HRP20090590T4 - Inhibitori proteasoma i postupci za njihovo korištenje - Google Patents
Inhibitori proteasoma i postupci za njihovo korištenje Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20090590T4 HRP20090590T4 HRP20090590TT HRP20090590T HRP20090590T4 HR P20090590 T4 HRP20090590 T4 HR P20090590T4 HR P20090590T T HRP20090590T T HR P20090590TT HR P20090590 T HRP20090590 T HR P20090590T HR P20090590 T4 HRP20090590 T4 HR P20090590T4
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heterocarbocyclyl
- compound according
- nhc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 17
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 80
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 10
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims abstract 9
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims abstract 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- -1 heterocarbocyclyl Chemical group 0.000 claims 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 25
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 229910003600 H2NS Inorganic materials 0.000 claims 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 10
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 6
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 3
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 claims 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N (1s,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- JHDMMNYIVVWNOF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dicyclohexylethane-1,1-diol Chemical compound C1CCCCC1C(O)(O)CC1CCCCC1 JHDMMNYIVVWNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane-3,3-diol Chemical compound CC(C)CC(O)(O)C(C)C OBGFNGZXMSFPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229910006068 SO3F Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 claims 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- FUGIIBWTNARRSF-UHFFFAOYSA-N decane-5,6-diol Chemical compound CCCCC(O)C(O)CCCC FUGIIBWTNARRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N hydrobenzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(O)C1=CC=CC=C1 IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 claims 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Claims (74)
1. Spoj Formule (I)
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 ili -(CH2)eCH(R7)ZR8;
a, b, te c svaki od je, neovisno, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
d i e svaki od je, neovisno, 0, 1, 2, 3 ili 4;
R4 je H ili C1-C10 alkil;
svaki od R5 i R6 je, neovisno, H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, ili zaštitna skupina za amino;
alternativno, R5 i R6, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
R7 je H ili C1-C10 alkil;
R8 je H, C1-C10 alkil, alkil-S(=O)2-, aril-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3F, ili zaštitna skupina;
je R9 H, C1-C10 alkil, karbociklil ili heterokarbociklil;
R10 je H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, C1-C10 alkil-C(=O)-, C2-C10 alkenil-C(=O)-, C2-C10 alkinil-C(=O)-, karbociklil-C(=O)-, heterokarbociklil-C(=O)-, karbociklilalkil-C(=O)-, heterokarbociklilalkil-C(=O)-, C1-C10 alkil-S(=O)2-, karbociklil-S(=O)2-, heterokarbociklil-S(=O)2-, karbociklilalkil-S(=O)2-, heterokarbociklilalkil-S(=O)2-, C1-C10 alkil-NHC(=O)-, karbociklil-NHC(=O)-, heterokarbociklil-NHC(=O)-, karbociklilalkil-NHC(-O)-, heterokarbociklilalkil-NHC(-O)-, C1-C10 alkil-OC(=O)-, karbociklil-OC(=O)-, heterokarbociklil-OC(=O)-, karbociklilalkil-OC(=O)-, heterokarbociklilalkil-OC(=O)-, C1-C10 alkil-NHC(=O)-NHS(=O)2-, karbociklil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, heterokarbociklil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, C1-C10 alkil-S(=O)2-NE-C(=O)-, karbociklil-S(=O)2-NH-C(=O)-, heterokarbociklil-S(=O)2-NH-C(=O)-, ili zaštitna skupina za amino; gdje je R10 izborno supstituiran s 1, 2 ili 3, R23; alternativno, R9 i R10, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu izborno supstituiran s 1, 2 ili 3 R23;
Y je H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11, ili zaštitna skupina za gvanidino;
R11 je C1-C6 alkil, aril ili MR12R13;
R12 i R13 su, neovisno, H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, ili zaštitna skupina za amino;
alternativno, R12 i R13, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
Z je O, S, Se ili Te;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika, i, izborno, heteroatom, koji može biti N, S ili O;
R14 je H, C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
RA je morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil ili heteroaril, izborno supstituiran s 1-5 R21;
R21 se bira iz skupine koju čine: C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, -OR21a, -SR21a, -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -COOH, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -C(O)H, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R21a je H, C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, karbociklil ili heterokarbociklil;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-;
R23 se bira iz skupine koju čine:
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, F, Cl, Br, I, halogenalkil, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)OR23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)-(C1-C6 alkil), -S(=O)2-(C1-C6 alkil), -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, -S(=O)2-N(R23a)2; karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R24; i heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R24;
R23a je H ili C1-C6 alkil;
alternativno, dva R23a mogu biti kombinirani, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, kako bi tvorili 5- do 7-eročlanu heterocikličku skupinu; i
R24 se bira iz skupine koju čine:
C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(-O)-, te H2NS(=O)2-; i
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
uz uvjet da kada je Q 1,1,2,2-tetrametiletandiolni ester boronske kiseline, a R1 je cikloalkil, R2 nije -CH2CONH2.
2. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R1 C1-C4 alkil.
3. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R2 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 ili -(CH2)cCH(R7)ZR8.
4. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R2 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y.
5. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačen time što je a 1, 2, 3 ili 4.
6. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačen time što je a 2.
7. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R2 -(CH2)dCH(R7)NR9R10.
8. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što je d 0, 1 ili 2.
9. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što je d 0.
10. H. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što je R9 H.
11. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R2 -(CH2)cCH(R7)ZR8.
12. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 11, naznačen time što je Z O.
13. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time što je e 0, 1 ili 2.
14. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time što je e 0.
15. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je Q B(OH)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 6 do 10 atoma ugljika i sadrži najmanje jedan cikloalkilni ostatak.
16. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je Q bicikloheksil-1,1′-diolni ester boronske kiseline.
17. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je Q 1,2-dicikloheksiletan-1,2-diolni ester boronske kiseline.
18. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je X RANHC(=O)-.
19. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je X RAS(=O)2-.
20. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je RA heteroaril, izborno supstituiran s 1-5 R21.
21. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je RA heterocikloalkilna skupina u skladu s patentnim zahtjevom 1.
22. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je R2 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5).
23. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 ili -(CH2)eCH(R7)ZR8;
a, b, te c svaki od je, neovisno, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
d i e svaki od je, neovisno, 0, 1, 2, 3 ili 4;
R4 je H ili C1-C10 alkil;
svaki od R5 i R6 je, neovisno, H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, ili zaštitna skupina za amino;
alternativno, R5 i R6, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
R7 je H ili C1-C10 alkil;
R8 je H, C1-C10 alkil, alkil-S(=O)2-, aril-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H, ili zaštitna skupina;
je R9 H, C1-C10 alkil, karbociklil ili heterokarbociklil;
R10 je H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, C1-C10 alkil-C(=O)-, karbociklil-C(=O)-, heterokarbociklil-C(=O)-, karbociklilalkil-C(=O)-, heterokarbociklilalkil-C(=O)-, C1-C10 alkil-S(=O)2-, karbociklil-S(=O)2-, heterokarbociklil-S(=O)2-, karbociklilalkil-S(=O)2-, heterokarbociklilalkil-S(=O)2-, C1-C10 alkil-NHC(=O)-, karbociklil-NHC(=O)-, heterokarbociklil-NHC(=O)-, karbociklilalkil-NHC(=O)-, heterokarbociklilalkil-NHC(=O)-, C1-C10 alkil-OC(=O)-, karbociklil-OC(=O)-, heterokarbociklil-OC(=O)-, karbociklilalkil-OC(=O)-, heterokarbociklilalkil-OC(=O)-, ili zaštitna skupina za amino; gdje je R10 izborno supstituiran s 1, 2 ili 3 R23;
alternativno, R9 i R10, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
Y je -H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11, ili zaštitna skupina za gvanidino;
R11 je C1-C6 alkil, aril ili NR12R13;
R12 i R13 su, neovisno, H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, ili zaštitna skupina za amino;
alternativno, R12 i R13, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
Z je O, S, Se ili Te;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika, i, izborno, heteroatom, koji može biti N, S ili O;
R14 je H, C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-, RANHC(-O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
R21 se bira iz skupine koju čine:
C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, C1-C20 alkoksi, C1-C20 tialkoksi, -OH, -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22; i heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-;
R23 se bira iz skupine koju čine:
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, F, Cl, Br, I, halogenalkil, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 alkil), -S(=O)2-aril, te -S(=O)2-N(R23a)2;
R23a je H ili C1-C6 alkil;
alternativno, dva R23a mogu biti kombinirani, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, kako bi tvorili 5- do 7-eročlanu heterocikličku skupinu; i
r je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; i
uz uvjet da kada je Q 1,1,2,2-tetrametiletandiolni ester boronske kiseline, a R1 je cikloalkil, R2 nije -CH2CONH2.
24. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je 2-propil;
R2 je H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 ili -(CH2)cCH(R7)ZR8;
Q je -B(OH)2 ili pinandiolni ester boronske kiseline;
X je RAC(=O)-; i
RA je heterokarbociklilna skupina, definirana kao u patentnom zahtjevu 1, izborno supstituirana s 1-3 R21.
25. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C4 alkil;
R2 je -(CH2)aCH2NHC(=NH)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2 ili -(CH2)dCH(R7)NR9R10;
a je 1, 2 ili 3;
c je 1, 2 ili 3;
d je 0 ili 1;
R7 je H ili metil;
je R9 H ili C1-C10 alkil;
R10 je H, C1-C10 alkil, ili zaštitna skupina za amino;
Y je H, CN ili NO2;
Q je -B(OH)2, pinandiolni ester boronske kiseline, bicikloheksil-1,1′-diolni ester boronske kiseline ili 1,2-dicikloheksiletan-1,2-diolni ester boronske kiseline;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
R21 se bira iz skupine koju čine:
C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, C1-C20 alkoksi, C1-C20 tialkoksi, -OH -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, elkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-; i
r je 2, 3, 4 ili 5.
26. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je 2-propil;
Q je -B(OH)2 ili pinandiolni ester boronske kiseline;
X je RAC(=O)-; i
RA je definiran kao u patentnom zahtjevu 24.
27. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je -CH2NH2 ili -CH2NR9R10;
je R9 H ili C1-C10 alkil;
R10 je H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, C1-C10 alkil-C(=O)-, karbociklil-C(=O)-, heterokarbociklil-C(=O)-, karbociklilalkil-C(=O)-, heterokarbociklilalkil-C(=O)-, C1-C10 alkil-S(=O)2-, karbociklil-S(=O)2-, heterokarbociklil-S(=O)2-, karbociklilalkil-S(=O)2-, heterokarbociklilalkil-S(=O)2-, C1-C10 alkil-NHC(=O)-, karbociklil-NHC(=O)-, heterokarbociklil-NHC(=O)-, karbociklilalkil-NHC(=O)-, heterokarbociklilalkil-NHC(=O)-, C1-C10 alkil-OC(=O)-, karbociklil-OC(=O)-, heterokarbociklil-OC(=O)-, karbociklilalkil-OC(=O)-, heterokarbociklilalkil-OC(=O)-, ili zaštitna skupina za amino; gdje je R10 izborno supstituiran s 1, 2 ili 3, R23;
alternativno, R9 i R10, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika, i, izborno, heteroatom, koji može biti N, S ili O;
R14 je H, C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
R21 se bira iz skupine koju čine:
C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, C1-C20 alkoksi, C1-C20 tialkoksi, -OH -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-;
R23 se bira iz skupine koju čine:
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, F, Cl, Br, I, halogenalkil, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(-O)R23a, -N(R23a)C(=O) R23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 alkil), -S(=O)2-aril, te -S(=O)2-N(R23a)2;
R23a je H ili C1-C6 alkil;
alternativno, dva R23a mogu biti kombinirani, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, kako bi tvorili 5- do 7-eročlanu heterocikličku skupinu; i
r je 2, 3, 4 ili 5.
28. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 27 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je 2-propil;
Q je pinandiolni ester boronske kiseline;
X je RAC(=O)-; i
RA je definiran kao u patentnom zahtjevu 24.
29. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 1, patentnim zahtjevom 23, patentnih zahtjeva 25, te patentnog zahtjeva 27, naznačen time što je R1 2-propil.
30. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 1, patentnim zahtjevom 23, patentnim zahtjevom 25, te patentnim zahtjevom 27, naznačen time što je Q pinandiolni ester boronske kiseline.
31. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 1, patentnim zahtjevom 23, patentnim zahtjevom 25, te patentnim zahtjevom 27, naznačen time što je X RAC(=O)-.
32. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 23, patentnog zahtjeva 25, te patentnog zahtjeva 27, naznačeni time što je Q -B(OH)2-.
33. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 23, patentnog zahtjeva 25, te patentnog zahtjeva 27, naznačeni time što je R2 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5).
34. Spojevi u skladu s bilo kojim od patentnog zahtjeva 23, patentnog zahtjeva 25, te patentnog zahtjeva 27, naznačeni time što je X RAC(=O)-, gdje je RA definiran kao u patentnom zahtjevu 24.
35. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C8 alkil;
R2 je -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 ili -(CH2)cCH(R7)ZR8;
a je 1, 2, 3, 4 ili 5;
c je 1, 2, 3, 4 ili 5;
d je 0, 1 ili 2;
e je 0, 1 ili 2;
R7 je H ili metil;
R8 je H, C1-C10 alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)2-aril, -S(=O)2-NH2, -SO3H, ili zaštitna skupina;
Y je H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11, ili zaštitna skupina za gvanidino;
je R9 H, C1-C10 alkil, karbociklil ili heterokarbociklil;
R10 je H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, C1-C10 alkil-C(=O)-, karbociklil-C(=O)-, heterokarbociklil-C(=O)-, karbociklilalkil-C(=O)-, heterokarbociklilalkil-C(=O)-, C1-C10 alkil-S(=O)2-, karbociklil-S(=O)2-, heterokarbociklil-S(=O)2-, karbociklilalkil-S(=O)2-, heterokarbociklilalkil-S(=O)2-, C1-C10 alkil-NHC(=O)-, karbociklil-NHC(=O)-, heterokarbociklil-NHC(=O)-, karbociklilalkil-NHC(=O)-, heterokarbociklilalkil-NHC(=O)-, C1-C10 alkil-OC(=O)-, karbociklil-OC(=O)-, heterokarbociklil-OC(=O)-, karbociklilalkil-OC(=O)-, heterokarbociklilalkil-OC(=O)-, ili zaštitna skupina za amino; gdje je R10 izborno supstituiran s 1, 2 ili 3, R23;
alternativno, R9 i R10, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
R11 je C1-C6 alkil, aril ili NR12R13;
R12 i R13 su, neovisno, H, C1-C10 alkil, karbociklil, heterokarbociklil, ili zaštitna skupina za amino;
alternativno, R12 i R13, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore heterokarbociklilnu skupinu;
Z je O ili S;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 6 do 20 atoma ugljika i sadrži najmanje jedan cikloalkilni ostatak;
R14 je H, C1-C4 alkil ili cikloalkil;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
R21 se bira iz skupine koju čine:
C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, C1-C20 alkoksi, C1-C20 tialkoksi, -OH, -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-;
R23 se bira iz skupine koju čine:
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, F, Cl, Br, I, halogenalkil, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 alkil), -S(=O)2-aril, te -S(=O)2-N(R23a)2;
R23a je H ili C1-C6 alkil;
alternativno, dva R23a mogu biti kombinirani, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, kako bi tvorili 5- do 7-eročlanu heterocikličku skupinu; i
r je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
36. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je H;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika i izborno heteroatom, koji može biti N, S ili O;
R14 je H, C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)- ili RA;
RA je heterokarbociklilna skupina, definirana kao u patentnom zahtjevu 1, izborno supstituirana s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-; i
r je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
37. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 Formule (I):
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je 2-propil;
R2 je -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH-NO2, -CH2CH2CH2NHC(=O)NH2, -CH(CH3)OH, -CH2CONH2, -CH2NH2 ili -CH2NR9R10;
je R9 H;
R10 metil-C(=O)-, etil-C(=O)-, propil-C(=O)-, butil-C(=O)-, pentil-C(=O)-, 2-(etoksikarbonil)etil-C(=O)-, 4-metilfenil-C(=O)-, ciklopropil-C(=O)-, 4-fluorfenil-C(=O)-, 4-H2NSO2-fenil-C(=O)-, 4-H3CSO2-fenil-C(=O)-, 4-fenilfenil-C(=O)-, 3,4-dimetoksibenzil-C(=O)-, 3-piridinil-C(=O)-, 2-(hidroksi)piridin-3-il-C(=O)-, 6-(morfolino)piridin-3-il-C(=O), 2-(piridin-4-il)tiazol-4-il-C(=O)-, 2-pirazinil-C(=O)-, 2,5-dimetil-pirazolil-C(=O)-, N-metil-2-pirolil-C(=O)-, 2-pirolidinil-C(=O)-, 2-tiofenil-C(=O)-, 5-izoksazolil-C(=O)-, 1-(tetrazol-5-il)fenil-C(=O), (5-tetrazolil)CH2-C(=O)-, N-H3CSO2-piperidinil-C(=O)-, butil-OC(=O)-, (benzil)-OC(=O)-, (9-fluorenilmetil)-OC(=O)-, pentil-NHC(=O)-, propil-NHC(=O)-, fenil-NHC(=O)-, 4-metilfenil-NHC(=O)-, metil-S(=O)2-, 4-fluorfenil-S(=O)2-, 4-cijanofenil-S(=O)2-, 1-metilimidazol-4-il-S(=O)2-, 2-tiofenil-S(=O)2-, (4-metilfenil)-NHC(=O)NH-S(=O)2-, (4-metilfenil)-S(=O)2-NHC(=O)-, alternativno, R9 i R10, zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tvore pirolil ili pirazolil;
Q je -B(OH)2, pinandiolni ester boronske kiseline, bicikloheksil-1,1′-diolni ester boronske kiseline ili 1,2-dicikloheksiletan-1,2-diolni ester boronske kiseline;
X je RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-;
RA je pirazinil supstituiran s 0-1 R21; kinolinil supstituiran s 0-1 R21; imidazolil supstituiran s 0-1 R21; tetrahidrofuranil supstituiran s 0-1 R21; oksotiazolidinil supstituiran s 0-1 R21; benzotiazolil supstituiran s 0-1 R21; tiazolil supstituiran s 0-1 R21; furanil supstituiran s 0-1 R21; pirolidinil supstituiran s 0-1 R21; piperidinil supstituiran s 0-1 R21; piperazinil supstituiran s 0-1 R21; piridinil supstituiran s 0-1 R21;
R21 se bira iz skupine koju čine:
metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, heksil-, heptil-, etenil-, propenil-, butenil-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, fenoksi-, fluor-, klor-, brom-, metil-C(=O)-, butil-OC(=O)-, butil-OC(=O)NH-, fenil-, metoksifenil-, fluorfenil-, klorfenil-, bromfenil-, pirolil-, te piridinil-.
38. Spoj, naznačen time što se bira između:
[image]
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili slobodnih baza.
39. Spoj, naznačen time što se bira između:
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili slobodnih baza.
40. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 39, naznačen time što je spoj [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hidroksi-2-[6-fenilpiridin-2-karbonil)amino]-1-oksobutil]amino]-3-metilbutil]boronska kiselina, ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol ili njezina slobodna baza.
41. Pripravak, naznačen time što sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
42. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u terapiji.
43. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za inhibiranje aktivnosti proteasoma.
44. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u inhibiranju aktivnosti proteasoma.
45. Postupak inhibiranja proteasoma in vitro, naznačen time što se sastoji u stavljanju u kontakt spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40 s navedenim proteasomom.
46. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za liječenje raka.
47. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen liječenju raka.
48. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za liječenje raka kod sisavca koji ima ili je sklon navedenom raku, u kombinaciji s jednim ili više antitumorskih ili sredstava protiv raka i/ili radioterapijom.
49. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen liječenju raka kod sisavca koji ima ili je sklon navedenom raku, u kombinaciji s jednim ili više antitumorskih ili sredstava protiv raka i/ili radioterapijom.
50. Upotreba u skladu s bilo kojim u skladu s patentnim zahtjevom 46 i patentnim zahtjevom 48, ili spoj u skladu s bilo kojim u skladu s patentnim zahtjevom 47 i patentnim zahtjevom 49, naznačeni time što se rak bira između raka kože, prostate, kolorektalnog raka, raka gušterače, bubrega, jajnika, dojke, jetre, jezika, pluća, glatkomišićnog tkiva.
51. Upotreba u skladu s bilo kojim u skladu s patentnim zahtjevom 46 i patentnim zahtjevom 48, ili spoj u skladu s bilo kojim u skladu s patentnim zahtjevom 47 i patentnim zahtjevom 49, naznačeni time što se rak bira između leukemije, limfoma, nehodgkinovskog limfoma, mijeloma, te multiplog mijeloma.
52. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za inhibiranje razgradnja proteina stavljanjem u kontakt s proteasomom koji može razgraditi navedeni protein.
53. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u inhibiranju razgradnje proteina stavljanjem u kontakt s proteasomom koji može razgraditi navedeni protein.
54. Postupak inhibiranja razgradnje proteina in vitro, naznačen time što obuhvaća stavljanje u kontakt proteasoma koji može razgraditi navedeni protein sa spojem u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40.
55. Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 52, spoj u skladu s patentnim zahtjevom 53, ili postupak u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačeni time što je navedeni protein obilježen ubikvitinom.
56. Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 52, spoj u skladu s patentnim zahtjevom 53, ili postupak u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačeni time što je navedeni protein p53.
57. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za liječenje sisavca koji ima ili je sklon ubrzanoj ili pojačanoj proteolizi.
58. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju sisavca koji ima ili je sklon ubrzanoj ili pojačanoj proteolizi.
59. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za inhibiranje aktivnosti transkripcijskog čimbenika NF-κB.
60. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u inhibiranju aktivnosti transkripcijskog čimbenika NF-κB.
61. Postupak inhibiranja aktivnosti NF-κB in vitro, naznačen time što se sastoji u stavljanju u kontakt IκB, inhibitora NF-κB, sa spojem u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40.
62. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta za liječenje sisavca koji ima ili je sklon navedenoj bolesti ili poremećaju koje se bira između infekcije ljudskim virusom imunodeficijencije (HIV) ili upalnih poremećaja do kojih dolazi zbog odbacivanja presatka, artritisa, infekcija, upalne bolesti crijeva, astme, osteoporoze, osteoartritisa, psorijaze, restenoze, te autoimunih bolesti.
63. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-40, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju sisavca koji ima ili je sklon navedenoj bolesti ili poremećaju koje se bira između infekcije ljudskim virusom imunodeficijencije (HIV) ili upalnih poremećaja do kojih dolazi zbog odbacivanja presatka, artritisa, infekcija, upalne bolesti crijeva, astme, osteoporoze, osteoartritisa, psorijaze, restenoze, te autoimunih bolesti.
64. Postupak dobivanja spoja Formule (II):
[image]
,
gdje:
D je odsutan, O, S, NR16 ili CR15oR15f;
R1 je C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
svaki od R15a, R15b, R15c, R15d, R15c, R15f je, neovisno, H, C1-C10 alkil, C3-C7 cikloalkil, aril ili heteroaril, gdje svaki od navedenog C1-C10 alkila, C3-C7 cikloalkila, arila ili heteroarila je izborno supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 halogena, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 halogenalkoksi, OH, amino, alkilamino, dialkilamino, arila ili heteroarila;
ili R15a i R15b, zajedno s C atomima na koje su vezani, tvore C3-C10 cikloalkilnu ili 3- do 10-eročlanu heterocikloalkilnu skupinu, od kojih je svaka izborno supstituirana s 1, 2, 3 dr 4 halogena, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 halogenalkoksi, OH, amino, alkilamino, dialkilamino, arila ili heteroarila;
ili R15c i R15d, zajedno s C atomima na koje su vezani, tvore C3-C10 cikloalkilnu ili 3- do 10-eročlanu heterocikloalkilnu skupinu, od kojih je svaka izborno supstituirana s 1, 2, 3 ili 4 halogena, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 halogenalkoksi, OH, amino, alkilamino, dialkilamino, arila ili heteroarila;
ili R15b i R15c, zajedno s C atomima na koje su vezani, s ostatkom D koji se nalazi između njih tvore arilnu, heteroarilnu, C3-C10 cikloalkilnu ili 3- do 10-eročlanu heterocikloalkilnu skupinu, od kojih je svaka izborno supstituirana s 1, 2, 3 ili 4 halogena, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 halogenalkoksi, OH, amino, alkilamino, dialkilamino, arila ili heteroarila;
R16 je H ili C1-C6 alkil; i
svaki od p i q je, neovisno, 1, 2 ili 3;
naznačen time što obuhvaća:
a) reakciju diola Formule (II-b):
[image]
s prikladnim trialkoksiboranom Formule (II-a):
[image]
,
gdje je svaki R17, neovisno, C1-C10 alkil ili C3-C10 cikloalkil; u trajanju i u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta Formule (II-c):
[image]
i
b) reakciju međuprodukta Formule (II-c) s bilo i) reagensom formule R1CH2MXhal, gdje je M metal, a Xhal je halogen, ili ii) reagensom formule R1CH2Li, u trajanju i u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja Formule (II).
65. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je R17 C1-C4 alkil.
66. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je R17 izopropil.
67. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je diol Formule (II-b) pinandiol, pinakol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, 2,3-butandiol, 1,1,2,2-tetrametiletandiol, 1,2-diizopropiletandiol, 5,6-dekandiol, 1,2-dicikloheksiletandiol, bicikloheksil-1,1′-diol, dietanolamin ili 1,2-difenil-1,2-etandiol.
68. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je diol Formule (II-b) pinandiol.
69. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je R1CH2MXhal R1CH2MgBr.
70. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, naznačen time što je R1 izopropil.
71. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 64, namijenjen dobivanju spoja Formule (II-i):
[image]
,
naznačen time što obuhvaća:
a) reakciju (1S,2S,3R,5S)-(+)-pinandiola s triizopropoksiboranom, u trajanju i u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta Formule (II-ii):
[image]
i
b) reakciju međuprodukta Formule (II-ii) s izobutilmagnezijevim bromidom, u trajanju i u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja Formule (II-i).
72. Postupak dobivanja spojeva Formule (I):
[image]
,
gdje:
R1 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je -CH2NH2;
Q je -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika, i, izborno, heteroatom, koji može biti N, S ili O;
R14 je C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-;
RA je definiran kao u patentnom zahtjevu 1;
R21 se bira iz skupine koju čine:
C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, C1-C20 alkoksi, C1-C20 tialkoksi, -OH, -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-; a r je 2, 3, 4 ili 5;
naznačen time što obuhvaća:
reakciju spoja Formule (I), gdje je R2 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5), s pogodnim hidrogenacijskim sredstvom, u trajanju i u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja Formule (I), gdje je R2 -CH2NH2, uz uvjet da je hidrogenacijsko sredstvo selektivno za benziloksikarbonilnu skupinu u R2.
73. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 72, naznačen time što je hidrogenacijsko sredstvo Pd/C 10% i HCl u 1,4-dioksanu.
74. Spoj Formule (I)
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov stereoizomer ili tautomer, naznačen time što:
R1 je C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil ili C3-C7 cikloalkil;
R2 je H;
Q je -B(OH)2, -B(OR14)2 ili prstenasti ester boronske kiseline, gdje navedeni prstenasti ester boronske kiseline sadrži od 2 do 20 atoma ugljika, i, izborno, heteroatom, koji može biti N, S ili -O;
R14 je H, C1-C4 alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili aralkil;
X je RAC(=O)-;
RA je aril, izborno supstituiran s 1-3 R21, gdje je aril supstituiran s najmanje jednim halogenom;
R21 se bira iz skupine koju čine: C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, -OR21a, -SR21a, -CN, halogen, halogenalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(=O)O-alkil, -NHC(=O)alkil, -COOH, -C(=O)O-alkil, -C(=O)alkil, -C(O)H, -S(=O)-alkil, -S(=O)2-alkil, -S(=O)-aril, -S(=O)2-aril, karbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22, te heterokarbociklil, izborno supstituiran s 1-5 R22;
R21a je H, C1-C20 alkil, C2-C20 alkenil, C2-C20 alkinil, karbociklil ili heterokarbociklil;
R22 se bira iz skupine koju čine:
C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, fenil, halogen, halogenalkil, alkoksi, tialkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, alkil-OC(=O)-, alkil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alkil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alkil-C(=O)NH-, alkil-C(=O)O-, (alkil-O)r-alkil, HO-(alkil-O)r-alkil-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alkil-S(=O)-, alkil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, te H2NS(=O)2-; i
r je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49576403P | 2003-08-14 | 2003-08-14 | |
| US10/918,664 US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2004-08-12 | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| PCT/US2004/026407 WO2005021558A2 (en) | 2003-08-14 | 2004-08-13 | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| EP04786507.6A EP1660507B2 (en) | 2003-08-14 | 2004-08-13 | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20090590T1 HRP20090590T1 (hr) | 2009-12-31 |
| HRP20090590T4 true HRP20090590T4 (hr) | 2017-06-16 |
Family
ID=34278521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20090590TT HRP20090590T4 (hr) | 2003-08-14 | 2009-11-03 | Inhibitori proteasoma i postupci za njihovo korištenje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7576206B2 (hr) |
| EP (1) | EP1660507B2 (hr) |
| JP (1) | JP4917431B2 (hr) |
| KR (1) | KR101093880B1 (hr) |
| CN (1) | CN102603781A (hr) |
| AT (1) | ATE438650T2 (hr) |
| AU (1) | AU2004268946B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0413582B8 (hr) |
| CA (1) | CA2535686C (hr) |
| CY (1) | CY1109551T1 (hr) |
| DE (1) | DE602004022424D1 (hr) |
| DK (1) | DK1660507T4 (hr) |
| EA (1) | EA010804B1 (hr) |
| ES (1) | ES2330008T5 (hr) |
| HK (1) | HK1091839A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20090590T4 (hr) |
| IL (2) | IL173722A (hr) |
| IS (1) | IS3013B (hr) |
| MX (1) | MXPA06001687A (hr) |
| NO (2) | NO20061197L (hr) |
| NZ (1) | NZ545775A (hr) |
| PL (1) | PL1660507T5 (hr) |
| PT (1) | PT1660507E (hr) |
| SI (1) | SI1660507T1 (hr) |
| WO (1) | WO2005021558A2 (hr) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| DE102005005397B4 (de) * | 2005-02-05 | 2008-08-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid, Synthese von Benzolsulfonamid-Derivaten sowie Verwendung von N-Butylbenzolsulfonamid und Benzolsulfonamid-Derivaten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| MX2008000318A (es) * | 2005-07-05 | 2008-03-11 | Tufts College | Inhibidores de la proteina alfa de activacion del fibroblasto. |
| US7442830B1 (en) * | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| AU2016253697A1 (en) * | 2007-08-06 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EA034601B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2020-02-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения бороновых кислот |
| PT2178888E (pt) | 2007-08-06 | 2012-10-04 | Millennium Pharm Inc | Inibidores do proteassoma |
| US20110118274A1 (en) * | 2007-08-23 | 2011-05-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer |
| US7838673B2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EP2088205A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-12 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | PSMB10: A diagnosis marker and therapeutic target of chronic rejection. |
| EA201500431A1 (ru) | 2008-06-17 | 2015-11-30 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы |
| AR075090A1 (es) * | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| EP2399129B1 (en) | 2009-02-20 | 2015-11-25 | Michael P. Lisanti | A method of diagnosis or prognosis of a neoplasm comprising determining the level of expression of a protein in stromal cells adjacent to the neoplasm |
| EP2238973A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| WO2010138141A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Cephalon, Inc. | Combination therapy for the treatment of multiple myeloma |
| WO2010149688A2 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
| AU2009350151B2 (en) | 2009-07-20 | 2015-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
| JP2013508397A (ja) * | 2009-10-22 | 2013-03-07 | ポリメディックス・インコーポレーテッド | 高分子化合物の調製方法 |
| JP5783659B2 (ja) * | 2009-12-22 | 2015-09-24 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法 |
| BR112012018631A8 (pt) * | 2010-01-28 | 2017-12-19 | President And Fellows Of Harvard Colege | composições e métodos para intensificação da atividade do proteassoma |
| EP2534159A1 (en) * | 2010-02-09 | 2012-12-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of bortezomib |
| JP2011184344A (ja) * | 2010-03-08 | 2011-09-22 | Kao Corp | ｐ２１発現促進剤 |
| NZ602622A (en) | 2010-03-31 | 2015-01-30 | Millennium Pharm Inc | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| JP5801378B2 (ja) | 2010-04-19 | 2015-10-28 | ニーキ ファーマ インコーポレイテッド | プロテアソーム阻害剤およびガリウム錯体を用いた併用療法 |
| TW201309303A (zh) | 2011-03-03 | 2013-03-01 | Cephalon Inc | 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑 |
| EP2707101B1 (en) | 2011-05-12 | 2019-02-13 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
| US20140121182A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-05-01 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| CN104114164B (zh) | 2011-10-26 | 2016-11-16 | 阿勒根公司 | 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物 |
| EP2776043B1 (en) | 2011-11-11 | 2018-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
| US20150184246A1 (en) | 2011-11-11 | 2015-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
| EP2810066B1 (en) | 2012-01-24 | 2019-07-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of cancer |
| GB2523211B (en) | 2012-01-27 | 2020-03-18 | Univ Jefferson | MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods |
| SG11201406629VA (en) * | 2012-04-16 | 2014-11-27 | Allergan Inc | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
| JP2013006855A (ja) * | 2012-09-03 | 2013-01-10 | Millennium Pharmaceuticals Inc | プロテアソーム阻害剤 |
| WO2014072985A1 (en) * | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents |
| WO2014116228A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | President And Fellows Of Harvard College | Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
| CN105007908B (zh) | 2013-03-06 | 2017-10-03 | 阿勒根公司 | 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途 |
| US9850264B2 (en) | 2013-03-06 | 2017-12-26 | Allergan, Inc. | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases |
| MX368258B (es) | 2013-03-15 | 2019-09-25 | Zymeworks Inc | Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos. |
| US10022372B2 (en) | 2013-04-19 | 2018-07-17 | Thomas Jefferson University | Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide |
| WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
| KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
| CN106459162A (zh) | 2013-12-27 | 2017-02-22 | 酵活有限公司 | Var2csa‑药物偶联物 |
| US9493439B1 (en) | 2014-04-07 | 2016-11-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Proteasome inhibitors |
| US20150335668A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method for cancer therapy |
| HUE057768T2 (hu) | 2014-09-17 | 2022-06-28 | Zymeworks Inc | Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei |
| AU2015327345B9 (en) * | 2014-10-01 | 2020-06-18 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
| MA41505A (fr) | 2015-02-11 | 2017-12-19 | Millennium Pharm Inc | Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome |
| WO2017014788A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Taipei Medical University | Aminonapthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases |
| AU2016298962B2 (en) | 2015-07-30 | 2020-10-15 | Calgent Biotechnology Co., Ltd. | Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system |
| CN106588965A (zh) * | 2015-10-15 | 2017-04-26 | 北京大学 | 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途 |
| CN105732683B (zh) * | 2016-03-25 | 2018-10-16 | 南京林业大学 | 一类羧酸与α氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途 |
| CN106008572B (zh) * | 2016-05-23 | 2018-08-17 | 成都千禧莱医药科技有限公司 | 一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途 |
| JP6223508B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2017-11-01 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| CN110248949B (zh) * | 2017-01-18 | 2023-02-17 | 普林斯匹亚生物制药公司 | 免疫蛋白酶体抑制剂 |
| TW201831191A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-09-01 | 大陸商成都奥璟生物科技有限公司 | 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物 |
| AU2018221670B2 (en) * | 2017-02-17 | 2021-02-04 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of boronic acid esters |
| EP3694878A1 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
| JP2018024694A (ja) * | 2017-10-03 | 2018-02-15 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | プロテアソーム阻害剤 |
| US20230133165A1 (en) * | 2017-11-16 | 2023-05-04 | Principia Biopharma Inc. | Immunoproteasome inhibitors |
| EP3710458A1 (en) * | 2017-11-16 | 2020-09-23 | Principia Biopharma Inc. | Immunoproteasome inhibitors |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| CN113105486B (zh) * | 2021-02-24 | 2023-08-15 | 南京师范大学 | 一种硼酸酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3301354A1 (de) | 1983-01-18 | 1984-07-19 | Matth. Hohner Ag, 7218 Trossingen | Elektronisches musikinstrument |
| US4537773A (en) * | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
| US4499082A (en) * | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| JPS61233689A (ja) * | 1985-03-22 | 1986-10-17 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 複素環式ホウ素化合物 |
| US5250720A (en) * | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5242904A (en) * | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0315574A3 (de) * | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
| WO1989009225A1 (en) | 1988-03-28 | 1989-10-05 | The Regents Of The University Of California | Nerve growth factor peptides |
| US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
| US4963655A (en) * | 1988-05-27 | 1990-10-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors |
| US5106948A (en) * | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| US5159060A (en) * | 1988-05-27 | 1992-10-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| DE3827340A1 (de) | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen |
| AU661270B2 (en) | 1990-03-05 | 1995-07-20 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
| EP0583536B1 (en) * | 1992-08-14 | 1997-03-05 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing an alpha-amino boronic acid |
| AU5335094A (en) | 1992-11-02 | 1994-05-24 | Quest International B.V. | Tobacco material containing micro-organism cells |
| CA2155554A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Alfred L. Goldberg | Role of atp-ubiquitin-dependent proteolysis in mhc-1 restricted antigen presentation and inhibitors thereof |
| IL109319A0 (en) | 1993-04-27 | 1994-07-31 | Du Pont Merck Pharma | Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds |
| US5658885A (en) | 1993-04-27 | 1997-08-19 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| US5672582A (en) | 1993-04-30 | 1997-09-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO1994025051A1 (en) | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| FR2707085B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-08-18 | Adir | Nouveaux dérivés d'alpha amino acides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1995009838A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | INHIBITORS OF β-AMYLOID PROTEIN PRODUCTION |
| IL111175A0 (en) | 1993-10-07 | 1994-12-29 | Du Pont Merck Pharma | Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9401483D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| US6660268B1 (en) | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US5614649A (en) * | 1994-11-14 | 1997-03-25 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
| US5550262A (en) * | 1994-11-14 | 1996-08-27 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
| US5834487A (en) * | 1996-09-24 | 1998-11-10 | Cv Therapeutics | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
| PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| US6096778A (en) * | 1997-10-07 | 2000-08-01 | Cephalon, Inc. | α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors |
| CN1282242A (zh) * | 1997-12-16 | 2001-01-31 | 赛福伦公司 | 多相催化蛋白酶抑制剂用作抗肿瘤剂 |
| US6075150A (en) * | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
| EP0995757A3 (en) | 1998-08-26 | 2002-05-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Bivalent inhibitors of the proteasome |
| EP1123412B1 (en) | 1998-10-20 | 2004-10-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method for monitoring proteasome inhibitor drug action |
| WO2000043000A1 (fr) | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteurs de proteasome |
| EP1053750A1 (en) | 1999-04-22 | 2000-11-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis) |
| EP1173413B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-06-30 | Novartis AG | Use of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives as proteasome inhibitors |
| SE9901573D0 (sv) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
| AU5920400A (en) | 1999-07-07 | 2001-01-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cell-based assay systems for examining hcv ns3 protease activity |
| US7122627B2 (en) | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
| AU7832000A (en) | 1999-09-23 | 2001-04-24 | Washington University | Compounds directed against pilus biogenesis and activity in pathogenic bacteria;methods and compositions for synthesis thereof |
| EP1477180A1 (en) | 1999-10-20 | 2004-11-17 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth |
| MXPA03000626A (es) | 2000-07-21 | 2004-07-30 | Schering Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c. |
| ATE338564T1 (de) | 2000-10-12 | 2006-09-15 | Viromics Gmbh | Proteasome inhibitoren zur behandlung von hepatitis-virus infektionen |
| FI2251344T4 (fi) | 2001-01-25 | 2024-04-29 | The United States Of America Represented By The Secretary | Boronihappoyhdisteiden formulointi |
| BR0208786A (pt) | 2001-04-09 | 2004-03-09 | Allan Christian Shaw | Métodod para identificação de proteìnas de bactérias intracelulares |
| WO2002094857A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | The Curators Of The University Of Missouri | Inverse solid phase synthesis of peptides |
| PT1399468E (pt) | 2001-05-30 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Derivados do acido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaril ou aril)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilboronico |
| WO2003015706A2 (en) | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Washington State University Research Foundation | Borinic acid protease inhibitors |
| JPWO2003033507A1 (ja) | 2001-10-12 | 2005-02-03 | 杏林製薬株式会社 | ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬 |
| WO2003033506A1 (fr) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide d'aminoborane et medicament inhibiteur de proteasomes le contenant |
| AU2003219652A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-30 | Eisai Co. Ltd. | Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| PT2178888E (pt) † | 2007-08-06 | 2012-10-04 | Millennium Pharm Inc | Inibidores do proteassoma |
| US7442830B1 (en) * | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
-
2004
- 2004-08-12 US US10/918,664 patent/US7576206B2/en active Active
- 2004-08-13 DE DE602004022424T patent/DE602004022424D1/de active Active
- 2004-08-13 SI SI200431273T patent/SI1660507T1/sl unknown
- 2004-08-13 CN CN2012100208481A patent/CN102603781A/zh active Pending
- 2004-08-13 KR KR1020067003068A patent/KR101093880B1/ko active IP Right Grant
- 2004-08-13 EP EP04786507.6A patent/EP1660507B2/en active Active
- 2004-08-13 JP JP2006523419A patent/JP4917431B2/ja active Active
- 2004-08-13 NZ NZ545775A patent/NZ545775A/en unknown
- 2004-08-13 DK DK04786507.6T patent/DK1660507T4/en active
- 2004-08-13 ES ES04786507.6T patent/ES2330008T5/es active Active
- 2004-08-13 PL PL04786507T patent/PL1660507T5/pl unknown
- 2004-08-13 PT PT04786507T patent/PT1660507E/pt unknown
- 2004-08-13 AU AU2004268946A patent/AU2004268946B2/en active Active
- 2004-08-13 BR BRPI0413582A patent/BRPI0413582B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-13 AT AT04786507T patent/ATE438650T2/de active
- 2004-08-13 MX MXPA06001687A patent/MXPA06001687A/es active IP Right Grant
- 2004-08-13 EA EA200600414A patent/EA010804B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-08-13 CA CA2535686A patent/CA2535686C/en active Active
- 2004-08-13 WO PCT/US2004/026407 patent/WO2005021558A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-02-14 IL IL173722A patent/IL173722A/en active IP Right Grant
- 2006-03-08 IS IS8343A patent/IS3013B/is unknown
- 2006-03-14 NO NO20061197A patent/NO20061197L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-11-10 HK HK06112369.2A patent/HK1091839A1/xx active IP Right Maintenance
-
2009
- 2009-07-01 US US12/496,359 patent/US7915236B2/en active Active
- 2009-10-29 CY CY20091101124T patent/CY1109551T1/el unknown
- 2009-11-03 HR HRP20090590TT patent/HRP20090590T4/hr unknown
-
2011
- 2011-02-03 US US13/020,425 patent/US8058262B2/en active Active
- 2011-09-30 US US13/249,738 patent/US8546608B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-19 IL IL217623A patent/IL217623A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-07-24 US US13/949,346 patent/US9233115B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-09 NO NO20150303A patent/NO20150303L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20090590T4 (hr) | Inhibitori proteasoma i postupci za njihovo korištenje | |
| AU2020286278B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
| TWI827590B (zh) | 稠和雙環C5aR拮抗劑之前藥 | |
| ES2339698T3 (es) | Inhibidores del proteasoma y metodos de utilizacion de los mismos. | |
| WO2017059280A1 (en) | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors | |
| CN103249737A (zh) | 作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐 | |
| RU2012106518A (ru) | Комбинированная терапия, включающая модуляторы ск2 | |
| EP4058429A1 (en) | Erap1 modulators | |
| RU2012136826A (ru) | Терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний желчных путей | |
| JPH05500969A (ja) | テトラ―アザ大環状化合物、それらの調製法およびそれらの磁気共鳴画像形成での使用 | |
| RU2010129038A (ru) | Соединения, предназначенные для лечения рака | |
| EP4017482A1 (en) | Platinum complex anti-neoplastic agents comprising a cannabinoid ligand | |
| JP6872195B2 (ja) | コラーゲン産生抑制剤 | |
| ES2561536T3 (es) | Derivados de estradiol sustituidos en posición 6 para uso en la remielinación de los axones nerviosos | |
| RU2015111137A (ru) | Пиридиноновые соединения для применения в фотодинамической терапии | |
| RU2010120810A (ru) | Гидратированные кристаллические сложные эфиры камптотецина для лечения рака | |
| RU2013133788A (ru) | Производные глико-cf2-серина и глико-cf2-треонина | |
| RU2794327C2 (ru) | ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR | |
| JP2019038778A (ja) | ホウ素含有葉酸誘導体 | |
| JP5378469B2 (ja) | 医療用薬剤 | |
| EP4346816A2 (en) | Compounds for use in a method for treating an autoimmune and inflammatory disease | |
| CA3196243A1 (en) | Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer | |
| AU2011265405B2 (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same | |
| WO2023196567A2 (en) | Methods of treating a subject having clinically significant signs and symptoms associated with blood cell differentiation | |
| WO2021110968A1 (en) | Macrocylces comprising a 4-amido-2,4-pentadienoate moiety for the treatment of hypoxic cancers |