HRP980110A2

HRP980110A2 - Substituted 2,4-diaminopyrimidines

Info

Publication number: HRP980110A2
Application number: HR97103436.8A
Authority: HR
Inventors: Pierre-Charles Wyss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 1998-12-31
Also published as: MA26475A1; DE69815072D1; UY24913A1; ATE241618T1; JP4174077B2; CN1249751A; PT966464E; CA2281642C; ZA981529B; ES2198705T3; CN1091109C; KR20000075888A; BR9808135A; US6114330A; TR199902140T2; JP2001513791A; CO4940508A1; DK0966464T3; AU726836B2; AR011879A1

Description

Predloženi izum odnosi se supstituirane 2,4-diamino-pirimidine opće formule

[image]

u kojoj

R1 predstavlja niži alkoksi;

R2 predstavlja hidroksi ili niži alkoksi;

R3 predstavlja vodik, cijano, niži alkil, alkenil, cikloalkil, biciklil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, aril-Q-alkil, heterociklilalkil ili skupinu formule CR4R4’COR5;

Q predstavlja -SO- ili SO2;

svaki od R4 i R4’ neovisno predstavlja vodik, alkil, aril ili heterociklil;

R5 predstavlja vodik, alkil, alkoksi, aril ili heterociklil, ili

R4 i R5 mogu zajedno tvoriti skupinu -CR4R4’COR5, i

n je cijeli broj od 2 do 5,

kao i njihove farmaceutski upotrebljive soli.

Spojevi formule I su novi i imaju dragocjena antibiotska svojstva. Oni se mogu upotrijebiti za suzbijanje ili prevenciju infekcijskih bolesti. Posebno, oni pokazuju izrazito antibakterijsko djelovanje čak protiv multirezistentnih, gram-pozitivnih vrsta i protiv rezistentnih pneumokoka i oportunističkih patogena kao npr. Pneumocystis carinii. Spojevi formule I mogu se dati također u kombinaciji s poznatim antibakterijski aktivnim tvarima i tada pokazuju sinergističke učinke. Tipični partneri za kombinacije jesu npr. sulfonamidi, s kojima se spojevi formule I ili njihove soli mogu miješati u različitim omjerima.

Predmeti predloženog izuma jesu spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive kao takovi i za upotrebu u smislu terapeutski aktivnih tvari, lijekovi na osnovi tih tvari, po potrebi u kombinaciji sa sulfonamidima, i njihova proizvodnja; upotreba tih tvari kao lijekova i njihova upotreba za proizvodnju antibakterijski aktivnih lijekova; kao i proizvodnja spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i intermedijata za njihovu proizvodnju.

Pojmovi “niži alkil” i niži alkoksi” obuhvaćaju ravne ili razgranate alkilne, odnosno alkoksi skupine, koje su po potrebi supstituirane s jednim ili više supstituenata, kao na primjer metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc.butil, n-pentil i n-heksil; odnosno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butiloksi, izobutiloksi i terc.butiloksi. Prikladni supstituenti za te alkilne i alkoksi skupine jesu funkcionalne skupine kao, na primjer, amino, dialkilamino, morfolino, piperidino, piperazino, hidroksi, halidi, nitrilne, tiocijanatne, sulfatne, metil-sulfanilne, okso, karboksi, karbamino ili karbalkoksi skupine ili supstituenti kao što alkoksi, morfolinoalkoksi, piperidinoalkoksi. Primjeri takovih supstituiranih alkilnih i alkoksi skupina jesu metoksimetil, hidroksimetil, hidroksibutil, dihidroksibutil, 2-okso-propil, 3-propion-aldehid, perfluorheksil i slično.

Pojam “alkenil” obuhvaća nezasićene ugljikovodične ostatke koji imaju do 6 ugljikovih atoma i koji sadrže jednu dvostruku vezu, kao vinil, alil, butenil i slično. Alkenilni lanac je po potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata kao, na primjer, cijano, akriloil.

Pojam “cikloalkil” obihvaća cikličke skupine koje imaju ponajprije 3-6 ugljikovih atoma, koje mogu biti supstituirane s funkcionalnim skupinama i supstituentima kao što su oni navedeni kod alkila i alkoksi.

Primjeri biciklilnih skupina jesu adamantil ili biciklo[2.2.1]hept-2-endo i/ili 2-ekso-il.

Pojam “aril” označava šesteročlane mono- ili poli-nuklearne aromatske skupine koje imaju ponajprije 6-14 ugljikovih atoma. Primjeri takovih skupina jesu fenil, naftil, antril i fenantril, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata. Prikladni supstituenti za eter gore spomenute arilne skupine jesu npr. fenil; niži alkil (npr. metil); supstituirani niži alkil (npr. trifluormetil, pentafluor etil); C3-6 cikloalkil (npr. ciklopropil); hidroksi, cijano, tiocijanato; amino; hidroksialkil, po potrebi esterificiran s amino kiselinama ili sa sumpornom kiselinom (kao na primjer 2-amino-propionska kiselina ester ili 2-amino-5-gvanidino-pentanska kiselina ester); halogen (npr. klor); niži alkoksi (npr. metoksi, n-butoksi); niži alkoksikarbonil (npr. metoksi-karbonil); di(niži alkil)amino (npr. dimetilamino, dietil-amino); karbamoil, mono- ili di-niži-alkilkarbamoil; niži-alkilsulfanoil (npr. metilsulfanil); niži alkilsulfonil (npr. metansulfonil); sulfamoil, N-mono- ili di-niži alkil-sulfamoil; heterociklil ili s heterociklil-nižim alkilom.

U smislu predloženog izuma pojam “heterociklil” obuhvaća četvero- do šesteročlane prstenove s 1 do 3 N, O i/ili S atoma kao, na primjer, cikličke laktone, cikličke laktame, ketale (kao, na primjer, 2-metil-1,3-dioksolan-il), acetale (npr. 1,3-dioksolan-2-il ili 1,3-dioksan-2-il); primjeri takovih prstenova jesu morfolin-4-il, 4-metil-piperazin-1-il, imidazol-1-il, tiazolil i [1,2,4]-triazol-1-il, ditianil, tetrahidropiranil; heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani sa supstituentima opisanim gore za arilne skupine. Takovi supstituenti jesu posebno niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, amino, hidroksialkil, aminoalkil ili okso. Primjeri prednosnih supstituiranih heterocikličkih prstenova jesu pirolidinon, metilpirolidinon i slično.

Pojam “heterociklil-niži alkil” u smislu predloženog izuma obuhvaća heterocikličke prstenove koji su povezani preko alkilnog ostatka. Prednosne heterociklil-niže alkilne skupine jesu npr. morfolin-4-ilmetil, 4-metil-piperazin-1-ilmetil, imidazol-1-ilmetil i [1,2,4]triazol-1-ilmetil, dioksolan-4-il-etil, pirolidinilmetil, piperidinilmetil i slično.

Pojam “heteroaril” u smislu predloženog izuma označava petero- ili šesteročlane mono- ili polinuklearne hetero-aromatske skupine s ponajprije 5-13 ugljikovih atoma i 1-4 hetero atoma, ponajprije dušikovih, kisikovih ili sumpornih atoma. Primjeri jesu furil, piranil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil. Te skupine također mogu biti povezane preko fuzioniranog prstena, ponajprije fenilnog prstena. Primjeri takovih povezanih prstenova jesu, na primjer, benzopiranil, benzofuranil, indolil i kinolinil. Heteroarilne skupine također mogu biti supstituirane, na primjer, sa supstituentima koji su opisani gore za arilne skupine.

U formuli I skupina R1 je ponajprije metoksi; R2 je ponajprije hidroksi, niži alkoksi kao npr. metoksi ili etoksi; ili niži alkoksi supstituiran s nižim alkoksi kao npr. metoksimetoksi, niži alkoksi supstituiran s heterociklilom kao što je npr. morflin-4-il-etoksi ili niži alkoksi supstituiran s nižim alkoksikarbonil-nižim alkilom, ponajprije metoksikarbonilmetil.

Prednosne niže alkilne skupine R3 jesu slijedeće skupine:

metil (primjeri 1.32, 1.33. 2.11);

etil (primjer 2.13);

propil (primjeri 1.30, 1.31, 2.15, 2.16);

3-metil-butil (primjer 2.17); terc.butil (primjer 1.23).

Prednosni supstituenti za niži alkilni ostatak R3 jesu slijedeći supstituenti:

hidroksi kao npr. hidroksipropil (primjer 2.18), hidroksibutil (primjer 2.20), 3,4-hidroksibutil (primjer 16);

metilsulfanil kao npr. metilsulfanilmetil (primjer 1.17);

fluor kao npr. tridekafluorheksil (primjer 2.3);

karbamoiloksi kao npr. karbamoiloksi-butil (primjer 2.21), karbamoiloksipropil (primjer 2.22);

tiocijanato kao npr. tiocijanatobutil (primjer 11);

-SO4H kao npr. sulfatobutil (primjer 10.2) ili

heterociklil kao npr. [1.3]dioksolan-2-il-etil (primjer 2.23), [1.3]dioksolan-4-il-etil (primjer 4).

Prednosni supstituenti za alkenilni ostatak R3 jesu slijedeći supstituenti:

cijano kao npr. cijanobutenil (primjer 13.1);

akriloil kao npr. akriloilbutenil (primjer 13.2).

Prednosne niže cikloalkilne skupine R3 jesu slijedeće skupine:

ciklopropil (primjeri 1.46, 1.52, 1.53), ciklobutil (primjer 1.56), ciklopentil (primjer 1.57), cikloheksil (primjer 1.60).

Prednosni supstituent za cikloalkilni ostatak R3 je okso skupina kao npr. ciklopentanon (primjer 1.19), cikloheksanon (primjer 1.10).

Prednosni heterocikililni ili supstituirani heterociklilni ostaci R3 jesu ditian-2-il (primjer 1.49) ili tetrahidropiran-2-on 1 (primjer 1.14).

Primjeri za skupinu “aril-Q-alkil” jesu: fenil-sulfonilmetil (primjer 1.69) ili fenilsulfinilmetil (primjer 2.5).

Primjeri za skupinu “CR4R4’COR5” jesu: metilkarbonil-metil (primjer 1.11), metoksikarbonil(dimetil)metano

CH3-CO-C(CH3)2- (primjer 1.12), hidroksikarbonildimetil-metano -(C(CH3)2-CO-OH) (primjer 7), fenilkarbonil-metil (primjer 1.13), fenilkarbonil(metil)metil (primjer 1.15), furanilkarbonil-metil (primjer 1.16) ili morfolinil-karboniloksibutil (primjer 2.19).

Prednosne arilne skupine R3 jesu fenil ili bifenil, najbolje fenil.

Fenilni ostatak je po potrebi mono-, di- ili trisupstituiran sa slijedećim skupinama:

niži alkil kao npr. metil (primjeri 1.19, 1.22, 1.25, 1.40, 1.41), etil (primjer 1.20), butil (primjer 1.3), terc.butil (primjer 1.18);

supstituirani niži alkil kao npr. hidroksimetil (primjeri 2.6, 2.8, 2.9, 2.12, 3.3, 8.3), hidroksi-etil (primjeri 1.68, 2.12), metoksimetil (primjer 1.71), trifluormetil (primjer 1.58), dimetilaminometil (primjer 1.17), diizopropilamino-metil (primjer 1.72), 2-amino-propionilmetil (primjer 9.1), karbamoiloksimetil (primjer 2.14);

niži alkoksi, ponajprije metoksi (primjeri 1.62, 32.6);

halogen, ponajprije fluor (primjeri 2.1, 2.2), klor (primjer 1.73);

metilsulfanil (primjeri 1.47, 1.54, 1.55);

dimetilamino (primjer 1.38);

dimetilamino sulfonil (primjeri 1.6, 1.70);

cijano (primjer 1.64);

hidroksi (primjeri 2.7, 2.10);

niži alkoksi kao npr. metoksi (primjer 1.61, 32.3);

supstituirani niži alkoksi kao npr. hidroksietoksi (primjer 32.11), trifluormetoksi (primjer 1.21), 1-etoksi-etoksi (primjer 1.35), 2-etoksi-etoksi (primjer 1.39);

niži alkoksi-karbonil kao npr. terc.butoksi karbonil (primjer 1.65);

heteroaril kao npr. pirol-1-il (primjer 1.42), furan-2-il (primjeri 1.28, 1.29, 1,4, 3.2, 8.2), tiazol-2-il (primjer 1.5);

heterociklil-niži alkil kao npr. 4-metil-piperazin-1-ilmetil (primjer 1.75), 4-morfolin-4-il-metil (primjer 1.76).

Prednosne heteroarilne skupine R3 jesu piridil (primjeri 1.51, 1.2, 32.8), pirimidinil, tiofen-2-il (primjer 1.66), 5,6-dihidro-4H-piran-2-il (primjer 1.24), [1,3]dioksolo[4,5-b]piridin-6-il (primjer 32.13).

Heteroarilna skupina R3 je po potrebi mono-, di- ili trisupstituirana sa slijedećim skupinama;

niži alkil kao npr. metil (primjeri 1.37, 1.43, 1.44, 1.48, 1.67, 1.8, 32.1, 32.2, 32.4, 32.5), etil (primjer 34.1);

supstituirani niži alkil kao npr. hidroksimetil (primjer 32.7), hidroksi-1-metil-etil (primjer 1.78);

halogen, ponajprije klor (primjer 1.59), brom (primjer 32.9);

niži alkoksi kao npr. metoksi (primjer 1.74, 32.10, 32.12);

supstituirani niži alkoksi kao npr. metoksi-etoksi (primjer 32.15), metoksi-etoksi-etoksi (primjer 32.16), hidroksi-etoksi (primjer 32.14), hidroksipropoksi (primjer 32.17), 2-morfolin-4-il-etoksi (primjer 32.19), dimetil-amino-etoksi (primjer 32.20); benzilokssi (primjer 32.18);

dimetilamino (primjer 1.50);

aminokarbonil (primjer 34);

terc.butil amino karbonil (primjer 1.80);

heterociklil kao npr. morfolin-4-il (primjer 1.79).

Prednosni spojevi formule I jesu oni u kojima R1 i R2 predstavljaju niži alkoksi, posebno metoksi, R3 predstavlja fenil ili supstituirani fenil ili furil, ili niži alkoksi. Spojevi formule I u kojima je R3 različit od vodika mogu postojati u racemičnom obliku ili kao R- ili S-enantiomeri. Primjeri prednosnih spojeva formule I jesu:

A: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3- dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon (primjer 1.1);

B: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3- dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon (primjer 1.4);

C: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 2.6);

D: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 2.7);

E: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-etil-1H-ftalazin-2-il)-propenon (primjer 2.13);

F: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksi-butil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 2.20);

G: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon (primjer 2.15);

kao i farmaceutski upotrebljive soli ovih spojeva.

Nadalje, prednosni su spojevi formule I u kojoja R3 predstavlja piridin-il ili pirimidinil po potrebi supstituiran s nižim alkilom kao npr.:

H: (E)-(R)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 1.43);

I: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 1.48);

J: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-etil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 34.1);

K: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-metil-pirimidin-5-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (primjer 32.5).

Spojevi formule I tvore farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli s organskim ili anorgasnkim kiselinama. Primjeri kiselinskih adicijskih soli spojeva formule I jesu soli s mineralnim kiselinama, na primjer s halogenovodičnim kiselinama kao klorovodičnom, bromo-vodičnom i jodovodičnom, sa sumpornom kiselinom, dušičnom kiselinom, fosfornom kiselinom i slično, soli s organskim sulfonskim kiselinama, na primjer s alkil- i arilsulfonskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, p-toluen-sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i slično, kao i soli s karboksilnim kiselinama, na primjer s octenom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, benzojevom kiselinom, salicilnom kiselinom, askorbinskom kiselinom i slično.

Spojeva formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti prema izumu tako da

a) spoj opće formule

[image]

u kojoj R1 i R2 imaju gornje značenje, a Y predstavlja otpusnu skupinu,

reagira sa spojem opće formule

[image]

u kojoj je R3 definirani kao gore, ili

b) po želji, funkcionalnom modifikacijom reaktivnih skupina prisutnih u reakcijskom proizvodu, ili

c) pretvorbom spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.

Da bi se proizveli krajnji proizvodi formule I u skladu s inačicom postupka a) postupka prema izumu, provodi se takozvana “Heckova reakcija” npr. reakcijom polaznog spoja formule II, u kojoj Y predstavlja otpusnu skupinu, na primjer, brom, jod, metansulfoniloksi, trifluormetan-sulfoniloksi, benznesulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi, sa spojem opće formule III. Upotrebljava se ponajprije inertno organsko otapalo, npr. dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilacetamid ili N,N-dimetilformamid. Reakcija se odvija ponajprije u prisutnosti baze kao što je karbonat ili hidrogen karbonat alkalijskog metala npr. kalijev karbonat ili natrijev hidrogen karbonat, i/ili u tercijarnom aminu, npr. tri(niži alkil)aminu kao što je trietilamin, tri-n-butilamin ili N-etilpiperidin, i zajedno s katalizatorom, ponajprije paladijevim kompleksom, kao što je paladij(II) acetat, bis(trifenil-fosfin) paladij(II) diklorid, bis(trifenil-fosfin)paladij(II) acetat, tetrakis-trifenilfosfin paladij, ili bakar(I) jodid i trifenilfosfin ili tri-o-tolilfosfin, po potrebi uz dodatak katalizatora za prijenos faze, kao tetra-alkilamonijeve soli, npr. tetrabutilamonijevog bromida. Temperatura za “Heckovu reakciju je ponajprije u području između pribl. 40ºC i vrelišta reakcijske smjese.

želji, reakcijske skupine prisutne u reakcijskom proizvodu mogu se funkcionalno modificirati u skladu s inačicom b) postupka prema izumu. Na primjer, u reakcijskim proizvodima formule I skupine R3 koje sadrže alkoholne funkcionalne skupine mogu se transformirati u estere.

Proizvodnja soli spojeva formule I u skladu s inačicom c) može se provesti na sam po sebi poznat način, npr. reakcijom spoja formule I s organskom ili anorganskom kiselinom, uobičajeno u otapalu kao što je aceton, metanol ili voda.

Spojevi formule III mogu se dobiti u skladu s izumom

a) reakcijom spoja opće formule

[image]

u kojoj R3 ima gornje značenje,

s reaktivnim derivatom akrilne kiseline.

Primjeri reaktivnih derivata akrilne kiseline jesu kiselinski halidi, posebno kiselinski klorid, reaktivni amidi kao na primjer imidazolid, i miješani anhidridi. Acilacija u skladu s izumom može se provesti u inertnom otapalu, npr. ugljikovodiku kao benzenu ili toluenu, kloriranom ugljikovodiju kao što je kloroform ili metilen klorid, ili u eteru kao što je dioksan ili tetrahidrofuran, u prisutnosti baze, npr. amina kao piridina ili trietil-amina (koji istovremeno može poslužiti i kao otapalo). Reakcijska temperatura nije kritična. Reakcija se uobičajeno odvija pri temperaturi između 0ºC i 50ºC, posebno pri 0ºC do 30ºC;

ili, posebno u slučaju spoja formule III u kojoj R3 predstavlja skupinu formule -CR4R4’COR5,

b) reakcijom ftalazina u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom sa silil enol eterom formule V enamina formule VI u prisutnosti reaktivnog derivata akrilne kiseline, kao na primjer kiselinskog halida:

Reakcija A

[image]

gdje

svaki od R4 i R4’ neovisno predstavlja vodik, alkil, aril ili heterociklil,

R5 predstavlja vodik, alkil, alkoksi, aril ili heterociklil, ili

R4 i R4’ zajedno mogu tvoriti skupinu -(CH2)n-,

n je cijeli broj od 2 do 5,

R6 i R7 predstavljaju niži alkil, i

u slučaju enamina formule VI R6 i R7 također mogu zajedno oblikovati prsten,

X predstavlja halogeni atom, ponajprije klor ili brom.

Ova reakcija odvija se ponajprije u inertnim otapalima kao eteru ili kloriranim ugljikovodicima pri temperaturama od -20ºC do +20ºC sa slijedećom hidrolizom reakcijskog proizvoda pri 0 do 50ºC.

Spojevi formule IV mogu se proizvesti u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom:

Reakcija B

[image]

gdje

R3 ima gornje značenje, a

M predstavlja Li, Na, MgBr, MgCl ili MgJ.

Reakcija se odvija ponajprije pri temperaturi u rasponu od -80ºC do 20ºC. Kao otapalo se može upotrijebiti eter otvorenog lanca ili ciklički eter kao dietil eter ili terahidrofuran.

Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli posjeduju dragocjena antibakterijska svojstva. Oni su djelotvorni protiv velikog broja patogenih mikroorganizama kao npr. Staphylococcus aureus, Pneumocystis carinii, Streptococcus pneumoniae itd. njihovim djelovanjem u inhibiciji bakterijske dihidrofolat reduktaze (DHFR). Inhibicija tog enzima uzima se kao mjera antibakterijskog djelovanja. Ono je određeno metodom koju su opisali D.P. Baccanari i S.S. Joyner (Biochemistry 20, 1710 (1981)); vidi također P.G. Hartman et al., FEBS Letters 242, 157 (1988).

Vrijednosti IC50 (koncentracija pri kojoj je inhibirano 50% enzima) određene su grafički.

Slijedeća tablica sadrži inhibicijske koncentracije određene za istaknute članove razreda spojeva definiranih formulom I koje su određene gornjim ispitivanjem. Date su vrijednosti IC50 (μM) protiv pročišćene DHFR referentne vrste S. aureus ATCC 25923, kao i protiv pročišćene DHFR multirezistentne vrste S. aureus 157/4696. Treći stupac pokazuje IC50 (μM) protiv pročišćene HDFR multirezistentne vrste Streptococcus pneumoniae 1/1. Također, za usporedbu su date inhibicijske konstante trimetoprima.

[image]

Proizvodi u skladu s izumom mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za enteralno ili parenteralno davanje. Na primjer, proizvodi u skladu s izumom mogu se dati peroralno, na primjer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku čepića, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.

Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se provesti na način koji je dobro poznat svakom stručnjaku dovođenjem tvari u skladu s izumom, po potrebi u kombinaciji s drugim terapeutski dragocjenim tvarima, u galenski oblik za davanje zajedno s prikladnim netoksičnim, inertnim terapeutski kompatibilnim krutim ili tekućim nosećim materijalima i, po želji, s uobičajenim farmakološkim pomoćnim tvarima.

Kao takovi noseći materijali prikladne su obje vrste materijala, anorganski i organski nosači. Tako se kao nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine može upotrijebiti, na primjer, želatinu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti i polukruti i tekući polioli (međutim, ovisno o naravi aktivnog sastojka, u slučaju kapsula od meke želatine nosač nože biti i nepotreban). Prikladni noseći materijali za proizvodnju otopina i sirupa jesu, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer i glukoza. Prikladni noseći materijali za injekcijske otopine jesu, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Prikladni noseći materijali za čepiće jesu, na primjer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti i polutekući ili tekući polioli.

Kao farmaceutske pomoćne tvari u obzir dolaze uobičajeni konzervansi, sredstva za potpomaganje otapanja, sredstva za kvašenje, emulgatori, zaslađivači, bojila, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, sredstva za maskiranje i antioksidanti. Kod parenteralnog davanja spojevi formule I i, odnosno, njihove soli daju se ponajprije kao liofilizati ili suhi puderi za razređivanje s uobičajenim nosačima, kao što je voda ili izotonična otopina soli.

Kako je gore spomenuto, spojevi formule I i njihove soli imaju antibakterijsko djelovanje. Oni inhibiraju bakterijsku dehidrofolat reduktazu i pojačavaju antibakterijsko djelovanje sulfonamida, kao npr. sulfi-oksazola, sulfadimetoksina, sulfametokksazola, 4-sulfanil-amido-5,6-dimetoksipirimidina, 2-sulfanilamido-5,6-dimetil-pirimidina ili sulfakinoksalina, sulfadiazina, sulfamono-metoksina, 2-sulfanilamido-4,5-dimetilizoksazola i drugih ihibitora enzima koji su uključeni u biološku sintezu folne kiseline, kao što su npr. derivati pteridina.

U humanoj medicini za takove kombinacije jednog ili više spojeva I u skladu s izumom sa sulfonamidima, dolazi u obzir oralno, rektalno i parenteralno davanje. Omjer spoja I prema sulfonamidu može se mijenjati u širokom rasponu; on se kreće npr. između 1:40 (maseni udjeli) i 1:1 (maseni udjeli); omjeri su ponajprije 1:10 do 1:2.

Tako npr. tableta može sadržavati 80 mg spoja I u skladu s izumom i 400 mg sulfametoksazola, pedijatrijska tableta može sadržavati 20 mg spoja I prema izumu i 100 mg sulfametoksazola; sirup u 5 ml može sadržavati 40 mg spoja I i 200 mg sulfametoksazola.

Za odrasle dolazi u obzir dnevno doziranje od pribl. 0,2 g do pribl. 2 g spoja formule I prema izumu.

Spojevi formule I karakterizirani su visokim antibakterijskim djelovanjem i izrazitim sinergističkim djelovanjem u kombinaciji sa sulfonamidima i dobro se podnose.

Slijedeći primjeri ilustriraju izum u više pojedinosti.

Primjer 1

1.1. Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona

[image]

Otopinu od 1,25 g 5-(3-jod-4,5-dimetoksibenzil)-pirimidin-2,4-diamina i 45 mg bis(trifenilfosfin)-paladij (II) diklorida u 18 ml N,N-dimetilformamida zagrije se na 120ºC i pomiješa se, kap po kap, s otopinom od 850 mg (RS)-1-(1-fenil-1H-falazin-2-il)-propenona u 7 ml N,N-dimetil-formamida i 4,5 ml trietilamina. Po isteku vremena reakcije od 30 minuta, pri 120ºC, tamnu smjesu se zgusne na rotacijskom isparivaču i ostatak se kromatografira na 130 mg silika gela (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/ metanol/25%-tni amonijak 95:5:0,5 v/v). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i ponovno istalože iz etil acetat/heksana. Izolirano je 316 mg (19%) (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona kao bež proizvoda, talište 130ºC.

Analogno primjeru 1.1. proizvedeni su slijedeći spojevi:

1.2. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-piridin-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 146ºC.

1.3. (RS)-1-(1-butil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 110ºC, rasp.

1.4. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 140ºC.

1.5. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-tiazol-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 145ºC.

1.6. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-N,N-dimetil-benzensulfonamid, talište 160ºC.

1.7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-dimetilaminometil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 106ºC, rasp.

1.8. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 536 (M+H)+.

1.9. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-ciklopentanon (smjesa diastereomera), MS (ISP): 527 (M+H)+.

1.10. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-cikloheksanon (smjesa diastereomera), MS (ISP): 541 (M+H)+.

1.11. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-okso-propil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 501 (M+H)+.

1.12. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-2-metil-propionat, MS (ISP): 545 (M+H)+.

1.13. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-okso-2-fenil-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 563 (M+H)+.

1.14. (E)-(RS)-3-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-tetrahidro-piran-2-on (smjesa diastereomera), MS (ISP): 543 (M+H)+.

1.15. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(1-metil-2-okso-fenil-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (smjesa diastereomera), MS (ISP): 577 (M+H)+.

1.16. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-furan-2-il-2-okso-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 553 (M+H)+.

1.17. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-metilsulfanilmetil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 205ºC.

1.18. (E)-(RS)-1-[1-(4-terc.butil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 123ºC.

1.19. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-p-tolil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 145ºC.

1.20. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-etil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 107ºC.

1.21. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-trifluormetoki-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 127ºC.

1.22. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(3,4-dimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 139ºC.

1.23. (E)-(RS)-1-(1-terc.butil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 90ºC.

1.24. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 527,3 (M+H)+.

1.25. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 563,5 (M+H)+.

1.26. (E)-R-(-)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = -661º (c = 1; metanol).

1.27. (E)-S-(+)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = +664º (c = 1; metanol).

1.28. (E)-S-(-)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = -543º (c = 1; metanol).

1.29. (E)-R-(+)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = +580º (c = 1; metanol).

1.30. (E)-R-(-)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = -739º (c = 1; metanol).

1.31. (E)-S-(+)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = +790º (c = 1; metanol).

1.32. (E)-R-(-)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-metil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = -724º (c = 1; metanol).

1.33. (E)-R-(+)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-metil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, [α]D = +689º (c = 1; metanol).

1.34. (E)-(RS)-1-(1-bifenil-4-il-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 147ºC (acetonitril), MS (ISP): 597,3 (M+H)+.

1.35. Smjesa (E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[(RS)- i [(SR)-1-[4-(RS)-1-etoksi-etoksi]-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 130ºC (etanol), MS (ISP): 609,3 (M+H)+.

1.36. (E)-1-(RS)-1-biciklo[2.2.1]hept-2-endo- i/ili 2-ekso-il-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 113-116ºC (metanol), MS (ISP): 539,4 (M+H)+.

1.37. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 134-138ºC (etanol), MS (ISP): 536,3 (M+H)+.

1.38. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-dimetilamino-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 270-275ºC (acetonitril/metanol), MS (ISP): 564,4 (M+H)+.

1.39. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[4-(2-etoksi-etoksi)-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 111-115ºC (etanol), MS (ISP): 609,3 (M+H)+.

1.40. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-m-tolil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 134-139ºC (metanol), MS (ISP): 535,4 (M+H)+.

1.41. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 134-137ºC (metanol), MS (ISP): 549,3 (M+H)+.

1.42. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-pirol-1-il-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 137-143ºC (etanol), MS (ISP): 586,4 (M+H)+.

1.43. (E)-(R)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 140-143ºC (acetonitril), [α]D = +614º (c = 1; kloroform), MS (ISP): 536,4 (M+H)+.

1.44. (E)-(S)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 139-142ºC (acetonitril/etanol), [α]D = -626º (c = 1; kloroform), MS (ISP): 536,4 (M+H)+.

1.45. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 212-215ºC (metanol), MS (ISP): 579,2 (M+H)+.

1.46. (E)-(RS)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 230-236ºC (acetonitril/etanol), MS (ISP): 485,4 (M+H)+.

1.47. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 168-172ºC (acetonitril), MS (ISP): 567,6 (M+H)+.

1.48. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 153-156ºC (etanol), MS (ISP): 536,4 (M+H)+.

1.49. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-[1,3]ditian-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 235-240ºC (acetonitril), MS (ISP): 563,4 (M+H)+.

1.50. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 128-132ºC (metanol), MS (ISP): 565,4 (M+H)+.

1.51. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-piridin-3-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 138-142ºC (metanol), MS (ISP): 522,2 (M+H)+.

1.52. (E)-(R)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 125-128ºC (metanol), [α]D = +845º (c = 1; kloroform), MS (ISP): 485,3 (M+H)+.

1.53. (E)-(S)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 123-130ºC (metanol), [α]D = -824º (c = 0,1; kloroform), MS (ISP): 485,3 (M+H)+.

1.54. (E)-(R)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 139-143ºC (acetonitril), [α]D = +581º (c = 1; kloroform), MS (ISP): 567,3 (M+H)+.

1.55. (E)-(S)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 137-142ºC (acetonitril), [α]D = -590º (c = 1; kloroform), MS (ISP): 567,3 (M+H)+.

1.56. (E)-(R)-1-(1-ciklobutil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 122-129ºC (metanol), MS (ISP): 499,3 (M+H)+.

1.57. (E)-(RS)-1-(1-ciklopentil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 118-123ºC (metanol), MS (ISP): 513,4 (M+H)+.

1.58. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 189-192ºC (metanol), MS (ISP): 589,3 (M+H)+.

1.59. (E)-(RS)-1-[1-(5-klor-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 133ºC (metanol), MS (ISP): 556,2 (M+H)+.

1.60. (E)-(RS)-1-(1-cikloheksil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 120ºC (metanol), MS (ISP): 527,3 (M+H)+.

1.61. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 199-201ºC (metanol), MS (ISP): 551,2 (M+H)+.

1.62. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(3,4-dimetoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 155ºC (metanol), MS (ISP): 581,3 (M+H)+.

1.63. (E)-(RS)-1-(1-benzo[1,3]dioksol-5-il-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 131-136ºC (metanol), MS (ISP): 565,3 (M+H)+.

1.64. (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-2-il]-benzonitril, talište 138-146ºC (metanol), MS (ISP): 546,2 (M+H)+.

1.65. (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-2-il]-benzojeva kiselina terc.butil ester, talište 165-169ºC (metanol), MS (ISP): 621,5 (M+H)+.

1.66. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-tiofen-2-il)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 150-155ºC (etanol), MS (ISP): 527,3 (M+H)+.

1.67. (E)-(RS)-1-[1-(5-butil-tiofen-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 107-111ºC (metanol), MS (ISP): 583,3 (M+H)+.

1.68. Smjesa (E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)- 2,3-dimetoksi-fenil]-1-[(RS)- i -[(SR)-1-[4-[(RS)-1-hidroksi-etil]-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenona, talište 225-230ºC (metanol), MS (ISP): 565,4 (M+H)+.

1.69. (E)-(RS)-1-(1-benzensulfonilmetil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 128ºC (metanol), MS (ISP): 599,2 (M+H)+.

1.70. (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-N,N-dimetil-benzensulfonamid, talište 133-135ºC (metilenklorid/metanol), MS (ISP): 628,3 (M+H)+.

1.71. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metoksimetilfenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 165-167ºC (metanol), MS (ISP): 565,4 (M+H)+.

1.72. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[4-[(diizopropilamino)-metil]-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 139-144ºC (metanol), MS (ISP): 634,4 (M+H)+.

1.73. (E)-(RS)-1-[1-(4-klor-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 158-160ºC (acetonitril), MS (ISP): 555,2 (M+H)+.

1.74. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metoksi-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 124-130ºC (metanol), MS (ISP): 552,3 (M+H)+.

1.75. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 145ºC, MS (ISP): 633,4 (M+H)+.

1.76. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 85-88ºC (etanol), MS (ISP): 620,4 (M+H)+.

1.77. (E)-(RS)-1-(1-adamantil-2-il-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 185-188ºC (metilenklorid/metanol), MS (ISP): 579,3 (M+H)+.

1.78. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-{1-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 147-152ºC (etanol), MS (ISP): 580,2 (M+H)+.

1.79. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 142-148ºC (etanol), MS (ISP): 607,2 (M+H)+.

1.80. (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-karbonskna kiselina terc.butilamid, talište 140-148ºC (metilenklorid/metanol), MS (ISP): 621,2 (M+H)+.

Primjer 2

2.1. Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-fluorfenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenona

[image]

Otopinu od 0,819 g 5-(3-jod-4,5-dimetoksi-benzil)-pirimidin-2,4-diamina i 0,89 g (RS)-1-[1-(4-fluor-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenona u 15 ml N,N-dimetilacetamida i 1,9 ml trietilamina pomiješa se s 22 mg paladij(II) acetata i 127 mg tri-o-tolilfosfina i grije se 2,5 sata pri 120ºC. Zatim se vruću narančastu otopinu prelije u 50 ml zasićene vodene otopine natrijevog hidrogen karbonata i miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem, osuši i kromatografira preko silika s diklormetan/metanolom 95:5. Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz diklormetan/terc.butil metil etera. Izolirano je 603 mg (53%) (E)-(RS)-3-[5-(2,4-di-amino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-fluorfenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenona kao bezbojnog proizvoda, talište 114ºC, rasp.

Analogno primjeru 2.1. proizvedeni su slijedeći spojevi:

2.2. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2,4-difluorfenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 121ºC, rasp.

2.3. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-tridekafluorheksil-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 143ºC, rasp.

2.4. (E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-1-(1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 164ºC, rasp.

2.5. (E)-(RS)-1-(1-fenilsulfinilmetil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 135-138ºC.

2.6. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 265ºC.

2.7. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 537,3 (M+H)+.

2.8. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(2-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 259ºC.

2.9. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(3-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 178-79ºC.

2.10. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(3-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 169-171ºC.

2.11. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-metil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 226ºC.

2.12. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-(2-hidroksietil)-fenil)-1H-ftal-azin-2-il}-propenon, talište 260ºC.

2.13. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-etil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 473 (M+H)+.

2.14. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-karbamoiloksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 594,4 (M+H)+.

2.15. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 487,4 (M+H)+.

2.16. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-prop-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 487,4 (M+H)+.

2.17. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(3-metil-butil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 515,5 (M+H)+.

2.18. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(3-hidroksi-prop-1-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 503,3 (M+H)+.

2.19. (E)-(RS)-morfolin-4-karboksilna kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-butil ester, MS (ISP): 630,4 (M+H)+.

2.20. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{(4-hidroksibut-1-il)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 517,3 (M+H)+.

2.21. (E)-(RS)-karbaminska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-butil ester, MS (ISP): 560,3 (M+H)+.

2.22. (E)-(RS)-karbaminska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-propil ester, MS (ISP): 546,3 (M+H)+.

2.23. (E)-(RS)-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-il-etil)-1H-ftalazin-2-il-propenon, MS (ISP): 545,3 (M+H)+.

2.24. (E)-(RS)-1-cikloheksilmetil-1H-ftalazin-2-il)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, MS (ISP): 541,4 (M+H)+.

Primjer 3

3.1. Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-metoksi-2-metoksimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona

[image]

Otopinu od 806 mg 5-(3-jod-5-metoksi-4-metoksimetoksi-benzil)-pirimidin-2,4-diamina i 28 mg bis(trifenilfosfin)-oaladij(II) diklorida u 11 ml N,N-dimetilformamida zagrije se na 120ºC i pri toj temperaturi pomiješa se, kap po kap, s otopinom od 524 mg (RS)-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona u 4 ml N,N-dimetilformamida i 2,8 ml trietil-amina. Po isteku vremena reakcije od 3 sata pri 120ºC, tamnu smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira na 330 mg silika (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/ metanol 1:1 v/v). Čiste frakcije se sjedine. Nakon izolacije, zgušnjavanjem je dobiveno 500 mg (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-metoksi-2-metoksi-metoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona kao žućkaste pjene. MS (ISP): 551 (M+H)+.

Analogno primjeru 3 proizvedeni su slijedeći spojevi:

3.2. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-metoksi-2-metoksi-metoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 541 (M+H)+.

3.3. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-metoksi-2-metoksi-metoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 581 (M+H)+.

Primjer 4

Pripravljanje (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-[2-(2,2-dimetil-[1,3]

-di-oksolan-4-il)-etil]-1H-ftalazin-2-il]-propenona

[image]

Otopinu od 1,3 g 5-(3-jod-4,5-dimetoksi-benzil)-pirimidin-2,4-diamina, 100 mg bis(trifenilfosfin)paladij-(II) diklorida, 1,1 g natrijevog bikarbonata, 4,7 ml trietilamina i 1,2 g (E)-(RS)-1-{1-[2,2-dimetil-[1,3]-di-oksolan-4-il]-etil}-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 25 ml dimetilformamida zagrije se na 120ºC. Nakon 5 sati blijedo žutu smjesu se zgusne na rotacijskom isparivaču i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz CH2Cl2. Izolirano je 720 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-[2-(2,2-dimetil-[1,3]-di-oksolan-4-il)-1H-ftal-azin-2-il]-propenona kao bež proizvoda. MS (ISP): 573,5 (M+H)+.

Primjer 5

Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-3-metoksi-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-1-(1

-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona

[image]

Otopinu od 120 mg 5-{3-jod-5-metoksi-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-benzil}-pirimidin-2,4-diamina i 28 mg bis(tri-fenilfosfin)paladij-(II) diklorida u 1,5 ml N,N-dimetil-formamida zagrije se na 120ºC i pri toj temperaturi pomiješa se kap po kap s otopinom od 76 mg (RS)-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona u 0,75 ml N,N-dimetilformamida i 0,75 ml trietilamina. Nakon 2,5 sata pri 120ºC tamnu reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira na 50 mg silika (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/ metanol 1:1 v/v). Čiste frakcije se sjedine. Izolirano je 54 mg (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-3-metoksi-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona kao žućkaste pjene. MS (ISP): 620 (M+H)+.

Primjer 6

Pripravljanje metil (E)-(RS)-{4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-metoksi-6-{3-okso-3)-1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenil}-fenoksi}-acetata

[image]

Otopinu od 380 mg {4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-jod-6-metoksi-fenoksi}-acetata i 96 mg bis(tri-fenilfosfin)paladij(II) diklorida u 5 ml N,N-dimetil-form-amida zagrije se na 120ºC i pri toj temperaturi pomiješa se, kap po kap, s otopinom od 250 mg (RS)-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona u 2,5 ml N,N-dimetilformamida i 2,5 ml trietilamina. Nakon 2,5 sata pri 120ºC tamnu reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira na 100 mg silika (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/ metanol 1:1 v/v). Čiste frakcije se sjedine. Izolirano je 268 mg (E)-(RS)-{4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-metoksi-6-{3-okso-3)-1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenil}-fenoksi}-acetata kao žute pjene. MS (ISP): 579 (M+H)+.

Primjer 7

Pripravljanje metil (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2

-dihidro-ftalazin-2-il)-2-metil-propionske kiseline

[image]

K otopini od 50 mg metil (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)-2-metil-propionata (primjer 1.12) u 5 ml metanola doda se 3 kapi 2N otopine natrijevog hidroksida i smjesu se drži 45 minuta pod refluksom. Zatim se smjesu zgusne, ostatak se obradi s ledenom vodom i neutralizira s 2N solnom kiselinom. Netopiv materijal prekristalizira se iz metilenklorid/metanola. Izoliran je 41 mg (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-di-hidro-ftalazin-2-il)-2-metil-propionske kiseline kao bezbojne krute tvari. Talište 245ºC, rasp.

Primjer 8

8.1. Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-metoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftal-azin-2-il)-propenona

[image]

290 mg (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-3-metoksi-2-metoksimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona (primjer 3.1) otopi se u 10 ml metanola i pomiješa se s 10 kapi konc. solne kiseline. Nakon 1 sata pri 70ºC smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira na 250 mg silika (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol). Izolirano je 228 mg (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-hidroksi-3-metoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona kao narančaste higroskopne tvari. MS (ISP): (M+H)+.

Analogno postupku 8.1. proizvedeni su slijedeći spojevi:

8.2. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-hidroksi-3-metoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 158ºC.

8.3. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2-hidroksi-3-metoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište >250ºC.

Primjer 9

9.1. Pripravljanje 2-amino-propionska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzil estera

[image]

Otopinu od 130 mg 2-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)-benzil estera u 20 ml trifluoretanola miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi s 18 μl metansulfonske kiseline. Reakcijsku smjesu se zgusne, ostatak se preuzme u etil acetat i profiltrira. Kristali se skupe u 5 ml vode i obrade s 20 ml pufera pH 7. Dobivenu suspenziju se profiltrira odsisavanjem. Tako je dobiveno 65 mg 2-amino-propionska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzil estera, MS (ISP): 622,3 (M+H)+.

Edukt upotrijebljen u primjeru 9.1. proizveden je kako slijedi:

a) Otopinu od 275 mg (E)-(RS)-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-hidroksi-metil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 10 ml dimetil-formamida pomiješa se pri sobnoj temperaturi sa 105 mg BOC-L-alanina, 95 mg N-(3-dimetilaminopropil-N’-etilkarbodiimid hidroklorida i 30 mg 4-dimetil aminopiridina. Nakon 1 sata reakcijsku otopinu se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: diklormetan/etanol 9/1). Dobiveno je 220 mg (61%) 2-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzil estera kao blijedo žute krute tvari, MS (ISP) 722,5 (M+H)+.

9.2. 2-amino-5-gvanidino-pentanska kiselina 4-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzil ester proizveden je analogno primjeru 9.1. MS (ISP): 707,6 (M+H)+.

Edukt upotrijebljen u primjeru 9.2 (prijašnji 1.3.2.) proizveden je analogno primjeru 9.1.a) iz 1:1 smjese (S)-5-(N,N’-bis-terc.butoksikarbonil-gvanidino)-2-terc.butoksi-karbonilamino-pentanska kiselina (E)-(R)- i -(S)-4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-benzil estera. MS (ISP): 1007,9 (M+H)+.

Primjer 10

10.1. Pripravljanje sumporna kiselina (E)-(RS)-mono-[4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-benzil ester] Na soli (1:1)

[image]

Otopinu od 200 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksifenil}-1-{1-(4-hidroksi-metil-fenil)-1-H-ftalazin-2-il}-propenona u 5 ml dimetil-formamida pomiješa se pri sobnoj temperaturi sa 67 mg kompleksa sumpornog trioksid-dimetilformamida. Nakon 1 sata doda se 73 mg natrijevog bikarbonata i 5 ml vode. Otopinu se miješa još 4 sata, zatim se otopinu zgusne, ostatak se preuzme u 40 ml metanol/diklormetana i profiltrira. Matičnicu se zgusne i ostatak kristalizira iz metanola. Tako je dobiveno 90 mg sumporna kiselina (E)-(RS)-mono-[4-[2-[3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-benzil ester] Na soli (1:1), MS (ISP): 631,3 (M+H)+.

10.2. Sumporna kiselina (E)-(RS)-mono-[4-[2-[3-[5-(2,4-di-amino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-butil ester] Na sol (1:1), MS (ISP): 597,3 (M+H)+, proizvedena je analogno primjeru 10.1.

Primjer 11

Pripravljanje (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(4-tiocijanato-butil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona

[image]

Otopinu od 206 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{(4-hidroksi-but-1-il)-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 2 ml piridina pomiješa se s 37 μl mesil klorida pri -20ºC. Nakon 1 sata otopinu se zgusne i ostatak, otopljen u 10 ml dimetil-formamida, miješa se 24 sata pri 80ºC s 233 mg kalijevog rodanida. Reakcijsku otopinu se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz metanola. Tako je dobiveno 124 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-di-metoksi-fenil}-1-{1-(4-tiocijanato-butil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona kao bijelih kristala. MS (ISP): 558,3 (M+H)+.

Primjer 12

Pripravljanje (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-akriloil-1,2

-dihidroftalazin-1-il-propionaldehid

[image]

Otopinu od 764 mg (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-[1,3]di-oksolan-2-il-etil)-1H-ftalazin-2-il)-propenona u 20 ml acetona i 3 ml vode miješa se dva dana s 3 ml 2N solne kiseline. pH se namjesti na 7-8 upotrebom otopine natrijevog bikarbonata i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s diklormetan/metanolom (9:1). Organsku fazu se ponovno ispere s otopinom natrijevog klorida, osuši preko magenzijevog sulfata, profiltrira i filtrat se zgusne. Ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 9/1/1). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz dikormetan/heksana. Kristali se preuzmu u 150 ml diklormetana, pomiješaju i odsisaju. Matičnicu se zgusne na pribl. 25 ml i razrijedi s heksanom. Dobiveni kristali se odisaju. Dobiveno je 388 mg ne potpuno čistog (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-akriloil-1,2-dihidroftal-azin-1-il-propionaldehida.

Primjer 13

13.1. Pripravljanje smjese (E) i (Z)-(RS)-5[2-[(E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidro-ftalazin-1-il]-pent-2-enenitrila

[image]

Suspenziju od 160 mg (E)-(RS)-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-akriloil-1,2-di-hidroftalazin-1-il-propionaldehida u 30 ml tetrahidrofurana i 10 ml diklormetana pomiješa se sa 438 mg cijanometilen-trifenilfosforana. Nakon 12 sati otopinu se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz CH2Cl2/MeOH. Tako je dobiveno 150 mg bijelih kristala. MS (ISP): 524,4 (M+H)+.

Analogno primjeru 13.1 proizvedeni su slijedeći spojevi:

13.2. Alil (E)-(RS)-5-[2-[(E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil]-1,2-dihidroftalazin-1-il]-pent-2-enoat. MS (ISP): 583,4 (M+H)+.

13.3. (EE)-(RS)-3-[3-(2-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidroftalazin-1-il]-propiliden]-1-hidroksi-pirolidin-2-on.

Primjer 14

Pripravljanje 3-[3-(2-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidroftalazin-1-il]-propiliden]-1-(2-trimetilsilanil-etoksi)-pirolidin-2-ona

[image]

Smjesu od 230 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-akriloil-1,2-dihidroftal-azin-1-il-propionaldehida, 498 mg (RS)-[2-okso-1-(2-tri-metilsilanil-etoksi)-pirolidin-3-il]-trifenilfosfonija, 5 ml butilen oksida i 5 ml diklormetana grije se pri 50ºC. Nakon 8 sati reakcijsku otopinu se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Čiste frakcije se sjedine i kristaliziraju iz CH2Cl2/heksana. Tako je dobiveno 222 mg bijelih kristala, MS (ISP): 684,5 (M+H)+.

Edukt upotrijebljen u ovoj reakciji može se proizvesti kako je opisano u EP-A 0 620 225.

Primjer 15

Pripravljanje 3-[3-(2-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksifenil]-akriloil}-1,2-dihidroftalazin-1-il]-propiliden]-1-hidroksi-pirolidin-2-ona

[image]

Smjesu od 220 mg [3-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksifenil]-akriloil}-1,2-dihidroftalazin-1-il]-propiliden]-1-(2-trimetilsilanil-etoksi)-pirolidin-2-ona u 2 ml trifluoroctene kiseline miješa se 20 sati i zatim se zgusne. Ostatak se otopi u 5 ml metanola i pomiješa s 57 mg natrijevog bikarbonata u 2 ml vode. Reakcijsku otopinu se zgusne, ostatak se otopi u 5 ml vode i ohladi na 0ºC. Dobiveni kristali se odfiltriraju odsisavanjem. Tako je dobiveno 117 mg bijelih kristala. MS (ISP): 584,4 (M+H)+.

Primjer 16

Pripravljanje (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-{1-(3,4-dihidroksibutil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona

[image]

Smjesu od 250 mg (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksifenil}-1-{1-[2-(2,2-dimetil-[2,3]-dioksolan-4-il)-etil]-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 4 ml metanola pomiješa se s 0,65 ml 2N HCl. Nakon jednog sata pH vrijednost se namjesti na 7-8 i smjesu se zgusne. Ostatak se preuzme u metanol/diklormetan, osuši preko magnezijevog sulfata i profiltrira. Filtrat se zgusne i ostatak kristalizira iz metanola. Tako je dobiveno 180 mg tvari. MS (ISP): 533,5 (M+H)+.

Upotrijebljeni edukti formule II mogu se proizvesti kako slijedi:

Primjer 17

17.1. Pripravljanje 3-jod-5-metoksi-4-metoksimetoksi-benz-aldehida

14,8 g kalijevog karbonata doda se k otopini od 20 g 5-jodvanilina u 190 ml N,N-dimetilformamida. Smjesu se ohladi na pribl. 10ºC i zatim se kap po kap pomiješa s 8,1 ml klormetila, koji se doda tijekom 40 minuta. Smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi, prelije se na pribl. 300 ml led-vode i ekstrahira se 5 puta sa po 150 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se osuše, zgusnu i ostatak se prekristalizira iz dietil etera. Izolirano je 15,4 g 3-jod-5-metoksi-4-metoksimetoksi-benzaldehida kao bezbojnog ulja.

17.2. Pripravljanje (E/Z)-2-(3-jod-5-metoksi-4-metoksi-metoksi-benzil)-3-fenilamino-akrilonitrila

5,0 g 3-jod-5-metoksi-4-metoksimetoksi-benzaldehida i 2,73 g 3-anilinpropionitrila otopi se u 90 ml dimetil sulfoksida i ohladi se na pribl. 10ºC. U obrocima se doda 2,16 g kalijevog terc.butilata i zatim se smjesu miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se pomiješa sa 150 ml vode i 100 ml dietil etera. Organsku fazu se odvoji, osuši i zgusne. Nakon trituriranja ostatka u dietil eteru dobiveno je 5,65 g (E/Z)-2-(3-jod-5-metoksi-4-metoksi-metoksi-benzil)-3-fenilamino-akrilonitrila kao žućkaste krute tvari.

17.3. Pripravlajnje 5-(3-jod-5-metoksi-4-metoksimetoksi-benzil)-pirimidin-2,4-diamina

2,15 g natrijevog metilata otopi se u 190 ml etanola. K tome se tijekom 40 minuta doda 3,9 g gvanidin hidro-klorida. Smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se u obrocima pomiješa s 5,0 g (E/Z)-2-(3-jod-5-metoksi-4-metoksi-metoksi-benzil)-3-fenilaminoakrilo-nitrila. Reakcijsku smjesu se drži preko noći pod refluksom. Smjesu se profiltrira odsisavanjem, neotopljene soli se isperu s etanolom i organsku fazu se osuši i zgusne. Nakon prekristalizacije ostatka iz etanola izolirano je 3,65 g 5-(3-jod-5-metoksi-4-metoksi-metoksi-benzil)-pirimidin-2,4-diamina kao bezbojne krute tvari, talište 180ºC, rasp.

Spojevi formule III (edukti u primjerima 1-16) proizvedeni kako je opisano u nastavku ili analognim postupcima.

Primjer 18

18.1. Pripravljanje (RS)-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona

Otopinu od 1,11 g 1-fenil-1,2-dihidro-ftalazina i 0,67 g trietilaina u 10 mg metilen klorida pomiješa se polako, uz hlađenje ledom, s otopinom od 0,53 g akriloil klorida u 10 ml metilen klorida. Zatim se smjesu miješa 20 minuta pri sobnoj temperaturi, prelije se na led-vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši, zgusne i kromatografira na 50 g silika ; sredstvo za ispiranje: etil acetat/heksan 3:7 v/v. Dobiveno je 1,30 g (RS)-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenona kao bezbojnog ulja. MS: 262 (M+).

Slijedeći spojevi formule III proizvedeni su analogno primjeru 18.1.:

18.2. (RS)-1-(1-(piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žuta smola. MS: 263 (M+).

18.3. (RS)-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žuto ulje. MS: 252 (M+).

18.4. (RS)-1-(1-butil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žuto ulje. MS: 242 (M+).

18.5. (RS)-1-(1-tiazol-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žuta krutina.

18.6. (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-N,N-dimetil-benzensulfonamid, kao zelenkasto, nepostojano ulje. MS (ISP): 370 (M+H)+.

18.7. (RS)-1-[1-(2-dimetilaminometil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, kao žućkasto, nepostojano ulje.

18.8. (RS)-1-[1-(5-metil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, kao smeđkasta kruta tvar.

18.9. (RS)-1-[1-(4-fluor-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, kao žuto ulje. MS (ISP): 281,1 (M+H)+.

18.10. (RS)-1-[1-(2,4-difluor-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, kao žućkasto ulje. MS: 298 (M+).

18.11. (RS)-1-(1-tridekafluor-heksil)-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žućkasto ulje. MS (ISP): 505,2 (M+H)+.

18.12. (RS)-1-1-(1-fenilsulfinilmetil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, kao žućkasto ulje. MS: 325 (M+H)+.

18.13. (E)-(RS)-1-{1-metil-1H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (EI): 200 (M).

18.14. (RS)-1-{1-etil-1H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (EI): 214 (M).

18.15. (E)-(RS)-1-{1-propil-1H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (EI): 228 (M).

18.16. (E)-(RS)-1-{1-(izopropil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (EI): 228 (M).

18.17. (E)-(RS)-1-{1-(3-metil-but-1-il)-1H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (EI): 256 (M).

18.18. (E)-(RS)-1-{1[2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-il]-etil}-H-ftalazin-2-il}-propenon. MS (ISP): 315,2 (M+H)+.

18.19. (E)-(RS)-1-[1-(2-[1,3]-dioksolan-2-iletil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon. MS (ISP): 287,3 (M+H)+.

18.20. (RS)-1-(1-cikloheksilmetil-1H-ftalazin-2-il)- propenon. MS (ISP): 283,4 (M+H)+.

18.21. (RS)-(1-metilsulfanilmetil-1H-ftalazin-2-il)-propenon. MS: 247 (M+).

18.22. (RS)-[1-(4-terc.butil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (žuto ulje).

18.23. (RS)-(p-tolil-1H-ftalazin-2-il)-propenon (žuto ulje).

18.24. (RS)-[1-(4-etil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (žuto ulje).

18.25. (RS)-[1-(4-trifluormetoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (žuto ulje).

18.26. (RS)-[1-(3,4-dimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (žuto ulje).

18.27. (RS)-(1-terc.butil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS: 242 (M+).

18.28. (RS)-[1-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 269,3 (M+H)+.

18.29. (RS)-[1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, MS (ISP): 305,3 (M+H)+.

18.30. (RS)-1-(1-bifenil-4-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 120ºC (diizopropil eter), MS (ISP): 339,3 (M+H)+.

18.31. (RS)-1-[1-[4-[1-etoksi-etoksi]-fenil]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (žuto ulje), MS (ISP): 351,3 (M+H)+.

18.32. (RS)-1-(1-biciklo-[2.2.1]hept-2-endo- i/ili 2-ekso-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, (žuto ulje), MS (ISP): 281,2 (M+H)+.

18.33. (RS)-1-[1-(6-metil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 102ºC (diizopropil eter), MS (ISP): 278,2 (M+H)+.

18.34. (RS)-1-[1-(4-dimetilamino-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 118-122ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 306,3 (M+H)+.

18.35. (RS)-1-{1-[4-(2-etoksi-etoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, vrelište 205ºC/0,06 mbara, MS (ISP): 351,3 (M+H)+.

18.36. (RS)-1-(1-m-tolil-1H-ftalazin-2-il]-propenon, vrelište 170ºC/0,1 mbar, MS (ISP): 276 (M).

18.37. (RS)-1-[1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 110ºC (heksan), MS (ISP): 291,2 (M+H)+.

18.38. (RS)-1-[1-(4-pirol-1-il-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (crveno ulje), MS (ISP): 328,2 (M+H)+.

18.39. (RS)-1-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (žuto ulje).

18.40. (RS)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il]-propenon, vrelište 120-125ºC/0,08 mbar, MS (EI): 226 (M).

18.41. (RS)-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 95-98ºC (etil acetat/heksan), MS (EI): 308 (M).

18.42. (RS)-1-[1-(6-metil-piridin-3-il-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 76-79ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 278,2 (M+H)+.

18.43. (RS)-1-(1-[1,3]ditian-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 140-143ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 305,2 (M+H)+.

18.44. (RS)-1-[1-(6-dimetilamino-piridin-3-il-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 125-127ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 307,2 (M+H)+.

18.45. (RS)-1-(1-piridin-3-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, MS (ISP): 264,3 (M+H)+.

18.46. (RS)-1-(1-ciklobutil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, vrelište 120ºC/0,05 mbara, MS (ISP): 241,4 (M+H)+.

18.47. (RS)-1-(1-ciklopentil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, vrelište 150ºC/0,12 mbara, MS (EI): 254 (M).

18.48. (RS)-1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 90-91ºC (heksan), MS (ISP): 331,2 (M+H)+.

18.49. (RS)-1-[1-(5-klor-piridin-2-il-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 131-132ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 298,2 (M+H)+.

18.50. (RS)-1-(1-cikloheksil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, vrelište 135ºC/0,08 mbara, MS (EI): 268 (M).

18.51. (RS)-1-[1-(4-metoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, vrelište 165ºC/0,1 mbara, MS (ISP): 293,3 (M+H)+.

18.52. (RS)-1-[1-(3,4-dimetoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, vrelište 124-125ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 323,3 (M+H)+.

18.53. (RS)-1-(1-benzol[1,3]dioksol-5-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 98-101ºC (etil acetat/heksan), MS (EI): 306 (M).

18.54. (RS)-4-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzonitril,

18.55. (RS)-4-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-benzojeva kiselina terc.butil ester,

18.56. (RS)-1-(1-tiofen-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, (narančasto ulje) MS (EI): 268 (M).

18.57. (RS)-1-[1-(5-butil-tiofen-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (žuto ulje) MS (EI): 324 (M).

18.58. (RS)-1-{1-[4-(1-hidroksi-etil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon,

18.59. (RS)-1-(1-benzensulfonilmetil-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 113-116ºC (etil acetat/heksan) MS (ISP): 341,1 (M+H)+.

18.60. (RS)-4-(2-akriloil-1,2-dihidro-1H-ftalazin-1-il)-N,N-dimetil-benzensulfonamid, MS (ISP): 370,2 (M+H)+.

18.61. (RS)-1-[1-(4-metoksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, vrelište 200ºC/0,11 mbara, MS (ISP): 307,2 (M+H)+.

18.62. (RS)-1-(1-{4-[(diizopropilamino)-metil]-fenil}-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 99-101ºC (heksan), MS (ISP): 376,4 (M+H)+.

18.63. (RS)-1-[1-(4-klor-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 71-72ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 297,2 (M+H)+.

18.64. (RS)-1-[1-(6-metoksi-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 128-130ºC (etil acetat/heksan), MS (ISP): 294,3 (M+H)+.

18.65. (RS)-1-{1-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, (žuto ulje), MS (ISP): 375,4 (M+H)+.

18.66. (RS)-1-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (žuto ulje) MS (ISP): 362,2 (M+H)+.

18.67. (RS)-1-(1-adamantan-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 157-158ºC (heksan), MS (ISP): 321,3 (M+H)+.

18.68. (RS)-1-{1-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il}-propenon.

18.69. (RS)-1-[1-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, (žuto ulje), MS (ISP): 349,4 (M+H)+.

18.70. (RS)-5-(2-akriloil-1,2-dihidro-1H-ftalazin-1-il)-piridin-2-karbonska kiselina terc.butilamid, MS (EI): 362 (M).

(+)-enantiomerni spojevi i (-)-enantiomerni spojevi mogu se proizvesti iz racemičnog [1H-ftalazin-2-il]-propenona pomoću HPLC (npr. ChiralCell OD). Tako su dobiveni:

18.71. S-(+)-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = +724º (c = 1; metanol).

18.72. R-(-)-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = -720º (c = 1; metanol).

18.73. R-(+)-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = +638º (c = 1; metanol).

18.74. S-(-)-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = -622º (c = 1; metanol).

18.75. S-(+)-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = +861º (c = 1; metanol).

18.76. R-(-)-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = -902º (c = 1; metanol).

18.77. S-(+)-(1-metil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = +874º (c = 1; metanol).

18.78. R-(-)-(1-metil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; [α]D = -903º (c = 1; metanol).

18.79. (E)-(R)-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; vrelište 145ºC/0,08 mbara, [α]D = +571º (c = 1; metanol), MS (ISP): 278,1 (M+H)+.

18.80. (E)-(S)-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; vrelište 150ºC/0,1 mbara, [α]D = -536º (c = 1; metanol), MS (ISP): 278,2 (M+H)+.

18.81. (R)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; vrelište 120ºC/0,1 mbara, [α]D = +960º (c = 1; metanol), MS (EI): 226 (M).

18.82. (S)-1-(1-ciklopropil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; vrelište 120ºC/0,1 mbara, [α]D = -958º (c = 1; metanol), MS (EI): 226 (M).

18.83. (R)-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; talište 98-104ºC, [α]D = +623 (c = 1; metanol), MS (ISP): 309,1 (M+H)+.

18.84. (S)-1-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; talište 98-104ºC, [α]D = -635 (c = 1; metanol), MS (EI): 308 (M).

Spojevi formule III u kojima R3 predstavlja ciklopentanon pripravljeni su kako slijedi:

Primjer 19

Pripravlajnje (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)ciklopentanona

Otopinu od 317 mg akriloil klorida u 1,5 ml metilen klorida polako, kap po kap, pri 0ºC doda se k otopini od 390 mg ftalazina i 536 mg 1-morfolinociklopentena u 10 ml metilen klorida. Smjesu se miješa 2 sata pri 0ºC, zatim se zgusne, obradi s led-vodom i učini bazičnom dodatkom natrijevog karbonata. Smjesu se eksrahira tri puta s etil acetatom. Organske faze se sjedine, osuše, profiltriraju, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na 65 g silika ; sredstvo za ispiranje: cikloheksan/etil acetat 4:1. Izolirano je 136 mg (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)ciklopentanona (smjesa diastereomera) kao žućkastog ulja. MS: 268 (M+).

Spojevi formule III u kojima R3 predstavlja cikloheksanon pripravljeni su kako slijedi:

Primjer 20

Pripravlajnje (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidroftalazin-1-il)-cikloheksanona

Otopinu od 0,53 ml akriloil klorida u 3 ml metilen klorida polako, kap po kap, pri 0ºC doda se k otopini od 0,78 mg ftalazina i 1,2 mg 1-trimetilsiloksi-cikloheksana. Nakon dodatka smjesu se miješa 30 minuta pri 0ºC, zatim se zgusne, obradi s led-vodom i učini bazičnom dodatkom natrijevog karbonata. Smjesu se ekstrahira tri puta s po 100 ml etil acetata. Organske faze se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i filtrat se zgusne. Izolirano je 1,63 g (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftal-azin-1-il)cikloheksanona (smjesa diastereomera) kao smeđkastog ulja. MS: 282 (M+).

Slijedeći spojevi formule III proizvedeni su analogno primjeru 20.1.

20.2. (RS)-1-[1-(2-okso-propil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon kao smeđkasto ulje. MS: 242 (M+).

20.3. Metil (RS)-2-(2-akriloil-1,2-dihidro-1-ftalazin-1-il)-2-metil-propionat, kao smeđkasto ulje. MS: 286 (M+).

20.4. (RS)-1-[1-(1-metil-2-okso-2-fenil-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon (smjesa diastereomera), kao smeđkasto ulje. MS: 318 (M+).

20.5. (RS)-1-[1-(2-okso-fenil-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon kao žuto ulje. MS: 304 (M+).

20.6. Metil (RS)-3-(2-akriloil-1,2-dihidro-1-ftalazin-1-il)-tetrahidro-piran-2-on (smjesa diastereomera), kao žuta pjena. MS: 284 (M+).

20.7. (RS)-1-[1-(2-furan-2-il-2-okso-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon kao smeđkasto ulje. MS: 294 (M+).

Spojevi formule III u kojoj R3 predstavlja vodik proizvedeni su kako slijedi:

Primjer 21

Pripravljanje (sic) 1-(1H-ftalazin-2-il)-propenona

Otopinu od 1 g ftalazina u 10 ml metanola pomiješa se pri -78ºC s 290 mg natrijevog borhidrida i miješa se 10 minuta. Pri -78ºC doda se kap po kap, tijekom 45 minuta, otopinu se od 0,75 g akriloil klorida u 5 ml dietil etera i blijedo žutu suspenziju miješa se 1 sat -78ºC. Smjesu se prelije u 50 ml led-vode, pomiješa se s 50 ml 10%-tne vodene otopine natrijevog karbonata i ekstrahira se 3x s 50 ml metilen klorida. Organske faze se sjedine i isperu sa 100 ml vode i 50 ml zasićene vodene otopine natrijevog klorida. Organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na 80 g silika ; sredstvo za ispiranje: etil acetat. Izolirano je 1,22 g 1-(1H-ftalazin-2-il)-propenona kao blijedo žutog ulja. MS: 186 (M+).

Spojevi formule III u kojima R3 nosi hidroksialkilnu skupinu proizvedeni su kako slijedi:

Primjer 22

22.1. Pripravljanje (E)-(RS)-1-{1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona

Otopinu od 730 mg (E)-(RS)-1-{1-(4-tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 20 ml metanola pomiješa se sa špatulom para-toluensulfonske kiseline. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Dobiveno je 320 mg bezbojnog ulja. MS (EI): 292 (M).

Edukt (E)-(RS)-1-{1-(4-tetrahidro-piran-2-iloksi-metil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 377,3 (M+H)+, upotrijebljen u reakciji 22, proizveden je reakcijom odgovarajućeg 4-tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-fenil bromida s ftalazinom u prisutnosti butil-litija.

Slijedeći spojevi formule III u kojima R3 nosi hidroksialkilnu skupinu proizvedeni su analogno primjeru 22.1.

22.2. (E)-(RS)-1-{1-(2-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2- il}-propenon, MS (ISP): 293,2 (M+H)+.

Edukt (E)-(RS)-1-{1-(2-tetrahidro-piran-2-iloksi-metil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 377,4 (M+H)+, proizveden je iz odgovarajućeg 2-tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-fenil bromida reakcijom s butil-litijem.

22.3. (E)-(RS)-1-{1-(3-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 293,2 (M+H)+.

Edukt (E)-(RS)-1-{1-(3-tetrahidro-piran-2-iloksi-metil)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 377,2 (M+H)+, proizveden je iz odgovarajućeg 1-(3-tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-fenil bromida reakcijom s butil-litijem.

22.4. (E)-(RS)-1-{1-(2-hidroksietil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 307,3 (M+H)+.

Edukt (E)-(RS)-1-{1-[4-(2-tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-fenil}-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (EI): 390 (M), proizveden je iz odgovarajućeg 1-[4-(2-tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-fenil} bromida reakcijom s butil-litijem.

22.5. (E)-(RS)-1-{1-(4-hidroksibutil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, bezbojno ulje, MS (EI): 258 (M).

Edukt (E)-(RS)-1-{1-[4-(2-tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-butil}-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 343,3 (M+H)+, proizveden je iz odgovarajućeg Grignardovog reagenta (iz 1-[4-(2-tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-fenil}bromida).

Spojevi formule III u kojima R3 nosi hidroksi skupinu proizvedeni su kako slijedi:

Primjer 23

23.1. Pripravljanje (E)-(RS)-1-{1-(4-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona

Otopinu od 740 mg 1-{1-[4-(terc.butil-dimetilsilanil-oksi)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 20 ml tetrahidro-furana pomiješa se pri pribl. 0ºC s 1 ml 1M otopine tetrabutilamonijevog fluorida. Nakon 2 sata otapalo se ispari i ostatak, otopljen u etil acetatu, ispere se s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: etil acetat/heksan: 1/1). Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i trituriraju u heksanu. Dobivena su 404 mg (E)-(RS)-1-{1-(4-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona kao bijela kruta tvar. MS (ISP): 279,2 (M+H)+.

Edukt 1-{1-[4-(terc.butil-dimetilsilaniloksi)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 393,4 (M+H)+, proizveden je iz odgovarajućeg 4-(terc.butil-dimetil-silaniloksi)-fenil] bromida reakcijom s butil litijem.

Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 23.1:

23.2. bb) (E)-(RS)-1-{1-(3-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 279,2 (M+H)+.

Edukt 1-{1-[3-(terc.butil-dimetilsilaniloksi)-fenil]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, MS (ISP): 392 (M), proizveden je iz odgovarajućeg 3-(terc.butil-dimetilsilaniloksi)-fenil] bromida reakcijom s butil litijem.

Spojevi formule III u kojima R3 nosi karbamoilnu skupinu proizvedeni su kako slijedi:

Primjer 24

24.1. Pripravljanje (E)-(RS)-karbaminska kiselina 4-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)-benzil estera

Otopinu od 292 mg (E)-(RS)-1-{1-[4-(hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il}-propenona u 20 ml diklormetana pomiješa se s 282 mg disukcil karbamata i 61 mg 4-dimetil-aminopiridina. Nakon 2 sata otopinu se razrijedi s 20 ml tetrahidrofurana i pomiješa s 0,5 ml trietilamina sic i 2 ml zasićene otopine natrijevog klorida. Nakon 12 sati otapala se ispare. Ostatak se otopi u diklormetanu i ispere s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: etil acetat/heksan: 2/1). Čiste frakcije se sjedine i zgusnu. Dobiveno je 210 mg bijelog proizvoda. MS (ISP): 336,2 (M+H)+, 353,3 (M+NH4)+.

Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 23.1.:

24.2. (E)-(RS)-morfolin-1-karbaminska kiselina 4-[4-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-fenil]-butil ester. MS (ISP): 372,3 (M+H)+.

24.3. (E)-(RS)-karbaminska kiselina 4-(2-akriloil-1,2-di- hidroftalazin-1-il)-butil ester. MS (ISP): 302,2 (M+H)+.

24.4. (E)-(RS)-karbaminska kiselina 4-(2-akriloil-1,2-di- hidroftalazin-1-il)-propil ester. MS (ISP): 288,3 (M+H)+.

Spojevi formule III u kojima R3 nosi aldehidnu skupinu proizvedeni su kako slijedi:

Primjer 25

Pripravljanje (E)-(RS)-3-(2-akriloil-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)-propion-aldehida

Otopinu od 500 mg (E)-(RS)-1-[1-(2-[3,4]-dioksolan-2-il-etil)-1H-ftalazin-2-il]-propenona u 15 ml etanola pomiješa se s 3 ml 2N HCl. Nakon 24 sata pri 60ºC reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se razrijedi s etil acetatom, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/eter 95:). Dobiveno je 50 mg materijala [kao a] kao bezbojnog ulja. MS (EI): 242 (M).

Spojevi formule III u kojima R3 nosi alkilhidroksi skupinu mogu se proizvesti iz odgovarajućih aldehida kako slijedi:

Primjer 26

Pripravljanje (E)-(RS)-1-[1-(3-hidroksipropil))-1H-ftalazin-2-il]-propenona

Otopinu od 220 mg u 3 ml etanola pomiješa se pri 0º s 13 mg natrijevog borhidrida. Nakon jednog sata otopinu se zgusne i ostatak se razrijedi s etil acetatom, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na silika gelu (sredstvo za ispiranje: heksan/eter 6:4). Dobiveno je 176 mg materijala. MS (EI): 242 (M).

Dihidro-ftalazini formule IV upotrijebljeni za pripravljanje spojeva formule III su općenito relativno nepostojani spojevi osjetljivi prema oksidaciji, koji često reagiraju izravno iz sirovog stanja s akriloil halidima. Oni se mogu proizvesti kako je opisano u nastavku ili analognim psotupkom:

Primjer 27

27.1 Pripravljanje 1-fenil-1,2-dihidro-ftalazina

Otopinu od 4 g ftalazina u 50 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap pri sobnoj tempraturi k otopini fenil-magenzijevog bromida (proizveden iz 6 g brombenzena i 1 g magnezija u 30 ml tetrahirdofurana). Reakcijsku smjesu se drži 6 sati pod refluksom. Kad se ohladi smjesu se pomiješa sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida i ekstrahira 3 puta s dietil eterom. Organske faze se sjedine, osuše i zatim trituriraju s pentanom. Izolirano je 2,32 g ne potpuno čistog 1-fenil-1,2-dihidro-ftalazina kao žućkaste krute tvari, talište 79ºC.

Slijedeći spojevi formule IV proizvedeni su analogno primjeru 27.1.

27.2. 1-piridin-2-il-1,2-dihidro-ftalazin, smeđkasto ulje, MS: 208 (M+).

27.3. 1-tiazol-2-il-1,2-dihidro-ftalazin, smeđkasto ulje.

27.4. 1-butil-1,2-dihidro-ftalazin, smeđkasto ulje.

27.5. 1-(5-metil-piridin-2-il-1,2-dihidro-ftalazin, tamno nečisto ulje.

27.6. (RS)-1-(2,4-difluor-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, crvenkasto ulje, MS: 245 (M+H)+.

27.7. (RS)-1-ciklobutil-1,2-dihidro-ftalazin, talište 64-68ºC (heksan). MS (ISP): 187,3 (M+H)+.

27.8. (RS)-1-ciklopentil-1,2-dihidro-ftalazin, smeđa kruta tvar.

27.9. (RS)-1-cikloheksil-1,2-dihidro-ftalazin, talište 122-124ºC (heksan). MS (ISP): 125,4 (M+H)+.

Primjer 28

28.1. Pripravljanje 1-furan-2-il-1,2-dihidroftalazina

22,5 ml pribl. 1,6 M otopine butil-litija doda se polako, kap po kap, pri -78ºC, k otopini od 2,46 g furana u 30 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa 20 minuta pri -78ºC, a zatim 2 sata pri -20ºC. Otopinu se ponovno ohladi na -78ºC i polako pomiješa s otopinom od 4,68 g ftalazina u 36 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa 2 sata pri -78ºC, zatim se prelije u pribl. 500 ml led-vode i ekstrahira 4 puta sa po 150 ml etil acetata. Organske faze se osuše, zgusnu i ostatak se kromatografira neposredno na 120 g silika (sredstvo za ispiranje: heksan/etil acetat 3:7). Izolirano je 4,08 g tamnog i nečistog 1-furan-2-il-1,2-dihidroftalazina.

Slijedeći spojevi formule IV proizvedeni su analogno primjeru 28.1.:

28.2. 2-(1,2-dihidroftalazin-1-il)-N,N-dimetil-benzen-sulfonamid, nečisto tamno ulje, MS: 315 (M+).

28.3. [2-(1,2-dihidroftalazin-1-il)-benzil]-dimetilamin, tamno, vrlo nepostojano ulje.

28.4. (RS)-1-metilsulfanilmetil-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.5. (RS)-1-(4-terc.butil-fenil)-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.6. (RS)-1-p-tolil-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.7. (RS)-1-(4-etilfenil)-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.8. (RS)-1-(4-trifluormetoksi-fenil)-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.9. (RS)-1-(3,4-dimetilfenil)-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.10. (RS)-1-terc.butil-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.11. (RS)-1-(5,6-dihidro-4-piran-2-il)-1H-ftalazin, MS (ISP): 213,3 (M+H)+.

28.12. (RS)-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-ftalazin, nečisto žuto ulje.

28.13. (RS)-1-bifenil-4-il-1,2-dihidro-1H-ftalazin, žuto ulje.

28.14. (RS)-1-[1-[4-[1-etoksi-etoksi]-fenil]-1H-ftalazin, žuto ulje.

28.15. (RS)-1-biciklo[2.2.1]hept-2-endo- i/ili 2-ekso-2-il-1,2-dihidro-ftalazin, smeđe ulje.

28.16. (RS)-1-(6-metil-piridin-2-il)-1,2-dihidro-ftalazin, žuto ulje.

28.17. (RS)-[4-(1,2-dihidro-ftalazin-2-il)-fenil]-dimetil-amin, žuto ulje.

28.18. (RS)-[4-(2-etoksi-etoksi)-fenil]-1,2-dihidro-ftal-azin-2-il, talište 129-131ºC (acetil acetat/heksan), MS (EI): 296 (M).

28.19. (RS)-1-m-tolil-1,2-dihidro-ftalazin, smeđe ulje.

28.20. (RS)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 102-107ºC (heksan), MS (ISP): 237,3 (M+H)+.

28.21. (RS)-1-(4-pirol-1-il-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 129-130ºC (toluol/heksan), MS (ISP): 274,3 (M+H)+.

28.22. (RS)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-1,2-di-hidro-ftalazin, žuto ulje.

28.23. (RS)-1-ciklopropil-1,2-dihidro-ftalazin, žuto ulje,

28.24. (RS)-1-(4-metilsulfanil-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 120-123ºC (acetil acetat/heksan), MS (ISP): 255,2 (M+H)+.

28.25. (RS)-1-(6-metil-piridin-3-il)-1,2-dihidro-ftalazin, žuto ulje.

28.26. (RS)-1-[1,3]ditian-2-il-1,2-dihidro-ftalazin, talište 134-136ºC (diizopropil eter), MS (ISP): 251,1 (M+H)+.

28.27. (RS)-[5-(1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-il]-dimetil-amin, talište 124-127ºC (acetil acetat/heksan), MS (ISP): 253,2 (M+H)+.

28.28. (RS)-1-piridin-3-il-1,2-dihidro-ftalazin.

28.29. (RS)-1-(4-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin.

28.30. (RS)-1-(5-klor-piridin-2-il)-1,2-dihidro-ftalazin.

28.31. (RS)-1-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 121-125ºC (acetil acetat/heksan), MS (ISP): 238 (M).

28.32. (RS)-1-(3,4-dimetoki-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, smeđe ulje,

28.33. (RS)-1-benzol[1,3]dioksol-5-il-1,2-dihidro-ftalazin, talište 102-104ºC (acetil acetat/heksan), MS (ISP): 253,2 (M+H)+.

28.34. (RS)-4-(1,2-dihidro-ftalazin-il)-benzonitril, crveno ulje.

28.35. (RS)-4-(1,2-dihidro-ftalazin-il)-benzojeva kiselina terc.butil ester.

28.36. (RS)-1-tiofen-2-il-1,2-dihidro-ftalazin.

28.37. 1-[4-(1,2-dihidro-ftalazin-il)-fenil]-etanol, talište 133-134ºC (acetil acetat/heksan), MS (ISP): 253,2 (M+H)+.

28.38. (RS)-1-benzensulfonilmetil-1,2-dihidro-ftalazin, narančasto ulje.

28.39. (RS)-4-(1,2-dihidro-ftalazin-il)-N,N-dimetil-benzen-sulfonamid.

28.40. (RS)-1-(4-metoksimetil-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, smeđe ulje.

28.41. (RS)-[4-(1,2-dihidro-ftalazin-il)-benzil]-di-izopropil-amin, smeđe ulje.

28.42. (RS)-1-(4-klor-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 97-98ºC (heksan), MS (EI): 242 (M).

28.43. (RS)-1-(6-metoksi-piridin-3-il)-1,2-dihidro- ftalazin.

28.44. (RS)-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-1,2-dihidro-ftalazin, žuto ulje.

28.45. (RS)-1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1,2-dihidro-ftalazin, smeđe ulje.

28.46. (RS)-1-adamantil-1-il-1,2-dihidro-ftalazin, talište 170-172ºC, rasp. (heksan), MS (ISP): 267,4 (M+H)+.

28.47. (RS)-1-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1,2-dihidro-ftalazin, talište 167ºC, (acetil acetat), MS (ISP): 295,3 (M+H)+.

Primjer 29

Pripravljanje (RS)-1-(4-fluorfenil)-1,2-dihidro-ftalazina

5,53 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 20 minuta k otopini od 1,48 g 1-brom-4-fluor-benzena u 5 ml tetrahidrofurana. Dobivenu bijelu suspenziju se miješa još 4 sata. Otopinu od 1 g ftalazina u 5 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 10 minuta. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, pomiješa se s 50 ml vode i ekstrahira 3 puta sa po 50 ml diklormetana. Organske faze se sjedine, isperu s 50 ml vode i 50 ml zasićene otopine natrijevog klorida, osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju, filtrat se zgusne i ostatak se kromatografira na 100 g silika (sredstvo za ispiranje: heksan/etil acetat 1:1). Dobiveno je 1,49 g (86%) (RS)-1-(4-fluorfenil)-1,2-dihidro-ftalazina kao žutog ulja. MS: 227 (M+H)+.

Primjer 30

Pripravljanje (RS)-1-benzensulfinilmetil-1,2-dihidro-ftalazina

Otopinu od 1 g metil fenil sulfoksida u 14 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 10 minuta k otopini od 3,93 ml 2M otopine litijevog diizopropilamida u tetrahidrofuran/hepten/etilbenzenu u 20 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa još 30 minuta. Doda se otopinu od 0,928 g ftalazina u 14 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap tijekom 10 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri -78ºC, pomiješa se sa 100 ml vode i ekstrahira 3 puta s po 50 ml diklormetana. Organske faze se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju, filtrat se zgusne. Izolirano je 1,9 g (86%) sirovog (RS)-1-benzensulfinilmetil-1,2-dihidro-ftalazina kao žućkastog ulja. MS (ISP): 271,2 (M+H)+.

Primjer 31

Pripravljanje (RS)-1-(6-metil-piridin-3-il)-1,2-dihidro-ftalazina

15,3 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 20 minuta k otopini od 5,68 g 2,5-dibrom-piridina u 200 ml dietil etera. Uz miješanje pri -78ºC kao po kap dodaju se slijedeće otopine: otpinu od 2,6 g ftalazina u 100 ml tetrahidrofurana tijekom 15 minuta, 16,9 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu tijekom 5 minuta i 2,24 ml metil jodida.

Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i pomiješa sa 100 ml vode i 100 ml zasićene otopine natrijevog klorida. Organske faze se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu. Dobiveno je 5,4 g (RS)-1-(6-metil-piridin-3-il)-1,2-dihidro-ftalazina kao žutog ulja.

Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno pripravi (RS)-1-(6-metil-piridin-3-il)-1,2-dihidro-ftalazina, kako je gore opisano.

31.1. (RS)-2-[5-(1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-il]-propan-2-ol, smeđa kruta tvar.

31.2. (RS)-5-(1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-karbonska kiselina terc.butilamid, smeđa kruta tvar.

Primjer 32

Pripravljanje (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenona

8,93 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 20 minuta k otopini od 2,86 g 5-brom-2-metil-sulfanil-piridina u 50 ml dietil etera. Uz miješanje pri -78ºC doda se kap po kao otopinu od 1,56 g ftalazina u 50 ml tetrahidrofurana (otopina A).

15,75 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 10 minuta k otopini od 4,3 g (E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akrilna kiselina etil estera u 430 ml tetrahidro-furana. Doda se otopinu A. Reakcijsku smjesu miješa se još 3 sata. Temperaturu se pusti porasti na -10ºC. Doda se 150 ml vode i 100 ml zasićene otopine natrijevog klorida. Organske faze se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata i zgusnu, a ostatak se kromatografira na silika gelu; sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol/25%-tni amonijak 95:5:0,5. Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz etanola. Izolirano je 2,9 g (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenona, talište 142-145ºC, MS (ISP): 568,3 (M+H)+.

Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno pripravi (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-1-[1-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-1H-ftal-azin-2-il]-propenona.

32.1. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 149-154ºC (metanol), MS (ISP): 536,4 (M+H)+.

32.2. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 150-155ºC (acetonitril), MS (ISP): 536,3 (M+H)+.

32.3. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(3-metoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 114-118ºC (metanol), MS (ISP): 551,3 (M+H)+.

32.4. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-metil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 120ºC (etanol), MS (ISP): 536,3 (M+H)+.

32.5. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-metil-pirimidin-5-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 142-145ºC (metanol), MS (ISP): 537,4 (M+H)+.

32.6. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 190-196ºC (metanol), MS (ISP): 611,3 (M+H)+.

32.7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-hidroksimetil-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 133-136ºC (metanol), MS (EI): 551 (M).

32.8. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-piridin-4-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon, talište 145-149ºC (acetonitril), MS (ISP): 522,2 (M+H)+.

32.9. (E)-(RS)-3-[1-(6-brom-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il)-2,3-dimetoksifenil]-propenon, talište 132-138ºC (metanol), MS (ISP): 602,1 (M+H)+.

32.10. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 160-165ºC (metanol), MS (ISP): 583,3 (M+H)+.

32.11. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-(2-hidroksi-etoksi)-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 169-172ºC (metanol), MS (ISP): 581,5 (M+H)+.

32.12. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-metoksi-piridin-2-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 125-133ºC (etanol), MS (ISP): 552,2 (M+H)+.

32.13. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-[1,3]dioksolo[4,5-b]piridin-6-il-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 135-140ºC (etanol), MS (ISP): 566,2 (M+H)+.

32.14. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[6-(2-hidroksi-etoksi-)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 212-217ºC (metanol), MS (ISP): 582,1 (M+H)+.

32.15. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[6-(2-metoksi-etoksi-)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 147-151ºC (metanol), MS (ISP): 596,2 (M+H)+.

32.16. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 136-140ºC (etanol), MS (ISP): 640,4 (M+H)+.

32.17. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-[6-(3-hidroksi-propoksi-)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il]-propenon, talište 173-178ºC (metanol), MS (ISP): 596,2 (M+H)+.

32.18. 1-[1-(6-benziloksi-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 136-143ºC (etanol), MS (ISP): 628,2 (M+H)+.

32.19. 3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-1-{1-[6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 120-124ºC (etanol), MS (ISP): 651,2 (M+H)+.

32.20. 3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-1-{1-[6-(2-dimetilamino-etoksi)-piridin-3-il]-1H-ftalazin-2-il}-propenon, talište 110-114ºC (etanol/voda), MS (ISP): 609,2 (M+H)+.

32.21. (E)-(RS)-1-[1-(6-klor-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-propenon, talište 129-140ºC (metanol), MS (ISP): 556,1 (M+H)+.

Gore upotrijebljen polazni materijal proizveden je kako slijedi:

Primjer 33

Pripravljanje 5-brom-2-(2-metoksi-etoksi)-piridina

1,1 g natrija i 2,5 g 2,5-dibrom-piridina doda se k 50 ml 2-metoksi-etanola. Reakcijsku smjesu se zagrije na 90ºC i nastavi se miješati 2,5 sata, zatim se prelije u 75 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira se tri puta s metilen kloridom. Organske faze se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata i zgusnu, a ostatak se izdestilira. Dobiveno je 2,2 g 5-brom-2-(2-metoksi-etoksi)-piridina, vrelište 135ºC/0,1 mbar, MS (EI): 231 (M).

Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno postupku priprave 5-brom-2-(2-metoksi-etoksi)-piridina.

33.1. 2-(5-brom-piridin-2-iloksi)-etanol, talište 60ºC (heksan), MS (EI): 217 (M).

33.2. 5-brom-2-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-piridin, vrelište 130ºC/1 mbar, MS (EI): 276 (M+H)+.

33.3. 3-(5-brom-piridin-2-iloksi)-propan-1-ol, talište 58ºC (heksan), MS (EI): 231 (M).

33.4. 4-[2-(5-brom-piridin-2-iloksi)-etil]-morfolin, vrelište 130ºC/0,2 mbara.

33.5. [2-(5-brom-piridin-2-iloksi)-etil]-dimetil-amin, vrelište 100ºC/0,16 mbara, MS (ISP): 247,1 (M+H)+.

Primjer 34

Pripravljanje (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-di-hidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-karbonska kiselina amida

15,3 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu doda se kap po kap pri -78ºC tijekom 15 minuta k otopini od 5,68 g 2,5-dibrom-piridina u 200 ml dietil etera. Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta pri -78ºC. Zatim se doda otopinu od 2,6 g ftalazina u 100 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta pri -78ºC. Zatim se pri -78ºC doda kap po kap, tijekom 10 minuta 20,5 ml 1,6 M otopine butil-litija u heksanu. Doda se 5 ml trimetilsilil-izocijanata. Reakcijsku smjesu se miješa još 20 minuta. Temperaturu se povisi na -25ºC (otopina A).

Pri -78ºC tijekom 10 minuta doda se kap po kap 26,2 ml 1,6 M otopine butil-litija k 7,16 g (E)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akrilna kiselina etil estera u 750 ml tetrahidrofurana. Doda se otopinu A. Reakcijsku smjesu se miješa još 5,5 sati. Temperaturu se povisi na -18ºC. Doda se 200 ml vode i 300 ml zasićene otopine natrijevog klorida. Organske faze se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata i zgusnu, a ostatak se kromatografira na silika gelu; sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol/25%-tni amonijaka 95:5:0,5. Čiste frakcije se sjedine, zgusnu i kristaliziraju iz etanola. Nakon prekristalizacije iz etanola dobiveno je 0,84 g (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-di-metoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftalazin-1-il)-piridin-2-karbonska kiselina amida; talište 204-209ºC (etanol). MS (ISP): 565,3 (M+H)+.

Slijedeći spoj proizveden je analogno postupku pripravljanja (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-akriloil}-1,2-dihidro-ftal-azin-1-il)-piridin-2-karbonska kiselina amida.

34.1. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-etil-piridin-3-il)-1H-ftal-azin-1-il]-propenon, talište 124-130ºC (etanol), MS (ISP): 550,2 (M+H)+.

Farmaceutski pripravci mogu se proizvesti na sam po sebi poznat način u skladu sa slijedećim formulacijama:

Primjer A

Tablete:

sulfametoksazol 400 mg

spoj formule I, tj. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5

-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon 80 mg

PRIMOJEL (derivat škroba) 6 mg

POVIDON K30 (polivinilpirolidon) 8 mg

magnezijev stearat 6 mg

ukupna masa: 500 mg

Primjer B

Tablete:

spoj formule I, tj. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5

-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-1H-ftalazin-2-il)-propenon 100 mg

kukuruzni škrob 15 mg

talk 3 mg

magnezijev stearat 2 mg

ukupna masa: 120 mg

Primjer C

Injekcijske otopine:

spoj formule I, tj. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5

-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon 5 mg

Glycofurol 75 0,2 ml

Aq. bidest., sterilna ad 1,0 ml

Primjer D

Injekcijske otopine:

spoj formule I, tj. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-diamino-pirimidin-5

-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil}-1-(1-propil-1H-ftalazin-2-il)-propenon 5 mg

propilen glikol 0,5 ml

Aq. bidest., sterilna ad 1,0 ml

Claims

1. Spojevi opće formule [image] naznačeni time, da R1 predstavlja niži alkoksi; R2 predstavlja hidroksi ili niži alkoksi; R3 predstavlja vodik, cijano, niži alkil, alkenil, cikloalkil, biciklil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil, aril-Q-alkil, heterociklilalkil ili skupinu formule CR4R4’COR5; Q predstavlja -SO- ili SO2; svaki od R4 i R4’ neovisno predstavlja vodik, alkil, aril ili heterociklil; R5 predstavlja vodik, alkil, alkoksi, aril ili heterociklil, ili R4 i R5 mogu zajedno tvoriti skupinu -CR4R4’COR5, i n je cijeli broj od 2 do 5, kao i njihove farmaceutski upotrebljive soli.

2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R2 predstavljaju niži alkoksi.

3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R3 predstavlja niži alkil ili supstituirani niži alkil.

4. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R3 predstavlja fenil ili supstituirani fenil.

5. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R3 predstavlja furil, piridil, pirimidinil, supstituirani piridil ili supstituirani pirimidinil.

6. Spojevi, naznačeni time, da su iz skupine koju čine: (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-fenil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-furan-2-il-1H-ftalazin-2-il)-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksimetil-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksi-fenil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-(1-etil-1H-ftalazin-2-il)-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(4-hidroksi-butil)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(R)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(6-etil-piridin-3-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,3-dimetoksi-fenil]-1-[1-(2-metil-piridin-5-il)-1H-ftalazin-2-il]-propenon; kao i farmaceutski upotrebljive soli tih spojeva.

7. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačeni time, da se upotrebljava kao lijekovi.

8. Postupak za proizvodnju spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj su R1 i R2 definirani kao u zahtjevu 1, a Y predstavlja otpusnu skupinu, reagira sa spojem opće formule [image] u kojoj je R3 definirani kao u zahtjevu 1, ili b) reakcijom ftalazina sa silil enol eterom formule V ili enaminom formule VI u prisutnosti reaktivnog derivata akrilne kiseline: [image] u kojoj svaki od R4 i R4’ neovisno predstavlja vodik, alkil, aril ili heterociklil, R5 predstavlja vodik, alkil, alkoksi, aril ili heterociklil, ili R4 i R4’ zajedno mogu tvoriti skupinu -(CH2)n-, n je cijeli broj od 2 do 5, R6 i R7 predstavljaju niži alkil, a u slučaju enamina formule VI, R6 i R7 također mogu zajedno oblikovati prsten, X predstavlja halogeni atom, ponajprije klor ili brom.

9. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1-6 i terapeutski inertan nosač.

10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj formule I i sulfonamid kao i uobičajene farmaceutske noseće materijale.

11. Pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time, da sadrži spoj formule I i sulfonamid u prednosnom omjeru od 1:10 do 1:2 masenih udjela.

12. Upotreba spojeva formule I i sulfonamida, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za liječenje infekcija.

13. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačena time, da se oni koriste kao lijekovi, posebno kod infekcijskih bolesti.

14. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju antibiotski aktivnih lijekova.