HU176100B - Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives - Google Patents

Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176100B
HU176100B HU77GO1381A HUGO001381A HU176100B HU 176100 B HU176100 B HU 176100B HU 77GO1381 A HU77GO1381 A HU 77GO1381A HU GO001381 A HUGO001381 A HU GO001381A HU 176100 B HU176100 B HU 176100B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
HU77GO1381A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Geza Szilagyi
Endre Kasztreiner
Laszlo Tardos
Edit Kosa
Laszlo Jaszlits
Gyoergy Cseh
Sandorne Kovacs
Pal Tolnay
Sandor Elek
Istvan Elekes
Istvan Polgari
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU77GO1381A priority Critical patent/HU176100B/hu
Priority to IL55120A priority patent/IL55120A/xx
Priority to US05/923,623 priority patent/US4224325A/en
Priority to CS784648A priority patent/CS217964B2/cs
Priority to FR7820938A priority patent/FR2407211A1/fr
Priority to FI782237A priority patent/FI63397C/fi
Priority to AU37997/78A priority patent/AU525814B2/en
Priority to AT509278A priority patent/AT359076B/de
Priority to SE7807822A priority patent/SE437988B/sv
Priority to GB7829820A priority patent/GB2007644B/en
Priority to CA307,397A priority patent/CA1090337A/en
Priority to BE189273A priority patent/BE868987A/xx
Priority to SU782639448A priority patent/SU847920A3/ru
Priority to PL1978218031A priority patent/PL118799B1/pl
Priority to DD78206732A priority patent/DD139848A5/de
Priority to PL1978208409A priority patent/PL115063B1/pl
Priority to NO782446A priority patent/NO149354C/no
Priority to NL7807572A priority patent/NL7807572A/xx
Priority to DK317678A priority patent/DK317678A/da
Priority to CH764178A priority patent/CH637951A5/de
Priority to IT25681/78A priority patent/IT1097156B/it
Priority to DE19782831072 priority patent/DE2831072A1/de
Priority to YU01698/78A priority patent/YU169878A/xx
Priority to JP8569878A priority patent/JPS5461187A/ja
Priority to ES471779A priority patent/ES471779A1/es
Priority to MX78101061U priority patent/MX5339E/es
Priority to SU792803900A priority patent/SU845786A3/ru
Priority to SU792804755A priority patent/SU856385A3/ru
Priority to CS80370A priority patent/CS217965B2/cs
Publication of HU176100B publication Critical patent/HU176100B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány az I általános képletű új 3-(l-pirazolil)-piridazon-származékok, továbbá azok gyógyászatilag felhasználható sóinak előállítására vonatkozik — ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, adott esetben metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy piridil-csoport;
R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, ftálimido- vagy amino-csoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, hidroxi- vagy amino-csoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom, hidroxi-, cianovagy karbamoil-csoport, továbbá —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy egyikük 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, valamint —NR9R10 általános képletű csoport — ahol R9 és R10 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, benzilvagy furfuril-csoport, továbbá —NR9R10 együtt morfolino-csoportot is jelenthet;
azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 jelentése hidrogénatom, R1 és R3 pedig bid2 rogénatomot, metil- vagy fenil-csoportot jelént, R4 csak klóratomtól eltérő jelentésű lehet.
A fentieknek megfelelően R1 jelentése például metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil- vagy fenil-csoport, R2jelentése például hidrogén- vagy klóratom, nitro- vagy amino-csoport, R3 jelentése például metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-, hidroxi- vagy amino-csoport, R4 jelentése pedig például hidrazino-, ciklopropil-amino-, morfolinovagy bisz(hidroxi-etil)-amino-csoport lehet.
Az 1 általános képletű vegyületek körében ismert a 3-klór-6-(l-pirazolil)-piridazin, a 3-kIór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolilj-piridazin és a 3-klór-6-(3-metil-5-fenil-l-pirazolil)-piridazin [Bull. Soc. Chim. Francé 1970, 1346, C. A. 73, 44 484x (1970)]. A fenti vegyületeket antimikrobiális és daganatellenes hatásra vizsgálták negatív eredménnyel.
Ismeretes, hogy a magas vérnyomás egyik igen súlyos formája a veseelégtelenség következtében fellépő, úgynevezett renalis hypertonia, amelyre jellemző egyrészt a veseerek szűkülése, másrészt újabb vizsgálatok szerint a veseerek falának csökkent PG-tartalma [Circ. Rés., 36—37, Suppl. L, 68 és 81 (1975)], ami a veseerek beszűkülésének folyamatával összefüggésben áll.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű új 3-(l-pirazolilj-piridazin-származékok jelentős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá képesek a prosztaglandinok katabolizmusát szabályozó enzimek (prosztaglandin-dehidrogenáz és prosztaglandín-A-izomeráz) működését jelentős mértékben gátolni, aminek következ tében az endogén prosztaglandin-szint növekedése várható.
A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1, R2 és R4 jelentése a bevezetőben megadott, R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy fenil-csoport, valamely II általános képletű vegyületet — ahol R* és R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ftálimido-csoport — valamely III általános képletű vegyülettel — ahcl R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése klóratom, valamely NHR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy valamely NHR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a bevezetőben megadott — hozunk kölcsönhatásba, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol Rl és R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése pedig hidrogénvagy klóratom — egy halogénező szerrel, előnyösen egy N-halogénsavamiddal vagy -imiddel, vagy egy nitráló szerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 jelentése az előző, R2 jelentése klór- vagy brómatom vagy nitro-csoport, R4 pedig klóratomot jelent — egy NHR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy egy NHR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, és valamely így kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése nitro-csoport, R4 jelentése pedig —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 és R8 jelentése a fenti — vagy —NR9Rl° általános képletű csoport — ahol R9 és R10 jelentése a fenti — katalitikusán redukálunk, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése a II általános képletnél megadott, R2 jelentése ftálimidocsoport, R4 jelentése pedig klóratom — savas vagy lúgos hidrolízisnek vagy hidrazonilízisnek vetünk alá, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése a II általános képletnél megadott, R4 jelentése pedig hidrazino-csoport — klórszénsavészterrel vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilpirokarbonáttal reagáltatunk, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, l—6 szénatomot tartalmazó alkil-, ftálimidovagy nitro-csoport, R4 jelentése pedig hidrogén- vagy klóratom, —NR7—NHR8 vagy —NR9R10 általános képletű csoport — ahol R7, R8, R9 és R*° jelentése a fenti, valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti — valamely V általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R4 jelentése kióratom — egy HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy egy HNR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, vagy
c) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rl és R4 jelentése a bevezetőben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ftálimido-csoport, R3 jelentése pedig hidroxil-csoport vagy klóratom, valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R13 jelentése pedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, majd kívánt esetben egy így kapott az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó VIII általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — klórozó szerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése pedig klóratom — valamely HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy valamely HNR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, vagy
d) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 jelentése a bevezetőben megadott, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, R3 jelentése amino-csoport, R4 jelentése pedig a ciano-csoport kivételével a bevezetőben megadott, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti, A jelentése pedig imino-csoport — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy a), c) vagy d) változattal nyert az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IX általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 jelentése a bevezetőben megadott, R3 jelentése a hidroxicsoport kivételével ugyancsak a bevezetőben megadott — klórozó szerrel reagáltatunk, vagy egy bármely eljárásváltozattal kapott I általános képletű szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddiciós sóvá alakítunk.
Az a) változat szerint a II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy rövidszénláncú alifás alkoholokat használunk oldószerként, előnyösen 50—120 C° hőmérsékleten, s kívánt esetben az így kapott, a piridazin-gyűrűn klóratomot tartalmazó I általános képletű vegyületet HNR7—NHR8 általános képletű hidrazin vagy HNR9R10 általános képletű amin feleslegével hozzuk kölcsönhatásba, oldószerben vagy anélkül, célszerűen 50—180 C° hőmérsékleten. Oldószerként célszerű valamely poláris oldószert, például dimetilfomnamidot vagy dimetilszulfoxidot alkalmazni.
A II általános képletű vegyületek jórészt ismeretesek az irodalomból. Ezek egyszerű módon készíthetők, általában a megfelelően helyettesített metil-keton & karbonsavészter vegyes Claisen-kondenzációjával [lásd például Tetrahedron 26, 4691 (1970) vagy Org. Synth., L, 78 és 205], egyesek kereskedelmi forgalomban kapható termékek (például az acetil-aceton vagy a malon-dialdehid tetraacetál formájában), az irodalomban nem ismert 1,3-propán-dionok készítését pedig a kísérleti részben írjuk le.
A III általános képletű vegyületek közül ismeretesek az irodalomban a 3-klór-6-piridazinil-hidrazin [Yakugaku Zasshi, 75, 778 (1955), C. A. 50, 4970 b (1956)1: a 3-piridazinil-hidrazin (Bull. Soc. Chim. Francé, 1959,
1793); a 3-ciano-6-piridazinil-hidrazin (165 304 Isz. magyar szabadalmi leírás) és az amino-csoporttal helyettesített piridazinil-hidrazinok [lásd például J. Med. Chem., 18, 741 (1975)], az irodalomban nem ismert piridazinil-hidrazinokat pedig a kísérleti részben írjuk le.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése klór- vagy brómatom, R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy klóratom, előnyösen azon I általános képletű vegyületekből készíthetjük, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, olyan módon, hogy az előbbieket elemi halogénnel vagy halogénátvivő szerrel, például szulfurilkloriddal reagáltatjuk, előnyösen 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten. Célszerű a reakcióhoz valamilyen halogénezett oldószert, például széntetrakloridot vagy kloroformot használni.
Azon I általános képletű vegyületek előállítása, melyekben R2 nitro-csoportot jelent, R4 jelentése pedig hidrogén- vagy klóratom, a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek nitrálásával történhet, előnyösen például nitráló savval, vagy salétromsav és ecetsav elegyével, célszerűen 0— 50 C° hőmérsékleten.
Azoknak az I általános képletű amino-vegyületeknek, ahol R2=NH2 csoport, az előállítása előnyösen a megfelelő nitrovegyületek katalitikus redukciójával — célszerűen palládium-csontszénen — hajtható végre. 10— 40 C° hőmérsékleten; célszerű a reakcióhoz valamilyen rövidszénláncú alifás alkoholt használni oldószerként. Az ilyen I általános képletű amino-vegyületek azonban a megfelelő ftálimido-vegyületek hidrazinnal történő deftalilezésével is elkészíthetők, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholt használva oldószerként, célszerűen az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.
A b) eljárásváltozat értelmében a IV általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületet előbb N’-atomján alkálifém-, például nátriumsóvá alakítjuk, előnyösen erősen poláris, protonmentes oldószerben — amilyen például a dimetilformamid vagy a dimetilszulfoxid —, célszerűen 0— 50 C° hőmérsékleten, majd az így kapott alkálifém-sót reagáltatjuk az V általános képletű vegyülettel, célszerűen ugyanazon oldószerben, 0—60 C° hőmérsékleten.
A IV általános képletű vegyületek közül egyesek az irodalomban ismertek, így például a 3,5-dimetil-pirazol [II Farmaco 16, 527 (1961)], a 3,5-dietil-pirazol [J. Org. Chem., 20, 1681 (1955)] vagy a 3,5-difenil-pirazol [L. Ann. Chem., 618, 110 (1958)]; az irodalomban nem ismert 3,5-diszubsztituált-pirazolokat a kísérleti részben írjuk le.
Az V általános képletű vegyületek közül a 3-klór-piridazin ismert az irodalomban (Bull. Soc. Chim. Francé, 1957, 1793), a 3,6-diklór-piridazin pedig kereskedelmi forgalomban kapható tennék.
Az a) változat szerint a III általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakítását — ahol R4 jelentése hidroxil-, karbamoil-, ciano-, —NR7— —NHR8 vagy —NR9R10 általános képletű csoport (ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti, de R7 és R8 nem jelenthet 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoportot) — úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet a II általános képletű vegyülettel úgy hozzuk kölcsönhatásba, hogy oldószerként kis molekulasú lyú alifás alkoholt használunk, előnyösen annak forráspontján.
Azon I általános képletű vegyületek előállítását, melyekben R4 jelentése —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 vagy R8 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoport — úgy végezzük, hogy egy olyan hidrazin-vegyületet, melyben Rl, R2 és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése pedig hidrazin-csoport, klór-hangyasav-észterrel vagy dietil-pirokarbonáttal reagáltatunk, előnyösen 0—120 C° hőmérsékleten, célszerűen valamely halogénezett oldószerben — amilyen például a díklórmetán — vagy piridinben, amely egyúttal savmegkötő szerként is szolgál.
A c) változat szerint a VI általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy a komponenseket rövidszénláncú alkoholokban vagy éterekben — amilyen például a dietiléter vagy a tetrahidrofurán — mint oldószerekben, előnyösen 10—100C° hőmérsékleten hevítjük.
Célszerű esetenként valamilyen szerves bázist mint nukleofil katalizátort alkalmazni.
A VI általános képletű béta-keto-karbonsavészterek jórészt ismertek az irodalomban, így általában vagy a cián-ecetészterek Grignard reakciójával vagy a metil-keton származék alkoxi-karbonilezésével állíthatók elő [lásd például J. Am. Chem. Soc., 63, 2252 (1941) és 67, 2197 (1945)], másrészt kereskedelmi forgalomban kapható termékek, mint például az acetecetsav-észterek.
A d) változat értelmében a VII és III általános képletű vegyületek reagáltatásakor ugyanúgy járunk el, mint a VI és III általános képletű vegyületek kölcsönhatása során.
A VII általános képletű vegyületek jórészt ismertek az irodalomból, így például a 3-imino-butiro-nitrii, melyet az acetonitril fémnátrium jelenlétében történő önkondenzációjával állítanak elő [J. Am. Chem. Soc., 64, 152 (1942)], vagy a benzoil-acetonitril, melyet az acetonitril benzoilezésével készítenek [J. Am. Chem. Soc., 69, 990 (1947)].
A c) változattal kapott VIII általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakítását — ahol R3 jelentése klóratom — célszerűen úgy végezzük, hogy a VIII általános képletű vegyületet klórozó szerrel, mint amilyen a foszforoxiklorid, foszforpentaklorid vagy ezek keveréke, előnyösen 30—120 C° hőmérsékleten reagáltatjuk — esetenként valamely tercamin, például dimetil-anilin mint savmegkötő szer jelenlétében —, majd kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy HNR9R10 általános képletű aminnal (ahol R7, R8, R9és R10jelentése a fenti) hozzuk kölcsönhatásba oldószerben vagy anélkül, célszerűen 50—180 C° hőmérsékleten. Oldószerként célszerű valamely poláris oldószer — például dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid — alkalmazása.
Az a), c) vagy d) eljárásváltozattal nyert, IX általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakításakor, ahol R4 jelentése klóratom, ugyanúgy járunk el, mint a VIII általános képletű vegyületek klórozó szerrel történő reagáltatásakor.
Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű bázist például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy éterben oldjuk, és az oldathoz hűtés közben csepegtetjük a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos vagy éteres, illetve a kívánt szerves sav metanolos, etanolos, izopropanolos, éteres vagy acetonos oldatát. A kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük és átkristályosítjuk.
Szervetlen savként előnyösen használható a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav; szerves sav- 5 ként a borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy a 4-toluol-szulfonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 30 mg/kg Pentobarbitállal [5-etil-5-(l-metil-butil)-barbitursav] i. p. narkotizált 10 2—4 kg súlyú, vegyes nemű macskákon végeztük (L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of
Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970).
Az anyagokat 5—2,5—1 mg/kg dózisban adtuk, összehasonlító anyagként Hidralazin-hidrokloridot (1-hidrazino-ftalazin) használtunk. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a következő táblázatban mutatjuk be:
Példa száma Vérnyomáscsökkenés 1 mg/kg % Akut toxieitás LDS, egéren mg/kg po.
19. 30 200
20. 40 100
23. 40 ~ 150
24. 15 100
27. 20 >200
41. 40 >200
A 41. jelű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon (Wistar—Okamoto) is vizsgáltuk [Arzn. Forsch., 6, 222 (1956)]; éber állatokon orális kezelés után indirekt módszerrel mértük a 35 szisztolés vérnyomást az artéria caudalis-ban. A 41. jelű vegyület a Hidralazinnal azonos dózisban ugyanolyan hatáserősséget biztosított, ugyanolyan hatástartam mellett; igen előnyös sajátsága azonban a Hidralazinnal szemben, hogy rendkívül kedvezőek a toxicitási viszo- 40 nyai, tachycardiát nem okoz, s a prosztaglandin katabolizmust gátló sajátsága miatt további előnyöket biztosít, főként renalis hypertonia esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek PGA-izomeráz-gátló hatását Jones és társai módszerével mértük [Biochim. Biophys. Acta 280, 558 (1972)] sertés - vérpla2 ma -eredet ű PG A-izomeráz-készítménnyel, míg a vegyületek PGDH-gátló hatását Marrazzi és Matschinsky módszerével mértük [Prostaglandins 1, 373 (1972)] sertéstüdőből nyert PGDH-készítménnyel. Néhány vegyület PGA-izomerázgátló és PGDH-gátló hatását a következő táblázatban mutatjuk be:
I50yo gátlási szintek mM-végkoncentrációban
A példa száma PGDH PGA-izonoeráz
13. 0,20 0
16. 0 0,13
18. 0 0,020
19. 0 0,025
24. 0 0,060
27. 0,11 0
28. 0 0,080
41. 0 0,070
45. 0 0,12
(Megjegyzés: ISOy=a. vegyület azon koncentrációja, amely az adott enzim működését 50%-ban gátolja.)
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
3-(3,5-Dimet il -1 -pira zol il)-piridazin
4,4 g (0,04 mól) 3-piridazinil-hidrazin, 4,0 g (0,04 mól) acetil-aceton és 25 ml alkohol elegyet 5 órán át forraljuk, majd az alkoholt vákuumban lepároljuk, és a maradékot petroléter-izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 2,95 g (42,5%); op.: 42—43 C°.
Mindenben az 1. példa szerint eljárva az így előállított vegyületeket az I. táblázat tartalmazza.
I. táblázat
A példa sorszáma 1 A vegyület neve i Olvadáspont Cű Hozam* Vo
2. 3-( 1-Pirazolil)-piridazin 100-1 52
3. 3-Klór-6-(3,5-diciklopropil-l-pirazolil)-piridazin 102—5 78
4. 3-Hidroxi-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 249—252 57,5
5. 3 -Klór-6-(3,5-dietil-1 -pirazolil)-piridazin 103—4 51
6. | 3-Klór-6-(3,4,5-trimetil-l-pirazolil)-piridazin 138—141 63
7. 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-etil-l-pirazolil)-piridazin 84—5 56
8. 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-izopropil-l-pirazolil)-piridazin 68—79 46,5
9. 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-ftálimido-l -pirazolil)-piridazin 222—4 46
10. . 3-Karbamoil-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 256—7 95 ___
11. ; 3-Ciano-6-(3,5-dimetil-l -pirazolil)-piridazin 187—9 69,5 _
Megjegyzés: * preparatív hozamok
12. példa
3-(Benzil-amino)-6-(3,5-diciklopropil-l-pirazolil)-piridazin
7,82 g (0,03 mól) 3-klór-6-(3,5-diciklopropil-I-pirazolil)-piridazin és 7,1 g (0,066 mól) benzilamin elegyét 8 órán át 150 C° hőmérsékleten hevítjük, majd lehűlés után az elegyet vízzel eldörzsöljük, a csapadékot szűrjük és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 4,45 g (44,7%); op.: 138—140 C°.
A sósavas só elkészítése céljából a bázist éterben szuszpendáljuk, majd keverés közben telítésig száraz sósav5 gázt vezetünk át rajta. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Hozam: 4,4 g; op.: 178—181 C° (a további példákban szereplő sósavas sók elkészítése hasonló módon történt).
Mindenben a 12. példa szerint eljárva az így előállított 10 vegyületeket a II. táblázat tartalmazza.
A példa sorszáma A vegyület neve Olvadáspont C° Hozam*
13. 3-(Benzil-amino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 172—4** 74,5
14. 3-bisz(Hidroxi-etil-amino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 92—5 54
15. 3-(Furfuril-amino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 107—110 49,5
16. 3-(Dimetil-amino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 218—221** 94
17. 3-(Ciklopropil-amino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 171—5 86,5
18. 3-(Benzil-amino)-6-(3,5-difenil-l-pirazolil)-piridazin 204—5 40
Megjegyzések: * preparatív hozamok ** sósavas só
19. példa
3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
34,2g 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin, 100 ml 72%-os hidrazinhidrát és 200 ml dioxán elegyét 14 órán át 90—95 C° hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, az oldatot háromszor
150 ml kloroformmal extraháljuk, majd magnézium30 szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 27 g (80%); op.: 142—143 C°.
Mindenben a 19. példa szerint eljárva az így előállított vegyületeket a III. táblázat tartalmazza.
III. táblázat
A példa sorszáma A vegyület neve Olvadáspont C° Hozam* / 0
20. 3-Hidrazino-6-(3,5-diciklopropil-l-pirazolil)-piridazin 125—7 175—8** 56,5
21. 3-Hidrazino-6-(3,5-difenil-l-pirazolil)-piridazin 223—5 79,5
22. 3-Hidrazino-6-(l-pirazolil)-piridazin 188—190 56,5
23. 3-Hidrazino-6-(3,5-dietil-l-pirazolil)-piridazin 128—9** 155—7** 87,5
24. 3-Hidrazino-6-(3,4,5-trimetil-l-pirazolil)-piridazin 152—4 237—9** 63,0
25. 3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-etil-l-pirazolil)-piridazin 118—121 212—215** 58,5
26. 3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-izopropil-l-pirazolil)-piridazin 105—7 185—8** 52,5
27. 3-Hidrazino-6-(3,5-dimetiI-4-klór-l-pirazolil)-piridazin 195—7 88,5
28. 3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-bróm-l-pirazolil)-piridazin 184—7 219—221** 60,5
29. 3-Hidrazino-6-(4-nitro-l-pirazolil)-piridazin 208—210 60,0
30. 3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-nitro-l-pirazolil)-piridazin 240—2 213—5** 81,0
31. 3-Hidrazino-6-(3,5-dietil-4-nitro-1 -pirazolil)-piridazin 148—150 78,0
32. 3-Hidrazino-6-(3-metil-5-kiór-l-pirazoiil)-piridazin 197—8 49,5
Megjegyzések: * preparatív hozamok ** sósavas só
33. példa
3-(2-Metil-hidrazino)-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
4,17 g (0,02 mól) 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-píridazin, 42 ml alkohol és 2,3 g (0,05 mól) metil-hidrazin elegyét 9 órán át forraljuk, majd lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. Az oldatot 3 X50 ml kloroformmal extraháljuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot izopropanol—benzin 3: 1 elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 1,9 g (44,5%); op.: 93—94 C°.
34. példa
3-[2-(fJ-Hidroxi-etil)-hidrazino]-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
Mindenben a 33. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,09 (0,01 mól) 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin, 30 ml alkohol és 1,52 g (0,02 mól) hidroxi-etil-hidrazin elegyét visszük reakcióba. Hozam: 0,3 g (10,5%); sósavas só; op.: 302—305 C°.
35. példa
-Klór-(3,5-dimet i 1 -4-klór-1 -pirazol il)-piridazin
10,43 g (0,05 mól) 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin és 100 ml éter elegyéhez 0 C°-on keverés közben (0,1 mól) szulfurilkloridot csepegtetünk be 30 perc alatt, majd a reakcióelegyet 0 C°-on 1 órán át tovább keverjük, szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, végül 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kristályokat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 7,85 g (64,5%); op.: 140—142 C°.
36. példa
3-K.lór-6-(3,5-dimetiI-4-bróm-l-pirazoIil)-piridazin
2,09 g (0,01 mól) 3-klór-6-(3,5-dimetiI-l-pirazolil)-piridazin, 21 ml széntetraklórid és 1,96 g (0,011 mól) N-bróm-szukcinimid elegyét 3 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, széntetrakloriddal mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 1,44g(50,5%); op.: 143—145 C°.
37. példa
3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-nitro-l-pirazolil)-piridazin g 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazint 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt 230 ml koncentrált kénsav és 230 ml 100%-os salétromsav elegyébe adagolunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, majd éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 26,7 g (84,5%); op.: 164—167 C°.
38. példa
3-Klór-6-(4-nitro-l-pirazolil)-piridazin
Mindenben a 37. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6 g (0,02 mól) 3-klór-6-(l-pirazolil)-piridazinból indulunk ki. Hozam: 4,05 g (90%); op.: 169—172 C°.
39. példa
3-Klór-6-(3,5-dietil-4-nitro-l-pirazolil)-piridazin
Mindenben a 37. példa szerinti módon járunk el, azzal azeltéréssel, hogy 2,37 g (0,01 mól) 3-klór-6-(3,5-dietil-l-pirazolil)-piridazinból indulunk ki. Hozam: 1,55 g (55%); op. :83-85 C°.
40. példa
3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-amino-l-pirazolil)1piridazin
3,54 g (0,01 mól) 3-klór-6-(3,5-dimetil-4-ftálimido-l-pirazolil)-piridazin, 40 ml alkohol és 1,08 g (0,01 mól) 98%-os hidrazinhidrát elegyét 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és 10 ml alkohollal forrón feliszapoljuk. Hozam: 1,8 g (81%); op. 165—168 C°.
41. példa
3-Hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-amino-l-pirazolil)-piridazin „A” módszer
2,54 g (0,01 mól) a 41. példa szerint kapott 3-klór-6-(3,5-dimetil-4-amino-l-pirazolil)-piridazin és 10 ml 98%-os hidrazinhidrát elegyét 3 órán át 95 C° hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az így kapott tiszta oldatot folyamatos extraktorban kloroformmal extraháljuk, majd az oldószer szárítása és a szárítószer eltávolítása után a szűrletet alkoholos sósavval kezeljük. A kivált csapadékot szűrjük, kloroformmal és éterrel mossuk, végül szárítjuk. Hozam: 1,33 g (45,5%) dihidroklorid; op.: 234—239 C°.
„B” módszer g 3-hidrazino-6-(3,5-dimetil-4-nitro-l-pirazolil)-píridazin, 250 ml metanol és 4 g palládium-csontszén elegyét rázatás közben hidrogénezzük, míg a reakcióelegy az elméleti mennyiségű hidrogént el nem nyeli (kb.16— 20 óra). A katalizátort kiszűrjük, 6%-os vizes sósavval mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk, és vizes alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 7,4 g (70%) dihidroklorid; op.: 239—242 C°.
42. példa
2-Hidrazino-6-(4-amino-l-pirazolil)-piridazin
Mindenben a 41. példa „B” módszere szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,7 g (0,0125 mól) 3-hidrazino-6-(4-nitro-l-pirazolil)-piridazinból indulunk ki. Hozam: 1,65 g (50%) dihidroklorid; op.: 240— 244 C°.
43. példa
3-Hidrazino-6-(3,5-dietil-4-amino-l-pirazolil)-piridazin
Mindenben a 41. példa „B” módszere szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,77 g (0,01 mól) 3-hidrazino-6-(3,5-dietil-4-nitro-l-pirazolil)-piridazinból indulunk ki. Hozam: 1,4 g (44%) dihidroklorid; op.: 242—245 C°.
44. példa
3-MorfoIino-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
1,95 g (0,01 mól) 3-Morfolino-6-piridazinil-hidrazin, 5 1,0 g (0,01 mól) acetil-aceton és 20 ml alkohol elegyét órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, alkohollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,65 g (64,5%); op.: 119—121 C.
45. példa
3-Klór-6-(3-metil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin
8,7 g (0,06 mól) 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 7,8 g (0,06 mól) acetecetsavetilészter és 100 ml alkohol elegyét 15 3 órán át forrás hőmérsékletén keverjük, majd lehűlés után a reakcióelegyet 5 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és végül éjjelen át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 10,85 g 20 (85,5%); op.: 234—237 C°.
Mindenben a 45. példa szerinti módon eljárva az így előállított vegyületeket a IV. táblázat tartalmazza.
IV. táblázat
A példa sorszáma A vegyület neve Olvadáspont C° Hozam* 0 / Zo
46. 3-Klór-6-(3-fenil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin 162—4 72,5
47. 3-Klór-6-(3-hexil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin 179—181 32,5
48. 3-Klór-6-[3-(3-piridil)-5-hidroxi-l-pirazolil]-piridazin 207—8 61,0
49. 3-Klór-6-(3-etil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin 200—2 64,0
50. 3-Klór-6-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5-hidroxi-l-pirazolil]-piridazin 209—211 56,5
51. 3-Klór-6-(3,4-dimetil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin 77—9 49,0
Megjegyzés: * preparatív hozamok
52. példa
3-Klór-6-(3-metil-5-amino-l-pirazolil)-piridazin
14.5 g (0,1 mól) 3-klór-6-piridazinil-hidrazin, 8,5 g (0,1 mól) 3-imino-butiro-nitril és 150 ml alkohol elegyét 9 órán át forraljuk, majd lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, alkohollal és éterrel mossuk, és végül szárítjuk. Hozam: 15,6 g (74%); op.: 148—150C° (a sósavas só olvadáspontja 157—159 C°).
53. példa
3-K.lór-6-(3-metil-5-klór-l-pirazolil)-piridazin
12.6 g (0,04 mól) 3-klór-6-(3-metil-5-hidroxi-l-pirazolil)-piridazin és 48 ml foszforoxiklorid elegyéhez fél óra alatt 0 C° hőmérsékleten keverés közben 7,28 g (0,04 mól) dimetil-anilint csepegtetünk be, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és további 2 órán át a forrás hőmérsékletén keverjük. A foszforoxiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jégre öntjük és másnapig állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 10,5 g (93%);op.:123—126 C°.
54. példa
3-[2-(Etoxi-karbonil)-hidrazino]-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
6,12 g (0,03 mól) 3-hidrazino-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin és 60 ml piridin elegyéhez 0 C° hőmérsékleten keverés közben becsepegtetünk 3,6 g (0,033 mól) klór-hangyasavetilésztert. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éjjelen át állni hagyjuk, majd 10%-os sósavval kezeljük úgy, hogy az elegy pH-ja semleges legyen. A kivált terméket kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 2,85 g (34,5%); op.: 169—171 C°.
55. példa
3-[l-(Etoxi-karbonil)-hidrazino]-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin
4,08 g (0,02 mól) 3-hidrazino-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin, 60 ml diklóretán és 4,86 g (0,03 mól) dietil-pirokarbonát elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük: 2,6 g 3-[2-(etoxi-karbonil)-hidrazino]-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin (op.: 168—170 C°), majd a reakcióelegy lepárlása után a maradékot etilacetát és benzin elegyével kezelve a kapott csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Hozam: 0,4 g (7%); op.: 124—127 C° (a 4-nitro-fcnil-hidrazon olvadáspontja 205—208 C°).
56. példa
3-Klór-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin „A” módszer
3,8 g (0,02 mól) 3-hidroxi-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin és 11,4 ml foszforoxiklorid elegyét 95 C°-on 30 percen keresztül melegítjük, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, és 0 C°-on 30%-oS káliumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 2,3 g (55%); op.: 107— 110C°.
„B” módszer
0,96 g (0,01 mól) 3,5-dimetil-pirazol és 15 ml dimetilformamid elegyéhez 10 perc alatt keverés közben 0,5 g (0,01 mól) 50%-os nátriumhidrid-diszperziót adagolunk be. A gázfejlödés megszűnése után — vízhűtés közben — 1,4 g (0,01 mól) 3,6-diklór-piridazint adagolunk be 15 perc alatt, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml 4%-os vizes sósav-oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,6 g (76%); op.: 106-—108 C°.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új 3-(l-pirazolil)-piridazin-származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható sóik előállítására — ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, adott esetben metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy piridil-csoport;
    R2jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, ftálimido- vagy amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, hidroxi- vagy amino-csoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom, hidroxi-, cianovagy karbamoil-csoport, továbbá —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy egyikük 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, valamint —NR9R10 általános képletű csoport — ahol R9 és R10 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, benzilvagy furfuril-csoport, továbbá —NR9R10 együtt morfolino-csoportot is jelenthet;
    azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 jelentése hidrogénatom, R1 és R3 pedig hidrogénatomot, metil- vagy fenil-csoportot jelent, R4 csak klóratomtól eltérő jelentésű lehet, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1, R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ftálimidocsoport — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R4 jeientésea fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése a II általános képletnél az előbbiekben megadott, R4 jelentése klóratom, valamely NHR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy valamely NHR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti — hozunk kölcsönhatásba, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése pedig hidrogén- vagy klóratom — egy klórozó vagy brómozó szerrel, előnyösen egy N-klór- vagy -bróm-savamiddal vagy -imiddel, vagy egy nitráló szerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 jelentése az előzőleg megadott, R2 jelentése klór- vagy brómatom vagy nitro-csoport, R4 pedig klóratomot jelent — egy NHR7-—NHR8 általános képletű hidrazonnal vagy egy NHR9R10 általános képletű aminnal ·— ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, és valamely így kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1 és R3 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése nitro-csoport, R4 jelentése pedig —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 és R8 jelentése a fenti — vagy —NR9R10 általános képletű csoport — ahol R9 és R10 jelentése a fenti — katalitikusán redukálunk, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet —ahol R1 és R3 jelentése a II általános képletnél megadott, R2 jelentése ftálimido-csoport, R4 jelentése pedig klóratom — savas vagy lúgos hidrolízisnek vagy hidrazinolízisnek vetünk alá, vagy egy kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése a II általános képletnél megadott, R4 jelentése pedig hidrazino-csoport — klórszénsavészterrel vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilpirokarbonáttal reagáltatunk, vagy
    b) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, ftálimido- vagy nitro-csoport, R4 jelentése pedig hidrogén- vagy klóratom, —NR7—NHR8 vagy —NR9R10 általános képletű csoport — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely IV ál taláno- képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti — valamely V általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet — ahol R jelentése klóratom — egy HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy egy HNR9R10 általános képletű aminnal — ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ftálimido-csoport, R3 jelentése pedig hidroxil-csoport vagy klóratom, valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R13 jelentése pedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport — valamely III általános képletű Vegyülettel — ahol R4 jelentése a fenti — hozunk kölcsönhatásba, majd kívánt esetben egy így kapott, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó Vili általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — klórozó szerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet — ahol Rl és R2 jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése pedig klóratom — valamely HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal — ahol R\ R8, R9 és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti — hozunk kölcsönhatásba, vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése amino-csoport, R4 jelentése pedig a ciano-csoport kivételével a tárgyi kör szerinti, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R' és R2 jelentése a fenti, A jelentése pedig imino-csoport — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy a), c) vagy d) változattal nyert, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IX általános képletű vegyületet — ahol R', R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, R3 jelentése a hidroxicsoport kivételével a tárgyi kör szerinti — klórozó szerrel reagáltatunk, vagy egy bármely eljárásváltozattal kapott I általános képletű szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárásváltozat továbbfejlesztése elsősorban vérnyomáscsökkentő és prosztaglandin katabolizmust gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1 általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag felhasználható sóit — ahol R', R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módon tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió alakjában gyógyszerré alakítjuk.
HU77GO1381A 1977-10-25 1977-10-25 Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives HU176100B (en)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77GO1381A HU176100B (en) 1977-10-25 1977-10-25 Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives
IL55120A IL55120A (en) 1977-10-25 1978-07-11 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US05/923,623 US4224325A (en) 1977-10-25 1978-07-11 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives and hypotensive compositions thereof
CS784648A CS217964B2 (en) 1977-10-25 1978-07-11 Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives
FR7820938A FR2407211A1 (fr) 1977-10-25 1978-07-13 Nouveaux derives de 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine, leurs procedes de preparation et medicaments contenant ces nouveaux derives
FI782237A FI63397C (fi) 1977-10-25 1978-07-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat
AU37997/78A AU525814B2 (en) 1977-10-25 1978-07-13 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine derivatives
AT509278A AT359076B (de) 1977-10-25 1978-07-13 Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl- pyridazin-derivate und der physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalze dieser ver- bindungen
SE7807822A SE437988B (sv) 1977-10-25 1978-07-13 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivat
GB7829820A GB2007644B (en) 1977-10-25 1978-07-14 Heterocyclic compounds
CA307,397A CA1090337A (en) 1977-10-25 1978-07-14 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine derivatives and process for their preparation
BE189273A BE868987A (fr) 1977-10-25 1978-07-14 Nouveaux derives de 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine et leurs procedes de preparation
SU782639448A SU847920A3 (ru) 1977-10-25 1978-07-14 Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи
PL1978218031A PL118799B1 (en) 1977-10-25 1978-07-14 Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazineiridazina
DD78206732A DD139848A5 (de) 1977-10-25 1978-07-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate
PL1978208409A PL115063B1 (en) 1977-10-25 1978-07-14 Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazine
NO782446A NO149354C (no) 1977-10-25 1978-07-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater
NL7807572A NL7807572A (nl) 1977-10-25 1978-07-14 Pyrazolylpyridazinederivaten, werkwijze voor de berei- ding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
DK317678A DK317678A (da) 1977-10-25 1978-07-14 Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-pyrazolyl)-pyridazindf erivater eller farmaceutisk acceptable syreaddtionssalte dera
CH764178A CH637951A5 (de) 1977-10-25 1978-07-14 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
IT25681/78A IT1097156B (it) 1977-10-25 1978-07-14 Derivati della 3-(1-pirazolil)-piridazina e procedimento per la loro preparazione
DE19782831072 DE2831072A1 (de) 1977-10-25 1978-07-14 3-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
YU01698/78A YU169878A (en) 1977-10-25 1978-07-14 Process for obtaining 3-(1-pyrazolyl)-pyridazine derivatives
JP8569878A JPS5461187A (en) 1977-10-25 1978-07-15 33*11pyrazolyl**pyridazine derivatives and manufacture
ES471779A ES471779A1 (es) 1977-10-25 1978-07-15 Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-(1-pira-zolil)-piridazina y sus sales de adicion acida
MX78101061U MX5339E (es) 1977-10-25 1978-08-13 Procedimiento para preparar derivados de 3-(1-pirazolil)-piridazina
SU792803900A SU845786A3 (ru) 1977-10-25 1979-08-23 Способ получени гидрохлоридов1-пиРАзОлилпиРидАзиНА
SU792804755A SU856385A3 (ru) 1977-10-25 1979-08-23 Способ получени производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей
CS80370A CS217965B2 (cs) 1977-10-25 1980-01-18 Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)pyridazinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77GO1381A HU176100B (en) 1977-10-25 1977-10-25 Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176100B true HU176100B (en) 1980-12-28

Family

ID=10996838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77GO1381A HU176100B (en) 1977-10-25 1977-10-25 Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4224325A (hu)
JP (1) JPS5461187A (hu)
AT (1) AT359076B (hu)
AU (1) AU525814B2 (hu)
BE (1) BE868987A (hu)
CA (1) CA1090337A (hu)
CH (1) CH637951A5 (hu)
CS (1) CS217964B2 (hu)
DD (1) DD139848A5 (hu)
DE (1) DE2831072A1 (hu)
DK (1) DK317678A (hu)
ES (1) ES471779A1 (hu)
FI (1) FI63397C (hu)
FR (1) FR2407211A1 (hu)
GB (1) GB2007644B (hu)
HU (1) HU176100B (hu)
IL (1) IL55120A (hu)
IT (1) IT1097156B (hu)
NL (1) NL7807572A (hu)
NO (1) NO149354C (hu)
PL (2) PL115063B1 (hu)
SE (1) SE437988B (hu)
SU (3) SU847920A3 (hu)
YU (1) YU169878A (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302456A (en) * 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
US4302457A (en) * 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4503056A (en) * 1982-03-02 1985-03-05 Abbott Laboratories 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220428B (de) 1960-03-25 1966-07-07 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen
JPS5831347B2 (ja) * 1975-09-05 1983-07-05 中外製薬株式会社 ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ
HU175471B (hu) * 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina

Also Published As

Publication number Publication date
DK317678A (da) 1979-04-26
SU845786A3 (ru) 1981-07-07
ATA509278A (de) 1980-03-15
NO782446L (no) 1979-04-26
CS217964B2 (en) 1983-02-25
CA1090337A (en) 1980-11-25
NL7807572A (nl) 1979-04-27
PL218031A1 (hu) 1980-07-14
GB2007644A (en) 1979-05-23
IT1097156B (it) 1985-08-26
AT359076B (de) 1980-10-27
PL208409A1 (hu) 1980-02-25
DD139848A5 (de) 1980-01-23
PL118799B1 (en) 1981-10-31
CH637951A5 (de) 1983-08-31
FR2407211B1 (hu) 1982-09-03
US4224325A (en) 1980-09-23
IL55120A (en) 1982-05-31
AU3799778A (en) 1980-01-17
SE7807822L (sv) 1979-04-26
FR2407211A1 (fr) 1979-05-25
FI63397C (fi) 1983-06-10
YU169878A (en) 1983-01-21
JPS5527063B2 (hu) 1980-07-17
ES471779A1 (es) 1979-10-01
PL115063B1 (en) 1981-03-31
SU847920A3 (ru) 1981-07-15
JPS5461187A (en) 1979-05-17
IT7825681A0 (it) 1978-07-14
AU525814B2 (en) 1982-12-02
IL55120A0 (en) 1978-09-29
GB2007644B (en) 1982-03-10
NO149354B (no) 1983-12-27
FI782237A (fi) 1979-04-26
BE868987A (fr) 1979-01-15
SU856385A3 (ru) 1981-08-15
DE2831072A1 (de) 1979-05-10
NO149354C (no) 1984-04-04
FI63397B (fi) 1983-02-28
SE437988B (sv) 1985-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14282002A3 (sk) Deriváty 8-chinolínxantínu a 8-izochinolínxantínu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich prípravy
CS195292B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyridazine
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
FI64156C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat
WO1994022855A1 (en) Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds
JP2753659B2 (ja) ピラゾール誘導体
Sircar et al. Cardiotonic agents. 4. Synthesis and biological evaluation of N-substituted 2, 4, 4a, 5-tetrahydro-3H-indeno [1, 2-c] pyridazin-3-ones: rigid structures derived from CI-930 and analogs
HU176100B (en) Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives
Kamitori A facile synthesis of fluorine‐containing heterocycles‐use of 1, 1, 1‐trifluoro‐2‐alkanones as a convenient synthetic intermediate
Steiner et al. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives
Tanaka et al. Synthesis and reaction of 5‐amino‐3‐trifluoromethylisoxazole and‐pyrazole‐4‐carboxylic acids
EP0322401B1 (en) Tetrahydrophthalimide derivatives, their production and use
US4002755A (en) Triazoloquinazolines
NO810870L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrimidylkinazoliner
US4746658A (en) 2-phenyl-imidazo-pyrazines, -pyridazines and -triazines
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
Kim et al. Synthesis of novel pyridazino [3, 4‐b] quinoxalines
Martin et al. Sulfanilamidoquinazolines
AU752967B2 (en) Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative
US4826845A (en) 3(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions thereof
FI57402B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl-4-fenyl-2(1h)-kinazolinoner
US4281125A (en) Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates
GB1572077A (en) Pyrimidine derivatives
Jones et al. 6-Substituted 5-chloro-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyrazin-2-ones with hypotensive activity
SK131193A3 (en) Heterocyclic compounds with antiasthmatic/antialergic, antiinflammatic positive inotropic and blood pressure lowering effect