BR112015018952B1

BR112015018952B1 - Composições farmacêuticas contendo dexcetoprofeno e tramadol, seu método de fabricação e seu uso

Info

Publication number: BR112015018952B1
Application number: BR112015018952-0A
Authority: BR
Inventors: Reinhard Schmitz; Tobias Kohl
Original assignee: Laboratórios Menarini S.A.
Priority date: 2013-02-14
Filing date: 2014-02-06
Publication date: 2022-09-13
Also published as: EA029709B1; TN2015000345A1; US9949940B2; MY173102A; SI2956129T1; ITMI20130210A1; NO2956129T3; ECSP15034660A; IL240514B; KR20150115803A; BR112015018952A2; GEP201706649B; CA2900979C; PL2956129T3; UA115684C2; LT2956129T; CR20150411A; EA201591319A1; JP2016507577A; PT2956129T

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DEXCETOPROFENO E TRAMADOL. Descreve-se uma composição farmacêutica como uma forma de dosagem oral sólida, compreendendo: i) uma combinação de dois princípios ativos farmacológicos, sal de dexcetoprofeno com uma base orgânica ou inorgânica e sal de tramadol com um ácido orgânico ou inorgânico, onde: - a base orgânica ou inorgânica é selecionada no grupo: trometamol, trimetilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, dietilamina, L-lisina, L-arginina, dietanolamina, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio - o ácido orgânico ou inorgânico é selecionado no grupo: clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, acético, propiônico, málico, maléico, succínico, cítrico, L-tartárico, láctico, malônico, aspártico, glutâmico; ii) celulose microcristalina como uma carga; iii) um aglutinante selecionado no grupo: amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, hipromelose ou suas misturas; iv) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável que compreende a combinação dos dois ingredientes farmacêuticos ativos dexcetoprofeno e tramadol, em uma forma de dosagem oral sólida, com a liberação imediata de ambos os ingredientes ativos.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] O dexcetoprofeno é o enantiômero S-(+) do fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAID) e inibidor da ciclo-oxigenase (COX) reversível, bastante conhecido, cetoprofeno, com o nome químico ácido S-(+)-2-(3-benzoilfenil)propiônico. O cetoprofeno racêmico é usado como um agente analgésico e anti-inflamatório e estes efeitos são devidos ao enantiômero S-(+) (dexcetoprofeno), enquanto que o enantiômero R-(-) não contribui para estas atividades. O sal de trome- tamina do dexcetoprofeno é registrado como comprimidos orais de liberação imediata, revestidos com filmes, de 12,5 mg e 25 mg, nos países da UE e em diversos países não europeus, para o tratamento sin-tomático de dor aguda de intensidade branda a moderada, tal como a dor musculoesquelética, a dismenorreia e a dor dental.

[003] O tramadol é o agente analgésico opióide que atua centralmente (1RS,2RS)-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo- hexanol. O tramadol está no mercado desde 1977 (Tramal®, Grünenthal). Para uso oral, o tramadol está disponível como cápsulas, comprimidos e formulações de liberação contínua de 50 a 300 mg. O clori- drato de tramadol é o ingrediente ativo de produtos com autorizações de comercialização em muitos países da UE, tais como Contramal® (Itália), Adolonta® (Espanha), Tramal® e Tramundin® (Alemanha). Ademais, ele é vendido em combinação com outros ingredientes ativos em preparações tais como o Zaldiar® que contém 37,5 mg de cloridrato de tramadol e 325 mg de paracetamol.

[004] A combinação de analgésicos tem sido o tema de diversos estudos. A combinação de um NSAID com um opióide foi estudada no caso do ibuprofeno com a oxicodona e do ibuprofeno com a codeína. A combinação de 400 mg de ibuprofeno e 5 mg de cloridrato de oxico- dona é vendida nos Estados Unidos como Combunox® (Forest Pharmaceuticals, Inc.). Conforme descrito por Raffa e col., na patente US 5.516.803, a combinação de tramadol e ibuprofeno é sinérgica para o tratamento de condições de dor e tosse. As razões em peso respectivas foram especificadas nas reivindicações como 1:1 a 1:200, com as razões preferidas de cerca de 1:2 a cerca de 1:20.

[005] Na publicação por Tuncer e col. (Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(2):181-4.), mostrou-se que clinicamente o cetoprofeno parece reduzir as exigências por morfina em 33 a 40% com o mecanismo central suposto do cetoprofeno de analgesia, quando administrado intravenosamente. De acordo com Siyam e col. em Anesthesiology 2003; 99: A996, a coadministração de tramadol e cetoprofeno produziu sinergia antinociceptiva acentuada e efeitos colaterais reduzidos.

[006] A justificativa para desenvolver uma combinação fixa oral de dexcetoprofeno e tramadol situa-se nas seguintes considerações:

[007] O dexcetoprofeno e o tramadol têm diferentes mecanismos de ação, o primeiro exerce sua atividade antinociceptiva principalmente em nível periférico, enquanto o último é um analgésico que atua centralmente. Portanto, espera-se que a sua combinação resulte em uma analgesia aditiva ou sinérgica, assim permitindo uma diminuição nas doses requeridas dos agentes individuais, e consequentemente um risco reduzido de eventos adversos.

[008] O dexcetoprofeno e o tramadol têm diferentes perfis farma- cocinéticos, portanto, espera-se que a sua combinação seja caracteri- zada tanto por início rápido (típico do dexcetoprofeno) quanto por longa duração (peculiar ao tramadol) do efeito analgésico.

[009] Entretanto, na literatura, existe uma abundância de exemplos que dizem respeito às dificuldades técnicas na produção de preparações farmacêuticas adequadas contendo tanto o cetoprofeno quanto o tramadol. Por exemplo, o excipiente farmacêutico comum lactose mono-hidrato, que é usado em uma variedade de composições farmacêuticas para uso oral, por exemplo, comprimidos e comprimidos revestidos com filmes, resulta na descoloração grave nos comprimidos contendo dexcetoprofeno, desse modo impedindo o seu uso.

[0010] Além disso, de acordo com a literatura, a injeção de clori- drato de tramadol é verificada ser incompatível com o aciclovir e a clindamicina, embora sendo estável quando misturada com o manitol 20% ou a solução de Ringer lactada. Ademais, conforme avaliado para a solução de tramadol 50 mg/mL para injeção ou infusão, a precipitação ocorre quando a solução de tramadol é misturada na mesma seringa com as soluções contendo NSAIDs, tais como diclofenac sódio, indometacina e piroxicam.

[0011] Na EP546676, descreve-se uma composição farmacêutica compreendendo tramadol e um NSAID de derivado de ácido propiôni- co, que pode ser o cetoprofeno, a composição preferida consistindo em tramadol com ibuprofeno. As composições descritas nos exemplos são soluções aquosas e, consequentemente, não foi observado nenhum problema particular com as composições sólidas.

[0012] O WO2007008752 descreve composições farmacêuticas compreendendo dois fármacos que podem ser, entre outros, o tramadol e um NSAID; as composições estão em uma forma sólida, porém os dois fármacos estão em diferentes camadas para liberações separadas.

[0013] A US6294195 divulga uma forma de dosagem analgésica oral de liberação contínua, para a administração uma vez ao dia, compreendendo um analgésico opióide e opcionalmente um fármaco não opióide. O tramadol e o cetoprofeno estão incluídos, porém os exemplos mostrados referem-se somente à morfina.

[0014] O WO2008/092219 divulga composições sólidas com tramadol e cetoprofeno. Quando se mistura o cetoprofeno e o tramadol sólidos, uma interação entre os dois ingredientes ativos é descrita, conforme visualizada pela calorimetria de varredura diferencial (DSC), resultando em uma "massa viscosa espessa, dura de dissolver, que poderia resultar em uma alteração da biodisponibilidade dos fárma- cos". O pedido de patente adicionalmente descreve diferentes opções para "o veículo tramadol e cetoprofeno nas formas farmacêuticas /e/ou os produtos que impedem qualquer contato entre eles e/ou impedem a interação entre os dois princípios ativos", assumindo que a fabricação seguindo técnicas e equipamento padrões não é tecnicamente viável e não resultará em uma forma farmacêutica estável. Neste contexto, deve ser observado que o campo de tratamento pretendido, a saber, a dor moderada a grave, particularmente requer a liberação imediata dos ingredientes ativos, o que poderia ser impedida pela interação física do cetoprofeno e do tramadol.

[0015] Adicionalmente, conforme descrito por Botha e col. (1989) em Drug Development and Industrial Pharmacy 15 (3), 415-426, Botha e col. (1990) em Drug Development and Industrial Pharmacy 16 (4), 673-683, Tita e col. (2011) no Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 56, 221-227, o desenvolvimento de formulações com ce- toprofeno e outros NSAIDs, tais como o naproxem, não é comum. Foram detectadas incompatibilidades para o cetoprofeno com os materiais de carga farmacêuticos comuns, tais como a lactose, os fosfatos de cálcio, o estearato de magnésio ou o Precirol Ato 5 (palmitoesteara- to de glicerila), o que poderia resultar em aumento do tempo de desin- tegração, taxas de dissolução prejudicadas e decomposição durante a armazenagem com estabilidade.

[0016] Além disso, no AU703310B2 (EP7592963), "Uma forma medicinal que se desintegra rapidamente de tramadol ou um sal de tramadol", descreve-se a preparação de comprimidos sem aglutinantes contendo o tramadol, visto que o desenvolvimento de comprimidos contendo aglutinantes com o tramadol, que mostram desintegração e dissolução rápidas, é considerado como não possível. Em detalhe, foi resumido que o cloridrato de tramadol fecha os tubos capilares de um comprimido durante a desintegração, devido à alta solubilidade em água deste composto, e resulta na rápida formação de uma camada limite de difusão altamente concentrada. Além disso, a desintegração não pode ser acelerada por aumento do teor de agente desintegrante.

[0017] As características desfavoráveis do tramadol em termos de desenvolvimento de produtos de fármacos tornam-se ainda mais pronunciadas quando ele for combinado com o dexcetoprofeno. Na realidade, devido à sua natureza viscosa e à tendência de se aglomerar, este requereria o processamento adicional na forma de grânulos contendo aglutinantes, desse modo excluindo quaisquer comprimidos sem aglutinantes.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0018] Os obstáculos associados com a tecnologia descrita no WO2008/092219 são superados pela presente invenção, que proporciona a metodologia apropriada para preparar as formulações orais sólidas farmaceuticamente aceitáveis de dexcetoprofeno e tramadol, ambos como sais, de acordo com técnicas e equipamento padrões, sem a necessidade de procedimentos especializados.

[0019] A partir do ponto de vista tecnológico, os princípios básicos para a fabricação destas formulações, sem a metodologia complexa que requer a separação de ambos os ingredientes ativos um do outro, foram identificados e consistem em:

[0020] - Ambos os princípios ativos são usados como sais.

[0021] - O uso de um material de carga apropriado.

[0022] - O uso de um sistema de aglutinante apropriado para a granulação, induzindo um tamanho de grânulo e uma estrutura do grânulo adequados.

[0023] - O uso de uma tecnologia apropriada para a fabricação, particularmente no caso dos procedimentos de granulação, isto é,, por granulação em leito fluidizado, levando a uma estrutura do grânulo que facilmente se desintegra/dissolve, a qual é especialmente adequada para uma forma de dosagem de liberação imediata, sólida.

[0024] Para evitar a incompatibilidade física potencial do dexceto- profeno e do tramadol e a formação de uma massa dura e viscosa, como resumido no WO2008/092219, é necessário seguir os princípios estabelecidos, conforme descritos acima e nos exemplos ilustrados abaixo. A combinação dos parâmetros identificados induz uma forma de dosagem farmacêutica estável e tecnologicamente viável, adequada para o tratamento de dor aguda de intensidade moderada a grave, originada por diferentes causas e relacionada a diferentes doenças, tais como dor pós-operatória, cefaleia, dor de dente, dor lombar, dor nas articulações, inflamação e enxaqueca.

[0025] De acordo com o WO2008/092219, a formulação tecnológica de dexcetoprofeno e tramadol necessitaria o uso de técnicas complexas, especializadas, tais como a formação de comprimidos em múltiplas camadas, a granulação separada de ambos os ingredientes ativos /e/ou o acondicionamento em moldagens separadas do tipo blister, para manter os dois ingredientes ativos rigorosamente separados. Surpreendentemente, entretanto, a presente invenção mostra que a fabricação de uma formulação farmaceuticamente estável destes dois ingredientes ativos, adequada para o tratamento de dor moderada a grave, é possível, sem a aplicação de métodos e tecnologias não padrões. A presente invenção proporciona uma formulação tecnologicamente estável, contendo os princípios ativos dexcetoprofeno e tramadol, juntamente com excipientes em qualidade farmaceuticamente aceitável, em particular cargas e aglutinantes, onde a carga é a celulose microcristalina e o aglutinante é preferivelmente selecionado no grupo de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, hipromelo- se ou suas misturas.

[0026] Para os propósitos da presente invenção, a hipromelose indica a hidroxipropilmetilcelulose ou HPMC.

[0027] Em uma modalidade preferida, o dexcetoprofeno é usado como o sal de trometamina (trometamol) e o tramadol como o sal de cloridrato. Além disso, a produção das formas de dosagens farmacêuticas é efetuada com processos galênicos padrões, tais como mistura, peneiramento, granulação, formação de comprimidos e revestimento com filme, ao mesmo tempo em que se aplica equipamento e mecanismo tecnológicos padrões. Portanto, ambos os ingredientes ativos não são separados por procedimentos especializados ou únicos de fabricação e/ou acondicionamento, tais como a formação de comprimidos em múltiplas camadas, a formação de comprimidos de dois grânulos diferentes/cristais revestidos com filmes ou o acondicionamento em blisters com moldagens separadas.

[0028] De acordo com a invenção, o dexcetoprofeno está na forma de um sal com bases orgânicas ou inorgânicas e o tramadol como um sal com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

[0029] A base orgânica ou inorgânica é selecionada a partir do grupo de trometamol, trimetilamina, dimetilamina, etilamina, trietilami- na, dietilamina, L-lisina, L-arginina, dietanolamina, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio; o preferido sendo o trometamol.

[0030] Para os propósitos da presente invenção, o trometamol in- dica o 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol, também conhecido como trometamina ou TRIS.

[0031] O ácido orgânico ou inorgânico é selecionado a partir do grupo de clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, acético, propiônico, málico, ma- léico, succínico, cítrico, L-tartárico, láctico, malônico, aspártico, glutâ- mico; o preferido sendo o clorídrico.

[0032] A combinação é dirigida para o tratamento de dor aguda e pós-operatória de intensidade moderada a grave, originada por diferentes causas e relacionada a diferentes doenças, selecionadas a partir do grupo de cefaleia, dor de dente, inflamação e enxaqueca. Pretende-se que a combinação fixa de ambos os compostos permita o controle da dor otimizado, com menos efeitos colaterais do que observados para ambos os compostos sozinhos.

[0033] De acordo com a presente invenção, as formas farmacêuticas compreendem as formas de dosagens orais sólidas, preferivelmente os comprimidos revestidos com filmes de liberação imediata.

[0034] De acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas contêm uma mistura dos dois ingredientes ativos, para unidade de dosagem oral, na seguinte quantidade:

[0035] - Dexcetoprofeno (peso em mol 254,28): entre 8 e 50 mg, preferivelmente entre 10 e 30 mg, 12,5 mg e 25 mg sendo as quantidades mais preferidas (equivalente ao dexcetoprofeno trometamol (peso em mol 375,42) entre 11,8 e 73,8 mg, preferivelmente entre 14,8 e 44,3 mg, 18,4 mg e 36,9 mg sendo as quantidades específicas mais preferidas).

[0036] - Tramadol (peso em mol 263,28): entre 17,6 e 105,4 mg, preferivelmente entre 26,3 e 87,8 mg, 32,9 mg e 65,9 mg sendo as quantidades específicas mais preferidas [equivalente ao cloridrato de tramadol (peso em mol 299,84) entre 20 e 120 mg, preferivelmente entre 30 e 100 mg, 37,5 mg e 75 mg sendo as quantidades mais preferidas].

[0037] As composições farmacêuticas contêm uma mistura dos dois ingredientes ativos para a unidade de dosagem oral em uma razão p/p de dexcetoprofeno/tramadol entre 2: 1 a 1: 10, preferivelmente em uma razão p/p entre 1: 1 a 1: 6 (equivalente a uma razão p/p de dexcetoprofeno trometamol/cloridrato de tramadol entre 2,59:1 a 1: 7,7, preferivelmente 1,3: 1 a 1: 4,63).

[0038] As composições farmacêuticas podem conter, além dos ingredientes ativos, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados a partir de cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e agentes de deslizamento farmacêuticos.

[0039] A carga consiste em celulose microcristalina e deve estar contida em cada unidade de dosagem a partir de 45% até 75% p/p da quantidade total.

[0040] O aglutinante, selecionado no grupo que consiste em amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, hipromelose ou suas misturas, em quantidades de 5% a 20%, preferivelmente de 7% a 12% pelo peso total da composição.

[0041] O desintegrante é selecionado a partir de croscarmelose sódica e amido glicolato de sódio ou suas misturas, em quantidades de 4% a 14% pelo peso total da composição.

[0042] O lubrificante é selecionado no grupo que consiste em dies- tearato de glicerol, estearil fumarato de sódio ou suas misturas, o es- tearil fumarato de sódio sendo o preferido.

[0043] O agente de deslizamento preferido é a sílica coloidal anidra.

[0044] De acordo com a presente invenção, todos os componentes das composições são intimamente misturados. Com o termo intimamente misturados, pretende-se uma mistura dos componentes, e em particular dos dois princípios ativos, de um modo tal que nunca seja impedido um contato físico entre os componentes das composições, e em particular entre os dois princípios ativos.

[0045] A unidade de dosagem oral pode opcionalmente ser revestida com excipientes farmacêuticos selecionados a partir de formadores de filmes, pigmentos, dispersantes e agentes de polimento farmacêuticos.

[0046] As unidades de dosagens são preferivelmente revestidas com hipromelose ou um revestimento de filme externo à base de poli- álcool (vinílico).

[0047] Nem todos os excipientes farmacêuticos padrões podem ser usados juntamente com o dexcetoprofeno e o tramadol. O uso de monoidrato de lactose, que é um excipiente farmacêutico padrão co- mumente usado como material de carga, em combinação com a celulose microcristalina (por exemplo, MicroceLac®) não é possível com o dexcetoprofeno. Os comprimidos resultantes mostram manchas amarelas a laranjas, indicando uma incompatibilidade química e um tempo de desintegração significativamente aumentado após o teste da estabilidade acelerado.

[0048] Também o uso do aglutinante comum polivinilpirrolidona (PVD) é impedido, visto que resulta em núcleos dos comprimidos porosos, opacos, que não são adequados para o processamento adicional, tal como o revestimento do filme, e em um forte aumento no tempo de desintegração e na resistência à compressão.

[0049] Surpreendentemente, as composições farmacêuticas contendo i) um sal de dexcetoprofeno, o trometamol sendo o preferido, ii) um sal de tramadol, o cloridrato sendo o preferido, iii) celulose micro- cristalina, como uma carga, em alta porcentagem p/p da quantidade total, iv) um aglutinante, v) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde todos os constituintes estão intimamente misturados, resultam serem estáveis em todas as condições estudadas.

[0050] As composições farmacêuticas podem ser fabricadas seguindo processos galênicos padrões, em que ambos os ingredientes não são separados por procedimentos de fabricação e/ou de acondicionamento especializados ou únicos; elas podem ser fabricadas por granulação em leito fluidizado ou secagem em leito fluidizado em comprimidos ou cápsulas para a liberação imediata de ambos os prin-cípios ativos.

[0051] As composições preparadas de acordo com a presente invenção mostram uma dissolução dos dois ingredientes ativos, o dex- cetoprofeno e o tramadol, em uma faixa de tempo não superior a 15 minutos, mais exatamente entre 3 e 11 minutos.

[0052] As composições mostram uma taxa de dissolução e um perfil de pureza dos componentes que permanecem inalterados durante a vida útil de 18 meses a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de umidade relativa em blisters de alumínio-alumínio e PVC/PVDC-alumínio.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

[0053] O dexcetoprofeno mostra uma incompatibilidade físico- química pronunciada com o tramadol. Esta interação é explicada abaixo (Exemplo A).

Exemplo A: Teste de compatibilidade do dexcetoprofeno trometamol e o cloridrato de tramadol como misturas de pós secos

[0054] O dexcetoprofeno trometamol e o cloridrato de tramadol foram misturados juntos em diferentes razões e submetidos a condições aceleradas, isto é, (60 +/- 2)°C e 60% de umidade relativa. Os resultados correspondentes são apresentados na tabela A1. Tabela A - Aspecto das misturas de pós secos contendo dexcetopro- feno e tramadol

[0055] Estes resultados demonstram a interação física entre as substâncias de fármacos dexcetoprofeno trometamol e cloridrato de tramadol, especialmente no caso de altas doses de tramadol (por exemplo, 75 ou 100 mg).

[0056] O resultado obtido no EXEMPLO A torna improvável para a pessoa versada na técnica definir uma composição farmacêutica efetiva e estável de ambos os componentes na forma de um comprimido contendo aglutinante. Conforme mostrado nos EXEMPLOS 1 a 4 da presente invenção a seguir, entretanto, a seleção dos componentes certos aplicados na razão correta e processados nos procedimentos apropriados de fabricação decide sobre a funcionalidade e a estabilidade do produto de fármaco. Os EXEMPLOS B e C comparativos são proporcionados para ilustrar esta descoberta.

EXEMPLO B: Seleção do sistema de aglutinante apropriado para os comprimidos de dexcetoprofeno + tramadol

[0057] Para a definição do sistema de aglutinante apropriado de produto de fármaco de dexcetoprofeno + tramadol, foram avaliados aglutinantes farmacêuticos convencionais, tais como polivinilpirrolido- na, hipromelose e amido de milho pré-gelatinizado.

[0058] Os comprimidos foram fabricados de acordo com a composição apresentada na tabela B. Tabela B - Composição dos núcleos dos comprimidos usados para o exame do sistema de aglutinante apropriado

[0059] 1 = sistema de aglutinante polivinilpirrolidona

[0060] 2 = sistema de aglutinante amido de milho pré-gelatinizado,

[0061] 3 = sistema de aglutinante hipromelose 5% p/p

[0062] 4 = sistema de aglutinante hipromelose 3% p/p

[0063] A quantidade de polivinilpirrolidona foi selecionada de acordo com experiências anteriores, resultando em um tamanho de partícula e em propriedades dos grânulos favoráveis. Todas as misturas foram peneiradas, granuladas e submetidas à compactação do comprimido. O aspecto dos núcleos dos comprimidos resultantes é apresentado na tabela C.

[0064] Subsequentemente, os núcleos dos comprimidos foram submetidos ao teste da estabilidade acelerado a 60°C e testados quanto ao tempo de desintegração e dureza do comprimido (tabelas E e F). Tabela D - Tempo de desintegração das formulações de dexcetoprofeno + tramadol em comprimidos com diferentes sistemas de agluti nantes

Tabela E - Resistência à compressão das formulações de dexcetoprofeno + tramadol em comprimidos com diferentes sistemas de agluti nantes

[0065] Os resultados obtidos a partir do exame do aglutinante salientam que é limitado o número de aglutinantes adequados para os comprimidos contendo dexcetoprofeno + tramadol. O uso do aglutinante padrão polivinilpirrolidona é impedido, visto que resulta em núcleos dos comprimidos opacos, porosos, que não são adequados para o processamento adicional, tal como o revestimento do filme, e em um forte aumento do tempo de desintegração e da resistência à compressão. O aumento do tempo de desintegração foi também detectado para os núcleos dos comprimidos formulados a partir de amido de milho pré-gelatinizado e hipromelose 3% p/p e 5% p/p, porém em muito menor proporção e sem o aumento da dureza do comprimido. Portanto, qualquer sistema de aglutinante contendo a polivinilpirrolidona comu- mente usada não minora a incompatibilidade do dexcetoprofeno e o tramadol, porém, mais exatamente, parece suportar os efeitos negati- vos desta interação. Após armazenagem em condições aceleradas, os núcleos dos comprimidos obtidos não estão mais concordantes com as exigências da Ph. Eur., isto é, tempo de desintegração abaixo de 15 minutos.

[0066] O EXEMPLO C ilustra a opção possível para superar o aumento observado no tempo de desintegração nos núcleos dos comprimidos com amido de milho, pré-gelatinizado, pela aplicação de um sistema de lubrificante apropriado.

EXEMPLO C: Seleção do lubrificante apropriado em combinação com o sistema de aglutinante apropriado

[0067] Para diminuir o aumento observado no tempo de desintegração durante a vida útil, foram testados diferentes tipos de lubrificante nos núcleos dos comprimidos formulados com amido de milho pré- gelatinizado. Como o estearato de magnésio foi descrito na literatura ser incompatível com o (dex)cetoprofeno (2) e o naproxem (3), este excipiente foi excluído, de modo que o estudo foi conduzido com o di- estearato de glicerol e o estearil fumarato de sódio. As formulações correspondentes e os resultados são resumidos nas tabelas F e G. Tabela F - Composição dos núcleos dos comprimidos usados para o exame dos lubrificantes

Tabela G - Tempo de desintegração das formulações de dexcetoprofeno + tramadol em comprimidos com diferentes tipos de lubrificante

[0068] O tempo de desintegração dos núcleos dos comprimidos preparados com 1% p/p de diestearato de glicerol significativamente aumentou de 2 min. para 4 min. após 1 semana e para 5 min. após 4 semanas a 60°C. Em contraste, os núcleos dos comprimidos com parâmetros idênticos e formulação idêntica, exceto pelo uso de 1% de estearil fumarato de sódio em vez de diestearato de glicerol, não mostraram nenhum aumento de modo algum no tempo de desintegração (3 min. no ponto zero versus 2 min. após 1 semana e versus 3 min após 4 semanas a 60°C).

[0069] Em resumo, os EXEMPLOS A a C experimentais indicam que o desenvolvimento da formulação para os comprimidos de dexce- toprofeno + tramadol requer estratégias específicas e que é limitado o número de excipientes potenciais que são apropriados.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0070] As Figuras 1, 2 e 3 são gráficos que mostram o comportamento de dissolução de ambos os ingredientes ativos, dexcetoprofeno TRIS e cloridrato de tramadol, respectivamente, nas condições iniciais e após os testes de estabilidade acelerados (1 e 4 semanas a 60°C). Os testes de dissolução foram efetuados, de acordo com a USP, em tampão R1 pH 6,8, usando uma aparelhagem de pás, em uma velocidade de 50 rpm e em um volume de 1000 ml.

[0071] Figura 4: mostra o perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filmes de dexcetoprofeno TRIS e cloridrato de tramadol derivados de uma produção em batelada piloto, nas condições iniciais.

[0072] Figura 5: mostra o perfil de dissolução dos comprimidos re- vestidos com filmes de dexcetoprofeno trometamol e cloridrato de tramadol originados da primeira sub-batelada fabricada de 100 kg, nas condições iniciais.

[0073] Figura 1: Perfil de dissolução dos ingredientes ativos, condições iniciais.

[0074] Figura 2: Perfil de dissolução dos ingredientes ativos após 1 semana a 60°C.

[0075] Figura 3: Perfil de dissolução dos ingredientes ativos após 4 semanas a 60°C.

[0076] Figura 4: Perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filmes (batelada piloto), condições iniciais.

[0077] Figura 5: Perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filmes (sub-batelada fabricada de 100 kg), condições iniciais.

EXEMPLOS

[0078] Os exemplos compreendem formas de dosagens orais sólidas em diversas combinações. Entretanto, as concentrações de dosagens que podem ser preparadas com a presente invenção não estão limitadas a estas combinações somente.

[0079] Pretende-se que a descrição detalhada dos exemplos ilustre a invenção, porém não limite o seu escopo.

EXEMPLO 1: Fabricação de comprimido ou comprimidos revestidos com filmes de dexcetoprofeno trometamol + cloridrato de tramadol, com amido de milho

[0080] Quantidade da batelada: 4 kg

[0081] A composição e as fórmulas da batelada dos comprimidos (revestidos com filmes) com as concentrações de dosagens de combinação DKP TRIS 18,4 mg + TRA-HCl 37,5 mg (1), DKP TRIS 18,4 mg + TRA-HCl 75 mg (2), DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 37,5 mg (3) e DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 75 mg (4) são dadas na tabela 1 e na tabela 2, respectivamente. Tabela 1 - Composição dos comprimidos e dos comprimidos revesti dos com filmes, respectivamente:

não parte do produto de fármaco final Tabela 2 - Fórmulas da batelada dos comprimidos e dos comprimidos revestidos com filmes, respectivamente:

[0082] O dexcetoprofeno trometamol e o cloridrato de tramadol são peneirados juntamente com a celulose microcristalina e aproximadamente % do amido de milho, através de um tamanho de malha de 1,0 mm. Os compostos são misturados por 20 min com a quantidade restante de amido de milho e o fluido de granulação é pre-parado: aproximadamente 1/3 de água é misturado com a segunda metade do amido de milho. A água restante é aquecida até próximo do ponto de ebulição e então adicionada à pasta fluida de amido de milho. Para a granulação a úmido, o fluido aglutinante é agitado até 72 a 80°C. A granulação é efetuada aplicando-se procedimentos padrões, utilizando-se um granulador de leito fluidizado. Ele é secado até uma perda na secagem de 25 a 3,5%. Posteriormente, os grânulos são pe-neirados (tamanho de malha de 1,0 mm) e subsequentemente misturados com o amido glicolato de sódio, o diestearato de glicerol e a sílica coloidal anidra por 10 min. A mistura compactável obtida é comprimida sobre uma prensa de matriz rotativa padrão até núcleos de comprimidos com as seguintes propriedades:

[0083] - Quadrilongo com dimensões de 17x8 mm

[0084] - Massa do comprimido: 520 ± 3%

[0085] - Altura: 5,5 ± 0,2 mm

[0086] - Resistência à compressão: > 90 N

[0087] - Tempo de desintegração: < 5 min.

[0088] - Friabilidade: < 1,0%

[0089] Os núcleos dos comprimidos resultantes podem ser revestidos com o filme de hipromelose. A hipromelose é adicionada à água purificada, aquecida até próximo do ponto de ebulição. Posteriormente, a povidona K 30 e o macrogol 4000 são adicionados e a mistura é agitada até que seja obtida uma solução clara. Diretamente antes do revestimento de filme, o dióxido de titânio é adicionado e disperso com um agitador de alta frequência. O revestimento de filme é efetuado em um revestidor de filme padrão.

[0090] Os comprimidos revestidos com filmes obtidos mostram as seguintes propriedades:

[0091] - Massa do comprimido: 530 ± 5%

[0092] - Altura: 5,6 ± 0,3 mm

[0093] - Resistência à compressão: > 90 N

[0094] - Tempo de desintegração: < 7,5 min.

[0095] As bateladas das amostras com diferentes razões de dex- cetoprofeno/tramadol foram produzidas e testadas sob condições de ICH por 18 meses a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de umidade relativa. Os resultados destes testes são apresentados nas tabelas 3 a 6.

[0096] Os resultados obtidos indicam excelente estabilidade química e física das bateladas produzidas (com relação à desintegração, à dissolução e a outros parâmetros dos comprimidos). Tabela 3 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 18,4 mg + TRA-HCl 37,5 mg a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al:

nmq = não mais que Tabela 4 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 18,4 mg + TRA-HCl 75 mg a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al:

nmq = não mais que Tabela 5 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com fil mes DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 37,5 mg a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al:

nmq = não mais que Tabela 6 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 75 mg a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al:

Continuação

nmq = não mais que

EXEMPLO 2: Fabricação de comprimidos revestidos com filmes de dexcetoprofeno trometamol + cloridrato de tramadol com amido de milho pré-gelatinizado

[0097] Quantidade da batelada: 550 g Composição dos comprimidos revestidos com filmes:

não parte do produto final

[0098] O dexcetoprofeno trometamol e o cloridrato de tramadol são peneirados juntamente com a celulose microcristalina e ^ da croscar- melose sódica, através de um tamanho de malha de 1,0 mm. Os compostos são transferidos para o granulador de leito fluidizado. Para a preparação do fluido aglutinante, o amido de milho pré-gelatinizado é adicionado à água purificada e agitado por cerca de 60 min., para obter uma pasta fluida de aglutinante homogênea. A granulação é efetuada aplicando-se procedimentos padrões em um granulador de leito fluidi- zado. Ele é secado até uma perda na secagem de 2,5 a 3,5%. Posteriormente, os grânulos são peneirados (tamanho de malha de 1,0 mm) e subsequentemente misturados com a croscarmelose sódica, a sílica, coloidal anidra por 10 min. Após a mistura com o estearil fumarato de sódio por 5 min., a mistura compactável obtida é comprimida sobre uma prensa de comprimido rotativa padrão até núcleos de comprimidos com as seguintes propriedades:

[0099] - Quadrilongo com dimensões de 16x7 mm

[00100] - Massa do comprimido: 350 mg ± 5%

[00101] - Altura: 4,5 ± 0,2 mm

[00102] - Resistência à compressão: > 90 N

[00103] - Tempo de desintegração: < 4 min.

[00104] - Friabilidade: < 1,0%

[00105] Os núcleos dos comprimidos resultantes são subsequentemente revestidos com um sistema de revestimento de filme aquoso à base de um principal de poli(álcool vinílico), que é preparado de acordo com a recomendação do fabricante. O revestimento de filme é efetuado em um revestidor de filme padrão. Os comprimidos revestidos com filmes resultantes mostram as seguintes propriedades:

[00106] - Massa do comprimido: 357 mg ± 5%

[00107] - Altura: 4,6 ± 0,2 mm

[00108] - Resistência à compressão: > 90 N

[00109] - Tempo de desintegração: < 6 min.

[00110] Os perfis de dissolução dos comprimidos revestidos com filmes em tampão pH 6,8 R1, de acordo com Ph. Eur., com uma aparelhagem de pás, a 50 rpm de velocidade de agitação e 1000 ml de volume de tampão, são mostrados nas figuras 1, 2 e 3. A figura 1 apresenta os perfis de dissolução de ambos os ingredientes ativos no valor inicial, enquanto as figuras 2 e 3 mostram os perfis de dissolução após o teste de estabilidade acelerado por 1 e 4 semanas, respectivamente, a 60°C, em um forno a seco. Nenhuma diferença significativa entre os perfis de dissolução era detectável, de modo que a interação físico-química de ambos os compostos pode ser excluída.

EXEMPLO 3: Fabricação de comprimidos revestidos com filmes de dexcetoprofeno + tramadol, com o amido de milho pré-gelatinizado como aglutinante e a croscarmelose sódica como desintegrante em escala piloto da batelada (12,7 kg)

[00111] A formulação idêntica como apresentada no EXEMPLO 2 foi superdimensionada para 12,7 kg (escala piloto). As características para os núcleos dos comprimidos são apresentadas abaixo:

[00112] - Quadrilongo com dimensões de 14x6 mm

[00113] - Massa do comprimido: 350 mg ± 5%

[00114] - Altura: 5,1 ± 0,5 mm

[00115] - Resistência à compressão: 130 ± 15 N

[00116] - Tempo de desintegração: < 6 min.

[00117] - Friabilidade: < 0,5%

[00118] As propriedades dos comprimidos revestidos com filmes são como a seguir:

[00119] - Massa do comprimido: 357 mg ± 5%

[00120] - Altura: 5,2 ± 0,5 mm

[00121] - Resistência à compressão: > 90 N

[00122] - Tempo de desintegração: < 15 min.

[00123] Os comprimidos revestidos com filmes foram testados quanto ao perfil de dissolução e à estabilidade sob condições aceleradas, a 40°C/75% de umidade relativa. Os resultados são apresentados na figura 4 e na tabela 7. Tabela 7 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 75 mg a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al

EXEMPLO 4: Fabricação dos comprimidos revestidos com filmes de dexcetoprofeno + tramadol, com o amido de milho pré-gelatinizado como aglutinante e a croscarmelose sódica como desintegrante na grande escala de 223 kg

[00124] A formulação dos EXEMPLOS 2 e 3 foi ligeiramente modificada e superdimensionada para o tamanho de batelada de grande escala de 223 kg. A granulação foi efetuada em duas sub-bateladas. Composição dos comprimidos revestidos com filmes:

[00125] Para a primeira sub-batelada de 100 kg, o dexcetoprofeno trometamol, o cloridrato de tramadol, a celulose microcristalina e a croscarmelose sódica para a fase interna são misturados e peneirados juntos, através de um tamanho de malha de 1,0 mm. Os compostos são transferidos para o granulador de leito fluidizado. Para a prepara- ção do fluido aglutinante, o amido de milho pré-gelatinizado é adicionado à água purificada e agitado por cerca de 60 min., para obter uma pasta fluida de aglutinante homogênea. A granulação é efetuada aplicando-se procedimentos padrões em um granulador de leito fluidizado. Ele é secado até uma perda na secagem de 2,5 a 3,5%. Posteriormente, os grânulos são peneirados (tamanho de malha de 1,0 mm) e subsequentemente misturados com a croscarmelose sódica e a sílica, co- loidal anidra, por 10 min. A segunda sub-batelada é preparada seguindo procedimentos idênticos e então adicionada à primeira sub- batelada. O estearil fumarato de sódio é peneirado e adicionado à mistura de ambas as sub-bateladas. A mistura compactável obtida é comprimida sobre uma prensa de comprimidos rotativa padrão até núcleos de comprimidos com as seguintes propriedades:

[00126] - Quadrilongo com dimensões de 14x6 mm

[00127] - Massa do comprimido: 363 mg ± 2%

[00128] - Altura: 5,1 ± 0,2 mm

[00129] - Resistência à compressão: 115 a 150 N

[00130] - Tempo de desintegração: < 5 min.

[00131] - Friabilidade: < 0,05%

[00132] As propriedades dos comprimidos revestidos com filmes são como a seguir:

[00133] - Massa do comprimido: 370 mg ± 5%

[00134] - Altura: 5,2 ± 0,2 mm

[00135] - Resistência à compressão: > 90 N

[00136] - Tempo de desintegração: < 6 min. Tabela 8 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 75 mg a (40 ± 2)°C e (75 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al

Tabela 9 - Dados de estabilidade dos comprimidos revestidos com filmes DKP TRIS 36,9 mg + TRA-HCl 75 mg a (30 ± 2)°C e (75 ± 5)% de UR em blisters de Al-Al

[00137] O perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filmes obtidos é mostrado na figura 5 e é comparável àquele das bateladas de amostra e de tamanho piloto.

Claims

1. Composição farmacêutica em uma forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma combinação dos dois ingredientes farmacêuticos ativos, dexcetoprofeno como um sal com bases orgânicas ou inorgânicas e tramadol como um sal com ácidos orgânicos ou inorgânicos, onde: - a base orgânica ou inorgânica é selecionada a partir do grupo que consiste em trometamol, trimetilamina, dimetilamina, etilami- na, trimetilamina, dietilamina, L-lisina, L-arginina, dietanolamina, hidróxido de sódio, - o ácido orgânico ou inorgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, meta- nossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, acético, propiônico, málico, maléico, succínico, cítrico, L-tartárico, láctico, malônico, aspárti- co, glutâmico; (ii) uma carga, a qual é a celulose microcristalina; (iii) um aglutinante selecionado a partir do grupo que consiste em amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e hipromelose, ou suas misturas; (iv) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que todos os compostos da composição estão em contato físico.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os dois ingredientes ativos formam uma mistura homogênea na qual os ditos ingredientes ativos estão intimamente misturados.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a base orgânica é o trometamol e o ácido inorgânico é o ácido clorídrico.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito excipiente farmacêutico é selecionado a partir de desintegrante, lubrificante e agente de deslizamento.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que contém uma mistura dos dois ingredientes ativos em uma razão em peso de dexce- toprofeno para tramadol de 2:1 a 1:10, equivalente a uma razão em peso de dexcetoprofeno trometamol para cloridrato de tramadol de 2,59:1 a 1:7,7.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém uma mistura dos dois ingredientes ativos em uma razão em peso de dexcetoprofeno para tramadol de 1:1 a 1:6, equivalente a uma razão em peso de dexcetoprofeno trometamol para cloridrato de tramadol de 1,3:1 a 1:4,63.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que contém os dois ingredientes ativos, dexcetoprofeno e tramadol ou os seus sais, nas seguintes quantidades para cada unidade de dosagem oral: - dexcetoprofeno de 8 a 50 mg, equivalente ao dexcetopro- feno trometamol de 11,8 a 73,8 mg; - tramadol de 17,6 a 105,4 mg, equivalente ao cloridrato de tramadol de 20 a 120 mg.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que contém os dois ingredientes ativos, dexcetoprofeno e tramadol ou os seus sais, nas seguintes quantidades, para cada unidade de dosagem oral: - dexcetoprofeno de 10 a 30 mg, equivalente ao dexceto- profeno trometamol de 14,8 a 44,29 mg; - tramadol de 26,3 a 87,8 mg, equivalente ao cloridrato de tramadol de 30 a 100 mg.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que contém os dois ingredientes ativos, dexcetoprofeno e tramadol ou os seus sais, nas seguintes quantidades específicas para cada unidade de dosagem oral: - dexcetoprofeno 12,5 mg ou 25 mg, equivalente ao dexce- toprofeno trometamol 18,45 mg ou 36,95 mg; - tramadol 32,9 mg ou 65,9 mg, equivalente ao cloridrato de tramadol 37,5 mg ou 75 mg.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a celulose mi- crocristalina está em uma faixa de concentrações de 45 a 75% em peso da quantidade total.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado a partir do grupo que consiste em amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e hipromelose ou suas misturas, em quantidades de 5% a 20%, preferivelmente de 7% a 12% pelo peso total da composição.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o desinte- grante é selecionado a partir de croscarmelose sódica e amido glicola- to de sódio ou suas misturas, em quantidades de 4% a 14% pelo peso total da composição.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a dissolução dos dois ingredientes ativos, dexcetoprofeno e tramadol, ocorre em uma faixa de tempo não maior do que 15 minutos, preferivelmente entre 3 e 11 minutos.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução e o perfil de pureza dos componentes permanecem inalterados durante a vida útil de 18 meses a (25 ± 2)°C e (60 ± 5)% de umidade relativa em pacotes de alumínio - alumínio e PVC/PVDC.

15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que está na forma de comprimido para a liberação imediata dos princípios ativos.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o dito comprimido compreende um revestimento de filme externo à base de hipromelose.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende um revestimento de filme externo à base de poli(álcool vinílico).

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula para a liberação imediata de ambos os princípios ativos.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de dor aguda relacionada às seguintes condições: cefaleia, dor de dentes, inflamações e enxaqueca.

20. Método de fabricar uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende a granulação em leito fluidizado e a secagem em leito fluidizado de uma mistura de princípios ativos e excipien- tes.

21. Uso de uma combinação dos dois ingredientes farmacêuticos ativos, dexcetoprofeno como um sal com bases orgânicas ou inorgânicas e tramadol como um sal com ácidos orgânicos ou inorgâ- nicos, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda relacionada às seguintes condições: cefaleia, dor de dentes, inflamações e enxaqueca.