HRP20000103A2 - Process for preparing growth hormone secretagogues - Google Patents
Process for preparing growth hormone secretagogues Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000103A2 HRP20000103A2 HR20000103A HRP20000103A HRP20000103A2 HR P20000103 A2 HRP20000103 A2 HR P20000103A2 HR 20000103 A HR20000103 A HR 20000103A HR P20000103 A HRP20000103 A HR P20000103A HR P20000103 A2 HRP20000103 A2 HR P20000103A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxo
- methyl
- image
- Prior art date
Links
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 227
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 50
- -1 phenylmethyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 43
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical group CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 25
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 25
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 23
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 19
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 9
- SRIVSGVZUKSXSC-CQSZACIVSA-N (3ar)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one Chemical compound C([C@@]12CNCCC1=NN(C2=O)C)C1=CC=CC=C1 SRIVSGVZUKSXSC-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MNIYKVRDNBFJHT-KPURRNSFSA-N [1-[[(2R)-1-[(3aR)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)NC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MNIYKVRDNBFJHT-KPURRNSFSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YLMLVMVBNSTNEQ-LREBCSMRSA-N OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O=C1N(CC(F)(F)F)N=C2CCNCC21CC1=CC=CC=N1 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O=C1N(CC(F)(F)F)N=C2CCNCC21CC1=CC=CC=N1 YLMLVMVBNSTNEQ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BRADBAOVPACOQQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 BRADBAOVPACOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SXYYEAMDSATHQR-UJHLBYSISA-N (3ar)-3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@]12CNCCC1=NN(C2=O)C)C1=CC=CC=C1 SXYYEAMDSATHQR-UJHLBYSISA-N 0.000 description 1
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical group Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSOZMTZHUAWDU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 MSSOZMTZHUAWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-[[2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C(O)=O)COCC1=CC=C(F)C=C1F XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXHAXNHTXAIBQ-UHFFFAOYSA-N 3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)N=C2CCN(C(O)=O)CC21CC1=CC=CC=C1 GCXHAXNHTXAIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYYEAMDSATHQR-LREBCSMRSA-N 3a-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O=C1N(C)N=C2CCNCC21CC1=CC=CC=C1 SXYYEAMDSATHQR-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC1 RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na poboljšani postupak pripreme spojeva formule II koji uključuje spajanje spoja formule IV sa spojem formule V. Ovaj izum također se odnosi na poboljšani postupak pripreme spojeva formule III spajanjem spoja formule IV sa spojem formule V i nakon toga uklanjanja zaštite s nastalog spoja formule II zaštićenog Prt-om.
Međunarodna patentna prijava označena kako je objavljena WO97/24369, u daljnjem tekstu označena kao "prijava ‘369", koja je ovdje uključena kao referenca, prikazuje neke spojeve formule I koji su sekretagogi hormona rasta,
[image] ,
a tamo su navedene i definicije nekih varijabli. Navedeni spojevi prikazani u prijavi ‘369, su korisni u liječenju, inter alia, osteoporoze.
Spojevi formule II,
[image] ,
prikazani su u prijavi ‘369, kao međuprodukti u postupku priređivanja spojeva formule III,
[image] ,
koji su obuhvaćeni priopćenjem navedene međunarodne patentne prijave.
Postupak prikazan u prijavi ‘369, zahtijeva povezivanje spoja formule IV s spojem formule V. Prvi korak u reakciji spajanja je reakcija spoja niže navedene formule IV s organskim aminom da se dobije slobodna baza spoja formule IV i organska amino sol tartarne kiseline. Slijedeći korak u opisanom postupku je korak filtriranja da se ukloni organska amino sol tartarne kiseline. Smatralo se da je to neophodno da bi se uklonila mogućnost reakcije tartarne kiseline s spojem formule IV u uvjetima spajanja. Zbog racemizacije na položaju 3a pirazolo[4,3-c]piridina koja se odvija na sobnoj temperaturi, filtracija je morala biti provedena kriogeno, tj. na sniženim temperaturama. Kad se reakcija spajanja izvodi u masi, kriogeno filtriranje predstavlja tehnički problem, tj. prenošenje supstance u procesu (entrainment), polagano filtriranje, nužnost korištenja dodatne opreme i dodatno baratanje. To uzrokuje manji prinos produkta. U postupku iz ovog izuma, kriogeno filtriranje je izbjegnuto čime je postignuto pojednostavljenje postupka i poboljšano kemijsko i optičko iskorištenje.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na postupak priređivanja spoja formule II, označen kao postupak A,
[image] ,
gdje je
R1 je -(C1-C10)alkil koji može biti supstituiran s do 3 atoma fluora;
R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil;
R3 je -(C1-C5)alkil-O-(C0-C5) alkilfenil, gdje fenilni supstituent u definiciji R3 može biti supstituiran s do 3 atoma fluora; i Prt je zaštita amino skupine,
koji se sastoji od
a) miješanja odgovarajuće kiralne tartaratne soli koja ima strukturu formule IV,
[image] ,
gdje su R1 i R2 gore definirani,
i nekog organskog amina u otapalu inertnom prema reakciji pri temperaturi od oko -68 °C i -40 °C da bi se dobila gusta otopina;
b) dodatka spoja formule V,
[image] ,
gdje su R3 i Prt gore definirani, u navedenu gustu otopinu da bi se dobila reakcijska smjesa koja se sastoji od tartaratne soli organskog amina, slobodne baze spoja formule IV i spoja formule V; i
c) dodavanja reagensa za spajanje u navedenu reakcijsku smjesu da bi se dobio spoj formule II.
Poželjni postupak u sklopu postupka A, nazvan postupak B, je postupak u kojem se prije dodatka navedenog organskog amina priredi suspenzija navedenog spoja formule IV u navedenom otapalu.
Poželjni postupak u sklopu postupka B, nazvan postupak C, je postupak u kojem se navedena gusta otopina zagrije na približno -50 °C prije koraka b).
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka A, nazvan postupak D, je postupak u kojem je: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka D, nazvan postupak E, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka E, je postupak u kojem se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka E je postupak u kojem se priprema spoj formule IIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka E je postupak u kojem se priprema spoj formule IIB,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka B, nazvan postupak F, je postupak u kojem je: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka F, nazvan postupak G, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka F, je postupak u kojem se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka F, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka F, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIB,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka C, nazvan postupak H, je postupak u kojem je: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka H, nazvan postupak I, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka I, je postupak u kojem se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka I, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka I, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIB,
[image] .
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule III, označen kao postupak J,
[image] ,
gdje je
R1 je -(C1-C10)alkil koji može biti supstituiran s do 3 atoma fluora;
R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil; i
R3 je -(C1-C5)alkil-O-(C0-C5)alkilfenil, gdje fenilni supstituent u definiciji R3 može biti supstituiran s do 3 atoma fluora,
koji se sastoji od
a) miješanja odgovarajuće kiralne tartaratne soli formule IV,
[image] ,
gdje su R1 i R2 gore definirani, i nekog organskog amina u otapalu inertnom prema reakciji pri temperaturi između oko -68 °C i -40 °C da bi se dobila gusta otopina;
b) dodatka spoja formule V,
[image] ,
u navedenu gustu otopinu gdje su R3 i Prt gore definirani, da bi se dobila reakcijska smjesa koja se sastoji od tartaratne soli organskog amina, slobodne baze spoja formule IV i spoja formule V;
c) dodavanja reagensa za spajanje u navedenu reakcijsku smjesu da bi se dobio spoj formule II; i
d) reakcije navedenog spoja formule II s odgovarajućim reagensom za uklanjanje zaštite da bi se dobio spoj formule III.
Poželjni postupak u sklopu postupka J, nazvan postupak K je postupak u kojem se priredi suspenzija navedenog spoja formule IV u navedenom otapalu prije dodatka navedenog organskog amina i dodatni korak zagrijavanja navedene guste otopine s oko -50 °C do oko -40 °C prije koraka b).
Poželjni postupak u sklopu postupka K, nazvan postupak L, je postupak u kojem je navedeni Prt Boc i navedeni Boc se uklanja reakcijom navedenog spoja formule II s nekom kiselinom.
Poželjni postupak u sklopu postupka L, nazvan postupak M, je postupak u kojem je navedena kiselina metansulfonska kiselina.
Poželjni postupak u sklopu postupka M, nazvan postupak N, je postupak u kojem je R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trietilamin; i u koraku c) navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka N, nazvan postupak O, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka O je postupak u kojem se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka O je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka O je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIB,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka L, nazvan postupak P, je postupak u kojem je navedena kiselina trifluorooctena kiselina.
Poželjni postupak u sklopu postupka P, nazvan postupak R, je postupak u kojem je: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trieltilamin; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka R, nazvan postupak S, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka S, je postupak u kojem se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka S, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka S, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIB,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu zahtijeva K, nazvan postupak T, je postupak u kojem je navedeni Prt Boc i navedeni Boc se uklanja reakcijom navedenog spoja formule II s nekom kiselinom.
Poželjni postupak u sklopu postupka T, nazvan postupak U, je postupak u kojem je navedena kiselina metansulfonska kiselina.
Poželjni postupak u sklopu postupka U, nazvan postupak V, je postupak u kojem je: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trietilamin; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka V, nazvan postupak W, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka W, je postupak u kojem se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksil metil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka W, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka W, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIB,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka T, nazvan postupak X, je postupak u kojem je navedena kiselina trifluorooctena kiselina.
Poželjni postupak u sklopu postupka X, nazvan postupak Y, je postupak u kojem je: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trieltilamin; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
Poželjni postupak u sklopu postupka Y, nazvan postupak Z, je postupak u kojem je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
Poželjni postupak u sklopu postupka Z, je postupak u kojem se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksil metil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka Z, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIA,
[image] .
Još jedan poželjni postupak u sklopu postupka Z, je postupak u kojem se pripremi spoj formule IIIB,
[image] .
Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja spoja formule XX,
[image] ,
koji se sastoji od slijedećih uzastopnih koraka:
a) reakcije navedenog hidroklorida metilnog estera 4-okso-piperidinkarboksilne kiseline s di-t-butil-dikarbonatom i trietilaminom u izopropil eter da se dobije 1-(1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline;
b) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) 3-metil estera 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline s benzil bromidom i kalij karbonatom u tetrahidrofuranu da se dobije 1-(1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline;
c) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) 3-metil estera 4-okso-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline s metilhidrazinom u octenoj kiselini i metil-t-butil eteru da se dobije 1-(1-dimetiletil) ester 2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline;
d) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) ester 2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline s trifluorooctenom kiselinom da se dobije (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on; i
e) reakcije navedenog (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona s L-tartarnom kiselinom u smjesi acetona i vode da bi se dobila L-tartarna sol formule XX.
Ovaj izum posebno se odnosi na postupak prikazan u prethodnom odjeljku gdje se navedena L-tartarna kiselina dodaje bez izoliranja navedenog (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo- [4,3-c]piridin-3-ona. Posebno, spoj formule XX se izolira kao dihidrat. Željeni kristalni oblik izolira se iz odgovarajuće smjese otapala nakon hlađenja.
Ovaj izum također se odnosi na polimorf dihidrata spoja formule XX,
[image] .
Ovaj izum posebno se odnosi na polimorf koji ima atomske koordinate i koeficijente ekvivalentnih izotropnih pomaka koji su prikazani u Tablici 1. Ovaj izum posebno se odnosi na polimorf koji ima rendgensku kristalnu strukturu koja odgovara slici 1.
Kratki opis crteža
Slika 1 je rendgenska kristalna struktura spoja formule XX, snimljena na difraktometru Siemens R3RA/v. Kristalna struktura pokazuje da je spoj dihidrat L-tartarne soli navedenog spoja.
Detaljan opis izuma
Slijedeće sheme prikazuju sintezu spojeva formule II i III. Simbol "*" označava stereokemijski centar (asimetrični C-atom). U shemi se Prt koristi kao oznaka bilo koje prikladne zaštite amino skupine znane onima koji su upoznati s tehnikom. U opisu koji slijedi iza svake sheme, preporučena zaštita amino skupine je BOC, iako se priznaje da se mogu koristiti i druge zaštite amino skupine.
[image]
Spojevi formule IV gdje je Alk metil ili etil, R1, R2 i Prt su definirani gore, tj. spojevi formule 1e pripremaju se kako je prikazano u shemi 1 ili 1a. Prema shemi 1, korak a, spoj formule 1a miješa se s polarnim aprotičnim otapalom inertnim prema reakciji kao što je aceton, metil etil keton, DMF (dimetilformamid) ili poželjno tetrahidrofuran pri temperaturi od oko 0 °C do sobne temperature. U otopini se dodao R2-X, gdje je X odlazeća skupina kao što je halogenid ili alkil ili aril sulfonat; baza kao što je t-butoksid ili karbonat kao što je Li2CO3 ili Cs2CO3 ili poželjno kalij karbonat; i po potrebi reagens za fazni transfer kao što je kalij jodid ili tetrabutilamonij jodid. U slučaju kad se kao baza koristi kalij karbonat, poželjno je da se ne koristi reagens za fazni transfer. Poželjno je da, kad je R2 benzil, R2-X bude benzil bromid i kad je R2 2-piridilmetil, R2-X bude pikolil klorid hidroklorid. Nakon miješanja pri oko -20 °C do oko 70 °C kroz 2 do 16 sati, poželjno kod 60 °C do 65 °C kroz 12 sati, produkt se izolira iz reakcijske smjese tehnikama koje su dobro poznate onim upućenim u njih. Ovaj korak poželjno je provesti onako kako je niže prikazano u preparaciji 5, korak D.
Prema koraku b, derivat hidrazina reagira sa spojem formule 1b. Poželjno je da derivat hidrazina bude 70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 (trifluoroetilhidrazin) ili bezvodni CH3NHNH2 (metilhidrazin) koji se koristi kao vodena otopina u etanolu, vodi ili toluenu. Kad se koristi 70 % otopina trifluoroetilhidrazina, dalje je poželjno da se 70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 ekstrahira toluenom. Otopini spoja formule 1b u organskom otapalu kao što je etanol, toluen ili poželjno metil t-butileter (MTBE) prvo se dodaje bezvodni 2,2,2-trifluoretil hidrazin ili metil hidrazin a nakon toga octena kiselina. Poželjno je koristiti MTBE kako bi se spriječilo da reakcijska smjesa dostigne opasno visoke temperature. Reakcijska smjesa se zagrije s oko 50 °C na oko 110 °C kroz oko 30 minuta do 24 sata, poželjno na oko 60 °C tokom oko 12 do oko 15 sati. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i neutralizira vodenom otopinom baze kao što je NaHCO3. Kad se u ovom tekstu koristi, izraz "sobna temperatura" misli se na temperature između oko 20 °C - 25 °C. Organski sloj se odvoji i obradi standardnim postupcima znanim onima upoznatim s tehnikom da bi se dobio spoj formule 1c. Poželjno je da se ovaj korak izvede kao što je niže prikazano u preparaciji 5, korak E.
Prema koraku c, u otopinu spoja formule 1c u otapalu inertnom prema reakciji kao što je EtOH, IPE ili poželjno CH2Cl2, dodaje se kiselina kao što je HCl u IPE ili etanolu, trifluorooctena kiselina (TFA) ili alkilsulfonska kiselna kao što je metansulfonska kiselina. Smjesa se miješa kroz oko 1 do 12 sati, nakon toga ohladi na oko
0 °C do oko sobne temperature, poželjno do sobne temperature. Nakon što je reakcija dovršena, smjesi se dodaje baza kao što je trietilamin ili NH4OH. Dozvoli se da se smjesa zagrije do sobne temperature, razrijedi se s dodatnim organskim otapalom i obradi standardnim postupcima znanim onima upoznatim s tehnikom da bi se dobio spoj formule 1d. Alternativno i poželjno, spoj formule 1d može se u slijedećem koraku koristiti bez izoliranja. korak c sheme 1 poželjno se izvodi u kombinaciji s korakom d sheme 1 kao što je niže prikazano u preparaciji 5, korak F.
Prema koraku d, (D)- ili (L)-tartarna kiselina, poželjno (L)-tartarna kiselina, dodaje se spoju formule 1d u smjesi acetona i vode (oko 8:1 do oko 9:1) kod otprilike sobne temperature. Smjesa se miješa kod oko sobne temperature do oko temperature refluksiranja kroz oko 1 sat do preko noći, tj. 18 sati, poželjno 15 do 18 sati. Poželjno je da se spoj formule 1e izolira u obliku kristala dihidrata. Tada se krutina filtrira, sakupi i ispere hladnim acetonom da bi se dobio spoj formule 1e, koji je poželjno (L)-tartarat jednog enantiomera. Ovaj korak se poželjno se izvodi kao što je prikazano u preparaciji 5, korak F, bez izoliranja prekursora, tj. spoja slobodne baze.
[image]
[image]
Spojevi formule V gdje je R3 difluorobenziloksilmetil, R25 je alkil, aril ili supstituirani aril i Prt je zaštita amino skupine, tj. spojevi formule 2d pripremaju se na način koji je prikazan u shemi 2. Prema koraku e, u otopinu N-BOC-serina, poželjno N-BOC-(D)-serina, spoju formule 2a u smjesi THF/DMF (od oko 1:1 do oko 2:1) pri oko 0 °C dodaje se n-BuLi ili otopina kalij tert-butoksida. Reakcijska smjesa se miješa pri oko 0 °C kroz oko 10 do oko 30 minuta, poželjno 20 minuta, tada se dodaje 2,4-difluorobeznil bromid. Nakon zagrijavanja na sobnu temperaturu i miješanja kroz oko 6 do oko 24 sata, reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo da bi se uklonio THF i dodaje se vodena otopina neke kiseline kao što je 1 N HCl da bi se pH smjese podesio na oko 3. Reakcijska smjesa se zatim razdijeli između vode i organskog otapala kao što je metilen klorid (CH2Cl2) ili IPE. Organska otopina obradi se standardnim postupcima znanim onima upoznatim s tehnikom da bi se dobio spoj formule 2b, s poželjno R-konfiguracijom u stereocentru, također poznatog kao (D)-enatiomer.
Prema koraku f, otopini spoja formule 2b u organskom otapalu kao što je THF, CH2Cl2, IPE ili njihova smjesa, poželjno CH2Cl2 / IPE (oko 1:1), dodaje se alkil ili aril sulfonska kiselina kao što je metansulfonska kiselina. Krutine se filtriraju i isperu s smjesom CH2Cl2 / IPE (1:1) da bi se dobio dobio spoj formule 2c, poželjno s R-konfiguracijom u stereocentru, također poznat kao (D)-enatiomer.
Prema koraku g, otopini spoja formule 2c u smjesi THF/vode (oko 4:1) dodaje se 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester 2-tert-butoksikarbonilamino-2-metilpropionske kiseline i neki alkil amin kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi kroz 1-24 sata i reakcija zaustavlja dodatkom vodene otopine kiseline kao što je 10 % vodena otopina limunske kiseline. Smjesa se razdijeli dodatkom organskog otapala kao što je etil acetat i organski sloj se odvoji i obradi standardnim postupcima znanim onima upoznatim s tehnikom da bi se dobio spoj formule 2d, s poželjno R-konfiguracijom u stereocentru, također poznat kao (D)-enatiomer.
Spoj formule V gdje je R3 difluorobenziloksimetil i Prt je Boc priprema se na način koji je niže prikazan u preparaciji 3, koraci A i B. Spojevi u kojima se kao zaštita amino grupe, Prt, koristi neka druga skupina koja nije Boc pripremaju se zamjenom N-t-butoksikarbonil-α-metilalanina odgovarajućim derivatima N-zaštićenog-α-metilalanina. Ako se odgovarajući derivati N-zaštićenog-α-metilalanina ne mogu lako nabaviti od prodavača, mogu se lako prirediti iz α-metilalanina postupcima znanim onima upoznatim s tehnikom.
[image]
Spojevi formula II, III i 3c gdje su R1, R2 i R3 gore opisani, pripremaju se prema shemi 3. Prema koraku h, spoj formule IV (1e), poželjno (L)-tartaratna sol jednog enantiomera, pretvori se u gustu otopinu pri oko -68 °C do oko -45 °C, poželjno pri oko -68 °C do oko -60 °C a najbolje pri oko -68 °C u otapalu inertnom prema reakciji, poželjno u etil acetatu. Doda se neki organski amin, kao što je diizopropiletilamin, trimetilamin ili trietilamin, poželjno trietilamin. Za vrijeme dodavanja organskog amina temperatura se održava od oko -68 °C do oko -45 °C, poželjno od oko -68 °C do oko -60 °C. Reakcijska smjesa se miješa kroz oko 30 do oko 120 minuta pri temperaturi između oko -78 °C do oko -45 °C. Nastala gusta otopina sadrži smjesu slobodne baze spoja formule IV i neku amino sol tartarne kiseline. Toj gustoj otopini dodaje se organski amin, kao što je diizopropilamin, trimetilamin ili trietilamin, poželjno trietilamin. Za vrijeme tog dodavanja, unutarnja temperatura reakcijske smjese održava se ispod -50 °C. Ovoj reakcijskoj smjesi, koja i dalje sadrži organske amino soli tartarne kiseline dodaje se spoj formule V, sve odjednom, dok se temperatura reakcijske smjese održava pri od oko -68 °C do oko -45 °C. Zatim se u trajanju od oko 5 minuta do oko 30 minuta dodaje reagens za spajanje kao što je anhidrid propan fosfonske kiseline. Dozvoli se da tokom slijedećeg sata temperatura postepeno poraste na oko -25 °C do oko 0 °C, poželjno -20 °C. Reakcijska smjesa se obradi standardnim postupcima znanima onima upoznatim s tehnikom da bi se dobio spoj formule II, poželjno s apsolutnom i relativnom 3a(R), 1(R) konfiguracijom.
Prema koraku i, spoju formule II u otapalu inertnom prema reakciji kao što je CH2Cl2, IPE ili THF, dodaje se neka kiselina kao što je HCl u EtOH, ili metansulfonska kiselina ili trifluoroctena kiselina u CH2Cl2 pri temperaturi između 0°C i sobne temperature. Smjesa se miješa kroz oko 40 minuta do oko 4 sata pri sobnoj temperaturi, tada se dodaje zasićena vodena otopina baze kao što je Na2CO3 ili NaHCO3 dok otopina ne postigne neutralni pH (7,0). Organski sloj se odvoji i obradi standardnim postupcima poznatim u tehnici da bi se dobio spoj formule III, poželjno s apsolutnom i relativnom 3a(R), 1(R) konfiguracijom.
Prema koraku j, otopini spoja formule III u alkoholu kao što je metanol, etanol ili izopropanol, poželjno izopropanol, dodaje se L-(+)tartarna kiselina. Kad se koriste metanol ili etanol, reakcijska smjesa se miješa kroz oko 1 sat do oko 12 sati i tada filtrira a filtrat koncentrira. U svakom slučaju, sirovi ostatak se razrijedi s organskim otapalom kao što je etil acetat, zagrije i pusti da se polako ohladi do sobne temperature. Krutina se filtrira i osuši da se dobije sol L-(+)tartarne kiseline spoja formule 3c, poželjno s apsolutnom i relativnom 3a(R), 1(R) konfiguracijom.
Ishodni materijali i reagensi koji se koriste u postupcima ovog izuma mogu se kupiti kod uobičajenih prodavača ili pripremiti postupcima dobro znanim onima upoznatim s tehnikom organske kemije. Posebno, hidroklorid metil estera 4-okso-(fenilmetil)-3-piperidinkarboksilne kiseline može se prirediti kao što je prikazano u niže navedenoj preparaciji 5, korak A, umjesto toga može se prirediti kao što je prikazano u članku Hoffman N. i Erinjeri A.: "J. Heterocyclic Chem.", 2, str. 326, (1965.).
Kad se u ovom tekstu korisiti, izraz "otapalo inertno prema reakciji" označava otapalo koje ne reagira s ishodnim materijalima, reagensima, međuproduktima i produktima na način koji bi štetno djelovao na iskorištenje željenog produkta. Navedeno otapalo inertno prema reakciji u koraku a je otapalo u kojem je topljiva slobodna baza spoja IV.
Kad se u ovom tekstu korisiti, izraz "organski amin" označava niži alkil amin kao što je trietilamin, trimetilamin ili disopropiletilamin; ili ciklički amin kao što je piperidin, pirolidin ili N-metilmorfolin.
Slijedeći primjeri navedeni su samo u svrhu daljnjeg objašnjenja i nije im namjena da budu ograničenje u primjeni opisanog izuma.
Za kromatografiju na stupcu korišten je silikagel. Točke tališta određene su pomoću Buchi 510 uređaja i nisu korigirane. Protonski NMR spektri snimljeni su na Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 ili Bruker AC-2500 instrumentima pri 25 °C. Oni upoznati s tehnikom organske kemije znat će da se ovdje navedeni NMR podaci također mogu dobiti i drugim NMR instrumentima koji se mogu nabaviti od raznih prodavača dobro znanim onima upoznatim s tehnikom. Kemijski pomaci izraženi su u milijuntim dijelovima (ppm) prema nižim magnetskim poljima od tetrametilsilana.
Opći postupak A
Otcjepljivanje BoC zaštite amino skupine s amina zaštićenog Boc-om korištenjem koncentrirane HCl
Amin zaštićen Boc-om otopi se u minimalnom vulomenu etanola i nastala otopina ohladi se na 0 °C i doda koncentrirana HCl (uobičajeno je oko 1 do 4 ml po mmol amina zaštićenog Boc-om) i reakcijska smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tokom oko 1 sata od oko 2,5 sata (ili onoliko vremena koliko je potrebno da u potpunosti nestane sav ishodni materijal i pretvori se u polarniji produkt što se odredi tankoslojnom kromatografijom). Nastala otopina ili suspenzija se koncentrira i ostatak se nekoliko puta uparava s etanolom da bi se dobio slobodni amin koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćen kako je opisano.
Primjer 1
Tert-butil ester (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)
-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline
[image]
U suhu tikvicu s 4 grla, okruglog dna od 1 litre koja se propuhuje dušikom, opremljenu mehaničkom miješalicom, hladilom u atmosferi dušika, termoparom i lijevkom za dodavanje stavi se 3a-benzil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarat (priređen prema preparaciji 1, korak D, 66,09 g, 0,168 molova, 1,12 ekvivalenata) i etil acetat (660 ml, 10 volumena). Nastane gusta otopina. Gusta otopina se miješa i ohladi na unutarnju temperaturu između -68 °C i -66 °C. Ohlađenoj gustoj otopini koja se miješa dodaje se kroz lijevak za dodavanje trieltilamin (TEA, 58 ml, 42,5 g, 0,42 molova, 2,8 ekvivalenata). Unutarnja temperatura se održava pri -68 °C i -66 °C. Reakcijska smjesa se miješa tokom 1,5 sata dok se unutarnja temperatura poveća na oko -52 °C. Reakcijskoj smjesi (koja je gusta otopina slobodne baze 3a-benzil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarata) dodaje se tokom 5 minuta trieltilamin (96,5 ml, 70 g, 0,69 molova, 4,6 ekvivalenata). Za vrijeme dodavanja održava se unutarnja temperatura između -53 °C i -50 °C. Reakcijskoj smjesi doda se 3-benziloksi-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propionska kiselina (pripremljena prema preparaciji 3, korak B, 57,07 g, 0,15 molova, 1,0 ekvivalent), sve u jednom dodatku. Za vrijeme dodavanja održava se unutarnja temperatura između -55 °C i -50 °C. Reakcijskoj smjesi doda se anhidrid propan fosfonske kiseline (PPAA 180 ml, 190 g, 2,0 ekvivalenta) kao 50 % otopina anhidrida propan fosfonske kiseline u etilacetatu. PPAA se dodaje tokom 15 minuta i za vrijeme dodavanja unutarnja temperatura poraste na oko -30 °C. Reakcijska smjesa se miješa pri oko -30 °C kroz oko 0,5 sata. Reakcijska smjesa ulila se uz jako miješanje u smjesu diizopropil etera (IPE, 660 ml, 10 volumena) i vode (660 ml, 10 volumena). Nastala dvofazna smjesa miješala se kroz 1 sat i nakon toga se pustila da se smjesa slegne. Vodeni dio se dekantirao a organski dio se ovim redom ispirao s vodenom otopinom HCl (1N, 165 ml, 2,5 voluma, 1,3 ekvivalenta), 10 % vodenom otopinom Na2CO3 (330 ml, 5 voluma, 2,1 ekvivalenta) i 15 % vodenom otopinom NaCl (165 ml). Isprani organski dio koncentrira se in vacuo na najmanji volumen koji se može miješati i u koncentrat se doda IPE (330 ml, oko 5 volumena). Otopina se ponovo koncentrira in vacuo na najmanji volumen koji se može miješati. U koncentrat se doda IPE (330 ml, oko 5 volumena) i otopina se zagrijavala na atmosferskom tlaku do unutarnje temperature oko 67 °C. Talog je bio opažen i gusta otopina se ohladila na unutarnju temperaturu od oko 1 °C kroz 1 sat uz miješanje. Krutina se filtrirala i sušila in vacuo pri oko 50 °C da bi se dobilo 54,85 g nazivnog spoja (iskorištenje 60,4 %).
Primjer 2
2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksimetil
-2-okso-etil]-izobutiramid) (L-tartaratna sol)
[image]
U tikvicu od 5 l s 4 grla, okruglog dna, opremljenu mehaničkom miješalicom, hladilom, termoparom i lijevkom za dodavanje stavi se jedan za drugim 3a(R)-benzil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarat (priređen prema preparaciji 1, korak D, 60,57 g, 0,1 mol, 1 ekvivalent) i metilen klorid (400 ml, 6,7 volumena). Smjesa se miješa da bi se otopina razbistrila i otopina se tada ohladi na unutarnju temperaturu od -10 °C do -5 °C. Ohlađenoj otopini koja se miješa dodaje se trifluorooctena kiselina (TFA, 180 ml 3,0 volumena / 23,6 ekvivalenata / 2,33 molova) takvom brzinom da unutarnja temperatura ne prijeđe -5 °C. Dodavanje se završilo kroz oko 10 minuta. Reakcijska smjesa se tada polako zagrijavala do 8 °C kroz 1 sat. Dok se unutarnja temperatura održavala između 10 °C i 20 °C pH reakcijske smjese se poveća na 8 ili više polaganim dodatkom Na2CO3 ( 1,0 N, 1200 ml, 12 ekvivalenta / 12 molova). Reakcijska smjesa se ostavila da se slegne i organski dio se dekantirao. Vodena frakcija se ekstrahirala s metilen kloridom (porcije od 2 × 100 ml, 1,65 volumena svaka). Spojene organske frakcije isprale su se s vodom (100 ml). Isprana organska frakcija koncentrirala se destilacijom pri atmosferskom tlaku na najmanji volumen koji se može miješati i u koncentrat se dodao etil acetat (2000 ml, 33 volumena). Etil acetatnoj otopini bila je dodana otopina L-tartarne kiseline (15,05 g, 0,1 mol / 1 ekvivalent) u metanolu (60 ml, 1 volumen). Reakcijska smjesa se zagrijala i metanol je oddestilirao. Destilacija se nastavila dok unutarnja temperatura i temperatura para nisu bile 77 °C - 78 °C i onda se reakcijska smjesa refluksirala (zagrijavala uz povratno hladilo) tokom 1 do 2 sata. Reakcijska smjesa se tada kroz nekoliko sati ohladila na oko 15 °C. Krutine su se filtrirale, isprale s etil acetatom (200 ml) i sušile preko noći in vacuo pri oko 50 °C da bi se dobilo 60,79 g nazivnog spoja (iskorištenje 92,7 %).
Primjer 3
Tert-butil ester (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-okso
-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbamične kiseline
[image]
U suhu tikvicu od 0,5 litre s 4 grla, okruglog dna, koja se propuhuje dušikom, opremljenu mehaničkom miješalicom, hladilom u atmosferi dušika, termoparom i lijevkom za dodavanje redom se dodaje 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarat (priređen prema preparaciji 2, korak D, 10,35 g, 0,0224 mola, 1,12 ekvivalenta) i etil acetat (110 ml, 10 volumena). Nastala je gusta otopina. Gusta otopina se miješala i ohladila na unutarnju temperaturu između -68 °C i -60 °C. Ohlađenoj gustoj otopini koja se miješala dodao se kroz lijevak za dodavanje trieltilamin (TEA, 7,75 ml, 5,66 g, 0,056 molova, 2,8 ekvivalenata). Za vrijeme dodavanja održava se unutarnja temperatura između -68 °C i -60 °C. Reakcijska smjesa se miješala tokom 1,5 sati dok se unutarnja temperatura povećala na oko -62 °C do -52 °C. Reakcijskoj smjesi (koja je gusta otopina tartaratne soli trietilamina i slobodne baze 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarata) dodavao se tokom 5 minuta trieltilamin (12,7 ml, 9,30 g, 0,092 mola, 4,6 ekvivalenta). Za vrijeme dodavanja održavala se unutarnja temperatura između -62 °C i -50 °C. Reakcijskoj smjesi dodavala se 2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina (pripremljena prema preparaciji 4, korak C, 8,34 g, 0,020 molova, 1,0 ekvivalent), sve u jednom dodatku. Za vrijeme dodavanja održavala se unutarnja temperatura između -60 °C i -58 °C. Anhidrid propan fosfonske kiseline (PPAA 24 ml, 25,5 g, 2,0 ekvivalenta) kao 50 % otopina anhidrida propan fosfonske kiseline u etilacetatu razrijedio se etil acetatom (24 ml, 2,2 volumena) i ohladio na oko -45 °C. Otopina PPAA se tada dodala reakcijskoj smjesi. PPAA se dodavala tokom 15 minuta i za vrijeme dodavanja unutarnja temperatura je postepeno porasla na oko -19 °C kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se ulila u jako miješanu smjesu diizopropil etera (IPE, 100 ml, 9,1 volumena) i vode (100 ml, 9,1 volumena). Nastala dvofazna smjesa miješala se kroz 5 minuta i nakon toga se ostavila da se slegne. Vodena faza se dekantirala a organski dio se redom ispirao s vodenom otopinom HCl (0,5N, 50 ml, 4,5 volumena, 1,3 ekvivalenta), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (50 ml, 4,5 volumena, ~2,5 ekvivalenta) i 15 % vodenom otopinom NaCl (50 ml). Isprani organski dio koncentrirao se in vacuo da bi se dobilo ulje. Ulje se miješalo s heksanima (50 ml, oko 2,5 volumena) da bi se dobila staklasta krutina, 13,75 g (sirovo iskorištenje 96,8 %). Krutina se otopila u kloroformu i koncentrirala se in vacuo da bi se dobilo ulje. Ovaj postupak ponovljen je s heksanima. Konačno, nastalo ulje se miješalo s heksanima 16 sati. Nastala krutina se otfiltrirala da bi se dobilo 10,45 g nazivnog spoja (iskorištenje 73,6 %).
Primjer 4
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)
-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-etil)-2-metil-propionamid)
[image]
S tert-butil ester (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline (priređen prema primjeru 3, 17,5 g, 25,3 mmol) uklonila se zaštita na način opisan u Općem postupku A da bi se dobila bezbojna krutina. Produkt se s dietil eterom triturira (napravi suspenzija s otapalom) da bi se dobio nazivni spoj (13,6 g, 90 %): +Apcl MS (M+H)+ 591.
Primjer 5
2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)
-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid) L-(+) tartarat
[image]
Otopini 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-etil)-2-metil-propionamida (priređenog prema primjeru 4, 370 g, 0,6 molova) u metanolu (4070 ml) u tikvici od 12 l, okruglog dna, s mehaničkom miješalicom dodao se L-(+) tartarat (90 g, 0,6 molova). Reakcijska smjesa se miješala kroz oko 90 minuta pri oko 22 °C, filtrirala i koncentrirala. Sirovi produkt se razrijedio s etil acetatom (4560 ml), zagrijao do oko 70 °C i pustio da se polako ohladi do sobne temperature tokom 17 sati. Krutina se filtrirala i osušila da bi se dobili bijeli kristali, točka tališta 188 - 189 °C (348,46 g, iskorištenje 76 %).
1H NMR (MeOH, d4) δ: 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,2 (t, 1H), 4,56 (bs, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1H), 3,18-2,96 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,5 (d, 6H).
MS: MH+ 611.
[a]589 + 22,03 (c=11,9, MeOH).
Primjer 6
Rendgenska analiza monokristala. Na Siemens R3RA/V difraktometru izmjeren je tipični kristal i prikupljen je 1Å skup podataka (maksimum θ/λ = 0,5). Faktori rasipanja na atomima određeni su iz International Tables for X-ray Crystallography1. Sve kristalografske proračune olakšao je SHELXTL2 sistem. Svi difraktometrijski podaci prikupljeni su na sobnoj temperaturi. Podaci o primjerenom kristalu, sakupljeni podaci i parametri za utočnjavanje su niže navedeni u Tablici 1.
Probna struktura dobivena je direktnim postupkom. Ta probna struktura rutinski je utočnjena. Položaji vodika izračunati su gdje je to bilo moguće. Metilni vodici i vodici na dušiku i kisiku locirani su pomoću Fourierove diferencijalne tehnike. Parametri vodika dodani su u proračune strukturnih faktora ali nisu utočnjavani. Pomaci su izračunati u završnom ciklusu poboljšanjem metodom najmanjih kvadrata bili su manji od 0,1 od njihovih odgovarajućih standardnih devijacija. Konačni diferencijalni Fourier nije otkrio nedostajuće ili krivo postavljene elektronske gustoće.
Poboljšana struktura prikazana je pomoću SHELXTL paketa za prikazivanje (slika 1). Apsolutna konfiguracija pripisana je poznatoj konfiguraciji L-tartarne kiseline. Koordinate, anizotropni temperatuni faktori, udaljenosti i kutovi dostupni su kao dopunski materijali, vidi Tablice II do VI.
Tablica 1. Rendgenska kristalografska analiza monokristala
[image]
a R-indeks = Σ | |F0| - |Fc|/Σ |F0|
b GOF = [Σ w(F02 - Fc2)2/(m-s)]1/2
gdje je w = [σ2 (F) + |g| F2]-1 i g = 0,0005
c F* = F [1 + 0,002 χ F2 /sin (2Θ)]-1/4
Tablica II. Atomske koordinate (× 104) i ekvivalentni izotropni koeficijenti pomaka (Å2 × 103)
[image]
*Ekvivalentni izotropni U definiran je kao jedna trećina ortogonaliziranog tenzora Uij
Tablica III. Dužine veza (Å)
[image]
Tablica IV. Kutovi među vezama (o)
[image]
Tablica V. Anizotropni koeficijenti pomaka (Å2 × 103)
[image]
eksponenti anizotropnih pomaka određeni su iz:
-2π2 (h2a*2 U11 + … +2ka*b*U12)
Tablica VI. Atomske koordinate vodikovih atoma (× 104) i izotropni koeficijenti pomaka (Å2 × 103)
[image]
Preparacija 1
Korak A. 1-tert-butil ester 3-metil ester 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[image]
Smjesi 7,00 g (36,2 mmol) metil estera 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimetilaminopiridina u 200 ml metilen klorida pri oko 0 °C dodala se otopina 7,88 g (36,2 mmol) di-tert-butildikarbonata u 150 ml metilen klorida kroz oko 30 minuta. Smjesa se zagrijala na sobnu temperaturu i miješala oko 17 sati. Smjesa se koncentrirala i ostatak je bio razrijeđen kloroformom i ispran po tri puta sa svakom od slijedećih otopina: 10 % vodenom otopinom HCl, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i otopinom slane vode, osušen na MgSO4 i koncentriran da bi se dobilo 9,18 g bistrog žutog ulja.
Korak B. 1-tert-butil ester 3-metil ester 3-(R,S)-benzil-4-okso-piperidine-1,3-dikarboksilne kiseline
[image]
Otopini spoja priređenog prema koraku A (5,00 g, 19,4 mmol) u 10 ml DMF dodano je 745 mg (7,4 mmol) natrij hidroksida (disperzija s 60 % ulja) i smjesa se miješala pri sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Otopini koja se miješala se preko kanule se dodavala otopina 3,32 g (19,4 mmol) benzilbromida u 15 ml DMF i smjesa se miješala kroz oko 42 sata na sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedila etil acetatom i isprala jednom s vodom i četiri puta s slanom otopinom, osušila na MgSO4 i koncentrirala da bi se dobilo 6,0 g nazivnog spoja iz koraka B u obliku žutog ulja. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
Korak C. tert-butil ester 3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]-piridine-5 -karboksilne kiseline
[image]
Smjesa spoja priređenog prema koraku B (4,00 g, 11,5 mmol) i 530 mg (11,5 mmol) metilhidrazina u 100 ml etanola zagrijala se i refluksirala tokom 8 sati. Smjesa se koncentrirala i ostatak otopio u 100 ml toluena, zagrijala i refluksirala tokom 17 sati. Smjesa se koncentrirala i ostatak pročistio kromatografijom na silikagelu korištenjem gradijensa eluiranja od (15:85 v/v etil acetat: heksan) do (75:25 v/v etil acetat: heksan) da bi se dobilo 2,6 g nazivnog spoja iz koraka C u obliku bistrog, bezbojnog ulja. MS (Cl, NH3) 344 (MH+).
Korak D. 3a(R)-benzil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on (L)-tartarat
[image]
U tikvicu od 2 litre, okruglog dna, opremljenu mehaničkom miješalicom, lijevkom za dodavanje i termoparom dodaju se jedan za drugim t-butil ester 3a(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (priređen prema koraku C, 51,5 g, 0,15 mol, 1,0 ekvivalenata) i metilen klorid (515 ml, 10 volumena). Smjesa se miješala da bi se dobila otopina koja se tada ohladila na unutarnju temperaturu od 0 °C - 5 °C. Ohlađenoj smjesi dodala se trifluorooctena kiselina (TFA, 130 ml, 192 g, 1,68 molova, 11,2 ekvivalenata, 2,5 volumena). TFA se dodavala kroz lijevak za dodavanje tokom 15 minuta za koje vrijeme se održavala unutarnja temperatura od 0 °C - 5 °C. Reakcijska smjesa se zagrijala na oko 20 °C kroz 3 sata i tada se reakcijska smjesa ohladila na 10 °C do 15 °C. Ohlađenoj reakcijskoj smjesi tokom 20 minuta dodavana je otopina natrij karbonata (92 g, 0,868 molova) u vodi (920 ml). pH je bio 7,5. Reakcijska smjesa je bila prebačena u lijevak za odjeljivanje od 2 l i ostavljena da se slegne. Organski dio se dekantirao a vodeni dio se ekstrahirao s metilen kloridom (130 ml, 2,5 volumena). Spojene organske porcije prebačene su natrag u reaktor od 2 l i tome je bila dodana L-tartarna kiselina (24,77 g, 0,165 molova, 1,1 ekvivalenata) otopljena u acetonu (354 ml, oko 7 volumena) i vodi (44 ml, oko 1 volumen). Reakcijska smjesa miješala se preko noći pri oko 38 °C. Nastala gusta otopina bila je ohlađena na 0 °C do 5 °C, granulirana 1 sat, tada filtrirana. Krutine su bile isprane s 100 ml hladnog acetona i tada sušene in vacuo pri 40 °C - 50 °C tokom 16 sati da bi se dobilo 51,86 g (iskorištenje 87,9 %) nazivnog spoja iz koraka D.
Preparacija 2
Korak A. 1-tert-butil ester 3-etil ester 4-okso-3-piridin-2il-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[image]
Otopini 1-tert-butil estera 3-metil estera 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (priređenog prema postupku opisanom u preparaciji 1, korak A, 10,34 g, 38,2 mmol) u DMF (40 ml) pri oko 0 °C dodao se pikolil klorid hidroklorid (5,7 g, 34,7 mmol), kalij karbonat (14,4 g, 104,1 mmol) i kalij jodid (5,76 g, 34,7 mmol). Nakon miješanja pri oko 0 °C tokom 2 sata, uklonila se ledena kupelj i dodan je DABCO (973 mg, 8,68 mmol). Reakcijska smjesa se miješala oko 30 minuta i ulila u mješavinu vode i IPE. Organski sloj je odvojen i ispran s zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušen na Na2SO4 i koncentriran in vacuo. Sirovi ostatak kristaliziran je iz heksana da bi se dobila bijela krutina (8,19g iskorištenje 65 %).
1H NMR (CDCl3) δ: 1,17 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,31-3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 7,06 (široki s, 1H), 7,17(d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Korak B. tert-butil ester 3-okso-3a-piridin-2-il-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo [4,3]piridin-5-karboksilne kiseline
[image]
70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mol) ekstrahirana je s toluenom (3 × 1200 ml). Otopini spoja priređenog prema koraku A (600 g, 1,655 mol) u toluenu (900 ml) prvo su bili dodani spojeni toluenski ekstrakti koji su sadržavali bezvodni 2,2,2-trifluoroetil hidrazin, zatim je dodana octena kiselina (121,4 g, 1,986 mol). Reakcijska smjesa je bila zagrijana na 70 °C tokom 2 sata, nakon toga je dodan slijedeći toluenski ekstrakt 70 % vodene otopine 2,2,2-trifluoroetil hidrazina (50 g). Reakcijska smjesa bila je zagrijana na 80 °C tokom 3,5 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 l). Toluenski sloj bio je odvojen i ispran zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušen na Na2SO4 i koncentriran in vacuo da bi se dobilo ulje (754,8 g). Kristalizacijom iz smjese metanola i vode dobiven je željeni produkt kao bijela krutina (609,5 g).
1H NMR (CDCl3) δ: 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1H), 2,70 (široki s, 2H), 2,88 (široki s, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (široki s, 1H), 4,63 (široki s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
Korak C. 3a-piridin-2-il-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on
[image]
Metansulfonska kiselina (11,6 g, 121 mmol) se dokapavala kroz oko 30 minuta u otopinu spoja priređenog prema koraku B (10 g, 24,2 mmol) u CH2Cl2 (100 ml). Reakcijska smjesa miješala se kroz oko 1 sat, tada je bila ohlađena na oko 0 °C i tada je kroz lijevak za dodavanje dodan trietilamin (18,6 ml, 133,1 mmol). Smjesu se pustilo da se zagrije na sobnu temperaturu tokom 1 sata, razrijedilo se s dodatnim CH2Cl2 i ispralo zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušilo na Na2SO4, filtriralo i koncentriralo in vacuo da bi se dobio produkt u obliku bijele krutine (7,2 g).
1H NMR (CDCl3) δ: 2,51-2,72 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, sH), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 8,37 (d, 1H).
Korak D. 3a-piridin-2-il-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on
(D)-tartarat
[image]
U suhu tikvicu od 5 l, okruglog dna propuhivanu dušikom, opremljenu mehaničkom miješalicom, spoju priređenom prema koraku C (243 g, 0,78 mol) dodana je D-(-) tartarna kiselina (129 g, 0,86 mol) u smjesi acetona/vode (9:1, 2430 ml) pri oko 17 °C. Smjesa se miješala pri sobnoj temperaturi preko noći, filtrirala i krutina se sakupila i isprala s hladnim acetonom te osušila pod vakuumom. Produkt je dobiven u obliku žute krutine (284 g, iskorištenje 78,8 %).
Preparacija 3
Korak A. 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester 2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline
[image]
Otopina N-hidroksisukcinimida (112 g, 0,973 mol), N-t-butoksikarbonil-α-metilalanina (197 g, 0,969 mol) i
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (186g, 0,970 mol) u bezvodnom diklormetanu (1,4 l) miješala se kroz oko 18 sati u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se isprala zasićenom otopinom natrij bikarbonata i otopinom soli, po tri puta sa svakom. Organski sloj se osušio na natrijevom sulfatu, filtrirao i koncentrirao in vacuo da bi se dobio nazivni spoj iz koraka A kao bijela krutina (256 g, 88 %).
PBMS (M+18)+ 318.
1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 4,91 (NH, široki s, 1H), 2,84 (-CO(CH2)2CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s, 6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
Korak B. 2(R)-3-benziloksi-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino propionska kiselina
[image]
Otopini D-O-benzilserina (106 g, 0,532 mol) i nazivnog spoja iz koraka A (160 g, 0,532 mol) u smjesi vode/dioksana (250/1000ml) polako se dodavao trietilamin (223 ml 1,6 mol) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se zagrijala na 50 °C i miješala se kroz oko 15 sati u atmosferi dušika. Otapalo je tada uklonjeno in vacuo, dodan je etil acetat i otopina je uz miješanje zakiseljena na pH 2-3 10 % vodenom otopinom HCl. Organski sloj se osušio na natrij sulfatu, filtrirao i koncentrirao in vacuo da bi se dobio nazivni spoj iz koraka B (200 g, 99 %).
-Appl MS (M-1)- 379.
1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,69 (NH, d, 1H), 7,32 (Ph, m, 5H) 4,60 (-CHCO2H, m, 1H), 4,51 (CH2Ph, s 2H), 3,81 (CH2Obz, m, 2H), 1,41 (Me, s, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
Preparacija 4
Korak A. 2(R)-2-tert-butoksikarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina
[image]
Otopini N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 mol) u smjesi THF (7 l) i DMF (3 l) pri oko 0 °C bila je dodana otopina kalij tert-butoksid (515,8 g, 4,5963 mol). Reakcijska smjesa miješala se pri 0 °C tokom 30 minuta, i tada je dodan 2,4-difluorobenzil bromid (456,5 g 2,2026 mol). Nakon zagrijavanja na sobnu temperaturu reakcijska smjesa koncentrirana je in vacuo da bi se uklonio THF. Reakcijska smjesa je razdijeljena između 4,5 l H2O i 4,5 l IPE. Slojevi su bili odvojeni i pH vodenog sloja podešen na 3 s 1N HCl. Vodeni sloj je bio dva puta ekstrahiran s po 4 l IPE. Organska otopina bila je osušena na Na2SO4, i koncentrirana in vacuo da bi se dobila žuta krutina nalik na vosak (518,0 g, 70,9 %).
1H NMR (CDCl3) δ: 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1H) 3,94 (d, 1H), 4,44 (široki s, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Korak B. 2(R)-2-amino-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina, sol metansulfonske kiseline
[image]
Otopini produkta iz koraka A (1,19 g, 3,59 mmol) u CH2Cl2/IPE (1:1, 12 ml) bila je dodana metansulfonska kiselina (1,72 g, 17,95 mmol) injektiranjem (kroz špricu) tokom 10 minuta. Iz otopine se odmah istaložila krutina. Nakon oko 1 sata, krutina je otfiltrirana i isprana smjesom CH2Cl2/IPE (1:1) da bi se dobilo 939 mg produkta (iskorištenje 80 %).
Korak C. 2(R)-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-
propionska kiselina
[image]
Otopini produkta iz koraka B (520 mg, 1,46 mmol) u THF/vodi (4:1, 10 ml) bio je dodan 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester 2-tert-butoksikarbonilamino-2metil-propionske kiseline (438 mg, 1,46 mmol) i trietilamin (369 mg, 3,65 mmol). Reakcijska smjesa se miješala pri sobnoj temperaturi kroz oko 1 sat i reakcija se zaustavila s 10 % vodenom otopinom limunske kiseline (10 ml). Nakon oko 15 minuta, bio je dodan etil acetat (50 ml) i organski sloj je bio odvojen i ispran zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušen na Na2SO4, filtriran i koncentriran in vacuo da bi se dobila pjena (534,1 mg iskorištenje 88 %).
1H NMR (CD3OD) δ: 1,38 (široki s, 15H), 3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).
Preparacija 5
(3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on, (2R,3R-dihidrobutandioat) (1:1)
[image]
Korak A. hidroklorid metil estera 4-okso-1-(fenilmetil)-3-piperidinkarboksilne kiseline
Otopina 1-benzil-4-piperidona (56,5 kg, 1,0 ekv.) u toluenu (189 l) priređena je pri 15 °C do 25 °C. Drugi reaktor napunjen je toluenom (659 l), kalij tert-butoksidom (71,9 kg 2,25 ekv.) i dimetilkarbonatom (51,5 kg, 2,0 ekv.) pri 15 °C do 25 °C. Nastala gusta otopina zagrijana je na temperaturu 80 °C do 90 °C. Otopina 1-benzil-4-piperidon u toluenu polako je dodavana gustoj otopini tokom 60 do 90 minuta Nakon daljnjih 90 minuta reakcijska smjesa bila je ohlađena ispod 15 °C. Završena reakcija zaustavljena je octenom kiselinom (38,5 kg, 2,25 ekv.) i vodom (367 l). Dvofazna smjesa je razdvojena. Organski sloj je filtriran da bi se uklonile krutine. Organski filtrat bio je koncentriran destilacijom pod sniženim tlakom na volumen od približno 150 l. U koncentriranu smjesu dodan je toluen (799 l). Dodatkom klorovodika (plin, 11,0 kg, 1,05 ekv.) omogućilo se dobivanje hidrokloridne soli u obliku taloga. Gusta otopina bila je miješana pri 10 °C do 15 °C kroz 30 minuta. Krutine su bile odvojene filtriranjem, isprane heksanima (130 l) i osušene pod vakuumom da bi se dobilo 79,4 kg hidroklorida metil estera 4-okso-1-(fenilmetil)-3-piperidinkarboksilne kiseline (iskorištenje 97,8 %).
Analiza izračunata za C14H17NO3 • HCl: C 59,3; H 6,39; N 4,94; nađeno: C 59,7; H 6,65; N 4,85.
Korak B. hidroklorid metil estera 4-okso-1-piperidinkarboksilne kiseline
U čisti, suhi, dušikom propuhivani, reaktor stavljen je hidroklorid metil estera 4-okso-1-(fenilmetil)-3-piperidinkarboksilne kiseline (pripremljen prema preparaciji 5, korak A, 78,8 kg, 1,0 ekv.), etanol (416 l), voda (340 l) i 10 % paladija ili ugljika (katalizator, 7,88 kg, 0,1 kg/kg). U smjesi su uspostavljeni uvjeti za hidrogeniranje od približno 45 psig (32 × 103 kg/m2) tlaka vodika i temperatura između 25 °C do 35 °C kroz približno 18 sati. Nakon što je reakcija završena, reakcijska smjesa bila je ispuhana dušikom i filtrirana da se ukloni potrošeni katalizator. Kolač katalizatora bio je ispran etanolom (150 l). Filtrat i otopine od ispiranja koncentrirani su pod smanjenim tlakom na približno 57 l. Produkt je bio kristaliziran polaganim dodatkom 2-propanola (227 l). Gusta otopina bila je ohlađena na 10 °C do 20 °C i miješana približno 1 sat. Produkt je bio izoliran filtriranjem, ispran heksanima (76 l) i osušen pod vakuumom približno 24 sata da bi se dobilo 43,2 kg hidroklorida metil estera 4-okso-1-piperidinkarboksilne kiseline (iskorištenje 80,0 %).
Analiza izračunata za C7H11NO3 × HCl: C 43,42; H 6,25; N 7,23; nađeno: C 43,7; H 6,59; N 7,19.
Korak C. 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline
Čista, suha, dušikom propuhivana, staklom obložena posuda bila je napunjena isopropil eterom (IPE, 309 l), hidrokloridom metil estera 4-okso-1-piperidinkarboksilne kiseline (pripremljenog prema preparaciji 5, korak B, 42,6 kg, 1,0 ekv.) i vodom (153 l) pri 15 °C do 25 °C. Dodatkom trietilamina (28,9 kg, 1,3 ekv.) nastala je gusta bijela emulzija. Nakon polaganog dodatka di-tert-butildikarbonata (52,6 kg, 50 l 1,1 ekv.) reakcijskoj smjesi i ispranja IPE-om, nastala je bistra dvofazna otopina. Smjesa je miješana pri 15 °C do 25 °C kroz 12 sati. Nakon završetka reakcije, vodeni sloj bio je odvojen i ekstrahiran IPE-om (20 l). Organski ektrakti bili su spojeni, i isprani redom s 1N HCl (110 l), vodom (90 l) i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (103 l). Isprani organski sloj bio je osušen na bezvodnom natrij sulfatu. Smjesa je bila filtrirana da bi se uklonile netopive tvari. Filtrat je bio koncentriran vakuum destilacijom da bi se dobilo ulje 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil estera 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline. Bilo je sakupljeno oko 49 l (53 kg) uljnog produkta (procijenjeno iskorištenje 95 %). Ulje je bilo ostavljeno u reaktoru za neposrednu upotrebu u slijedećem koraku.
Korak D. 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-3-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline
Posuda propuhivana dušikom koja sadrži 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline (pripremljenog prema preparaciji 5, korak C 53 kg, 49 l 1,0 ekv.) napunjena je tetrahidrofuranom (THF, 536 l) i kalij karbonatom (72 kg, 2,5 ekv.). Gusta otopina obrađena je benzil bromidom (36,0 kg, 1,01 ekv.) tokom 10 do 15 minuta. Reakcijska smjesa bila je zagrijana na temperaturu refluksiranja dok reakcija nije završena (najčešće između 12 sati i 18 sati). Smjesa je bila ohlađena na temperaturu između 20 °C i 25 °C, filtrirana da bi se uklonile soli i kolač filtrata ispran s THF (134 l). THF je bio uklonjen iz smjese destilacijom pod sniženim tlakom i zamijenjen heptanima (402 l). Nastala gusta otopina ohlađena je na između -5 °C i 5 °C i miješana oko 1 sat. Krutine su bile sakupljene filtriranjem, isprane heptanima (57 l), ohlađene na 0 °C do 10 °C i osušene pod vakuumom na temperaturi između 45 °C i 55 °C da bi se dobilo 50,1 kg 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-3-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline (iskorištenje 69,2 %). HPLC ispitivanjem određen je maksimum produkta od 99,2 % pri oko 12 minuta.
Uvjeti HPLC ispitivanja: kolona Intersil C-8, 4,6 × 150 mm; mobilna faza: 50 % acetonitril/voda; vodena faza; 1 l vode, 3 ml trietilamina i 1 ml H3PO4 pri pH 6,5, brzina protoka 1,0 ml/min; detekcija UV-om na 210 nm.
Korak E. 1-(1,1-dimetiletil) ester 2,3,3a,4,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]
piridin-5-karboksilne kiseline
Metilhidrazin je vrlo otrovan, agens za koji se sumnja da izaziva rak, zapaljiv je i može biti eksplozivan. S njim treba postupati s osobitom pažnjom. Za vrijeme baratanja treba imati pri ruci komplete za uklanjanje prolivene tekućine, sredstva za sušenje, liqua pakove (posude s tekućinom koje se nose na leđima) i aparate za gašenje. Treba osigurati da crijeva budu dovoljno duga da bi se moglo pobjeći iz bilo koje akcidentne situacije. Kako metilhidrazin reagira s metalnim oksidima, prije početka reakcije reakcijsku posudu treba pregledati da bi se osiguralo da nisu izložene nikakve metalne površine. U čistoj, suhoj, dušikom propuhivanoj, staklom obloženoj posudi otopi se 1-(1,1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-3-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline (pripremljen prema preparaciji 5, korak D, 50,1 kg, 1,0 ekv.) u metil-t-butil eteru (MTBE 208 l) pri 15 °C do 20 °C da bi se dobila otopina. Reakcijska otopina napunjena je metilhidrazinom (7,6 kg, 1,15 ekv.). Nakon miješanja tokom oko 30 minuta, bila je dodana octena kiselina (13,0 kg, 1,5 ekv.). Reakcijska smjesa bila je polako zagrijana na temperaturu refluksiranja (53 °C do 57 °C) i držana pod refluksom 15 do 20 sati. Reakcija je bila ohlađena na temperaturu između 20 °C i 25 °C. Reakcijska smjesa bila je ohlađena na temperaturu između 5 °C i 10 °C i polako dopunjena 10 % otopinom natrij bikarbonata u vodi (175 l). Dvofazna smjesa bila je razdvojena a organska faza isprana redom vodom (175 l) i zasićenom otopinom natrij klorida (175 l). Vodene otopine od ispiranja treba spojiti i obraditi otopinom bjelila (oksidacijskog sredstva) da se prije bacanja ukloni svaki ostatak metilhidrazina. Organska otopina bila je pod sniženim tlakom koncentrairana na volumen između 130 l i 170 l. Dodatkom heptana (174 l) iz smjese se istaložio produkt. Gusta otopina bila je miješana tokom 2 sata pri temperaturi između 5 °C i 10 °C. Krutine su izolirane filtriranjem, isprane hladnim MTBE-om (34 l) i osušene pod vakuumom pri temperaturi između 35 °C i 45 °C tokom 24 sata da bi se dobilo oko 47,1 kg 1-(1,1-dimetiletil) estera 2,3,3a,4,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-karboksilne kiseline (iskorištenje 95,1 %). HPLC ispitivanjem određen je maksimum produkta od 99,1 % pri oko 5 minuta.
Uvjeti HPLC ispitivanja: kolona Intersil C-8, 4,6 × 150 mm; mobilna faza: 50 % acetonitril/voda; vodena faza; 1 l vode, 3 ml trietilamina i 1 ml H3PO4 pri pH 6,5, brzina protoka 1,0 ml/min; detekcija UV-om na 205 nm.
Korak F. (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on,
(2R,3R)-2,3-dihidroksibutandioat (1:1)
Uočeno je da slobodni amin koji je međuprodukt, epimerizira u otopini i kao izolirana krutina. Stoga je odmah nakon koraka uklanjanja zaštite amino skupine proveden korak dinamičke rezolucije. Čisti, suhi, dušikom propuhivani reaktor bio je napunjen metilen kloridom (471 l) i 1-(1,1-dimetiletil) esterom 2,3,3a,4,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (pripremljenom prema preparaciji 5, korak E, 47,0 kg, 1,0 ekv.). Smjesa je miješana i ohlađena na temperaturu između -5 °C i 5 °C. Reakcijska smjesa je polako dopunjena trifluorooctenom kiselinom (117 kg, 7,5 ekv.). Reakcijska smjesa je zagrijana na temperaturu između 20 °C i 30 °C i miješana kroz 12 do 15 sati. Reakcija je zaustavljena polaganim dodatkom vodene otopine 10 % natrij karbonata (486 l 0,5 ekv.) pri temperaturi između 5 °C i 15 °C. Organski sloj je bio odvojen a vodeni sloj ekstrahiran metilen kloridom (19 l).
Smjesa acetona (456 l), vode (56,4) i L-tartarne kiseline (22,6 kg, 1,1 ekv.) bila je priređena u drugom reaktoru. Smjesa tartarne kiseline bila je pomiješana s organskim slojem pri temperaturi između 20 °C i 25 °C. Nastala gusta otopina bila je zagrijana na temperaturu između 35 °C i 45 °C i miješana 8 do 18 sati (preko noći). Kad je bilo procijenjeno da je reakcija potpuna, gusta otopina bila je ohlađena i granulirana na temperaturi između 0 °C i 10 °C 3 do 4 sata te filtrirana. Kolač produkta bio je ispran smjesom acetona (40 l) i vod (4,5 l). Produkt je osušen pod vakuumom uz samo blago zagrijavanje (primjenjeno samo kad je isparavanje acetona dovelo do hlađenja). Dobiveno je 37,7 kg (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on, (2R,3R)-2,3-dihidroksibutandioata (1:1) (iskorištenje 70,1 %).
Claims (53)
1. Postupak priređivanja spoja formule II,
[image]
,
naznačen time, da:
R1 je -(C1-C10)alkil koji može biti supstituiran s do 3 atoma fluora;
R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil;
R3 je -(C1-C5)alkil-O-(C0-C5) alkilfenil, gdje fenilni supstituent u definiciji R3 može biti supstituiran s do 3 atoma fluora; i Prt je zaštita amino skupine,
koji uključuje
a) miješanje odgovarajuće kiralne tartaratne soli koja ima strukturu formule IV,
[image]
,
gdje su R1 i R2 gore definirani,
i organskog amina u otapalu inertnom prema reakciji pri temperaturi od oko -68 °C i -40 °C da bi se dobila gusta otopina;
b) dodatka spoja formule V,
[image]
,
gdje su R3 i Prt gore definirani,
u navedenu gustu otopinu da bi se dobila reakcijska smjesa koja se sastoji od tartaratne soli organskog amina, slobodne baze spoja formule IV i spoja formule V; i
c) dodavanja reagensa za spajanje u navedenu reakcijsku smjesu da bi se dobio spoj formule II.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se priredi suspenzija navedenog spoja formule IV u navedenom otapalu prije dodatka navedenog organskog amina.
3. Postupak iz zahtjevu 2, naznačen time, da se navedena gusta otopina zagrije na približno -50 °C prije koraka b).
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
6. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbamične kiseline.
7. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIA,
[image]
.
8. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIB,
[image]
.
9. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, da: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, da se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline.
12. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIA,
[image]
.
13. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIB,
[image]
.
14. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da: u koraku a), navedeni organski amin je trietilamin; u koraku b), R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil a Prt je t-butiloksikarbonil; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se priredi spoj formule II izabran između tert-butil estera (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenziloksimetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline i tert-butil estera (1-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)karbamične kiseline.
17. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIA,
[image]
.
18. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIB,
[image]
.
19. Postupak dobivanja spoja formule III,
[image]
,
naznačen time, da:
R1 je -(C1-C10)alkil koji može biti supstituiran s do 3 atoma fluora;
R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil; i
R3 je -(C1-C5)alkil-O-(C0-C5)alkilfenil, gdje fenilni supstituent u definiciji R3 može biti supstituiran s do 3 atoma fluora;
koji se sastoji od:
a) miješanja odgovarajuće kiralne tartaratne soli formule IV,
[image]
,
gdje su R1 i R2 gore definirani, i nekog organskog amina u otapalu inertnom prema reakciji pri temperaturi između oko -68 °C i -40 °C da bi se dobila gusta otopina;
b) dodatka spoja formule V,
[image]
,
gdje su R3 i Prt gore definirani, u navedenu gustu otopinu da bi se dobila reakcijska smjesa koja se sastoji od tartaratne soli organskog amina, slobodne baze spoja formule IV i spoja formule V;
c) dodavanja reagensa za spajanje u navedenu reakcijsku smjesu da bi se dobio spoj formule II; i
d) reakcije navedenog spoja formule II s odgovarajućim reagensom za uklanjanje zaštite da bi se dobio spoj formule III.
20. Postupak iz prema zahtjevu 19, naznačen time, da se prije dodatka navedenog organskog amina priredi suspenzija navedenog spoja formule IV u navedenom otapalu koji uključuje dodatni korak zagrijavanja navedene guste otopine s oko -50 °C do oko -40 °C prije koraka b).
21. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time, da je navedeni Prt Boc i navedeni Boc se uklanja reakcijom navedenog spoja formule II s nekom kiselinom.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, da je navedena kiselina metansulfonska kiselina.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da je: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trietilamin; i u koraku c) navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
26. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIA,
[image]
.
27. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIB,
[image]
.
28. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, da je navedena kiselina trifluorooctena kiselina.
29. Postupak prema zahtjevu 28, naznačen time, da: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trieltilamin; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
30. Postupak prema zahtjevu 29, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
31. Postupak prema zahtjevu 30, naznačen time, da se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
32. Postupak prema zahtjevu 30, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIA,
[image]
.
33. Postupak prema zahtjevu 30, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIB,
[image]
.
34. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time, da se navedeni Prt Boc i navedeni Boc uklanjaju reakcijom navedenog spoja formule II s nekom kiselinom.
35. Postupak prema zahtjevu 34, naznačen time, da je navedena kiselina metansulfonska kiselina.
36. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, da: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trietilamin; i u koraku f), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
37. Postupak prema zahtjevu 36, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
38. Postupak prema zahtjevu 37, naznačen time, da se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
39. Postupak prema zahtjevu 37, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIA,
[image]
.
40. Postupak prema zahtjevu 37, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIA,
[image]
.
41. Postupak prema zahtjevu 34, naznačen time, da je navedena kiselina trifluorooctena kiselina.
42. Postupak prema zahtjevu 41, naznačena time, da je: R3 je fenilmetiloksimetil ili 2,4-difluorofenilmetiloksimetil; u koraku b), navedeni organski amin je trieltilamin; i u koraku c), navedeni reagens za spajanje je anhidrid propan fosfonske kiseline.
43. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da je R1 metil ili 2,2,2-trifluoroetil i R2 je fenilmetil ili 2-piridilmetil.
44. Postupak prema zahtjevu 43, naznačen time, da se priredi spoj formule III izabran između 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benziloksilmetil-2-okso-etil]-izobutiramida i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-diflouro-benziloksilmetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triflouro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
45. Postupak prema zahtjevu 43, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIA,
[image]
.
46. Postupak prema zahtjevu 43, naznačen time, da se njime priprema spoj formule IIIB,
[image]
.
47. Postupak dobivanja L-tartaratne soli formule XX,
[image]
,
naznačen time, da se sastoji od slijedećih uzastopnih koraka:
a) reakcije navedenog hidroklorida metilnog estera 4-okso-piperidinkarboksilne kiseline s di-t-butil-dikarbonatom i trietilaminom u izopropil eter da se dobije 1-(1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline;
b) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) 3-metil estera 4-okso-1,3-piperidinkarboksilne kiseline s benzil bromidom i kalij karbonatom u tetrahidrofuranu da se dobije 1-(1-dimetiletil) 3-metil ester 4-okso-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline;
c) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) 3-metil estera 4-okso-(fenilmetil)-1,3-piperidinkarboksilne kiseline s metil hidrazinom u octenoj kiselini i metil-t-butil eteru da se dobije 1-(1-dimetiletil) ester 2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline; i
d) reakcije navedenog 1-(1-dimetiletil) ester 2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3-okso-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline s trifluorooctenom kiselinom da se dobije (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on;
e) reakcije navedenog (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona s L-tartarnom kiselinom u smjesi acetona i vode da bi se dobila L-tartarna sol formule XX.
48. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da se navedena L-tartarna kiselina dodaje bez izoliranja navedenog (3aR)-2,3a,4,5,6,7-heksahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona.
49. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da uključuje dodatni korak kristalizacije navedene L-tartaratne soli formule XX iz navedene otopine acetona i vode.
50. Postupak prema zahtjevu 49, naznačen time, gdje je navedena L-tartaratna sol formule XX izolirana kao dihidrat.
51. Polimorf, naznačen time, da je upravo dihidrata spoja formule XX,
[image]
.
52. Polimorf prema zahtjevu 51, naznačen time, da ima atomske koordinate i ekvivalentne izotropne koeficijente pomaka koji su navedeni u Tablici 1.
53. Polimorf prema zahtjevu 51, naznačen time, da ima rendgensku kristalnu strukturu kao što je prikazana na slici 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12274599P | 1999-02-26 | 1999-02-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000103A2 true HRP20000103A2 (en) | 2001-04-30 |
Family
ID=22404505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000103A HRP20000103A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | Process for preparing growth hormone secretagogues |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1132388A3 (en) * | 2000-03-09 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites |
WO2001091752A1 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Melanocortin receptor agonists |
AU2003237595A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives |
WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
US9117477B2 (en) | 2013-05-08 | 2015-08-25 | HGST Netherlands B.V. | Perpendicular magnetic recording media having novel seed layer |
WO2014192294A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Raqualia Pharma Inc. | Polymorph forms |
CN109320515A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-02-12 | 常州大学 | 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8610980D0 (en) | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
US5536716A (en) | 1992-12-11 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
PL322706A1 (en) | 1993-11-09 | 1998-02-16 | Merck & Co Inc | Piperidines, pyrolidines and hexahydro-1h-azepins enhancing growth hormone liberation |
US5609150A (en) | 1995-04-18 | 1997-03-11 | Maged; Jeffrey M. | Method for dilating respiratory passages |
TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
WO1997034604A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
UA64751C2 (uk) * | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
JP3514774B2 (ja) | 1997-06-25 | 2004-03-31 | ファイザー・インク | 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体 |
UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
-
2000
- 2000-02-01 US US09/496,075 patent/US6541634B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 SG SG200000835A patent/SG90096A1/en unknown
- 2000-02-17 IL IL157103A patent/IL157103A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 IL IL134599A patent/IL134599A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 IS IS5380A patent/IS5380A/is unknown
- 2000-02-21 HN HN2000000021A patent/HN2000000021A/es unknown
- 2000-02-21 IN IN138DE2000 patent/IN192352B/en unknown
- 2000-02-21 SK SK230-2000A patent/SK284982B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 TW TW089103014A patent/TWI286142B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 BG BG104175A patent/BG104175A/bg unknown
- 2000-02-22 TW TW095134050A patent/TW200718702A/zh unknown
- 2000-02-23 MA MA25911A patent/MA25072A1/fr unknown
- 2000-02-23 OA OA1200000050A patent/OA11325A/en unknown
- 2000-02-23 GT GT200000018A patent/GT200000018A/es unknown
- 2000-02-23 ZA ZA200000888A patent/ZA200000888B/xx unknown
- 2000-02-23 TN TNTNSN00035A patent/TNSN00035A1/fr unknown
- 2000-02-23 DZ DZ000037A patent/DZ3018A1/xx active
- 2000-02-23 PE PE2000000148A patent/PE20001550A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 CO CO00012732A patent/CO5160252A1/es unknown
- 2000-02-24 UA UA2000021098A patent/UA70306C2/uk unknown
- 2000-02-24 ID IDP20000134D patent/ID24861A/id unknown
- 2000-02-24 JP JP2000047626A patent/JP3437813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AP APAP/P/2000/001754A patent/AP1221A/en active
- 2000-02-24 AU AU19471/00A patent/AU764122B2/en not_active Ceased
- 2000-02-24 AR ARP000100784A patent/AR029617A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-24 CA CA2299495A patent/CA2299495C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 PA PA20008491201A patent/PA8491201A1/es unknown
- 2000-02-25 EA EA200000172A patent/EA003218B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 NO NO20000965A patent/NO20000965L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 PT PT00301526T patent/PT1031575E/pt unknown
- 2000-02-25 EP EP04009914A patent/EP1449842A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-25 KR KR10-2000-0009296A patent/KR100372063B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-25 SI SI200030502T patent/SI1031575T1/xx unknown
- 2000-02-25 EP EP00301526A patent/EP1031575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 CN CNA200610073385XA patent/CN1837205A/zh active Pending
- 2000-02-25 DE DE60014212T patent/DE60014212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 AT AT00301526T patent/ATE277944T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 HR HR20000103A patent/HRP20000103A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 PL PL00338628A patent/PL338628A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 TR TR2000/00536A patent/TR200000536A2/xx unknown
- 2000-02-25 CN CNB001053884A patent/CN1137891C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 ES ES00301526T patent/ES2226712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 CN CNA031075525A patent/CN1515570A/zh active Pending
- 2000-02-25 DK DK00301526T patent/DK1031575T3/da active
- 2000-02-25 NZ NZ503062A patent/NZ503062A/en unknown
- 2000-02-25 HU HU0000907A patent/HUP0000907A3/hu unknown
- 2000-02-28 EE EEP200000193A patent/EE200000193A/xx unknown
- 2000-02-28 BR BRPI0017522A patent/BRPI0017522B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 BR BRPI0000967A patent/BRPI0000967B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-21 HK HK01101247A patent/HK1030219A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-20 KR KR1020020042729A patent/KR100361783B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-30 US US10/283,720 patent/US6673929B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-04 JP JP2003101700A patent/JP2003261565A/ja active Pending
- 2003-04-04 JP JP2003101688A patent/JP4051314B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-05 AR ARP060101825A patent/AR053722A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3893871B1 (en) | Benzimidazolone derivatives, and analogues thereof, as il-17 modulators | |
US8637449B2 (en) | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus | |
CA3093225A1 (en) | Amino acid compounds and methods of use | |
EP3952902A1 (en) | Dosage forms and regimens for amino acid compounds | |
EP2266991B1 (en) | Process for producing thiazole derivative | |
AU2007238896A1 (en) | CGRP antagonist salt | |
HRP20000103A2 (en) | Process for preparing growth hormone secretagogues | |
CN115190882A (zh) | 通过共同中间体有效制备多拉司他汀和奥里斯他汀类似物 | |
JPH09508628A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
CZ2000704A3 (cs) | Způsob přípravy sloučenin podporujících sekreci růstového hormonu | |
MXPA00002031A (en) | Process for preparing growth hormone secretagogues | |
US6858735B2 (en) | Preparation of quinapril hydrochloride | |
US20050096466A1 (en) | Process for the preparation of tetrazol-derived compounds as growth hormone secretagogues | |
JPH08283221A (ja) | アルデヒド誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBC | Application rejected |