DE60014212T2 - Verfahren zur Herstellung von Substanzen zur Förderung der Sekretion des Wachstumsharmones - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, welches die Kupplung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umfasst. Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III durch Kupplung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V und anschliessendem Entschützen der resultierenden Prt-geschützten Verbindung der Formel II.
  • Die gemeinsam übertragene internationale Patentanmeldung mit der Publikations-Nr. WO97/24369, nachfolgend als '369-Anmeldung bezeichnet, beschreibt gewisse Wachstumshormon-Sekretagoga-Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    wobei die Definitionen der Variablen dort angegeben sind. In der '369-Anmeldung ist der Nutzen der besagten Verbindungen zur Behandlung von – unter anderem – Osteoporose beschrieben.
  • Verbindungen der Formel II,
    Figure 00010002
    sind in der '369-Anmeldung als Zwischenprodukte in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, beschrieben,
    Figure 00020001
    welche innerhalb des Offenbarungsgehaltes der besagten internationalen Anmeldung liegen.
  • Das in der '369-Anmeldung beschriebene Verfahren erfordert die Kupplung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V. Der erste Schritt bei der Kupplungsreaktion ist die Reaktion einer Verbindung der Formel IV wie unten mit einem organischen Amin unter Bildung der freien Base der Verbindung der Formel IV und des organischen Aminsalzes der Weinsäure. Der nächste Schritt im beschriebenen Verfahren ist ein Filtrationsschritt zum Entfernen des organischen Aminsalzes der Weinsäure. Dies wurde als notwendig angesehen, um die Möglichkeit einer Reaktion der Weinsäure mit der Verbindung der Formel IV unter den Kupplungsbedingungen auszuschliessen. Wegen der Racemisierung der Stellung 3a des Pyrazolo[4,3-c]pyridins, welche bei Raumtemperatur stattfindet, musste diese Filtration kryogen, d. h. bei reduzierter Temperatur, ausgeführt werden. Wenn die Kupplungsreaktion im grösseren Massstab ausgeführt wird, bietet die kryogene Filtration technische Probleme, z. B. Mitreissen, langsame Filtration, ein Bedarf zur Verwendung von zusätzlichen Geräten und zu speziellen Handhabungen. Dies führt zu reduzierten Ausbeuten des Produktes. Im erfindungsgemässen Verfahren wird die kryogene Filtration vermieden, was zu einem rationelleren Verfahren und zu verbesser ten chemischen und optischen Ausbeuten führt. Weiterhin beschreiben WO 98/58948 und WO 98/58949 jeweils die Herstellung einer Verbindung der Formel II aus Verbindungen der Formeln IV und V unter Einschliessung eines Filtrationsschrittes zum Entfernen des organischen Aminsalzes der Weinsäure.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, bezeichnet als Verfahren A, zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
    Figure 00030001
    worin:
    R1 ein gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiertes (C1–C10)Alkyl ist; R2 ein Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist;
    R3 ein -(C1–C5)Alkyl-O-(C0-C5)alkylphenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent in der Definition von R3 gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist; und
    Prt eine Amin-Schutzgruppe ist,
    welches umfasst:
    • a) Mischen eines geeigneten chiralen Tartratsalzes mit der Struktur der Formel IV,
      Figure 00040001
      worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und eines organischen Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr –68°C bis ungefähr –40°C unter Bildung eine Aufschlämmung;
    • b) Zugabe einer Verbindung der Formel V,
      Figure 00040002
      worin R3 und Prt wie oben definiert sind, zur besagten Aufschlämmung unter Bildung eines Reaktionsgemisches, welches das Tartratsalz des organischen Amins, die freie Base einer Verbindung der Formel IV und eine Verbindung der Formel V enthält; und
    • c) Zugabe eines Kupplungsreagens zu besagtem Reaktionsgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel II.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens A, bezeichnet als Verfahren B, ist ein Verfahren, wobei besagte Verbindung der Formel IV vor der Zugabe von besagtem organischem Amin in besagtem Lösungsmittel suspendiert wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens B, bezeichnet als Verfahren C, ist ein Verfahren, wobei besagte Aufschlämmung vor dem Schritt b bis auf ungefähr –50°C aufgewärmt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens A, bezeichnet als Verfahren D, ist das Verfahren, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform von Verfahren D, bezeichnet als Verfahren E, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform von Verfahren E ist ein Verfahren, wobei die aus (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform von Verfahren E ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00060001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform von Verfahren E ist das Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00060002
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens B, bezeichnet als Verfahren F, ist das Verfahren, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und be sagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens F, bezeichnet als Verfahren G, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens F ist ein Verfahren, wobei die aus (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens F ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00070001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens F ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00080001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens C, bezeichnet als Verfahren H, ist ein Verfahren, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Ein bevorzugtes Verfahren innerhalb des Verfahrens H, bezeichnet als Verfahren I, [ist ein Verfahren], wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens I ist ein Verfahren, wobei die aus (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl) carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens I ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00090001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens I ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00090002
    hergestellt wird.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf ein Verfahren, bezeichnet als Verfahren J, zur Herstellung einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00100001
    worin:
    R1 ein gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiertes (C1–C10)Alkyl ist;
    R2 ein Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist; und
    R3 ein -(C1–C5)Alkyl-O-(C0–C5)alkylphenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent in der Definition von R3 gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist;
    welches umfasst:
    • a) Mischen eines geeigneten chiralen Tartratsalzes mit der Formel IV,
      Figure 00100002
      worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und eines organischen Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr –68°C bis ungefähr –45°C unter Bildung eine Aufschlämmung;
    • b) Zugabe einer Verbindung der Formel V,
      Figure 00110001
      worin R3 und Prt wie oben definiert sind, zur besagten Aufschlämmung unter Bildung eines Reaktionsgemisches, welches das Tartratsalz des organischen Amins, die freie Base einer Verbindung der Formel IV und eine Verbindung der Formel V enthält;
    • c) Zugabe eines Kupplungsreagens zu besagtem Reaktionsgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel II; und
    • d) Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Entschützungsreagens unter Bildung einer Verbindung der Formel III.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens J, bezeichnet als Verfahren K, ist ein Verfahren, wobei besagte Verbindung der Formel IV vor der Zugabe von besagtem organischem Amin in besagtem Lösungsmittel suspendiert wird und wobei der zusätzliche Schritt des Erwärmens der besagten Aufschlämmung auf –50°C bis –40°C vor dem Schritt b durchgeführt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens K, bezeichnet als Verfahren L, ist ein Verfahren, wobei besagtes Prt Boc ist und besagtes Boc durch Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einer Säure entfernt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens L, bezeichnet als Verfahren M, ist ein Verfahren, wobei besagte Säure Methansulfonsäure ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens M, bezeichnet als Verfahren N, ist ein Verfahren, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens N, bezeichnet als Verfahren O, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens O ist ein Verfahren, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens 0 ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00120001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens 0 ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00130001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens L, bezeichnet als Verfahren P, ist ein Verfahren, wobei besagte Säure Trifluoroessigsäure ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens P, bezeichnet als Verfahren R, ist ein Verfahren, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens R, bezeichnet als Verfahren S, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens S ist ein Verfahren, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2- methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens S ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00140001
    hergestellt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens S ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00140002
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform [des Verfahrens] K, bezeichnet als Verfahren T, ist ein Verfahren, wobei besagtes Prt Boc ist und besagtes Boc durch Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einer Säure entfernt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens T, bezeichnet als Verfahren U, ist ein Verfahren, wobei besagte Säure Methansulfonsäure ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens U, bezeichnet als Verfahren V, ist ein Verfahren, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens V, bezeichnet als Verfahren W, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens W ist ein Verfahren, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens W ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00160001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens W ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00160002
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens T, bezeichnet als Verfahren X, ist ein Verfahren, wobei besagte Säure Trifluoroessigsäure ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens X, bezeichnet als Verfahren Y, ist ein Verfahren, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens Y, bezeichnet als Verfahren Z, ist ein Verfahren, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens Z ist ein Verfahren, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens Z ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00170001
    hergestellt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens Z ist ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00180001
    hergestellt wird.
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XX,
    Figure 00180002
    umfasst die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:
    • a) Umsetzung von besagtem 4-Oxo-piperidincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid mit Di-t-Butyl-dicarbonat und Triethylamin in Isopropylether unter Bildung von 4-Oxo-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1-dimethylethyl)-3-methylester;
    • b) Umsetzung von besagtem 4-Oxo-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1-dimethylethyl)-3-methylester mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran unter Bildung von 4-Oxo-(phenylmethyl)-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1-dimethylethyl)-3-methylester;
    • c) Umsetzung von besagtem 4-Oxo-(phenylmethyl)-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1-dimethylethyl)-3-methylester mit Methylhydrazin in Essigsäure und Methyl-t-butylether unter Bildung von 2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(phenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1,1-dimethylester; und
    • d) Umsetzung von besagtem 2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(phenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1,1-dimethylester mit Trifluoressigsäure unter Bildung von (3aR)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on;
    • e) Umsetzung von besagtem (3aR)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on mit L-Weinsäure in Aceton und Wasser unter Bildung von besagtem L-Tartratsalz der Formel XX.
  • Ein bevorzugtes Merkmal eines Verfahrens wie im unmittelbar vorangehenden Abschnitt beschrieben besteht darin, dass besagte L-Weinsäure ohne Isolieren des besagten (3aR)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on zugegeben wird. Insbesondere wird die Verbindung der Formel XX als Dihydrat isoliert. Die gewünschte kristalline Form wird beim Abkühlen aus einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln isoliert.
  • Es existiert eine polymorphe Form eines Dihydrates der Verbindung der Formel XX,
    Figure 00190001
    in welcher die Atomkoordinaten und die entsprechenden isotropen Verschiebungskoeffizienten wie in der Tabelle 1 angegeben sind und welche vorzugsweise die Röntgenkristallstruktur gemäss der 1 aufweist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine Röntgenkristallstruktur der Verbindung der Formel XX, die auf einem Siemens R3RA/v Diffraktometer bestimmt wurde. Die Kristallstruktur zeigt, dass die Verbindung ein Dihydrat des L-Tartratsalzes von besagter Verbindung ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die nachfolgenden Schemas stellen die Synthese der Verbindungen der Formeln II und III dar. Das Symbol "*" bezeichnet ein stereochemisches Zentrum. Im Schema wird "Prt" verwendet, um eine beliebige, den Fachpersonen bekannte, geeignete Amin-Schutzgruppe darzustellen. In der jedem Schema anschliessenden Beschreibung wird die Amin-Schutzgruppe Prt anhand der bevorzugten Amin-Schutzgruppe Boc dargestellt, wobei jedoch offensichtlich ist, dass andere Amin-Schutzgruppen auch verwendet werden können. Schema 1
    Figure 00210001
  • Verbindungen der Formel IV, worin Alk ein Methyl oder Ethyl ist und worin R1, R2 und Prt wie oben definiert sind, z. B. die Verbindungen der Formel 1e werden wie im Schema 1 oder 1a aufgezeigt hergestellt. Gemäss Schema 1, Schritt a wird eine Verbindung der Formel 1a mit einem reaktionsinerten, polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, DMF (Dimethylformamid) oder vorzugsweise Tetrahydrofuran bei ungefähr 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise Raumtemperatur, gemischt. Zur Lösung wird zugegeben: R2-X, worin X eine Abgangsgruppe wie Halogen oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat ist; eine Base wie Kalium-t-Butoxid oder ein Carbonat wie Li2CO3, Cs2CO3 oder vorzugsweise Kaliumcarbonat; und gegebenenfalls ein Phasentransfer-Reagens wie Kaliumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid. Im Falle, dass Kaliumcarbonat als Base verwendet wird, wird vorzugsweise kein Phasentransfer-Reagens verwendet. Es ist bevorzugt, dass wenn R2 Benzyl ist, R2-X Benzylbromid ist, und dass wenn R2 2-Pyridylmethyl ist, R2-X Picolylchlorid-Hydrochlorid ist. Nach Rühren bei ungefähr –20°C bis ungefähr 70°C während ungefähr 2 bis 16 Stunden, vorzugsweise bei 60°C bis ungefähr 65°C während 12 Stunden, wird das Produkt mit Methoden, die einer Fachperson wohl bekannt sind, aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Dieser Schritt wird vorzugsweise wie unten in Synthese 5, Schritt D gezeigt, ausgeführt.
  • Gemäss Schritt b wird ein Hydrazinderivat mit einer Verbindung der Formel 1b reagieren gelassen. Das Hydrazinderivat ist vorzugsweise eine 70%-ige wässrige Lösung von CF3CH2NHNH2 (Trifluoroethylhydrazin) oder wasserfreies CH3NHNH2 (Methylhydrazin), die als eine wässrige Lösung in Ethanol, Wasser oder Toluol verwendet wird. Wenn die 70%-ige Lösung von Trifluoroethylhydrazin verwendet wird, ist weiterhin bevorzugt, dass die 70%-ige wässrige Lösung von CF3CH2NHNH2 mit Toluol extrahiert wird. Zu einer Lösung einer Verbindung der Formel 1b in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Toluol oder vorzugsweise Methyl-t-butylether (MTBE) wird zuerst das wasserfreie 2,2,2-Trifluoroethylhydrazin oder Methylhydrazin, gefolgt von Essigsäure zugegeben. Vorzugsweise wird MTBE verwendet, um zu verhindern, dass das Reaktionsgemisch eine gefährlich hohe Temperatur erreicht. Das Reaktionsgemisch wird auf ungefähr 50°C bis ungefähr 110°C während ungefähr 30 Minuten bis zu 24 Stunden, vorzugsweise ungefähr 60°C während ungefähr 12 bis ungefähr 15 Stunden, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer wässrigen Base wie NaHCO3 neutralisiert. Die hier verwendete Bezeichnung "Raumtemperatur" bedeutet eine Temperatur von ungefähr 20–25°C. Die organische Phase wird abgetrennt und unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgear beitet, woraus sich eine Verbindung der Formel 1c ergibt. Dieser Schritt wird vorzugsweise wie unten in Synthese 5, Schritt E gezeigt, ausgeführt.
  • Gemäss Schritt c wird eine Säure wie HCl in IPE oder Ethanol, Trifluoressigsäure (TFA) oder eine Alkylsulfonsäure wie Methansulfonsäure zu einer Lösung einer Verbindung der Formel 1c in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel wie EtOH, IPE oder vorzugsweise CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wird während ungefähr 1 bis 12 Stunden gerührt, dann auf ungefähr 0°C bis ungefähr Raumtemperatur, vorzugsweise auf ungefähr Raumtemperatur, abgekühlt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird eine Base wie Triethylamin oder NH4OH zum Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit zusätzlichem organischem Lösungsmittel verdünnt und unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgearbeitet, woraus sich eine Verbindung der Formel 1d ergibt. Alternativ und vorzugsweise kann die Verbindung der Formel 1d ohne Isolierung für den nächsten Schritt verwendet werden. Schritt c von Schema 1 wird vorzugsweise in Kombination mit Schritt d von Schema 1 wie unten in Synthese 5, Schritt F gezeigt, ausgeführt.
  • Gemäss Schritt d wird (D)- oder (L)-Weinsäure, vorzugsweise (L)-Weinsäure, zu einer Verbindung der Formel 1d in Aceton/Wasser (ungefähr 8 : 1 bis ungefähr 9 : 1) bei ungefähr Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückfluss-Temperatur des Lösungsmittelgemisches während ungefähr 1 Stunde bis über Nacht, z. B. 18 Stunden, vorzugsweise 15 bis 18 Stunden, gerührt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel 1e als kristalline Dihydrat-Form isoliert. Danach wird der Feststoff filtriert, gekühlt und mit kaltem Aceton gewaschen, woraus sich eine Verbindung der Formel 1e ergibt, welche vorzugsweise das (L)-Tartrat eines einzelnen Enantiomeren ist. Dieser Schritt wird vorzugsweise ohne Isolierung der als Vorläufer-Verbindung wirkenden freien Base wie unten in Synthese 5, Schritt F gezeigt, ausgeführt. Schema 1a
    Figure 00240001
    Schema 2
    Figure 00250001
  • Verbindungen der Formel V, worin R3 Difluorobenzyloxymethyl ist, R25 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist, und Prt eine Amin-Schutzgruppe ist, z. B. die Verbindungen der Formel 2d, werden wie im Schema 2 hergestellt. Gemäss Schritt e wird zu einer Lösung von N-BOC-Serin, vorzugsweise N-BOC-(D)-Serin, die Verbindung der Formel 2a in THF/DMF (ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 2 : 1) bei ungefähr 0°C zu n-BuLi oder einer Kalium-tert-butoxid-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei ungefähr 0°C während ungefähr 10 bis ungefähr 30 Minuten, vorzugsweise während 20 Minuten, gerührt, und danach wird 2,4-Difluorobenzylbromid zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und Rühren während ungefähr 6 bis ungefähr 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zum Entfernen des THF im Vakuum aufkonzentriert, und es wird eine wässrige Säure wie 1 N HCl zum Einstellen des Gemisches auf ungefähr pH 3 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid (CH2Cl2) oder IPE verteilt. Die organische Lösung wird unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgearbeitet, woraus sich die Verbindung der Formel 2b, vorzugsweise mit der R-Konfiguration am Stereozentrum, auch als (D)-Enantiomer bekannt, ergibt.
  • Gemäss Schritt f wird zu einer Lösung der Verbindung der Formel 2b in einem organischen Lösungsmittel wie THF, CH2Cl2, IPE oder einem Gemisch davon, vorzugsweise CH2Cl2/IPE (ungefähr 1 : 1) eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure wie Methansulfonsäure zugegeben. Der Feststoff wird filtriert und mit einem CH2Cl2/IPE-Gemisch (1 : 1) gewaschen, woraus sich eine Verbindung der Formel 2c, vorzugsweise mit einer R-Konfiguration am Stereozentrum, auch als (D)-Enantiomer bekannt, ergibt.
  • Gemäss Schritt g wird zu einer Lösung der Verbindung der Formel 2c in THF/Wasser (ungefähr 4 : 1) 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-ester und ein Alkylamin wie Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während ungefähr 1 bis 24 Stunden gerührt und mit einer wässrigen Säure wie 10%-ige wässrige Zitronensäure abgeschreckt. Das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat ausgeschüttelt, und die organische Phase wird abgetrennt und unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgearbeitet, woraus sich eine Verbindung der Formel 2d, vorzugsweise mit der R-Konfiguration am Stereozentrum, auch als (D)-Enantiomer bekannt, ergibt.
  • Die Verbindung der Formel V, worin R3 Benzyloxymethyl ist und Prt Boc ist, wird wie unten in Synthese 3, Schritte A und B gezeigt, hergestellt. Verbindungen, worin Prt eine andere Amin-Schutzgruppe als Boc ist, werden durch Ersetzen des geeigneten N-geschützten α-Methylalanin-Derivates anstelle von N-t-Butyloxycarbonyl-α-methylalanin hergestellt. Geeignete N-geschützte α-Methylalanin-Derivate, können, falls sie nicht ohne weiteres käuflich sind, unter Verwendung von einer Fachperson bekannten Standardmethoden ohne weiteres aus α-Methylalanin hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00270001
  • Verbindungen der Formeln II, III und 3c, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, werden gemäss Schema 3 hergestellt. Gemäss Schritt h wird eine Verbindung der Formel IV (1e), vorzugsweise das (L)-Tartratsalz eines einzelnen Enantiomeren, bei ungefähr –68°C bis ungefähr –45°C, vorzugsweise bei ungefähr –68°C bis ungefähr –60°C und besonders bevorzugt bei ungefähr –68°C, mit einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, aufgeschlämmt. Ein organisches Amin wie Diisopropylethylamin, Trimethylamin oder Triethylamin, vorzugsweise Triethylamin, wird zugegeben. Während der Zugabe des organischen Amins wird die Temperatur bei ungefähr –68°C bis ungefähr –45°C, vorzugsweise bei ungefähr –68°C bis ungefähr –60°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während ungefähr 30 bis ungefähr 120 Minuten bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr –45°C gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung enthält ein Gemisch der freien Base einer Verbindung der Formel IV und ein organisches Aminsalz der Weinsäure. Zu dieser Aufschlämmung wird ein organisches Amin wie Diisopropylethylamin, Trimethylamin oder Triethylamin, vorzugsweise Triethylamin, zugegeben. Während dieser Zugabe wird die innere Temperatur des Reaktionsgemisches unter –50°C gehalten. Zu diesem Reaktionsgemisch, welches immer noch ein organisches Aminsalz der Weinsäure enthält, wird eine Verbindung der Formel V auf einmal zugegeben während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei ungefähr –68°C bis ungefähr –45°C gehalten wird. Anschliessend wird über eine Periode von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 30 Minuten ein Kupplungsreagens wie Propanphosphonsäureanhydrid zugegeben. Über die nächste Stunde lässt man die Temperatur sich graduell auf ungefähr –25°C bis ungefähr 0°C, vorzugsweise auf ungefähr –20°C, erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgearbeitet, woraus sich eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise mit der absoluten und relativen 3a(R)-, 1(R)-Konfiguration ergibt.
  • Gemäss Schritt i wird eine Säure wie HCl in EtOH oder Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in CH2Cl2 bei ungefähr 0°C bis Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie CH2Cl2, IPE oder THF zugegeben. Das Gemisch wird während ungefähr 40 Minuten bis ungefähr 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird eine gesättigte wässrige Base wie Na2CO3 oder NaH-CO3 zugegeben bis die Lösung neutral (pH 7) ist. Die organische Phase wird abgetrennt und unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardmethoden aufgearbeitet, woraus sich eine Verbindung der Formel III, vorzugsweise mit der absoluten und relativen 3a(R)-, 1(R)-Konfiguration ergibt.
  • Gemäss Schritt j wird zu einer Lösung einer Verbindung der Formel III in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Isopropanol, L-(+)-Weinsäure zugegeben. Im Falle, dass Methanol oder Ethanol verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 12 Stunden gerührt und danach filtriert, und das Filtrat wird aufkonzentriert. In jedem Fall wird der rohe Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat verdünnt, geheizt und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet, woraus sich das L-(+)-Tartratsalz der Verbindung der Formel 3c, vorzugsweise mit der absoluten und relativen 3a(R), 1(R)-Konfiguration ergibt.
  • Die in den erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien können von allgemein bekannten Anbietern bezogen oder gemäss einer Fachperson der organischen Chemie wohl bekannten Methoden hergestellt werden. Insbesondere kann 4-Oxo(phenylmethyl)-3-piperidincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid wie unten in Synthese 5, Schritt A gezeigt, oder alternativ wie in Hoffman, N. and Erinjeri, A., J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 326 gezeigt, hergestellt werden.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "reaktionsinertes Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht derart interagiert, dass die Ausbeute des gewünschten Produktes ungünstig beeinflusst würde. Besagtes reaktionsinertes Lösungsmittel im Schritt a ist ein Lösungsmittel, in welchem die freie Base der Verbindung der Formel IV löslich ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "organisches Amin" bedeutet ein Niederalkylamin wie Triethylamin, Trimethylamin oder Diisopropylethylamin oder ein zyklisches Amin wie Piperidin, Pyrrolidin oder N-Methylmorpholin.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind nur zur weiteren Veranschaulichung angegeben, und sind nicht als Einschränkung der beschriebenen Erfindung beabsichtigt.
  • Für die Säulenchromatographie wurde Silikagel verwendet. Schmelzpunkte wurden auf einem Buchi 510 Gerät bestimmt und sind unkorrigiert. Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 oder Bruker AC-250 bei 25°C aufgenommen. Eine Fachperson der organischen Chemie wird erkennen, dass die hier erhaltenen NMR-Daten auch auf anderen NMR-Geräten, die von verschiedenen, einer Fachperson bekannten Anbietern erhältlich sind, gemessen werden können. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million in Tieffeldrichtung bezogen auf Trimethylsilan ausgedrückt.
  • Allgemeines Verfahren A: (Abspaltung einer Boc-Schutzgruppe von einem Boc-geschützten Amin unter Verwendung von konzentrierter HCl): Das Boc-geschützte Amin wird in einem minimalen Volumen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf ungefähr 0°C abgekühlt und mit konzentrierter HCl (typischerweise ungefähr auf 1 bis 4 ml pro mMol Boc-geschütztem Amin) versetzt, und danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und während ungefähr einer Stunde bis ungefähr 2.5 Stunden (oder der Zeit bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials unter Bildung eines stärker polaren Produktes, wie dies mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie beurteilt werden kann) gerührt. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird aufkonzentriert, und der Rückstand wird mehrmals mit zugegebenem Ethanol mitverdampft, woraus sich das freie Amin ergibt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird oder wie angegeben gereinigt wird.
  • Beispiel 1 (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tertbutylester
    Figure 00310001
  • In einen trockenen, mit Stickstoff gespülten 1-Liter-4-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoff-abgedeckten Kondensator, einem Thermoelement und einem Zugabetrichter bestückt war, wurde 3a-Benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartrat (gemäss Synthese 1, Schritt D hergestellt, 66.09 g, 0.168 Mol, 1.12 Äquivalente) und Ethylacetat (660 ml, 10 Volumina) zugegeben. Es bildete sich eine Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wurde gerührt und auf eine innere Temperatur von –68°C bis –66°C abgekühlt. Zur gekühlten, gerührten Aufschlämmung wurde über den Zugabetrichter Triethylamin (TEA, 58 ml, 42.5 g, 0.42 Mol, 2.8 Äquivalente) zugegeben. Die innere Temperatur wurde während der Zugabe bei –68°C bis –66°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 1.5 Stunden gerührt, während sich die innere Temperatur auf ungefähr –52°C erwärmte. Zum Reaktionsgemisch (welches eine Aufschlämmung des Tartratsalzes von Triethylamin und der freien Base von 3a-Benzyl-2-methyl-2,-3-3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartrat war) wurde über 5 Minuten Triethylamin (96.5 ml, 70 g, 0.69 Mol, 4.6 Äquivalente) zugegeben. Während der Zugabe wurde eine innere Temperatur von –53°C bis –50°C gehalten. Zum Reaktionsgemisch wurde 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure (hergestellt gemäss Synthese 3, Schritt B, 57.07 g, 0.150 Mol, 1.0 Äquivalente) auf einmal zugegeben. Während der Zugabe wurde eine innere Temperatur von –55°C bis –50°C gehalten. Zum Reaktionsgemisch wurde Propanphosphonsäureanhydrid (PPAA 180 ml, 190 g, 2.0 Äquivalente) als 50%-ige Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat zugegeben. Das PPAA wurde über 15 Minuten zugegeben und die innere Temperatur stieg während der Zugabe auf ungefähr –30°C. Das Reaktionsgemisch wurde bei ungefähr –30°C während ungefähr 0.5 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein stark gerührtes Gemisch von Diisopropylether (IPE 660 ml, 10 Volumina) und Wasser (660 ml, 10 Volumina) gegossen. Das erhaltene zweiphasige Gemisch wurde während 1 Stunde gerührt, und danach wurde das Reaktionsgemisch sich setzen gelassen. Die wässrige Phase wurde abdekantiert, und die organische Phase wurde dann nacheinander mit wässriger HCl (1 N, 165 ml, 2.5 Volumina, 1.3 Äquivalente), 10%-iges wässriges Na2CO3 (330 ml, 5 Volumina, 2.1 Äquivalente) und 15%-iges wässriges NaCl (165 ml) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde im Vakuum zum kleinsten noch rührbaren Volumen aufkonzentriert, und zum Konzentrat wurde IPE (300 ml, ungefähr 5 Volumina) zugegeben. Die Lösung wurde nochmals im Vakuum zum kleinsten noch rührbaren Volumen aufkonzentriert. Zum Konzentrat wurde IPE (330 ml, ungefähr 5 Volumina) zugegeben, und die Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf eine innere Temperatur von ungefähr 67°C erhitzt. Es bildete sich ein Niederschlag, und die Aufschlämmung wurde während 1 Stunde unter Rühren auf eine innere Temperatur von ungefähr 1°C abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum bei ungefähr 50°C getrocknet, woraus sich 54.85 g der Titelverbindung ergaben (60.4% Ausbeute).
  • Beispiel 2 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxylmethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramid (L-Tartratsalz)
    Figure 00330001
  • In einen 5-Liter-4-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Kondensator und einem Zugabetrichter bestückt war, wurden nacheinander 3a(R)-Benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartrat (gemäss Synthese 1, Schritt D hergestellt, 60.57 g, 0.10 Mol, 1.0 Äquivalent) und Methylenchlorid (400 ml, 6.7 Volumina) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, woraus sich eine klare Lösung ergab, und die Lösung wurde dann auf eine innere Temperatur von –10°C bis –5°C abgekühlt. Zur abgekühlten, gerührten Lösung wurde Trifluoressigsäure (TFA, 180 ml, 3.0 Volumina/23.6 Äquiva- 1ente/2.33 Mol) in solch einer Rate zugegen, dass die innere Temperatur nicht über –5°C anstieg. Die Zugabe war nach ungefähr 10 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam über 1 Stunde auf 8°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Aufrechterhaltung einer inneren Temperatur von 10°C–20°C durch die langsame Zugabe von Na2CO3 (1.0 N, 1200 ml, 12 Äquivalente/12 Mol) auf einen pH über 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde sich setzen gelassen, und die organische Phase wurde abdekantiert. Die wässrige Fraktion wurde mit Methylenchlorid extrahiert (2 × 100 ml Portionen, jeweils 1.65 Volumina). Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die gewaschene organische Fraktion wurde durch atmosphärische Destillation zum kleinsten noch rührbaren Volumen aufkonzentriert, und zum Konzentrat wurde Ethylacetat (2000 ml, 33 Volumina) zugegeben. Zur Ethylacetat-Lösung wurde eine Lösung von L-Weinsäure (15.05 g, 0.10 Mol/1 Äquivalent) in Methanol (60 ml, 1 Volumen) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt, und das Methanol wurde abdestilliert. Die Destillation wurde fortgesetzt bis die innere Temperatur und die Kopftemperatur 77°C–78°C betrugen, und dann wurde das Reaktionsgemisch während 1–2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch über mehrere Stunden auf ungefähr 15°C abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen und über Nacht im Vakuum bei ungefähr 50°C getrocknet, woraus sich 60.79 g der Titelverbindung ergaben (92.7% Ausbeute).
  • Beispiel 3 (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo(4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00350001
  • In einen trockenen, mit Stickstoff gespülten 0.5-Liter-4-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoff-abgedeckten Kondensator, einem Thermoelement und einem Zugabetrichter bestückt war, wurden nacheinander 3a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartrat (hergestellt gemäss Synthese 2, Schritt D, 10.35 g, 0.0224 Mol, 1.12 Äquivalente) und Ethylacetat (110 ml, 10 Volumina) zugegeben. Es bildete sich eine Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wurde gerührt und auf eine innere Temperatur von –68°C bis –60°C abgekühlt. Zur gekühlten, gerührten Aufschlämmung wurde über den Zugabetrichter Triethylamin (TEA, 7.75 ml, 5.66 g, 0.056 Mol, 2.8 Äquivalente) zugegeben. Die innere Temperatur wurde während der Zugabe bei –68°C bis –60°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 1.5 Stunden gerührt, während sich die innere Temperatur auf ungefähr –62°C bis –52°C erwärmte. Zum Reaktionsgemisch (welches eine Aufschlämmung des Tartratsalzes von Triethylamin und der freien Base von 3a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 3-on-(L)-tartrat war) wurde über 5 Minuten Triethylamin (12.7 ml, 9.30 g, 0.092 Mol, 4.6 Äquivalente) zugegeben. Während der Zugabe wurde eine innere Temperatur von –62°C bis –50°C gehalten. Zum Reaktionsgemisch wurde 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(2,4-difluoro-benzyloxy)-propionsäure (hergestellt gemäss Synthese 4, Schritt C, 8.34 g, 0.020 Mol, 1.0 Äquivalente) auf einmal zugegeben. Während der Zugabe wurde eine innere Temperatur von –60°C bis –58°C gehalten. Propanphosphonsäureanhydrid (PPAA, 24 ml, 25.5 g, 2.0 Äquivalente) als 50%-ige Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat wurde mit Ethylacetat (24 ml, 2.2 Volumina) verdünnt und auf ungefähr –45°C abgekühlt. Die PPAA-Lösung wurde dann zum Reaktionsgemisch gegeben. Das PPAA wurde über 15 Minuten zugegeben und die innere Temperatur stieg während der Zugabe über ungefähr 1 Stunde graduell auf ungefähr –19°C. Das Reaktionsgemisch wurde in ein stark gerührtes Gemisch von Diisopropylether (IPE 100 ml, 9.1 Volumina) und Wasser (100 ml, 9.1 Volumina) gegossen. Das erhaltene zweiphasige Gemisch wurde während 5 Minuten gerührt, und danach wurde das Reaktionsgemisch sich setzen gelassen. Die wässrige Phase wurde abdekantiert, und die organische Phase wurde dann nacheinander mit wässriger HCl (0.5 N, 50 ml, 4.5 Volumina, 1.3 Äquivalente), gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (50 ml, 4.5 Volumina, ~2.5 Äquivalente) und 15%-igem wässrigem NaCl (50 ml) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich ein Öl ergab. Das Öl wurde mit Hexan (50 ml, ungefähr 2.5 Volumina) gerührt, woraus sich 13.75 g eines glasigen Feststoffes ergaben (96.8% Rohausbeute). Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich ein Öl ergab. Das Verfahren wurde mit Hexan wiederholt. Abschliessend wurde das erhaltene Öl während 16 Stunden mit Hexan gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, woraus sich 10.45 g der Titelverbindung ergaben (73.6% Ausbeute).
  • Beispiel 4 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)-2-methyl-propionamid
    Figure 00370001
  • (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (hergestellt gemäss Beispiel 3, 17.5 g, 25.3 mMol) wurde nach der im allgemeinen Verfahren A beschriebenen Methode entschützt, woraus sich ein farbloser Feststoff ergab. Das Produkt wurde mit Diethylether zermahlen, woraus sich die Titelverbindung (13.6 g, 90%) ergab: +Apcl MS (M + H)+ 591. Beispiel 5
    Figure 00380001
  • 2-Amino-N-{1-(2,4-Difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-ethyl}-2-methyl-propionamid-L-(+)-tartrat.
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)-2-methyl-propionamid (hergestellt gemäss Beispiel 4, 370 g, 0.6 Mol) in Methanol (4070 ml) in einem 12-Liter-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer bestückt war, wurde L-(+)-Weinsäure (90 g, 0.6 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 90 Minuten bei ungefähr 22°C gerührt, filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit Ethylacetat (4560 ml) verdünnt, bei ungefähr 70°C erhitzt und über ungefähr 17 Stunden langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, woraus sich weisse Kristalle ergaben, Smp.: 188–189°C (348.46 g, Ausbeute: 76%). 1H NMR (MeOH, d4): δ: 8.28 (d, 1H), 7.59 (t, 1h), 7.41–7.39 (m, 1H), 7.18–7.13 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.56 (bs, 3h), 4.36 (s, 2H), 4.3–-4.25 (m, 1H), 4.13–4.06 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.18–2.96 (m, 2H), 2.65–2.55 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). MS: MH+ 611. [a]589 +22.03 (c = 11.9, MeOH).
  • Beispiel 6
  • Einkristall-Röntgenanalyse. Es wurde ein repräsentativer Kristall vermessen, wobei ein 1 Å-Datensatz (maximales θ/λ = 0.5) auf einem Siemens R3R4/V Diffraktomer gewonnen wurde. Atomare Streufaktoren wurden den Internationalen Tabellen für die Röntgenkristallographie entnommen.1 Alle kristallographischen Berechnungen wurden durch das SHELXTL-System2 unterstützt. Alle Diffraktometerdaten wurden bei Raumtemperatur aufgenommen. Die massgeblichen Kristall-, Datenerfassungs- und Anpassungsparameter sind in Tabelle 1 unten zusammengefasst.
  • Eine Startstruktur wurde mittels direkter Methoden erhalten. Diese Startstruktur wurde routinemässig verfeinert. Wasserstoff-Positionen wurden wo immer möglich berechnet.
  • Die Methyl-Wasserstoffe und die Wasserstoffe am Stickstoff und am Sauerstoff wurden mittels Differenz-Fourier-Methoden lokalisiert. Die Wasserstoff-Parameter wurden den Berechnungen der Strukturfaktoren zugefügt, aber nicht verfeinert. Die im letzten Zyklus der Anpassung nach kleinsten Quadraten berechneten Verschiebungen betrugen alle weniger als 0.1 ihrer zugehörigen Standardabweichungen. Der abschliessende R-Index betrug 4.95%. Eine abschliessende Differenzfourier-Analyse ergab keine fehlende oder falsch lokalisierte Elektronendichte.
  • Die verfeinerte Struktur wurde unter Verwendung des SHELXTL-Zeichungspakets (1) aufgezeichnet. Die absolute Konfiguration wurde aufgrund der bekannten Konfiguration der L-Weinsäure zugewiesen. Koordinaten, anisotrope Tempera turfaktoren, Abstände und Winkel sind als zusätzliches Material verfügbar, siehe Tabellen II bis VI. Tabelle I Einkristall-Röntgenstrukturanalyse
    A. Kristallparameter:
    Formel C14H18N3O+C4H5O6 –·2H2O
    (429.4)
    Kristallisationsmedium Aceton und Wasser (4 : 1)
    Kristallgrösse, mm 0.05 × 0.12 × 0.32
    Zelldimensionen a = 8.235(3) Å
    b = 7.032(2) Å
    c = 18.106 (6) Å
    α = 90.0°
    β = 99.41(2)°
    γ = 90.0°
    V = 1034.4(6) Å3
    Raumgruppe p21
    Moleküle/Einheitszelle 2
    Dichte berechnet, g/cm3 1.379
    Linearer Absorptionsfaktor, mm–10.946
    B. Verfeinerungsparameter:
    Anzahl der Reflexionen 1174.39
    Nichtverschwindende Reflexionen (I > 3.0σ) 1025
    R-Indexa 4.95%
    GOFb 1
    Sekundärer Extinktionsfaktorc , χ52 (8) × 10–4
    a R-Index = Σ||Fo| – |Fc| / Σ|Fo
    b GOF = [Σw(Fo2 – Fc2)2 / (m – s)]1/2
    worin w = [σ2(F) + |g| F2]–1 und g = 0.0005
    c F* = F[1 + 0.002χF2/sin(2θ)]–1/4
    Tabelle II Atomkoordinaten (x 104) und äquivalente isotrope Verschiebungskoeffizienten (Å2 × 103)
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Tabelle III Bindungslängen (Å)
    Figure 00420002
    Tabelle IV Bindungswinkel (Å)
    Figure 00420003
    Figure 00430001
    Tabelle V Anisotrope Verschiebungskoeffizienten (Å2 × 103)
    Figure 00430002
    Figure 00440001
  • Der anisotrope Verschiebungsexponent hat die Form:
    –2π2 (h2a*2U11 + . . . + 2hka*b*U12) Tabelle VI H-Atom-Koordinaten (× 104) und isotrope Verschiebungskoeffizienten (Å2 × 103)
    Figure 00440002
    Figure 00450001
  • Synthese 1 Schritt A 4-Oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-methylester
    Figure 00450002
  • Zu einem Gemisch von 7.00 g (36.2 mMol) 4-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 8.82 g (72.3 mMol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid bei ungefähr 0°C wurde eine Lösung von 7.88 g (36.2 mMol) Di-tert-butyldicarbonat in 150 ml Methylenchlorid über ungefähr 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann während ungefähr 17 h gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Chloroform ver dünnt und je dreimal mit 10%-iger wässriger HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich 9.18 g eines klaren gelben Öls ergaben.
  • Schritt B 3-(R,S)-Benzyl-4-oxo-piperdin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-methylester
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung der gemäss Schritt A hergestellten Verbindung (5.00 g, 19.4 mMol) in 10 ml DMF wurden 745 mg (7.4 mMol) Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während ungefähr 15 Minuten gerührt. Zu der unter Rührung stehenden Lösung wurde über eine Kanüle eine Lösung von 3.32 g (19.4 mMol) Benzylbromid in 15 ml DMF zugegeben, und das Gemisch wurde während ungefähr 42 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und viermal mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, woraus sich 6.0 g der Titelverbindung des Schrittes B als gelbes Öl ergaben. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
  • Schritt C 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4 3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00470001
  • Ein Gemisch der gemäss Schritt B hergestellten Verbindung (4.00 g, 11.5 mMol) und 530 mg (11.5 mMol) Methylhydrazin in 100 ml Ethanol wurde während ungefähr 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und während ungefähr 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von(15 : 85 v/v Ethylaceton : Hexan) zu (75 : 25 v/v Ethylacetat : Hexan) gereinigt, woraus sich 2.6 g der Titelverbindung von Schritt C als ein klares farbloses Öl ergaben. MS (Cl, NH3) 344 (MH+). Schritt D 3a(R)-Benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartrat
    Figure 00470002
  • In einen 2-Liter-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Thermoelement bestückt war, wurden nacheinander 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuretert-butylester (hergestellt gemäss Schritt C, 51.5 g, 0.15 Mol, 1.0 Äquivalent) und Methylenchlorid (515 ml, 10 Volumina) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, woraus sich eine Lösung bildete, welche dann auf eine innere Temperatur von 0°C–5°C abgekühlt wurde. Zum abgekühlten Gemisch wurde Trifluoressigsäure (TFA, 130 ml, 192 g, 1.68 Mol, 11.2 Äquivalente, 2.5 Volumina) zugegeben. Die TFA wurde über 15 Minuten unter Aufrechterhalten einer inneren Temperatur von 0°C–5°C über den Zugabetrichter zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 3 Stunden auf ungefähr 20°C erwärmt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C–15°C abgekühlt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wurde über 20 Minuten Natriumcarbonat (92 g, 0.868 Mol) in Wasser (920 ml) zugegeben. Der pH betrug 7.5. Das Reaktionsgemisch wurde in einen 2-Liter-Scheidetrichter übergeführt und sich setzen gelassen. Die organische Phase wurde abdekantiert, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (130 ml, 2.5 Volumina) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden in den 2-Liter-Reaktor zurücktransferiert, und dazu wurde in Aceton (354 ml, ungefähr 7 Volumina) gelöste L-Weinsäure (24.77 g, 0.165 Mol, 1.1 Äquivalente) und Wasser (44 ml, ungefähr 1 Volumen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und bei ungefähr 38°C über Nacht erhitzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0°C–5°C abgekühlt, während 1 Stunde granuliert und dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit 100 ml kaltem Aceton gewaschen und dann im Vakuum während 16 Stunden bei 40°–50°C getrocknet, woraus sich 51.86 g (87.9 Ausbeute) der Titelverbindung von Schritt D ergaben.
  • Synthese 2 Schritt A 4-Oxo-3-pyridin-2-yl-methyl-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von 4-Oxo-3-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester (hergestellt gemäss dem Verfahren der Synthese 1, Schritt A, 10.34 g, 38.2 mMol) in DMF (40 ml) bei ungefähr 0°C wurde Picolylchlorid-Hydrochlorid (5.7 g, 34.7 mMol), Kaliumcarbonat (14.4 g, 104.1 mMol) und Kaliumiodid (5.76 g, 34.7 mMol) zugegeben. Nach ungefähr 2-stündigem Rühren bei ungefähr 0°C wurde das Eisbad entfernt und DABCO (973 mg, 8.68 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 30 Minuten gerührt und in ein Gemisch von Wasser und IPE gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, woraus sich ein weisser Feststoff (8.19 g, Ausbeute 65%) ergab. 1H-NMR (CDCl3)δ 1.17 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.55 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31–3.50 (m, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.49 (d, 1h), 7.06 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
  • Schritt H 3-Oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo]4,3-c]piperidin-5-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00500001
  • Eine 70%-ige Lösung von CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1.986 Mol) wurde mit Toluol extrahiert (3 × 1200 ml). Zu einer Lösung der gemäss Schritt A hergestellten Verbindung (600 g, 1.655 Mol) in Toluol (900 ml) wurden zunächst die kombinierten, das wasserfreie 2,2,2-Trifluoroethylhydrazin enthaltenden Toluol-Extrakte und danach Essigsäure (121.4 g, 1.986 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 2 Stunden bei ungefähr 70°C geheizt, und dann wurde eine weitere Toluol-Extraktion von 70%-igem wässrigem 2,2,2-Trifluoroethylhydrazin (50 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 3.5 Stunden bei ungefähr 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 L) verdünnt. Die Toluol-Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich ein Öl (754.8 g) ergab. Kristallisation aus Methanol/Wasser ergab das gewünschte Produkt als ein weisser Feststoff (609.5 g). 1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.53 (d, 1H), 2.70 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.34 (m, 1H).
  • Schritt C 3a-Pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
    Figure 00510001
  • Methansulfonsäure (11.6 g, 121 mMol) wurde über ungefähr 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung der gemäss Schritt B hergestellten Verbindung (10 g, 24.2 mMol) in CH2Cl2 (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 1 Stunde gerührt, dann auf ungefähr 0°C abgekühlt, und dann wurde über den Zugabetrichter Triethylamin (18.6 ml, 133.1 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde über ungefähr 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, mit zusätzlichem CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich das Produkt als ein weisser Feststoff (7.2 g) ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51–2.72 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 8.37 (d, 1H).
  • Schritt D 3a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-23a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo]4,3-c]pyridin-3-on-(D)tartrat
    Figure 00510002
  • In einen trockenen und mit Stickstoff gespülten 5-Liter-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer bestückt war, wurde zu der gemäss Schritt C hergestellten Verbindung (243 g, 0.78 Mol) in Aceton/Wasser (9 : 1, 2430 ml) bei ungefähr 17°C D-(–)-Weinsäure (120 g, 0.86 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, der Feststoff wurde gesammelt und mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde als ein gelber Feststoff erhalten (284 g, Ausbeute 78.8%.
  • Synthese 3 Schritt A 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxo-pyrolidin-1-yl-ester
    Figure 00520001
  • Eine gerührte Lösung von N-Hydroxysuccinimid (112 g, 0.973 Mol), N-t-Butoxycarbonyl-a-methylalanin (197 g, 0.969 Mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid (186 g, 0.970 Mol) in trockenem Dichloromethan (1.4 l) wurde während ungefähr 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde je dreimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung von Schritt A als weisser Feststoff (256 g, 88%) ergab: PBMS (M + 18)+ 318; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 4.91 (NH, br s, 1H), 2.84 (-CO(CH 2)2CO-, s, 4H), 1.67 (Me, s, 6H), 1.48 (BOC, s, 9H).
  • Schritt B 2(R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionsäure
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von D-O-Benzylserin (106 g, 0.532 Mol) und der Titelverbindung von Schritt A (160 g, 0.532 Mol) in Wasser/Dioxan (250/1000 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam Triethylamin (223 ml, 1.60 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 50°C erhitzt und während ungefähr 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, Ethylacetat wurde zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde mit 10%-iger wässriger HCl-Lösung auf pH 2–3 angesäuert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung von Schritt B ergab (200 g, 99%): -Apcl MS (M – 1)– 379; 1H NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 7.69 (NH, d, 1H), 7.32 (Ph, m, 5H), 4.60 (CHCO2H, m, 1H), 4.51 (CH 2Ph, s, 2H), 3.81 (CH 2Obz, m, 2H), 1.41 (Me, s, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • Synthese 4 Schritt A 2(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2,4-difluorobenzyloxy)-propionsäure
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von N-Boc-(D)-Serin (452 g, 2.2026 Mol) in einem Gemisch von THF (7 l) und DMF (3 l) bei ungefähr 0°C wurde Kalium-tert-butoxid-Lösung (515.8 g, 4.5963 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 30 Minuten bei ungefähr 0°C gerührt, dann 2,4-Difluorobenzylbromid (456.5 g, 2.2051 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Erwärmen auf Raumtemperatur im Vakuum zum Entfernen des THF aufkonzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 4.5 1 H2O und 4.5 l IPE verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt, und der pH der wässrigen Phase wurde mit 1 N HCl auf ungefähr 3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 4 l IPE extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich ein gelber wächserner Feststoff ergab (518.0 g, Ausbeute: 70.9%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.73 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.44 (br, s, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.30 (m, 1H).
  • Schritt B 2(R)-2-Amino-3-(2 4-difluoro-benzyloxy)propionsäure-methansulfonsäuresalz
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung des Produktes von Schritt A (1.19 g, 3.59 mMol) in CH2Cl2/IPE (1 : 1, 12 ml) wurde über eine Injektionsspritze über ungefähr 10 Minuten Methansulfonsäure (1.72 g, 17.95 mMol) zugegeben. Es fiel umgehend ein Feststoff aus der Lösung aus. Nach ungefähr 1 Stunde wurde der Feststoff filtriert und mit einem Gemisch von CH2Cl2/IPE (1 : 1) gewaschen, woraus sich 939 mg des Produktes ergaben (Ausbeute 80%).
  • Schritt C 2(R)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(2 4-difluoro-benzyloxy)-propionsäure
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung des Produktes von Schritt B (520 mg, 1.46 mMol) in THF/Wasser (4 : 1, 10 ml) wurde 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-ester (438 mg, 1.46 mMol) und Triethylamin (369 mg, 3.65 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während ungefähr 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung (10 ml) abgeschreckt. Nach ungefähr 15 Minuten wurde Ethylacetat (50 ml) zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich ein Schaum ergab (534.1 mg, Ausbeute 88%). 1H-NMR (CD3OD): δ 1.38 (br s, 15H), 3.77 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.52 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H). Synthese 5 (3a(R)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on, (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
    Figure 00560001
    Schritt A: 4-Oxo-1-(phenylmethyl)-3-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid.
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon (56.5 kg, 1.0 Äquivalent) in Toluol (180 l) wurde bei 15°C bis 25°C hergestellt. Ein zweiter Reaktor wurde bei 15°C bis 25°C mit Toluol (659 l), Kalium-tert-butoxid (71.9 kg, 2.25 Äquivalente) und Dimethylcarbonat (51.5 kg, 2.0 Äquivalente) beladen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 80°C bis 90°C aufgewärmt. Die Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon in To luol wurde über 60 bis 90 Minuten langsam zur Aufschlämmung zugegeben. Nach weiteren 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter 15°C abgekühlt. Die vollständig abgelaufene Reaktion wurde mit Essigsäure (38.5 kg, 2.25 Äquivalente) und Wasser (367 l) abgeschreckt. Das zweiphasige Gemisch wurde aufgetrennt. Die organische Phase wurde zum Entfernen des Feststoffes filtriert. Das organische Filtrat wurde durch Destillation unter reduziertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 150 l aufkonzentriert. Dem konzentrierten Gemisch wurde Toluol (799 l) zugegeben. Zugabe von Chlorwasserstoff (Gas, 11.0 kg, 1.05 Äquivalente) ergab das Hydrochloridsalz als Niederschlag. Die Aufschlämmung wurde während 30 Minuten bei 10°C bis 15°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Hexan (ungefähr 130 l) gewaschen und im Vakuum getrocknet, woraus sich 79.4 kg 4-Oxo-1-(phenylmethyl)-3-piperidincarbonsäure-methylester-hydrochlorid ergaben (97.8% Ausbeute) ergaben. Für C14H17NO·HCl berechnete Analyse: C 59.3; H 6.39; N 4.94; gefunden: C 59.7, H 6.65, N 4.85.
  • Schritt B
  • 4-Oxo-l-piperidincarbonsäure-methylester-Hydrochlorid
  • In einen sauberen, trockenen, mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 4-Oxo-1-(phenylmethyl)-3-piperidincarboxylsäuremethylester-Hydrochlorid (hergestellt gemäss Synthese 5, Schritt A, 78.8 kg, 1.0 Äquivalent), Ethanol (416 l), Wasser (340 l) und 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff (Katalysator, 7.88 kg, 0.1 kg/kg) zugegeben. Das Gemisch wurde Hydrierungsbedingungen mit einem Wasserstoffdruck von ungefähr 45 psig (32 × 103 kg/m2) bei einer Temperatur zwischen 25°C bis 35°C während ungefähr 18 Stunden ausgesetzt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült und zum Entfernen des ver brauchten Katalysators filtriert. Der Katalysatorrückstand wurde mit Ethanol (150 l) gewaschen. Das Filtrat und die Waschphasen wurden unter reduziertem Druck auf ungefähr 57 l aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch die langsame Zugabe von 2-Propanol (227 l) auskristallisiert. Die Aufschlämmung wurde auf 10°C bis 20°C abgekühlt und während ungefähr einer weiteren Stunde gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Hexan (76 l) nachgespült und während ungefähr 24 Stunden im Vakuum getrocknet, woraus sich 43.2 kg 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-methylester-Hydrochlorid ergaben (80.0% Ausbeute). Für C7H11NO3·HCl berechnete Analyse: C 43.42; H 6.25; N 7.23, gefunden: C 43.7, H 6.59, N 7.19.
  • Schritt C
  • 4-Oxo-1,3-piperidincarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester
  • Ein sauberer, trockener, mit Stickstoff gespülter Behälter mit Glaswänden wurde bei 15°C bis 25°C mit Isopropylether (IPE, 309 l), 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-methylester-Hydrochlorid (hergestellt gemäss Synthese 5, Schritt B, 42.6 kg, 1.0 Äquivalent) und Wasser (153 l) beladen. Die Zugabe von Triethylamin (28.9 kg, 1.3 Äquivalente) ergab eine dicke weisse Emulsion. Die langsame Zugabe von Di-tert-butylcarbonat (52.6 kg, 50 l, 1.1 Äquivalente) zum Reaktionsgemisch und die anschliessende Spülung mit IPE ergab eine klare zweiphasige Lösung. Das Gemisch wurde während ungefähr 12 Stunden bei 15°C bis 25°C gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde die wässrige Phase abgetrennt und mit IPE (20 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und nacheinander mit 1 N HCl (110 l), Wasser (90 l) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (103 l) gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde zum Entfernen der unlöslichen Stoffe filtriert. Das Filtrat wurde mittels Vakuumdestillation aufkonzentriert, woraus sich das Öl 4-Oxo-1,3-piperidincarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester ergab. Ungefähr 49 l (53 kg) des Produktöls (angenommene Ausbeute 95%) wurde gesammelt. Das Öl wurde für die umgehende Weiterverwendung für den nächsten Schritt im Reaktor belassen.
  • Schritt D
  • 4-Oxo-3-(phenylmethyl)-1,3-piperidincarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester
  • Der mit Stickstoff gespülte Behälter, der 4-Oxo-1,3-piperidincarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester (hergestellt gemäss Synthese 5, Schritt C, 53 kg, 49 l, 1.0 Äquivalent) enthielt, wurde mit Tetrahydrofuran (THF, 536 l) und Kaliumcarbonat (72 kg, 2.5 Äquivalente) beladen. Die Aufschlämmung wurde während 10 bis 15 Minuten mit Benzylbromid (36.0 kg, 1.01 Äquivalente) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war (im Allgemeinen zwischen 12 und 18 Stunden). Das Gemisch wurde auf 20°C bis 25°C abgekühlt, zum Entfernen der Salze filtriert, und der Filterrückstand wurde mit THF (134 l) gewaschen. Das THF wurde durch Teilvakuumdestillation aus der Lösung entfernt und mit Heptan (402 l) ersetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf –5°C bis 5°C abgekühlt und während einer weiteren Stunde gerührt. Der Festkörper wurde mittels Filtration gesammelt, mit auf 0°C bis 10°C gekühltem Heptan (57 l) gewaschen und im Vakuum zwischen 45°C bis 55°C getrocknet, woraus sich 50.1 kg 4-Oxo-3-(phenylmethyl)-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester (69.2% Ausbeute) ergaben. Die HPLC-Bestimmung zeigte ein Produkt-Signal von 99.2% bei ungefähr 12 Minuten. HPLC-Bedingungen: Intersil-C8-Säule, 4.6 × 150 mm, mobile Phase: 50% Acetonitril/Wasser; wässrige Phase: 1 l Wasser, 3 ml Triethylamin und 1 ml H3PO4 bei pH 6.5; Fliessrate 1.0 ml/min.; nachgewiesen mit UV bei 210 nm.
  • Schritt E
  • 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(phenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1-1,1-dimethylethylester
  • Methylhydrazin ist sehr toxisch, ein vermutetes Karzinogen, entflammbar und potentiell explosiv. Es sollte mit extremer Vorsicht gehandhabt werden. Man muss während dessen Handhabung Bereitschaftssätze gegen Leckagen ("spill kits"), Trocknungsmittel, Rucksäcke mit Flüssigkeitsbeuteln ("Liqua-Paks") und Feuerlöscher zur Hand haben. Man muss sicherstellen, dass Luftschläuche lang genug sind, um jedem Unfallort entfliehen zu können. Da Methylhydrazin mit Metalloxiden reagieren kann, wurde vor Einleiten der Reaktion der Reaktionsbehälter geprüft, um sicherzustellen, dass er keine exponierte Metalloberflächen aufwies. In einen sauberen, mit Stickstoff gespülten Behälter mit Glaswänden wurde 4-Oxo-3-(phenylmethyl)-1,3-piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester (hergestellt gemäss Synthese 5, Schritt D, 50.1 kg, 1.0 Äquivalent) in Methyl-t-butylether (MTBE, 208 l) bei 15°C bis 20°C unter Bildung einer Lösung gelöst. Die Reaktionslösung wurde mit Methylhydrazin (7.6 kg, 1.15 Äquivalente) beladen. Nach ungefähr 30-minütigem Rühren wurde Essigsäure (13.0 kg, 1.5 Äquivalente) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Rückflusstemperatur (53°C bis 57°C) erhitzt und während 15 bis 20 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C bis 25°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 5°C bis 10°C abgekühlt und langsam mit 10%-iger Natriumbicarbonat-Lösung in Wasser (175 l) beladen. Das zweiphasige Gemisch wurde abgetrennt, und die organische Phase nacheinander mit Wasser (175 l) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (175 l) gewaschen. Die wässrigen Waschphasen sollten zusammengegeben und zum Zerstören von allfälligem Methylhydrazin-Rückstand vor dem Entsorgen mit Bleichlösung behandelt werden. Die organische Lösung wurde unter Teilvakuum auf ein Volumen zwischen 130 und 170 l aufkonzentriert. Durch die Zugabe von Heptan (174 l) zum Gemisch fiel das Produkt aus. Die Aufschlämmung wurde während 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 5°C und 10°C gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit kaltem MTBE (34 l) gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur zwischen 35°C und 45°C während 24 Stunden getrocknet, woraus sich 47.1 kg von 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-oxo-(phenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester ergaben (95.1% Ausbeute). Die HPLC-Bestimmung zeigte ein Produkt-Signal von 99.1% nach ungefähr 5 Minuten. HPLC-Bedingungen: Intersil-C8-Säule, 4.6 × 150 mm, mobile Phase: 50% Acetonitril/Wasser; wässrige Phase: 1 l Wasser, 3 ml Triethylamin und 1 ml H3PO4 bei pH 6.5; Fliessrate 1.0 ml/min.; nachgewiesen mit UV bei 205 nm.
  • Schritt F
  • (3aR)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1).
  • Es wurde festgestellt, dass das freie Amin-Zwischenprodukt in Lösung und als isolierter Feststoff epimerisiert. Aus diesem Grund wurde der dynamische Auflösungsschritt umgehend nach dem Schritt der Entschützung durchgeführt. Ein sauberer, mit Stickstoff gespülter Reaktor wurde mit Methylenchlorid (471 l) und 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-phenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (hergestellt gemäss Synthese 5, Schritt E, 47.0 kg, 1.0 Äquivalent) beladen. Das Gemisch wurde gerührt und auf –5°C bis 5°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit Trifluoroessigsäure (117 kg, 7.5 Äquivalente) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur zwischen 20°C und 30°C erwärmt und während 12 bis 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die langsame Zugabe einer wässrigen Lösung von 10%-igem Natriumcarbonat (486 l, 0.5 Äquivalente) bei einer Temperatur zwischen 5°C und 15°C abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (19 l) extrahiert.
  • Ein Gemisch von Aceton (456 l), Wasser (56.4 l) und L-Weinsäure (22.6 kg, 1.1 Äquivalente) wurde in einem zweiten Reaktor hergestellt. Das Weinsäure-Gemisch wurde bei einer Temperatur zwischen 20°C und 25°C mit den organischen Phasen kombiniert. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur zwischen 35°C und 45°C erhitzt und während 8 bis 18 Stunden (über Nacht) gerührt. Als die Reaktion als vollständig abgelaufen beurteilt wurde, wurde die Aufschlämmung abgekühlt und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C während drei bis vier Stunden granuliert und filtriert. Der Produkterückstand wurde mit einem Gemisch von Aceton (40 l) und Wasser (4.5 l) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum unter Verwendung von nur milder Hitze (angewendet, falls das Eindampfen von Aceton zu einer Abkühlung führte) getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 37.7 kg von (3aR)-2,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-3a-(phenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on, (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1) erhalten (70.1% Ausbeute).

Claims (46)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
    Figure 00630001
    worin: R1 ein gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiertes (C1–Cl0)Alkyl ist; R2 ein Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist; R3 ein -(C1–C5)Alkyl-O-(C0–C5)alkylphenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent in der Definition von R3 gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist; und Prt eine Amin-Schutzgruppe ist, welches umfasst: a) Mischen eines geeigneten chiralen Tartratsalzes mit der Struktur der Formel IV,
    Figure 00630002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und eines organischen Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr –68°C bis ungefähr –40°C unter Bildung eine Aufschlämmung; b) Zugabe einer Verbindung der Formel V,
    Figure 00640001
    worin R3 und Prt wie oben definiert sind, zur besagten Aufschlämmung unter Bildung eines Reaktionsgemisches, welches das Tartratsalz des organischen Amins, die freie Base einer Verbindung der Formel IV und eine Verbindung der Formel V enthält; und c) Zugabe eines Kupplungsreagens zu besagtem Reaktionsgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel II.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei besagte Verbindung der Formel IV vor der Zugabe von besagtem organischem Amin in besagtem Lösungsmittel suspendiert wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei besagte Aufschlämmung vor dem Schritt b bis auf ungefähr –50°C aufgewärmt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die aus (1-(2-(1(R)(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00650001
    hergestellt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00660001
    hergestellt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 2, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die aus (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00670001
    hergestellt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00670002
    hergestellt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 3, wobei: besagtes organisches Amin im Schritt a Triethylamin ist; R3 im Schritt b Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist und Prt t-Butyloxycarbonyl ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aus (1-(2-(1(R)-(2,4-Difluorobenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und (1-(2-(3a(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo(4,3-c)pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester ausgewählte Verbindung der Formel II hergestellt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei eine Verbindung der Formel IIA
    Figure 00680001
    hergestellt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 15, wobei eine Verbindung der Formel IIB
    Figure 00690001
    hergestellt wird.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00690002
    worin: R1 ein gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiertes (C1–C10)Alkyl ist; R2 ein Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist; und R3 ein -(C1–C5)Alkyl-O-(C0-C5)alkylphenyl ist, wobei der Phenyl-Substituent in der Definition von R3 gegebenenfalls mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist; welches umfasst: a) Mischen eines geeigneten chiralen Tartratsalzes mit der Struktur der Formel IV,
    Figure 00700001
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und eines organischen Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr –68°C bis ungefähr –45°C unter Bildung eine Aufschlämmung; b) Zugabe einer Verbindung der Formel V,
    Figure 00700002
    worin R3 und Prt wie oben definiert sind, zur besagten Aufschlämmung unter Bildung eines Reaktionsgemisches, welches das Tartratsalz des organischen Amins, die freie Base einer Verbindung der Formel IV und eine Verbindung der Formel V enthält; c) Zugabe eines Kupplungsreagens zu besagtem Reaktionsgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel II; und d) Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Entschützungsreagens unter Bildung einer Verbindung der Formel III.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei besagte Verbindung der Formel IV vor der Zugabe von besagtem organischen Amin in besagtem Lösungsmittel suspendiert wird und vor dem Schritt b den zusätzlichen Schritt des Erwärmens der besagten Aufschlämmung auf –50°C bis –40°C umfasst.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei besagtes Prt Boc ist und besagtes Boc durch Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einer Säure entfernt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei besagte Säure Methansulfonsäure ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  26. Verfahren nach Anspruch 24, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00720001
    hergestellt wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 24, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00720002
    hergestellt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 21, wobei besagte Säure Trifluoroessigsäure ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-y1-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  32. Verfahren nach Anspruch 30, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00730001
    hergestellt wird.
  33. Verfahren nach Anspruch 30, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00740001
    hergestellt wird.
  34. Verfahren nach Anspruch 20, wobei besagtes Prt Boc ist und besagtes Boc durch Umsetzung der besagten Verbindung der Formel II mit einer Säure entfernt wird.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei besagte Säure Methansulfonsäure ist.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt f Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  37. Verfahren nach Anspruch 36, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  39. Verfahren nach Anspruch 37, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00750001
    hergestellt wird.
  40. Verfahren nach Anspruch 37, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00760001
    hergestellt wird.
  41. Verfahren nach Anspruch 34, wobei besagte Säure Trifluoroessigsäure ist.
  42. Verfahren nach Anspruch 41, wobei: R3 Phenylmethyloxymethyl oder 2,4-Difluorophenylmethyloxymethyl ist; besagtes organisches Amin im Schritt b Triethylamin ist; und besagtes Kupplungsreagens im Schritt c Propanphosphonsäureanhydrid ist.
  43. Verfahren nach Anspruch 42, wobei R1 Methyl oder 2,2,2-Trifluoroethyl ist und R2 Phenylmethyl oder 2-Pyridylmethyl ist.
  44. Verfahren nach Anspruch 43, wobei die aus 2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]isobutyramid und 2-Amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- 5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid ausgewählte Verbindung der Formel III hergestellt wird.
  45. Verfahren nach Anspruch 43, wobei eine Verbindung der Formel IIIA
    Figure 00770001
    hergestellt wird.
  46. Verfahren nach Anspruch 43, wobei eine Verbindung der Formel IIIB
    Figure 00770002
    hergestellt wird.
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