CN109320515A - 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法。3‑乙氧羰基‑4‑哌啶酮盐酸盐与溴化苄在碱性作用下反应，所得化合物1‑苄基‑4‑氧代哌啶‑3‑羧酸乙酯与溴化苄在金鸡纳生物碱相转移催化剂的作用下，经过不对称烷基化反应得到1,3‑二苄基‑4‑氧代哌啶‑3‑甲酸乙酯，接着经过脱Bn保护基和上Boc保护基两步反应，然后在加热条件下得到了化合物3αR‑苄基‑1‑(叔丁基)氧羰基‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑2H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3‑(3H)‑酮，此化合物是Capromorelin的重要中间体。本发明原料廉价易得，成本较低，操作简便，反应条件温和，避免了使用手性拆分或者酶催化的方法来构建手性季碳中心，使用金鸡纳生物碱作为相转移催化剂，收率明显高于拆分方法得到的手性产物，并且绿色环保，无危险。

Description

一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及通过不对称烷基化来构建药物分子Capromorelin的手性中心。
背景技术
胃饥饿素(Ghrelin)是一种新发现的含有28个氨基酸的生长激素释放肽，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，在多种生理过程中起着关键作用。根据目前的研究发现，虽然Ghrelin对刺激食欲与食物摄入量上有着很重要的作用，但由于胃饥饿素存在半衰期短和需要通过肠胃外部注射给药等缺点，这就限制了其在临床中的应用。而Capromorelin(分子结构式如图1所示)已经被证明是一种可以直接提高胰岛素生长因子-1(IGF-1)和生长激素水平的药物活性分子，并且具有更长的半衰期。Capromorelin及其类似结构中都存在一个手性季碳中心，是这类复杂药物分子的合成难点。
2003年，Carpino等人报道了首先用Boc酸酐(Boc2O)将4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯保护，然后以氢化钠为碱与溴化苄进行烷基化反应，得到消旋的哌啶中间体与甲基硫酸肼在加热条件下得到了关环的杂环产物，接着在酸性条件下脱去保护基Boc，得到的产物与Boc-Aib-(D)-O-Bn-Ser-OH在EDC和HOBT偶联条件下得到两个非对映异构体，通过薄层色谱分析得出，极性较大的为S构型，极性较小的为R构型，然后脱去保护基后用L-酒石酸在加热的乙醇条件下，得到Caprmorelin(合成路线如图2所示)。此方法的缺陷在于通过拆分的方法来得到所需要的手性化合物，产率较低，并且拆分的方法操作比较困难。
2009年，Janine等人报道了首先通过胡萝卜素将羰基对映选择性还原，然后在-78℃条件下，用LDA和溴化苄进行不对称烷基化反应得到了烷基化产物，接着将此化合物通过Dess-Martin试剂氧化得到手性3-苄基哌啶中间体(合成路线如图3所示)，该中间体参照文献可以合成得到最终产物Capromorelin。此方法虽然能够最终的产物，但是在过程中使用了胡萝卜素，在搅拌的过程中胡萝卜素的酶结构容易被破坏，因此不能很好的得到还原产物，并且过程中还使用了LDA和比较昂贵的戴斯-马丁氧化剂，这不仅增加了成本而且还有一定的危险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成药物分子Capromorelin手性中间体的不对称合成的新方法。本发明克服了现有技术的操作困难、产率较低、成本较高以及具有危险性的缺点，通过不对称烷基化反应来构建手性中心，将此关键步骤产率提高。本发明的合成路线如图4所示。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，包括以下步骤：
(1)在无机碱作用下，3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄在室温条件下，在N,N-二甲基甲酰胺中反应，生成1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯；
(2)将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄在一定反应温度条件下，在金鸡纳生物碱相转移催化剂和无机碱作用下，在溶剂中反应，得到(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯；
(3)在催化剂催化作用下，(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯于室温反应条件下，在溶剂中反应，生成(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯；
(4)在有机碱作用下，(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与Boc酸酐于室温条件下，在溶剂中反应，制得(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯；
(5)在碱性条件下，(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与甲基硫酸肼在一定反应温度条件下，在溶剂中反应，生成了3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮。
进一步地，步骤(1)中所述的3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5；所述的无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钾。
进一步地，步骤(2)中所述的金鸡纳生物碱相转移催化剂为(1S，2R，4S，8R)-1-(蒽-9-基甲基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物、(1S，2R，4S，8R)-1-苄基-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物、(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物或(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，优选为(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；所述的无机碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钾或50％KOH水溶液，优选为50％KOH水溶液；所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲苯、氯苯或对二甲苯，优选为对二甲苯；所述的金鸡纳生物碱相转移催化剂用量为1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的5～20mol％，优选为10mol％；所述的1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄的摩尔比为1:2～5，优选为1:3；所述的1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与无机碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:5；所述的反应温度为-30～25℃，优选为25℃。
进一步地，步骤(3)中所述的催化剂为钯碳、雷尼镍或氧化铂，优选为钯碳；所述的(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与催化剂的质量比为10～5:1优选为5:1；所述的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为乙醇。
进一步地，步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、己烷、1,4-二氧六环或甲苯，优选为二氯甲烷；所述的(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2，优选为1:1。
进一步地，步骤(5)中所述的反应温度为60～120℃，优选为80℃；所述的碱为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为醋酸钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，优选为乙醇；所述的(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与甲基硫酸肼的摩尔比为1:1～3，优选为1:2。
本发明的有益效果：
本发明原料廉价易得，成本较低，操作简便，反应条件温和，避免了使用手性拆分或者酶催化的方法来构建手性季碳中心，使用金鸡纳生物碱作为相转移催化剂，收率明显高于拆分方法得到的手性产物，并且绿色环保，整个制备过程无危险性，适合规模化生产。
附图说明
图1为Capromorelin的分子结构式；
图2为Carpino等人报道的Capromorelin合成路线图；
图3为Janine等人报道的手性3-苄基哌啶中间体合成路线图；
图4为本发明的合成路线图；其中，1为3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐，2为1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯，3为(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯，4为(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯，5为(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯，6为3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
步骤一：1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的制备
实施例1：向50mL圆底烧瓶中加入3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐(968mg，5.0mmol)，碳酸钾(1.38g，10.0mmol)后加入10mLN,N-二甲基甲酰胺，然后将0.9mL溴化苄缓慢滴加到反应液中，室温过夜反应。TLC监测原料反应完后，将反应液中的固体过滤后将N,N-二甲基甲酰胺旋干，用水和二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并得到的有机相并加入饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后柱层析提纯，得到无色透明的油状物，产率为76％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.96(s,1H),7.34-7.32(m,5H),4.14-4.00(m,2H),3.62(s,2H),3.17(t,J＝1.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.43-2.29(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：其他条件同实施例1，将无机碱改为碳酸氢钠，所得产物产率为65％。
实施例3：其他条件同实施例1，将无机碱改为氢氧化钠，所得产物产率为48％。
实施例4：其他条件同实施例1，将无机碱改为碳酸铯，所得产物产率为59％。
实施例5：其他条件同实施例1，将3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄的摩尔比改为1:1，所得产物产率为67％。
实施例6：其他条件同实施例1，将3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄的摩尔比改为1:3，所得产物产率为64％。
步骤二：(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯的制备
实施例7：向干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(1.2g，4.0mmol)，50％KOH水溶液(1.6g，20.0mmol)，(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的10mol％)和对二甲苯(20mL)。在室温下搅拌混合物30min后加入溴化苄(1.4mL，12.0mmol)，并继续在室温搅拌12h。TLC监测反应完全后，减压浓缩，粗产物通过快速柱色谱纯化，得到无色液体产率70％。[α]24D-43.6(c＝0.5,CH2Cl2)；76％ee；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.26(m,5H),7.22-7.16(m,5H),4.14-4.00(m,2H),3.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.54(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.22(d,J＝13.6Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.30(d,J＝11.6Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.9,170.9,138.0,136.4,130.7,129.0,128.4,128.1,127.4,126.8,62.8,61.9,61.3,61.2,53.2,40.7,37.6,14.0；HRMS(ESI,positive):Calcd for C23H25NO5[M+H]+352.1907,found:352.1906.
实施例8：其他条件同实施例7，将相转移催化剂换成(1S，2R，4S，8R)-1-(蒽-9-基甲基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物，产率为50％，ee值为40％。
实施例9：其他条件同实施例7，将相转移催化剂换成(1S，2R，4S，8R)-1-苄基-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物，产率为65％，ee值为30％。
实施例10：其他条件同实施例7，将相转移催化剂换成(1S，2R，4S，8R)-2-((S)烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，产率为60％，ee值为39％。
实施例11：其他条件同实施例7，将相转移催化剂换成(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，产率为45％，ee值为41％。
实施例12：其他条件同实施例7，将溶剂改为甲苯，所得产物产率为60％，ee值为60。
实施例13：其他条件同实施例7，将溶剂改为四氢呋喃，所得产物产率为54％，ee值为53％。
实施例14：其他条件同实施例7，将溶剂改为二氯甲烷，所得产物的产率为39％，ee值为54％。
实施例15：其他条件同实施例7，将溶剂改为二甲苯，所得产物的产率为60％，ee值为64％。
实施例16：其他条件同实施例7，将溶剂改为氯苯，所得产物产率为54％，ee值为58％。
实施例17：其他条件同实施例7，将相转移催化剂的量改为1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的5mol％，所得产物的产率为66％，ee值为65％。
实施例18：其他条件同实施例7，将相转移催化剂的量改为1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的20mol％，所得产物的产率为69％，ee值为67％。
实施例19：其他条件同实施例7，将碱改为碳酸钾，所得产物的产率为65％，ee值为62％。
实施例20：其他条件同实施例7，将无机碱改为氢氧化钾，所得产物的产率为56％，ee值为61％。
实施例21：其他条件同实施例7，将无机碱改为氢氧化钠，所得产物的产率为54％，ee值为60％。
实施例22：其他条件同实施例7，将无机碱改为碳酸铯，所得产物的产率为40％，ee值为62％。
实施例23：其他条件同实施例7，将无机碱改为磷酸钾，所得产物的产率为46％，ee值为64％。
实施例24：其他条件同实施例7，将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄的摩尔比改为1:2，所得产物的产率为48％，ee值为56％。
实施例25：其他条件同实施例7，将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄的摩尔比改为1:5，所得产物的产率为68％，ee值为65％。
实施例26：其他条件同实施例7，将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与50％KOH水溶液的摩尔比改为1:1，所得产物的产率为65％，ee值为67％。
实施例27：其他条件同实施例7，将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与50％KOH水溶液的摩尔比改为1:3，所得产物的产率为68％，ee值为71％。
实施例28：其他条件同实施例7，将反应温度改为-30℃，所得产物的产率为58％，ee值为70％。
实施例29：其他条件同实施例7，将反应温度改为-10℃，所得产物的产科为61％，ee值为71％。
实施例30：其他条件同实施例7，将反应温度改为0℃，所得产物的产率为64％，ee值为70％。
步骤三：(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的制备
实施例31：依次向50mL圆底烧瓶中加入(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(351mg，1.0mmol)，钯碳(70mg)和乙醇(10mL)，并将混合物在室温和氢气氛围下搅拌12h。反应完全后，将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到淡黄色油状产物，产率86％。[α]24D-150.8(c＝0.5,CH2Cl2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.20(m,3H),7.11-7.09(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.71-3.67(m,1H),3.41-3.36(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.82(d,J＝14.0Hz,1H),2.63(d,J＝13.6Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),1.87(s,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ204.6,170.6,136.0,130.1,128.2,126.8,64.4,61.6,55.3,48.0,43.5,37.5,14.0；HRMS(ESI,positive):Calcd for C15H19NO3[M+H]+262.1438,found:262.1438.
实施例32：其他条件同实施例31，将催化剂改为雷尼镍，所得产物的产率为80％。
实施例33：其他条件同实施例31，将催化剂改为氧化铂，所得产物的产率为79％。
实施例34：其他条件同实施例31，将(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与钯碳的质量比改为10:1，所得产物产率为83％。
实施例35：其他条件同实施例31，将溶剂改为甲醇，所得产物产率为80％。
实施例36：其他条件同实施例31，将溶剂改为四氢呋喃，基本上无反应。
步骤四：(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯的制备
实施例37:将(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(120mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.13mL，0.92mmol)，4-二甲氨基吡啶(5.6mg，0.046mmol)和Boc酸酐(0.11mL，0.46mmol)，并将反应混合物在室温条件下搅拌15min。通过TLC监测反应完成后，通过加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭反应，并将所得混合物用DCM(25mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩快速柱色谱法纯化，得到白色固体，产率87％。mp 89-91℃；[α]24D-53.5(c＝3,CH2Cl2)；66％ee；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28-7.15(m,5H),4.62(s,1H),4.17(br,1H),4.11-4.06(m,2H),3.26(d,J＝13.8Hz,1H),3.19-3.11(m,1H),3.01(d,J＝13.5Hz,2H),2.75-2.65(m,1H),2.44(d,J＝14.4Hz,1H),1.45(s,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ204.6,169.8,154.3,135.7,130.5,128.3,127.0,80.5,62.3,61.8,50.4,43.2,40.1,37.4,28.3,14.0；HRMS(ESI,positive):Calcd for C20H27NNaO5[M+Na]+384.1781,found:384.1781.
实施例38：其他条件同实施例37，将溶剂改为己烷，所得产物的产率为76％。
实施例39：其他条件同实施例37，将溶剂改为1,4-二氧六环，所得产物的产率为70％。
实施例40：其他条件同实施例37，将溶剂改为甲苯，所得产物的产率为56％。
步骤五：3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮的制备
实施例41：将(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(940mg，2.6mmol)，甲基硫酸肼(750mg，5.2mmol)和醋酸钠(854mg，10.4mmol)加入乙醇(35mL)溶液中，在80℃和N2氛围下反应12h。反应完全后将反应液恢复至室温，真空浓缩。粗产物用DCM(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到白色固体即为所需产物，产率70％。mp 123-125℃；[α]24D 44.8(c＝1,CH2Cl2)；69％ee；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18-7.09(m,3H),7.02-6.97(m,2H),4.60(br,1H),4.39(d,J＝12.6Hz,1H),3.17(d,J＝13.2Hz,1H),3.00(s,3H),2.95(d,J＝13.5Hz,1H),2.64(br,3H),2.49(d,J＝9.6Hz,1H),1.47(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ174.5,162.0,154.6,134.7,128.6,128.3,127.2,81.0,60.3,56.7,50.8,45.5,37.9,30.7,28.3；HRMS(ESI,positive):Calcd for C19H25N3NaO3[M+Na]+366.1788,found:366.1791.
实施例42：其他条件同实施例41，将温度改为60℃，所得产物的产率为43％。
实施例42：其他条件同实施例41，将温度改为120℃，所得产物的产率为60％。
实施例44：其他条件同实施例41，将碱换成碳酸钠，所得产物的产率为29％。
实施例45：其他条件同实施例41，将碱换成碳酸氢钠，所得产物的产率为34％。
实施例46：其他条件同实施例41，将碱换成碳酸钾，所得产物的产率为39％。
实施例47：其他条件同实施例41，将溶剂换成甲醇，所得产物的产率为64％。
实施例48：其他条件同实施例41，将溶剂换成异丙醇，所得产物的产率为55％。
实施例49：其他条件同实施例41，将溶剂换成四氢呋喃，所得产物的产率为39％。

Claims (6)

1.一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在无机碱作用下，3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄在室温条件下，在N,N-二甲基甲酰胺中反应，生成1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯；
(2)将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄在一定反应温度条件下，在金鸡纳生物碱相转移催化剂和无机碱作用下，在溶剂中反应，得到(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯；
(3)在催化剂催化作用下，(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯于室温反应条件下，在溶剂中反应，生成(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯；
(4)在有机碱作用下，(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与Boc酸酐于室温条件下，在溶剂中反应，制得(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯；
(5)在碱性条件下，(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与甲基硫酸肼在一定反应温度条件下，在溶剂中反应，生成了3αR-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-(3H)-酮。
2.根据权利要求1所述的一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐与溴化苄的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5；所述的无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的金鸡纳生物碱相转移催化剂为(1S，2R，4S，8R)-1-(蒽-9-基甲基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物、(1S，2R，4S，8R)-1-苄基-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物、(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物或(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，优选为(1S，2R，4S，8R)-2-((S)-烯丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；所述的无机碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钾或50％KOH水溶液，优选为50％KOH水溶液；所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲苯、氯苯或对二甲苯，优选为对二甲苯；所述的金鸡纳生物碱相转移催化剂用量为1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯的5～20mol％，优选为10mol％；所述的1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与溴化苄的摩尔比为1:2～5，优选为1:3；所述的1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与无机碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:5；所述的反应温度为-30～25℃，优选为25℃。
4.根据权利要求1所述的一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为钯碳、雷尼镍或氧化铂，优选为钯碳；所述的(R)-1,3-二苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与催化剂的质量比为10～5:1优选为5:1；所述的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、己烷、1,4-二氧六环或甲苯，优选为二氯甲烷；所述的(R)-3-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2，优选为1:1。
6.根据权利要求1所述的一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的反应温度为60～120℃，优选为80℃；所述的碱为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为醋酸钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，优选为乙醇；所述的(R)-3-苄基-1-(叔丁基)氧羰基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯与甲基硫酸肼的摩尔比为1:1～3，优选为1:2。
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