JPS60123496A - 新規なアンドロスタン―１７β―カルボン酸エステルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性な化合物およびその製法
に対する中間体に関するものである。

本発明はまた該化合物を含有する薬学的組成物およびこ
れらの化合物を使用して炎症疾患を治療する方法に関す
るものである。

本発明の目的は、適用の場所における高抗炎症力価およ
び低グルココルチコイド全身力価の組合せを有するグル
ココルチコステロイドヲ提供せんとするものである。

あるグルココルチコイド（ＧＣ８）が、呼吸系気道（例
えば喘息、鼻炎）、皮膚（例えば湿疹。

乾癖）または腸（潰瘍性大腸炎１モルバスクローン）に
おける炎症性、アレルギー性または免疫性病気の局所治
療に対して使用され得ることは知られている。このよう
な局所的グルココルチコイド治療の場合においては、特
に疾患部分以外の望ましくないグルココルチコイド作用
の減少に関して全身的治療（例えばグルココルチコイド
錠を使用する）以上の臨床的利点が得られる。例えば重
い呼吸器系気道疾患においてこのような臨床的利点を達
成するためには、ＧＣ８は適当な薬理学的プロフィルを
有していなければならない。これらの化合物は、適用位
置におけ−る高度な固有なグルココルチコイド活性そし
てまた全身循環に吸収された後の生物変換（例えば肝臓
内における）による急速な不活性化の組合せを有してい
なければならない。実験室モデルにおいて、この固有の
グルココルチコイド活性度は、ラットの耳に対する局所
的抗炎症力価および胸腺衰退の程度から測定される望ま
しくない全身グルココルチコイド活性度として測定する
ことができる。

本発明は、ある３−オキソ−アンドロスト−４−エン−
および３−オキファンドロスター１，４−ジエン−１７
β−カルボン酸エステルｔｒｉ、非常に低いグルココル
チコイド全身作用と組合された適用場所における抗炎症
力価を有するという観察に基づくものである。本発明の
化合物は。

炎症疾患の治療および抑制に使用することができる。

本発明の化合物は１式 〔式中、１，２−位は飽和されているかまだは二重結合
であり、Ｘｌは水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
れたものであり、Ｘ２は水素、弗素。

塩素および臭素から選択されたものでる’）　＊　Ｒ１
は水素またはメチルから選択されたものであり。

Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および有枝
鎖状炭化水素鎖から選択されたものでありそしてＲ５は
水素または１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または
有枝鎖状のアルキル基。

１〜５個のハロゲン原子によって置換された低級アルキ
ル基（１〜５個の炭素原子）または置換されないまたは
置換されたフェニルまたはベンジル基を示す。但しｂＲ
ｊがメチルである場合は、Ｒ２は２〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖である〕によって特徴づけられる。

ハロゲンは、塩素、弗素または臭素である。

置換されたフェニルまだはベンジルは、０−ｌｍ−また
はｐ−位において基 −Ｃｏｏ−７／ｌ／キル（１〜５Ｃ）　または−Ｃｏ−
アルキル（１〜５Ｃ） によって置換されたフェニルまたはベンジル基を意味す
る。

前記式（１）を有するステロイドの混合物中に存在する
個々の立体異性体化合物は１次の方法で説明することが
できる。

九 ０１）および（Ｉ［ｆ）のようなジアステレオマーにお
いて、配置はいくつかの不斉炭素の中からの一つ（Ｃ！
−２０）においてのみ異なっている。このようなジアス
テレオマーはエピマーを示す。

本発明の化合物は、構造（ＩＶ）　、　（Ｖ）および（
Ｖｌ）の化合物を対応する１７β−カルボン酸に酸化す
ることによって製造される。

父。

式中、Ｃ−１およびＣ−２間の実線および破線は単一ま
だは二重結合を示し−Ｘｌ　−Ｘ２　ｂ　Ｒ１およびＲ
２は前述した意義を有しそしてＲ４は水素または一〇〇
−アルキル（アルキル部分は１〜５個の炭素原子を有す
）である。

次に、１７β−カルボン酸をエステル化して式（１）、
（１）および（■）（式中、−−−−＊　ｘｌ　＊　Ｘ
２−　Ｒ１−Ｒ２およびＲ３は前述した意義を有す）Ｋ
よって特徴づけられる化合物を得る。

式（■）、〜）まだは（Ｖｌ）の化合物を対応する１７
β−・カルボン酸に変換する本発明の方法は、低級アル
カノールのような適当な酸化された炭化水素溶剤中で実
施される。メタノールおよびエタノール特に前者が好適
である。反応媒質は、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウムまたは炭酸カリウムのような適
当な弱無機塩基の添加によって僅かにアルカリ性にする
。

炭酸カリウムが好適である。式（Ｉ）、（Ｉｔ）または
（ＩＩＩ）の１７β−カルボン酸への式（ＩＶ）、（Ｖ
）マたは（Ｖｌ）の化合物の変換は１周囲部度即ち２０
〜２５℃で行われる。

酸素の存在が反応に対して必要である。酸素は、空気ま
たは酸素の流れを反応混合物に導入することによって供
給することができる。

対応する１７β−カルボン酸への式（ＩＶ）、（Ｖ）ｔ
＆は（ｖＩ）の化合物の１７β−側鎖の酸化的分解は、
また、過沃素酸または蒼鉛酸ナトリウムを使用して実施
することができる。反応は、水および低級エーテルのよ
うな適当な酸化された炭化水素溶剤の混合物中で遂行さ
れる。ジオキサンおよびテトラヒドロフラン特に前者が
好適である。

式（Ｉ）、　（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のもと
の１７β−カルボン酸は、既知方法でエステル化して本
発明による１７β−カルボン酸エステルを得ることがで
きる。例えば、低級アルキルエステルを製造するために
は、１７β−カルボン酸を適当なジアゾアルカン例えば
ジアゾメタンと反応せしめる。

反応は、好適には、溶剤媒質例えばエーテル。

テトラヒドロフランまたはメタノール中でそして低温度
好適には一５℃〜＋３０℃で遂行される。このようにす
る代りに、１７β−カルボン酸を有利には２５〜１００
℃の温度でジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレンまたはピリジンのような適当な溶剤中におい
て適当なアルコールおよびカルボジイミド例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドと反応せしめることができる
。このようにする代シに、アルカリ金属例えばリチウム
、ナトリウムまたはカリウムとの１７β−カルボン酸の
塩、第４級アンモニウム化合物例えばテトラブチルアン
モニウムの塩を、好適にはアセトン、メチルエチルケト
ンまたはジメチルホルムアミドのような極性溶剤中で有
利には２５〜１００℃の範訓の温度で適当なアルキル化
剤例えばハロケ゛ン化アルキルまたは硫酸ジアルキル例
えば硫酸ジメチルと反応せしめることかできる。

形成した粗製ステロイドエステルは、単離後。

溶離剤として適当な溶剤例えばハロゲン化炭化水素、エ
ーテル、エステル例えば酢酸エチルまたはアセトニトリ
ルを使用して適当な物質例えばセファデックス■ＬＨ−
型の交叉結合したデキストランゲル上でクロマトグラフ
ィー処理することによって、精製される。

酸のエピマー混合物を使用してエステル化で形成される
個々の２ＯＲおよび２０Ｓエピマーは。

実際に同一の可溶性特性を有している。従って。

これらの化合物は、立体異性体を分割する在来の方法例
えば分別結晶によってエピマー混合物から分離および単
離することが不可能な結果となる。本発明による方法は
、前記式（Ｉ）の立体異性体混合物をカラムクロマトグ
ラフィー処理にうけせしめることからなる。エピマー２
ＯＲおよび２Ｏ８は固命相上の異なる移動度のために分
離され、それぞれのエピマーを別個に採取することがで
きる。クロマトグラフィー処理は、例えば、溶離剤とし
ての有機溶剤の適当な混合物または有機溶剤および水の
混合物と組み合された型μボンダバクＣ４８およびμポ
ンダバクＣＮのアルキルシランまたはシアアルキルシラ
ン上で実施することができる。μボンダバクＣ１８は、
米国のウオープーズ・アソシエートによって製造された
オクタデシルシラン結合相でありそしてμボンダバクＣ
Ｎはウォーターズ・アソシエートによって製造されたシ
アノゾロピルシラン結合相である。移動相として、それ
ぞれ６０〜７０ニア０〜６００割合のエタノールまたは
メタノールおよび水の混合物まだは８０〜１００：０〜
２０の割合のへブタンおよびエタノールの混合物が有利
に使用される。

本発明の化合物は、炎症の場所によって種々な局所投与
方法で例えば経皮的に、非経口的にまだは呼吸管中の局
所投与に対しては吸入によって使用することができる。

処方意図の重要な目的は、活性ステロイド成分の最適の
生別用性を達成することである。経皮的処方に対しては
。

これは、有利にはステロイドをベヒクル中に高度な熱力
学的活性をもって溶解した場合に達成される。これは、
そのま＼または水と組合された適当なグリコール例えば
プロピレングリコールまたは１，３−ブタンジオールか
らなる適当な溶剤系を使用することによって達成される
。また、ステロイドを可溶化剤としての表面活性剤の助
けによって親油性相に完全にまたは部分的に溶解するこ
とができる。経皮的組成物は、軟膏、水中油クリーム、
油中水クリームまたはローションであり得る。エマルジ
ョンベヒクルにおいては、溶解した活性成分からなる系
は１分散相ならびに連続相を形成することができる。

ステロイドは、また、前記組成物中に微小化した固体物
質として存在することもできる。

経口または鼻吸入に対してステロイドのエーロゾルが企
図される。エーロゾル系は、それぞれの導出投与量が活
性ステロイド１０〜１０００μｆ好適には２０〜２５０
μｇを含有するような方法で企図される。もつとも活性
なステロイドが投与使用量範囲の下部部分において投与
される。微小化したステロイドは、実質的に５μｍより
小さい粒子からなる。加圧エーロゾールにおいては。

物質をソルビタントリオレエート、オレイン酸。

レヒチンまたはジオクチルスルホ琥珀酸のナトリウム塩
の助けによって発射ガス混合物中に懸濁する。

実施例 本発明を以下の非限定的例によって更に説明する。以下
の例においては、　２．５　ｄ／ｃｍ’・ｈ−１の流速
を１分離用クロマトグラフィー法において使用する。分
子量は、すべての例傾おいて、電子衝撃質量分光測定お
よびライノ・ウエツラー熱段階顕微鏡上の融点によって
測定した。すべてのＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ−高性能液
体クロマトグラフィー）は、別に説明しない限りは、１
．Ｏｔｄ／分の流速および移動相として５０：５０〜６
０：４０の間の比のエタノール−水（別に説明しない限
りは）を使用してウォーターズ・μポンドパックＣＩ８
カラム（３００Ｘ３．９ｍｍ内部直径）上で遂行した。

例　１ この例は、　（２０Ｒ８）−、（２ＯＲ）−および（２
０Ｓ）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−アルキ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン−１７β−カルボン酸および−アンドロストー４
−エンー３−オン−１７β−カルボン酸を製造する方法
を示す。

（２０Ｒ８）　−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−６−オン−１７β−カルボン酸の製造Ａ、エタノ
ール１９５−中の（２２Ｒ８）　−１１β、２１−ジヒ
ドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１．００
Ｆの溶液に、１チ水性炭酸カリウーム９〇−を加える。

空気の流れを室温で攪拌下で約２０時間この溶液に泡立
導入する。エタノールを蒸発しそして水１００−を残留
物に加える。この混合物を濃塩酸で酸性にしてｐＨ２と
なしそして酢酸エチルで抽出する。抽出液を１０チ水性
炭酸カリウムで洗滌する。水性相を濃塩酸で酸性にしそ
して酢酸エチルで抽出する。乾燥後、溶剤を蒸発しそし
てアセトン３−を残留物に加える。形成した沈澱′を濾
過によって集めそして乾燥して（２０Ｒ８）　−１１β
−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオ
キシアンドロスタ−１゜４−ジエン−３−オン−１７β
−カルボン酸７４２ｍノを得る。融点１２６〜１３０℃
。分子量４１６゜純度９７．３％（ＨＰＬＣ：　０．０
１　Ｍ酢酸、４４：５６）。

エピマー２０Ｒ：２０８８５：１５ Ｂ、水２−中の過沃素酸（５７５■）を、ジオキサン７
　ｍｌ中の（２２Ｒ８）、　−１１β、２１−ジヒドロ
キシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの溶液に加え
る。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、飽和水性炭
酸水素す）　ＩＪウムで中和しそして蒸発する。残留物
を増化メチレン６ｏ−に溶解しそして１０％水性炭酸す
）　ＩＪウム（６Ｘ２５．ｄ）で洗滌する。水性相を濃
塩酸で酸性にしそして酢酸エチル（４Ｘ５０＋＋＋／）
で抽出する。乾燥後、溶剤を蒸発する。残留物を少量の
酢酸エチルに溶解しそして石油エーテルで沈澱せしめて
（２０Ｒ９）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−
プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン−１１β−カルボン酸７２０ダを得る。

ＨＰＬＩＣ’によって測定した純度は９７．８％であり
そしテエピマ−２ＯＲ：　２０８の比は４５：５５であ
る。

Ｃ，（２ＯＲ）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−’
；エンー６−オンー１７β−カルボン酸の製造 エタノール１５〇−中の（２２Ｒ）−２１−アセトキシ
−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチ
レンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジ
オン１．００．９の溶液に、１０％水性炭酸カリウム１
５０−を加える。空気の流れを室温で攪拌下約２０時間
溶液に泡立導入する。反応混合物を操作方法Ａにおける
ように処理しそして酢酸エチル−石油エーテルから沈澱
せしめて（２０Ｒ’）−１１β−ヒドロキシ−１６α、
１７α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，
４−ジ：ｒ−７−５−オンー１７β−カルボン酸７０７
■ヲ得る。

Ｄ、（２０８）−’１１β−ヒドロキシー１６α、１７
α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸の製造 エタノール１５〇−中の（２２８）−２１−アセトキシ
−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチ
レンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−　
：）オン１．００，９の溶液に、１０％水性炭酸カリウ
ム１５０ｄを加える。空気の流れを室温で攪拌下で約４
０時間溶液に泡立導入する。反応混合物を操作方法人に
おけるように処理しそして酢酸エチル−石油エーテルか
ら沈澱せしめて（２０８）−１１β−ヒドロキシ−１６
α、１７α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボ／酸６１７
ｒｎｙを得る。

Ｅ、同様に、　１６α−ヒドロキシプレドニソロン。

トリアムシノロンおよびフルオクタロンおよびアセトア
ルデヒド、プロパナール、ブタナール。

インブタナール、ペンタナール、３−メチルブタナール
、２，２−ジメチルプロパナール、ヘキザナール、ヘプ
タナール、オクタナール、ノナナールおよびデカナール
間の１６α、１７α−アセタールおよびそれらの２１−
エステルを使用して前記例に記載した操作方法を使用す
ることＫよって、　（２０Ｒ８）　−、（２０Ｒ）−お
よび（２Ｏ８）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−アルキルメチレフジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−および４−エン−６−オン−１７β−カルボン酸
が得られる（第１表を参照されたい）。

＊データが与えられていない場合は、化合物は単に分析
することなしに和尚するエステルの製造のために中間体
として使用された。

例　２ （２０Ｒ８）　−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（２０Ｒ８
）　−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピル
メチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン−１７β−カルボン酸（５ＱＯη）およびテトラブ
チルアンモニウムハイドロジンサルフェート６１１＋Ｖ
を１Ｍ水酸化ナトリウム３−に加える。塩化メチレン２
０＋ｒ４中の沃化メチル１ｍｌの溶液を加える。

混合物を１時間攪拌しながら還流する。２つの層を分離
する。塩化メチレン溶液を乾燥しそり、て５−の容量に
蒸発しそしてエーテル２５−を加えてテトラブチルアン
モニウムアイオダイドを沈澱させそしてこれを涙過によ
って除去する。溶剤を蒸発しそして残留物を溶離剤とし
てクロロホルムを使用するセファデックス■ＬＨ−２０
カラム（７２ＸＳ、３ｃｍ　）上のクロマトグラフィー
処理によって精製する。フラクション１３２０−１５４
５−を集めそして蒸発して（２０Ｒ８）−１１β−ヒド
ロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシア
ンド四スター１，４−ジエン−３−オン−１７β−カル
ボン酸メチル２８９１ｎｇを得る。ＨＰＬＣによって測
定した純度は９９．８％でありそしてエピマー２０Ｒ：
　２０Ｂの比は４９．６：５０．４（μボンダバクＣＮ
カラム、ヘプタン：エタノール９５：５）である。融点
１２８〜９１℃。〔α）　−＋８０’（ｃ＝　０．２０
０　、　ＣＨ２Ｃｌ２）。分子量は４３０である。

（２０Ｒ８）　−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−′
ジエンー６−オンー１７β〜カルボン酸（１００〜）お
よびメタノール（ｏ、ｏｌｉ）を乾燥ピリジン５−に加
える。ｐ−トルエンスルホン酸（２■）を加えそして混
合物を１５分攪拌する。ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（６０睨）を加えそして混合物を室温で２４時間攪拌
する。酢酸（０，２−）を加えそして反応混合物を一夜
４℃に保持する。形成した沈−澱を濾過によって除去す
る。

塩化メチレン（１６ｉ　）および氷（８Ｉりをろ液に加
えそして次に５Ｍ塩酸を攪拌しながらｐＨ２，５に達す
るまで加える。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムお
よび水で洗滌し、乾燥しそして次に蒸発する。残留物を
、溶離剤としてクロロホルムを使用するセファデックス
■ＬＨ−２０カラム（７２×６．３ｃ１ｒＬ）上のクロ
マトグラフィー処理によって精製する。フラクション１
４５５−１６２０−を集めそして蒸発する。残留物を塩
化メチレンに溶解する。石油エーテルで沈澱せしめて（
２０Ｒｅ）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン−１７β−カルボン酸メチル２７ｍｇを得る
。ＨＰＬＣによって測定した純度は９９５％である。エ
ビ−ｒ　−２０Ｒ：２０８の比は５１．２：４ａ８（Ｈ
ＰＬＣＫ　Ｊ：つて測定、μポンダバクＣＮカラム。

ヘプタン：エタノール９５：５）である。

（２０Ｒ３）　−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−６−オン−１７β−カルボン酸（４２ｍｇ）およ
び炭酸水素カリウム（１〇ｍｙ　）をジメチルホルムア
ミド１０−に溶解する。ジメチルホルムアミド５−中の
沃化メチル２１ｍ２の溶液を加えそｌ−て反応混合物を
室温で一夜攪拌する。水（５〇−）を加えそして混合物
を塩化メチレンで抽出する。合した抽出液を５チ水性炭
酸水素ナトリウムおよび水で洗滌しそして乾燥しそして
蒸発する。（２０Ｒ３）−１１β−ヒドロキシ−１６α
、１７α−フロビルメチレンジオキシアンドロスタ−１
，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル２
６〜の収量が得られる。ＨＰＬＣによって測定した純度
は９ａ５チである。

例　３〜１６ 例２に記載した方法と同様な方法で第２表に示した物質
を製造し、単離しそして精製した。

（１）溶離剤としてり目ロホルムを使用するセファデッ
クスＬＨ−２Ｇカラム（７２Ｘ６．５の）上（２）　溶
離剤としてクロロホルムを使用するセファデックスＬＨ
−２０カラム（８３Ｘ２．５ぼ）上（３）１Ｍ剤として
ヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１
）を使用するセファデック、＜　ＬＨ−２０（７６Ｘ６
．３ｃｘ）上鉤　１７ （２ＯＲ）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（２０Ｒ）−１
１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレン
ジオキシアンドロスタ−１，４−ジエンー６−オン−１
７β−カルボン酸（５００〜）およびテトラブチルアン
モニウムハイドロジンサル７エート６１１１ｎｇを１Ｍ
水酸化ナトリウム６−に加える。塩化メチレン２〇−中
の沃化メチル１−の溶液を加える。混合物を１時間攪拌
しながら還流する。２つの層を分離する。塩化メチレン
溶液を乾燥しそして容量を５ｆｎｔに減少させる。エー
テル（２５ａ／）を加えてテトラブチルアンモニウムア
イオダイドを沈澱させ、これを濾過によって除去する。

溶剤を蒸発しそして残留物を溶離剤としてクロロホルム
を使用するセファデックス■ＬＨ−２０カラム（７２ｘ
６．５ｃ１ｒＬ）上のクロマトグラフィー処理によって
精製する。フラクション１３９５−１６６５４を集めそ
して蒸発して（２［］Ｒ）、−１１β−ヒドロキシ−１
６α、１７α〜プロピルメチレンジオキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−６−オン−１７β−カルボン酸メチ
ル２９５■を得る。ＨＰＬＣによって測定した純度は９
ｃ１１チである。融点２１０〜２１４℃。〔α］、＝＋
８２゜（ｃ　＝　０．２６６　、　ＣＨ２Ｃｌ２）。分
子量は４３０である。

例　１８ （２０８）−１１β−ヒＰロキシー１６α、１７α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−６−オン−１７β−カルボン酸メチル（２０Ｂ）　−
１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレ
ンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエンー６−オン−
１７β−カルボン酸（６１７１１１９）およびテトラブ
チルアンモニウムハイドロジンサルフェート７５４ｍ９
を１Ｍ水酸化ナトリウム６．７−に加える。塩化メチレ
ン２〇−中の沃化メチル１Ｍの溶液を加える。反応混合
物を１儲間攪拌しながら還流しそして例１１におけるよ
うに単離する。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム
を使用するセファデックス■ｒ、Ｈ−２０カラム（７２
Ｘ６．３ｃＩｒｌ）上のクロマトグラフィー処理によっ
て精製する。フラクション１４４０−１７２５ｍ／　ヲ
集めそして蒸発して（２０８）−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシアンドロス
タ＝１．４−ジエン−５−オン−１７β−カルボン酸メ
チル６７７■を得る。ＨＰＬＣによって測定した純度は
９９．３１である。融点１７５〜１８４℃。〔α）２５
−＋７２°（Ｃ＝　０．２３２．　ａＨ２ｃｚ２）。分
り 子量は４６０である。

例　１９〜２４ 例１７および１８に記載したと同様な方法で第６表に示
した物質を製造し、単離しそして精製する。

（１）溶離剤としてクロロホルムを使用するセファデッ
クスＬＨ−２０カラム（７２ｘ６．３ｃｍ）上（２）溶
離剤としてクロロホルムを使用するセファデックスＬＨ
−２０カラム（８３Ｘ２．５幅）上側　２５ 薬学的製剤 以下の非限定的例は１種々な局所投与形態に対して企図
された処方を説明するものである。

経皮的処方における活性ステロイドの量は通常０、００
１〜０．２％（Ｗ／Ｗ　）好適には０．０１〜０．１％
（Ｗ／Ｗ）である。

処方　１　軟膏 微小化ステロイド　０．０２５．Ｆ 液状パラフィン　１０．０＆ 白色軟質パラフィン　ｉｏｏ、ｏｙにスル量処方　２　
軟膏 ステロイド　０．０２５．９ プロピレングリコール　５．０Ｊ？ ソルビタンセスキオレエー）　５．０．９液状パラフイ
ン　１０．０＆ 白色軟質パラフィン　１００．０ｇにする智処方　６　
水中油クリーム ステロイド　０．０２５．９ セタノール　５．０Ｉ グリセリルモノステアレー）　５．０＆液状パラフイン
　ｉｏ、ｏｇ セトマクロゴール　１０００　２．０．Ｖ拘祿酸　０．
１ｙ 拘橡酸ナトリウム　０．２ｇ プロピレングリコール　３５．０．９ 水　１００．ｆ］、Ｆにする量 処方　４　水中油クリーム 微小化ステロイド　０．０２５．９ 白色軟質パラフィン　１５．０．９ 液状パラフイン　ｓ、ｏｙ セタノール　ｓ、ｏｇ ソルビマクロゴールステアレー）　２．０．９ンルビタ
ンモノステアレー）　０．５．９ソルビン酸　０．２Ｊ 拘祿酸　０．１！ｉ 拘橡酸ナトリウム　０．１ 水　１００．０．９にする量 処方　５　油中水クリーム ステロイド　０．０２５Ｆ 白色軟質パラフィン　３５．０ｇ 液状パラフィン　ｓ、ｏ、ｐ ンルビタンセスキオレエー）　５．０’、９ソルビン酸
　０．２Ｉ 拘橡酸　０．１ｙ 拘橡酸ナトリウム　０．２ＩＩ 水　１００．ＯＮにする景 処方　６　ローション ステロイド　０．２５Ｉｖ インプロパツール　０．５４ カルボキシビニル重合体　３ｍｇ ＮａＯＨ十分な量 水　１．０＆にする量 処方　７　注射用懸濁液 微小化ステロイド　０．０５〜１０η ナトリムカルボキシメチル　７１．９ セルロース ＮａＣ１７ｍ９ ポリオキシエチレン（２ｏ） ソルビタンモノオレエート　０°５”ｌンエニルカルビ
ノール　８１ｎ９ 滅菌水　１．０−にする量 処方　８　経口および鼻吸入用の加圧エーロゾル微小化
ステロイド　０．１％（Ｗ／Ｗ）ソルビタントリオレエ
ート　０．７％（Ｗ／Ｗ　）トリクロロフルオロメタン
　２４．８　％　（ｗ／Ｗ　）ジクロロテトラフルオロ
エタン　２４．８％（Ｗ／Ｗ　）ジクロロジフルオロメ
タン　４９．６　％　（Ｗ／Ｗ　）処方　９　噴霧化用
溶液 ステロイド　７０ｍ９ プロピレングリコール　５．０＃ 水　１０．０．９にする量 処方　１０　吸入用粉末 ゼラチンカプセルを 微小化ステロイド　０．１ｍｙ ラクトーズ　２０〜 の混合物で充填する。

粉末は吸入装置によって吸入する。

薬理学的試験 本発明によるステロイドは、すべて、生理学的に活性な
化合物である。化合物のグルココルチコイド性を、ブデ
ソナイド（［２２Ｒ８］−１６α、１７α−ブチリデン
ジオキシ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１１
４−ジエン−５＋　２０−　’）オン）のグルココルチ
コイド性と比較した。何故かというと。

この化合物は、高度な局所作用を有するが、低度な全身
的作用を有するという望ましい組合せに向ってもつとも
達しているグルココルチコイドの１種であるからである
。（ラットにおけるこの参照化合物の結果−Ｒ，ブラッ
トサンド等二Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄ
ｉｓ、　６３５ｕｐｐ１．１２２．６２．１９８２゜ひ
とにおけるこの参照化合物の結果−８，Ａ、ジョアンン
ン等二Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　
６３５ｕｐｐｌ。

１２２、７４．１９８２）。

化合物の局所抗炎症活性を次の操作方法によって耳浮腫
を防止する力価として調査した。耳の１つの側面当りア
セトンに溶解した５％エチルフェニルプ四ヒオレート（
アルトリツヒ社）２０μｔ−を適用することによって体
重約９０．？の雄ラットに耳浮腫を誘起する。２時間後
に、耳浮腫を特殊なマイクロメーター（０ｄｉｔｅｓｔ
、　Ｈ，Ｃ。

Ｋｒ’６ｐｌｉｎ、　Ｇｍｂｈ、　Ｍｅｓｓｚｅｕｇ、
　Ｆａｂｒｉｋ　）により測定する。

グルココルチコイドをアセトン中の溶液として耳の１つ
の測面当り２０μｔ（ｏ、ｏｓ〜２５０μＩステロイド
／ＷＬｔ−０，００６４−２０μＩ／ラツト）の適用に
よって浮腫の誘起１６時間前に前処理として適用する。

６つの耳を１投与使用量当り試験する。

耳浮腫を防止する試験化合物の相対力価は、参照化合物
ブデソナイドに関する線状回帰分析によって計算する。

新規な化合物について、耳浮腫試験に使用した投与使用
量は全身的グルココルチコイド作用を誘起しない。新規
化合物の全身的力価を評価することができるために、こ
れらの化合物を次の操作方法によって経口的または気管
内法によりよシ高い投与使用量で投与した。ラットの性
別および世代は前述したと同じである。グルココルチコ
イドをＣＭＣ−Ｎａ　Ｄ、７５．９．ツイーン８００．
０４，９および全体を１００Ｉにする量のＮａＣ１Ｏ，
７％（Ｗ／Ｗ）のベヒクルに懸濁する。経口投与の場合
は、懸濁液を０．５　ｍｌの容量で摂食によって与える
。気管内沈着の場合においては、ラットを僅かに麻酔し
そして傾斜板上にぶらさげそして０．１−を口腔咽頭を
経て気管内に滴下する。４〇−１０２４０μｙ／ラツト
（経口）または２０−５１２０μＩ／ラツト（気管内法
）の範囲内で１つの化合物について少なくとも５つの投
与使用量を試験する。それぞれの投与使用量群は４匹の
ラットからなる。動物を４日後に殺しそして胸腺重量を
記録する。化合物の相対的力価は、参照物質ブデソナイ
ドに関する線状回帰分析によって計算する。

前記操作方法による本発明のグルココルチコイドの試験
の結果は、第４表に示す通りである。

第４表は、新規な化合物はヒドロコルチゾンに対すると
同じ低度の大きさの驚くｔｌど低度な全身的グルココル
チコイド活性を有しそして他方大部分の新規な化合物は
この参照化合物より非常に高度な局所抗炎症力価を有し
ているということを示す。例２．５．７．１７．１８．
２１および２２における化合物は、ブデソナイドおよび
ヒドロコルチゾンに対して記録されるものよりも局所お
よび全身的グルココルチコイド活性間の非常により高い
比に達する。

多くの患者群における例えば気道または皮膚の炎症性お
よびアレルギー疾患を効果的に且つ安全に治療するだめ
には、十分な局所活性およびこの局所活性と都合の悪い
全身的作用との間の改善された比を有する化合物が要求
される。

本発明の新規な化合物は、同時にこれらの２つの要求を
満足する。

発明実施の最良態様 本発明の化合物の中で１次の例に記載した化合物が好適
な化合物である。

例２　（２０Ｒ８）−１１β−ヒドロキシ−１６α、１
７α−プロビルメチレンジオキシアンドロスター１，４
−ジエン−６−オン−１７β−カルボン酸メチル 例１７　（２０Ｒ）１１β−ヒドロキシ−１６ａ、、１
７α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル 例５　（２０Ｒ８）　−９α−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カル
ボン酸メチル 例２１　（２０Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α、１７α−プロビルメチレンジオキシアン
ドロスターＬ４−ジエン−６−オン−１７β−カルボン
酸メチル 例２２　（２０Ｒ）−６α、９α−ジフルオロ−１１β
−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメチレンジオ
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β
−カルボン酸メチル ２ＯＲ−エピマーが好適なエピマーである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）立体異性体混合物または２〇−位の炭素原子におけ
   る置換分の配向に関してＲまたはＳ型のエピマーの形態
   の式 （式中、１，２−位は飽和まだは二重結合であり。 ×１は水素、弗素、塩素または臭素であり、Ｘ２は水素
   、弗素、塩素まだは臭素であり、Ｒ１は水素またはメチ
   ルであり、Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状
   または有枝鎖状の炭化水素鎖であシそしてＲ３は水素ま
   たは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖
   状のアルキル基、１〜５個のハロゲン原子によって置換
   された低級アルキル基または置換されないまだは置換さ
   れたフェニルまたはベンジル基である。但しＲ１がメチ
   ルである場合はＲ２は２〜１０個の炭素原子を有する直
   鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖である）の化合物。 ２）　２０’Ｒ−エピマーの形態の前記特許請求の範囲
   第１項記載のステロイド。 ＣＨ２−０Ｒ４ １ ２ （式中Ｃ−１とｃ−２との間の実線および破線は単一ま
   だは二重結合を示し、Ｘ、、Ｘ２．Ｒ１およびＲ２は後
   述する意義を有しそしてＲ４は水素または基−ＱＣ−ア
   ルキルである）の化合物を酸化して対応する１７β−カ
   ルボン酸となしそしてエステルが、望ましい場合はこの
   ようにして得られた１７β−カルボン酸をエステル化し
   そしてこのようにして得られたエステルが、エピマー混
   合物で６Ｄそして純粋なエピマーが望ましい場合は混合
   物を２ＯＲおよび２０８エピマーに分割することを特徴
   とする立体異性体混合物または２〇−位の炭素原子にお
   ける置換分の配向に関してＲ’ＪたけＳ型のエピマーの
   形２ （式中、１，２−位は飽和または二重結合であシ。 Ｘ、は水素、弗素、塩素または臭素であり、Ｘ２は水素
   、弗素、塩素または臭素であり、Ｒ１は水素またはメチ
   ルであり、Ｒ２け１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状
   または有枝鎖状の炭化水素鎖でありそしてＲ３は水素ま
   たは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖
   状のアルキル基、１〜５個のハロゲン原子によって置換
   された低級アルキル基または置換されないまたは置換さ
   れたフェニルまたはベンジル基である。但し、Ｒ１が、
   メチルである場合はＲ２は２〜１０個の炭素原子を有す
   る炭化水素鎖である）の化合物の製法。 ４）前記特許請求の範囲第２項の化合物を製造する前記
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５）活性成分として前記特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の何れかの化合物を含有する薬学的製剤。 ６）使用単位形態の前記特許請求の範囲第５項記載の薬
   学的製剤。 ７）薬学的に許容し得る担体と一緒にした活性成分を含
   有する前記特許請求の範囲第５項または第６項記載の薬
   学的製剤。 ８）抗炎症薬剤として使用するための１記特許請求の範
   囲第１項または前記特許請求の範囲第２項記載の何れか
   による化合物。 ９）式 （式中、Ｃ−１とＣ−２との間の実線および破線は単一
   または二重結合を示し、ｘｌは水素、弗素、塩素または
   臭素であり、Ｘ２は水素、弗素、塩素または臭素であり
   、Ｒ１は水素またはメチルであシ、Ｒ２は１〜１０個の
   炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖で
   ある。 但しＲ１が、メチルでおる場合はＲ２は２〜１０個の炭
   素原子を有する炭化水素鎖である）によって特徴づけら
   れるＲ３が、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状また
   は有枝鎖状のアルキル基、１〜５個のハロゲン原子によ
   って置換された低級アルキル基または置換されないまた
   は置換されたフェニルまたはベンジル基である前記特許
   請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物を製造するた
   めの中間体。