FR2969614A1 - Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle R représente H, alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R1 représente H, méthyle ; R2 représente H ou F ; R3 représente H ou Hal ; R4 représente H, Hal, OH, alkyle, alcoxy ; hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle et NRxRy ; éventuellement substitués; R5 et R5', identiques ou différents, représente H ou alkyle ou forment ensemble un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, éventuellement substitués; R6 représente H ; alkyle éventuellement substitué; cycloalkyle ou phényle éventuellement substitué; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PYRIMIDINONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) 5 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels 10 dérivés.
La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de 15 pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. 20 Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les 25 récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand 30 nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1. Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et a1., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et a1., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies 5 cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker 10 SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui 15 sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modifications de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la 20 chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la 25 voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un 30 grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Ce11, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments,
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ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3(3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence 5 est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en
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présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe I sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (P13Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou 8 et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110y) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la
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transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13Ka se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.
L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions
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L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art. Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): R3 -'-Di (1) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 20 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
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R4 représente un atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; hétérocycloalkyle, aryle hétéroaryle et NRxRy ; tous ces radicaux alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw, et - S02AI k; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle); choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alcoxy ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - S02A1 k; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Les produits de formule (1) selon la présente invention sont tels que : - soit l'un au moins de R2, R3, R4, R5, R5' et R6 est différent de halogène, hydroxyle, alkyle et alcoxy; les autres substituants R et R1 desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus ou ci-après - soit R ne représente pas un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les autres substituants R1, R2, R3, R4 ; R5, R5' et R6 desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus ou ci-après. Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ;
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- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca'ine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, NRxRy peut par exemple être tel que soit Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après ; et NRvRw peut être tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle respectivement avec l'atome auquel ils sont liés comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, -CH2-phényle ou -SO2-AIk , tous ces derniers radicaux alkyle, Alk et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 10 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical hydroxyle, alkyle, ou alcoxy, hétérocycloalkyle, NRxRy, phényle ou hétéroaryle; les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou 15 plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un 20 radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, NH, éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ; ou un radical alkyle (lui-même 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ou les radicaux alcoxy R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome; et un radical hydroxyle, alkyle ; alcoxy ; un radical pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle ; morpholinyle ; pipérazinyle éventuellement substitué par alk sur N ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de Cl, F ou OCH3 ; et pyridyle ; étant entendu que les radicaux alkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, le radical hydroxyle, et le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur N par un radical alkyle ou SO2-alk ; étant entendu que les radicaux alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical spirocyclopropyle, spirotétrahydropyranne ou spiropipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle sur N ; R6 représente un atome d'hydrogène ; ou un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor; un radical cyclopropyle ; ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, lorsque R4 représente un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R4 peut notamment représenter un radical - CF3, -0CF3 ou encore -OCHF2 La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)éthyl] pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one -6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2- oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2 R)-2-cyclopropyl -2,3-d ihydro- 1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
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- 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one -2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (I)-d tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous.
Schéma Général 1A: H N C~ O N C~ O C R3 A dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1A : Le cétène aminal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332.
L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène aminal B avec l'imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A
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(ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une indoline L en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une indoline L en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et 150°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189 et par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1B : R I yN O F Y = Na, Li, K N CD O C R I Ç) Saponification L R3 + Y E R3 R2 ,R X X = CI, Br, I, OTf ou X= B(OH)2 R3 R2 cD dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1B : Les esters E peuvent être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D.
D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Les esters E peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R5-X (X= B(OH)2), en présence d'une base telle que le DMAP (diméthyl-pyridin-4-yl-amine) et NaHMDS (sel de soudium de 1,1,1,3,3,3-héxamethyl-disilazane), d'un sel de cuivre (II) tel que l'acétate de cuivre (Cu(OAc)2) dans un solvant tel que le toluène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple le procédé décrit par Takayuki Tsuritani et coll. (Organic Letters 2008, 10(8), 1653-1655). Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une indoline L en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1C : I R,X; X = CI, Br, 1 ou OTf R3 R2 R4 CN D O G X= CI, Br, I, OTf Ç) H CN D O J RX X= CI, Br, I, OTf ou B(OH)2 C") (Boc)20 K dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans le Schéma Général 1C : l'ester G peut être obtenu à partir de l'ester C par réaction avec le (Boc)20 (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base comme par exemple, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et 60°C, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933 Les produits H peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec R1-X (X = CI, Br, 1 ou OTf et R1 est un groupe alkyle), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 100°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Le produit H où R1 = F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d'une base telle que le sel de potassium de l'héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 20°C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. Les esters J où le groupe R1 est un radical alkyle peut être obtenu à partir de l'ester C de la même façon que les produits H, en présence d'une base telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C.
Les amides (I)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.
Les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des amides (I)-c par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noel D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779.
Alternativement, les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, I, triflate ou boronate B(OH)2), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. Les indolines de formule générale (L), lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants M1 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489). R5 R4 R5 R4 R3 Réduction R6 M1 L dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général ID. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline L peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo trispyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). Les énantiomères (+)-L et (-)-L peuvent être respectivement obtenus à partir des composés M2 : dia A et M2 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27). Schéma Général ID : EDC I/pyrid i ne L R6 R3 R2 M2: dia A M2 : dia B R6 R6 (+)-L
dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5'et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
Les produits de formule générale (M1-a) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1E ci-dessous, à partir des composés M3 par couplage de type Suzuki avec un acide arylboronique ou un arylboronate en présence d'un catalyseur à base de palladium (le dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)palladium(II) par exemple), d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant tel qu'un mélange de dioxanne et d'eau à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, ou alternativement avec un acide arylboronique ou un arylboronate en présence d'un catalyseur tel que le [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II), de chlorure de cuivre(I), d'une base telle que le carbonate de césium dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant (éventuellement sous irradiation par micro-ondes), selon par exemple les conditions décrites dans le brevet US 2007/0072897 Al.
Schéma Général 1E : H R6 M3 M1-a dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-b) peuvent être obtenus selon le schéma général 1 F ci-dessous, à partir des acides indole-2-carboxyliques commerciaux correspondants M4, par réaction de décarboxylation. Cette réaction est effectuée préférentiellement à une température comprise entre 200°C et 240°C, en présence de cuivre(0) et de quinoléine selon, par exemple, les conditions décrites par Tapia, R.A. et coll. (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3407). Schéma Général IF : M4 M1-b dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus.
Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-c) peuvent être obtenus selon le schéma général 1G ci-dessous, par analogie avec les conditions décrites par Katayama, M. et coll. (Biosci. Biotechnol. Biochem., 2008, 72(8), 2025). Schéma Général 1G : R4 R4 R3 R3 OH F w Na' R2 NOZ R2 NOZ M5 M6 N N N, réduction/ cyclisation R3~ R2" 'NOZ M7 R3 R2 dans lequel les substituants R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1G : Les dérivés M6 peuvent être préparés à partir des dérivés commerciaux correspondants M5, par réaction avec le chlorodifluoroacétate de sodium, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant tel qu'un mélange de N,N-diméthylformamide et d'eau à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites dans le brevet W02009/92590. Les dérivés M7 peuvent être préparés à partir des dérivés M6, par réaction avec le tris(diméthylamino) méthane, au sein d'un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Hume, W.E. et coll. (Tetrahedron, 2002, 58, 3605). Les dérivés M1-c peuvent être préparés à partir des dérivés M7, par réduction et cyclisation en présence d'hydrate d'hydrazine, d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, au sein d'un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de tetrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Hume, W.E. et coll. (Tetrahedron, 2002, 58, 3605).
Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-d) dans lesquels X représente un groupement SO2AIk ou Alk peuvent être obtenus selon le schéma général 1H ci-dessous, à partir des aldéhydes commerciaux correspondants M8, par réaction d'amination réductrice en présence des pipérazines commerciales correspondantes et d'un agent réducteur tel que le triacétoxyborhydrure de sodium, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet WO2007/113249 A2.
Schéma Général 1H : R2 R6 X i1 C N1 H R2 M8 M1-d dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-e) peuvent être obtenus selon le schéma général 11 ci-dessous, à partir des dérivés 4-hydroxy-2-méthyl-indoles commerciaux correspondants M9, par réaction avec du fréon-22, en présence d'un agent de transfert de phase tel que le bromure de tetrabutylammonium et d'une base telle que la soude, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0°C et et la température ambiante, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet WO2006/019831. Schéma Général 11 : R2 R2 R3 M9 M1-e dans lequel les substituants R2, R3 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Les produits de formule générale (M1-f) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1J ci-dessous.
Schéma Général 1J : dans lequel les substituants R2, R3, R4 et R6 ont les significations 10 indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1J : Les dérivés M11 peuvent être préparés à partir des composés M10 par couplage de type Sonogashira avec un alcyne vrai en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que le dichlorure de 15 bis(triphénylphosphine)palladium(II) et d'iodure de cuivre dans un solvant tel que la triéthylamine et optionnellement en présence d'un co-solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). 20 Les indoles M1 -f peuvent être obtenus par cyclisation des composés M11 en présence d'iodure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). 25 Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire R4 R4 R2 NH2 R6 R2 NHZ M10 R4 M11 M14 R6 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol -1 -yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyi]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) - yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimid in-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
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- 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci- dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la 20 prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. 25 La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou 30 liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
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Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F ainsi que certaines indolines L tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : C,E D, F dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ces produits étant sous toutes les 25 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, R I Cô) N Y = Na, Li, K R2 C~ O L Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 12.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K, sauf lorsqu'un autre solvant est specifié (chloroforme-d ; référencé à 7,26 ppm).
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 m1/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:50/0 de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Exemple 1 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2- (spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : H A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3- iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm , DMSO-d6) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2: H + OvN~,O Na 1 N O N~ \O~ A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm , DMSO-d6) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 H O ~, N 1 N 0 Etape 3: A une suspension de 222 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium obtenu selon l'étape précédente (exemple 1 étape 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,14 mL de pyridine et 216 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, une solution de 136 mg de 1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1 H-indole (qui peut être préparé selon le brevet US 7,507,748 B2 (2009)) dans 4 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 65 heures, puis 13 mL d'eau et 26 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation pendant 1 heure, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau (2x8 mL) et l'éther diéthylique (3x13 mL). Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 208 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre cristalline rosée dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,02 à 1,14 (m, 4 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 4,17 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,82 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 6,99 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 367 ; [M-H]- : m/z 365 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 2 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one25 A une suspension de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,16 mL de pyridine, 240 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 210 mg de 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 1). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris et trituré dans 30 mL d'eau, puis le précipité formé est filtré puis solubilisé dans un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10 et enfin concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10: v/v). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans 20 mL d'éther diisopropylique. Le solide obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C. On obtient ainsi 232 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)éthyl] pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,22 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,78 (s, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,36 à 7,51 (m, 5 H) ; 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Point de fusion (Kofler) : 266°C Exemple 3 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 110 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 70 pL de pyridine et 107 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, une solution de 178 mg de 4-(trifluorométhoxy)-indoline (exemple de référence 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 23 heures, puis 13 mL d'eau et 6 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau (2x4 mL) et à l'éther diéthylique (3x6 mL). Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 97 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,21 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (d,
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J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,32 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- : m/z 423 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 4 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: O~Nyyo N O /N~ ~O~ A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle (préparé à l'étape 1 de l'exemple 1) dans 1.5 mL de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 mL d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritté puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/01/01, 96/02/02 puis, 90/05/05 V/V/V). On obtient 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,29 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280; Etape 2: N O ~O~ A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle, dans 20 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle, rincé à l'éther diéthylique et séché pour donner 730 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (4O0MHz) : 3,27 à 3,43 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 5,23 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252; Etape 3: OvN~~, N O /N~ \O~ A une solution de 138 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3 mL de pyridine, 94 mg de 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 153 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Après addition de 50 mL d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle (3x15 mL), les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l'eau (2x15 mL), une solution d'eau saturée en chlorure de sodium (15 mL) puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique (5 mL) puis séché pour donner 64 mg de 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,24 à 3,42 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 4,26 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,37 (s, 1 H) ; 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Exemple 5 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H OvN~1,
N O N~ \O~ A une solution de 977 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 25 ml de N,N-diméthylformamide et 25 ml de pyridine sont ajoutés 700 mg de 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 1,15 g de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis de l'eau est ajoutée et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05: v/v) pour donner 220 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,27 à 3,45 (m partiellement masqué, 6 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,64 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 Exemple 6 Synthèse du 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 170 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,105 mL de pyridine et 165 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, 140 mg de 4-(2-méthoxy-phényl)- 2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 3) sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 20 mL d'eau et 3 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique.
Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 202 mg de 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,93 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,74 (s, 3 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,11 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,15 à 7,26 (m, 2 H) ; 7,38 (t large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; [M+H]+ : m/z 447 ; [M-H]- : m/z 445 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 7 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 20,5 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 0,8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,2 mL de pyridine, 25,7 mg de 4-(1-propyl-piperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indole (Exemple de référence 4) et 17,8 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane (4x20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite. Après séchage à l'étuve, on obtient 16,1 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 8 Synthèse du 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one F \O~ A une solution de 237 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'exemple 4) dans 7 mL de N,N-diméthylformamide et 7 mL de pyridine sont ajoutés 220 mg de 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5) et 364 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 20 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05: v/v) pour donner 110 mg de 2-[2-(4-difluoromethoxy-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,15 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,30 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,23 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,37 (s, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; /N~
58 [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419 Exemple 9 Synthèse du 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one F H OvN~1 N O N~
\O~ A une solution de 327 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 7 ml de N,N-diméthylformamide et 7 ml de pyridine sont ajoutés 220 mg de 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 5] et 364 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 15 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 24 mg de 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,15 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Exemple 10 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-5 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H O~N~
1 N O ,N~ \O~ A une solution de 26,7 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 0,8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,2 mL de 10 pyridine, 25 mg de 4-pyridin-4-y1-2,3-dihydro-1 H-indole et 23 mg de N- [3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau puis filtré sur verre fritté et le précipité est lavé avec de 15 l'eau (2x1 mL) et séché à l'étuve. On obtient 27,6 mg de 6-(morpholin- 4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: 20 Exemple 11 Synthèse du 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]- 1(2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 35,5 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 1'-méthylspiro[indoline-3,4'-piperidine à la place de 4-pyridin-4- y1-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 13,8 mg de 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 12 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 26,7 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 4-pyridin-2-y1-2,3-dihydro-1 H-indole à la place de 4-pyridin-4-yl- 2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 26,8 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2- oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide pourpre dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 13 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H O~N~
1 N O N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 26,7 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 4-pyridin-3-y1-2,3-dihydro-1 H-indole à la place de 4-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 30,7 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 14 Synthèse du 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one O A une solution de 264 mg de 4-(2-chloro-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 6) dans 5 mL de pyridine sont successivement ajoutés 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2), 330 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 6 mL de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (60 mL) puis successivement lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, une solution aqueuse de soude 1M, une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté. Un précipité apparaît au bout de quelques heures qui est ensuite filtré sur verre fritté et lavé avec de l'éther diéthylique. On obtient 294 mg de 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 15 Synthèse du 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-20 oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : 62 Y A une solution de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 dans 12 mL de toluène sont ajoutés 643 mg d'acide cyclopropylboronique, 680 mg d'acétate de cuivre (II), 1.37 g de diméthylaminopyridine et enfin 6.23 mL d'une solution de sodium bis(triméthylsilyl) amide (0,6 M dans le toluene) à l'aide d'une ampoule de coulée. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. Après addition de 20 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et extraction avec du dichlorométhane (3x50 mL), les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/02 puis 95/05 V/V). On obtient 90 mg de (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate d'éthyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Etape 2 : \O~ A une solution de 113 mg de 4-chloroindoline dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement 2 mL de toluène, 90 mg de (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2- yl)-acetate d'éthyle et enfin au goutte à goutte 0.55 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 4 heures, puis refroidi à température ambiante et 5 mL de méthanol sont additionnés. Après ajout de 10 g de silice, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (dépôt solide) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 puis 98/02 V/V), on obtient 39 mg de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one sous forme d'un sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Exemple 16 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8btétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one V Cl A une solution de 525 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 4 ml de N,N-diméthylformamide et 4 ml de pyridine sont ajoutés 320 mg de 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[b]indole [Exemple de référence 7] et 424 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée successivement avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique 1M, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du méthanol, filtré et lavé avec de l'éther diisopropylique pour donner 375 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b- tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,27 (m, 1 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 1,80 à 2,14 (m, 4 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 2 H) ; 4,89 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Exemple 17 Synthèse du 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H O v N ~1/ N O /N~
\O~ A une solution de 240 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 5 mL de pyridine, 299 mg de 4-(4-méthanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 8) et 264 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane (3x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'eau saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (90/10), on obtient 190 mg de 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 18 Synthèse du 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H O~N~
1 N O N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 17 à partir de 410 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 400
mg de 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole (Exemple de référence 9) à la place de 4-(4-méthanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole. On obtient 120 mg de 2- (2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 19 Synthèse du 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one O A une solution de 211 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 3 mL de pyridine sont successivement ajoutés 115 mg de 4-(2-Fluorophenyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (dilués dans 3 mL de pyridine) et 125 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 mL) puis successivement lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, une solution aqueuse de soude IN, une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. On obtient 187 mg de 2-{2-[4-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 20 Synthèse du 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1- yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 0Ç N O /N~
\O~ A une solution de 500 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 5 mL de pyridine, 404 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 9) et 390 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 mL d'eau saturée en chlorure de sodium puis extrait avec du dichlorométhane (3x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (95/05), on obtient 40 mg de 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 21 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one H O U N ~1/ N O N~ ,,..--
A une solution de 679 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 11,3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3,8 mL de pyridine, 378 mg de 1,2,2',3',5',6'-hexahydro-spiro[3H-indole-3,4'-[4H]pyran] et 575 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. On obtient ainsi 640 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 22 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one O U N ~~/ N O /N~ \O~ A une solution de 770 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) dans 11,3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3,8 mL de pyridine, 378 mg de 1,2,2',3',5',6'-hexahydro-spiro[3H- indole-3,4'-[4H]pyran] et 575 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 15 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. On obtient ainsi 45 mg de 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)- yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 23 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-5 (spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : O U N ~~/ N O N~ \O~ A une solution de 308 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) 10 dans 4,5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 1,5 mL de pyridine, 231 mg de 1,2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle (peut être préparé selon Tetrahedron (2010), 66, 573-577) et 230 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange 15 réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 15 mL d'eau et 5 mL d'éther diéthylique, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 230 20 mg de 1-{[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-1, 2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous la forme d'un solide blanc qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante : Etape 2 : O v N ~~/ N O N~ / \O~ Dans un tube micro-ondes, on introduit 225 mg de 1-{[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-1, 2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 10 mL de dioxanne et 2 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 110°C pendant 10 minutes puis laissé revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'une solution d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 10 minutes d'agitation, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 140 mg de la 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 24 et Exemple 25 : Synthèse de la (+)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(ZR)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one La (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 étape 3 à partir de 0,50 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,42 g de 2-phényl-indoline (qui peut être préparée selon Santangelo, E.M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5915), de 0,48 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,31 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 50 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,43 g de (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 420 mg de (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sur colonne Chiralpak AY (T304) (1080 mg, 20 pm, 7.7/35 cm), éluant : acétonitrile/ isopropanol : 90/10 ; débit :250 5 10 15 2025 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 208 mg de (+)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'une poudre rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,89 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,13 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,40 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,81 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,77 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,16 à 7,40 (m, 7 H) ; 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Pouvoir rotatoire : ap = +170° (c = 1,389 mg dans 0,5 mL de DMSO)
Puis le deuxième énantiomère, soit : 202 mg de (-)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 2,89 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,13 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,38 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,81 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,77 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,17 à 7,40 (m, 7 H) ; 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Pouvoir rotatoire : ap = -172° (c = 0,681 mg dans 0,5 mL de DMSO) 30 Exemple 26 : Synthèse de la 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one / H O~N~
1 N O N~ \O~ A une solution de 288 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 8 mL de pyridine, 160 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 10) et 212 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures. Après addition de 50 mL d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (90/10), on obtient 29 mg de 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 27 et exemple 28 : Synthèse de la (+)-2-{2-[-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one La (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 étape 3 à partir de 0,50 g de [4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,46 g de 244-fluorophényl)-indoline, de 0,48 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,31 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 50 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,46 g de (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une meringue couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 460 mg de (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sur colonne Chiralpak AY (T304) (1080 mg, 20 pm, 7.7/35 cm), éluant : acétonitrile/ isopropanol : 90/10 ; débit : 250 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 190 mg de (+)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 2,88 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 3,15 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,79 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,78 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,04 à 7,29 (m, 7 H) ; 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Pouvoir rotatoire : ap = +114.3° +/- 1.9 (c = 1,720 mg dans 0.5 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 225 mg de (-)-2-{2-[2-(4- fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 2,88 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,79 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,78 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,03 à 7,29 (m, 7 H) ; 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Pouvoir rotatoire : ap = -137.1 ° +/- 2.1 (c = 1.844 mg dans 0.5 mL de DMSO)
Exemple 29 et Exemple 30: Synthèse de la (+)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4- (difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H 1 yN O ~ yN N N O O H C) A une solution de 196,8 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 6 ml de N,N-diméthylformamide et 6 ml de pyridine sont ajoutés 125 mg de 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 11) et 192,7 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 25 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 220 mg de 2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2- méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne phase Whelk 01 SS, (5 pm, 30x250 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/méthanol : 60/30/10 ; débit : 43 mL/min.
On obtient comme premier énantiomère, 97 mg de (+)-2-{2-[-4- (difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419; Pouvoir rotatoire : ap = +80° (c=0,25%, DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 97 mg de (-)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)- 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419; Pouvoir rotatoire : ap = -73° (c=0,25%, DMSO)
Exemple 31 et Exemple 32: Synthèse de la (+)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3- méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Ç) Ç) A une solution de 242 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) dans 6 ml de N,N-diméthylformamide et 6 ml de pyridine sont ajoutés 125 mg de 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 11] et 193 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 25 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et et de méthanol (90/10 : v/v) pour donner 170 mg de 2-{2--4-(difluorométhoxy)-2- méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 5 pm, (5 pm, 30x250 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/méthanol : 50/35/15 ; débit : 40 mL/min.
On obtient le premier énantiomère, 40 mg de (+)-2-{2--4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,35 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433; Pouvoir rotatoire : ap = +67°(c=0,3%, DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 61 mg de (-)-2-{2--4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,35 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,53 à 3,60 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433; Pouvoir rotatoire : ap = -91,2°(c=1,706 mg/0,5 mL DMSO)
Exemple 33 : Synthèse de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one Exemple 34 et Exemple 35 : Synthèse de la (+)-2-[2-(2-cyclopropyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et 5 de la (-)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one H H OO N O N O 10 La (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,90 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,60 g de (±)-2-cyclopropyl- indoline (Exemple de référence 12), de 0,86 g de N-[3- 15 (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,56 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 100 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,88 g de (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379
Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 875 mg de (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sur colonne Whelk 01 SS (1200 g, 10 pm, 8/35 cm), éluant : heptane/ éthanol/ méthanol : 70/15/15 ; débit :250 mL/min, 2 injections. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 407 mg de (+)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 0,20 à 0,59 (m, 4 H) ; 1,06 (m, 1 H) ; 2,80 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,20 à 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,41 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (m étalé, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Pouvoir rotatoire : ap = +61.3° +/- 1.1 (c = 2,4 mg dans 0,5 mL de DMSO)
Puis le deuxième énantiomère, soit : 361 mg de (-)-2-[2-(-2- cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin- 4-one impure sous forme d'une poudre blanche. Après repurification de 330 mg de ce produit par chromatographie chirale sur colonne Chiralpak IC (xx g, 5 pm, 2/25 cm), éluant : éthanol; débit :15 mL/min ; 16 injections, on obtient 223 mg de (-)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 0,22 à 0,59 (m, 4 H) ; 1,08 (m, 1 H) ; 2,81 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,42 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (m étalé, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Pouvoir rotatoire : ap = -84.7° +/- 1.4 (c = 2,290 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 36 et Exemple 37: (+)-2-{2-[-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et (-)-2-{2-[-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3- dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H H O~N~N O~N~N
N N O
85 Exemple 38: 2-[2-((+)-2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one Etape 1: o A une solution de 640 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dans 20 mL de DMF et 20 mL de pyridine sont ajoutés 673 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 378 mg de (-)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol (Exemple 10 de référence 13). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures puis on ajoute un mélange d"eau et de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : gradient : dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 15 95/05 pour donner 456 mg de 2-[2-((+)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ; 20 [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = +80.0+1-1.4. C=2.061 mg/0.5ML DMSO Etape 2: OH5 o A une solution de 200 mg du 2-[2-((+)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dans 7 mL de dichlorométhane et 0.16 mL de triéthylamine et à 0°C, est ajouté 0.07 mL de chlorure de méthane sulfonyle. Le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température remonter à l'ambiante. Agitation à cette même température pendant 45 minutes. Addition de l'eau froide et du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, addition de 5 mL d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium 1M dans le THF. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, addition du dichlorométhane et d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 97/03 pour donner 48 mg de 2-[2-((+)-2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (300 MHz) : 2,91 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,32 à 3,45 (m, 5 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=16,5 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=16,5 Hz, 1 H) ; 4,35 à 4,68 (m, 2 H) ; 4,97 (m, 1 H) ; 5,18 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,83 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,40 (m étalé, 1 H) 5 87
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap = +75.7+1-1.3. C=2.169mg/0.5ML DMSO
Exemple 39: 2-[2-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one O N O N~ \O~ Exemples de référence 10 Exemple de référence 1 : Synthèse du 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole : A une solution de 1,5 g de 4-phényl-indole dans 20 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de -5°C, est 15 ajouté progressivement 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 2 heures, puis il est jeté dans 50 g de glace et alcalinisé avec 30 mL d'une solution de soude concentrée. Après ajout de 100 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est agité à température ambiante et traité avec 10 mL de soude concentrée, puis décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 50 mL d'eau, 50 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 20 mL d'éther diisopropylique puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient ainsi 0,74 g de 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 196 Exemple de référence 2 : 4-trifluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole F F 0 F Etape 1 : A une solution de 1,0 g d'acide 4-(trifluorométhoxy)-1 H-indole-2-25 carboxylique dans 4,5 mL de quinoléine sous argon sont ajoutés 0,18 g de cuivre(0). Le mélange réactionnel est chauffé à 200°C pendant 5 heures, puis il est refroidi à température ambiante. Après dilution avec 30 mL d'éther diéthylique, le mélange est filtré sur Clarcer. Le filtrat est lavé successivement avec 6x10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 6N, avec 10 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 10 mL de saumure saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v, à un débit de 20 mL/ min. On obtient ainsi 0,33 g de 4-(trifluorométhoxy)-indole sous forme d'une huile ambrée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 6,48 (s large, 1 H) ; 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,41 à 7,47 (m, 2 H) ; 11,49 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M-H]- : m/z 200 Etape 2 : 20 A une solution de 0,87 g de 4-(trifluorométhoxy)-indole dans 12 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de - 5°C, est ajouté progressivement 0,57 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à 0°C pendant 3 heures, puis il est jeté dans 30 g de glace et alcalinisé avec 21 mL d'une solution de soude 25 concentrée. Après agitation pendant 19 heures, le mélange est dilué avec 60 mL d'acétate d'éthyle, puis agité à température ambiante pendant 30 minutes. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x60 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis 30 concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 50 mL d'eau, 50 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec des mélanges cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 ; 90/10 ; puis 85/15 v/v, à un débit de 25 mL/ min. On obtient ainsi 0,18 g de 4-(trifluorométhoxy)-indoline impure sous forme d'une huile jaune directement utilisée dans l'étape suivante .
Exemple de référence 3 : Synthèse du 4-(2-méthoxy-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole : OMe Etape 1 : A une solution de 0,78 g de 4-bromo-indole dans 15 mL de dioxanne et 5 mL d'eau sous argon, sont successivement ajoutés 0,73 g d'acide 2-méthoxyphénylboronique, puis 1,66 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis 0,16 g de dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)palladium(II) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis à 60°C pendant 18 heures, et enfin à 110°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 15 mL d'une solution de soude 2N et 30 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur Clarcer, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une cartouche de 30 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 60/40 v/v, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,44 g de 4-(2-méthoxy- phényl)-indole sous forme d'un solide jaune pâle don dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M+H]+ : m/z 224 Point de fusion (Kofler) : 172°C Etape 2 : A une solution de 0,44 g de 4-(2-méthoxy-phényl)-indole dans 5 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de - 5°C, est ajouté progressivement 0,26 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -5°C pendant 2 heures, puis il est jeté dans 15 g de glace et alcalinisé avec 8 mL d'une solution de soude concentrée. Après ajout de 30 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 15 mL d'eau, 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, à un débit de 30 mL/ min.
On obtient ainsi 0,14 g de 4-(2-méthoxy-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 226 Point de fusion (Kofler) : 82°C Exemple de référence 4 : 4-(1-propyl-piperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit peut être préparé tel que décrit à l'Exemple de référence 1 étape 2 par réduction de l'indole correspondant (qui peut être préparé selon le brevet EP21924 Exemple 17). Exemple de référence 5 : 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole 15 Etape 1: F A un mélange de 23,4 g de chlorodifluoroacétate de sodium et de 22 g de carbonate de potassium dans 30 mL de N,N-diméthylformamide et 6 mL d'eau, est ajoutée une solution de 10 g de 2-méthyle-3-nitro-phénol dans 20 mL de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 110°C pendant 3 heures et laissé reposer 16 heures, puis traité avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la soude IN, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le produit attendu sous forme d'une huile brune, utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2: A une solution de 6 g de 1-difluoromethoxy-2-methyl-3-nitro- benzene dans 60 mL de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés 17 g de tris(diméthylamino) méthane et le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 72 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite pour donner 7,6 g d'une huile brutte utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Etape 3:20 F A une solution de 7,6 g de [2-(2-difluorométhoxy-6-nitro-phényl)-vinyl]-diméthyl-amine dans 35 mL de méthanol et 35 mL de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'argon sont ajoutés 7 g de Nickel de Raney. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C et 5,6 mL d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés en 4 portions de 1,4 mL toutes les 30 minutes et le mélange est agité pendant 16 heures. Etape 4: F A une solution de 1 g de 4-difluoromethoxyl-1 H-indole dans 15 mL d'acide trifluoroacétique, refroidie à 0°C sont ajoutés 0,722 mg de cyanoborohydrure de sodium et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, traité 15 avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (20/80 : v/v) pour donner 300 mg de 4-Difluoromethoxyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous 20 forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : 9410 Exemple de référence 6 : 4-(2-chloro-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole Cl H A une suspension de 960 mg de 4-(2-Chloro-phenyl)-1 H-indole, dans 11 mL d'acide trifluoroacétique refroidit à 0°C, sont ajoutés par portions 558 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution de soude. Le mélange réactionnel est dilué avec 300 mL d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x250 mL). Les phases organiques sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20), on obtient 395 mg de 4-(2-chloro-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous la forme d'une huile visqueuse incolore.
Exemple de référence 7: 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[bpndole A une solution de 1.5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole dans 40 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés par portions 1.9 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution d'ammoniaque à 280/0. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95/05), pour donner 1.3 g de 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[b]indole sous la forme d'une huile incolore. Exemple de référence 8: 4-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-ylmethyl)-5 2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 1 g d'indole-4-carboxaldéhyde dans 40 mL de tetrahydrofuranne sous argon, sont successivement ajoutés 2,92 g de triacétoxyborohydrure de sodium, 2,26 de chlorhydrate de 1- 10 méthanesulfonyl-pipérazine et 545 mg de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 mL d'acide acétique refroidis à 15°C puis, 1,30 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité 15 pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante, versé sur un mélange eau/glace, traité avec de l'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane (4x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est 20 purifié sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle de 0 à 1000/0 d'acétate d'éthyle) pour donner 890 mg de 444-méthanesulfonyl-pipérazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole sous forme d'un solide jaune.
Exemple de référence 9: 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole H A une solution de 1 g d'indole-4-carboxaldéhyde dans 40 mL de tetrahydrofuranne sous argon, sont successivement ajoutés 1 ,38 g de 1-méthylpipérazine et 2,92 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 mL d'acide acétique refroidis à 15°C puis, 1,30 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante, versé sur un mélange eau/glace, traité avec de l'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane (4x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniacal 7N 95/05 pour donner 1,22 g de 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide jaune.
Exemple de référence 10 : 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole A une solution de 490 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-1 H-indole, dans 17 mL d'acide acétique refroidit à 14°C, sont ajoutés par portions 429 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis versé dans un mélange eau/glace et le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution d'ammoniaque. Le mélange est ensuite extrait au dichlorométhane et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05), pour donner 395 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole sous la forme d'une huile visqueuse incolore. Exemple de référence 11 : 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H- indole F O F Etape 1: 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-indole F Du fréon-22 (HCF2C1) est mis à buller dans une solution de 3 g de 4-hydroxy-2-methyl-indole dans 90 mL de dichlorométhane à 0°C, contenant une faible quantité de bromure de tétrabutylammonium (utilisé comme agent de transfert de phase). A cette solution sont ajoutés goutte à goutte 45 mL d'une solution de soude 10M. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 2 heures à 0°C puis est laissé remonter à la température ambiante. Les phases sont séparées et la phase organique concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane pour donner 480 mg de 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Etape 2: 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole F OF A une solution de 480 mg de 4-difluoromethoxyl-2-methyl-indole dans 15 mL d'acide acétique refroidit à 10°C, sont ajoutés par portions 459 mg de 99 2969614 100
cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures en le laissant remonter à la température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace puis traité avec de l'ammoniaque à 280/0 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase 5 organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 250 mg de 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : 10 Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,47 (dd, J=7,6 et 15,9 Hz, 1 H) ; 3,06 (dd, J=8,9 et 15,9 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 5,85 (m large, 1 H) ; 6,25 à 6,35 (m, 2 H) ; 6,93 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,09 (t, J=74,8 Hz, 1 H) 15 Exemple de référence 12 : Synthèse de la (-)-2-isopropyl-indoline et de la (+)-2-cyclopropyl-indoline : Etape 1 A une solution de 1,0 g de 2-iodo-aniline dans 5 mL de triéthylamine sous argon, sont successivement ajoutés 0,26 g d'iodure de cuivre(I), 0,30 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II), puis 0,78 mL de cyclopropylacétylène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis 1 mL de N,N-diméthylformamide est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis 1 mL de N,N-diméthylformamide est rajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 2969614 101
heures, puis il est jeté dans 100 mL d'eau. Après ajout de 50 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est filtré sur Celite®, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, 5 lavées avec 2x40 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ cyclohexane 80/20 v/v. On obtient ainsi 0,42 g de 2-cyclopropyléthynyl-phénylamine sous forme d'une 10 huile marron qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
Etape 2
A une solution de 0,42 g de 2-cyclopropyléthynyl-phénylamine 15 dans 20 mL de N,N-diméthylformamide sous argon, est ajouté 0,54 g d'iodure de cuivre(I). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis il est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 200 mL d'eau et 100 mL de dichlorométhane, filtré sur Celite®, puis décanté. La phase organique 20 est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange 25 cyclohexane/ dichlorométhane 50/50 v/v. On obtient ainsi 0,18 g 2- cyclopropyl-indole sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,96 ; [M+H]+ : m/z 158
Etape 3
102
A une solution de 1,25 g de 2-cyclopropyl-indole dans 80 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 15°C, est ajouté progressivement 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 15°C pendant 2 heures, puis il est traité avec 100 mL d'eau. Il est ensuite refroidi à une température voisine de 5°C et alcalinisé par ajout progressif de 140 mL d'une solution de soude à 300/0. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle, puis il est agité à température ambiante pendant 15 heures. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 60 mL d'acétate d'éthyle, 40 mL d'eau et 10 mL de soude concentrée, puis le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,2 g de (±)-2-cyclopropyl-indoline sous forme d'une huile marron qui est utilisée telle quelle.
Exemple de référence 13 : 2-Hydroxyméthyl-2,3-dihydro-1 H- indole Etape 1: 1-((R)-2-Benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester : diastéréoisomère A 2969614 103 Et 1-((R)-2-Benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester diastéréoisomère B A une solution de 12.6 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 30 mL de DMF et 10.6 mL de pyridine sont ajoutés 16.6 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate puis 10 g d'indoline-2-carboxylate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité à la température 10 ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite au 2/3 du volume du milieu réactionnel. Addition de l'acétate d'éthyle et d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : gradient : 15 heptane/acétate d'éthyle de 100/0 à 80/20, pour donner 7.24 g de 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester : diastéréoisomère A dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; 20 [M+H]+ : m/z 354 ; [M+Na]+ : m/z 376 (pic de base) Et 7.5 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 4 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : m/z 354 ; [M+Na]+ : m/z 376 ; pic de base : m/z 282 5 Etape 2: (R)-2-Benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère A Et 10 (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 3.31 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère A dans 7.5 mL de THF et 7.5 mL d'éthanol sont ajoutés 1.04 g de borohydrure de sodium. 15 Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures. Addition du dichlorométhane et de l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 50/50, pour donner 0.98 g de (R)-2-benzyloxy-1-(2- 20 hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-propan-1 -one : diastéréoisomère A dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 2969614 105
Temps de rétention Tr (min) = 0.85 ; [M+H]+ : m/z 312 Et 1.65 g du (+)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 Etape 3: (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 0.9 g du (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère A dans 9 mL d'éthanol et 15 9 mL d'acide chlorhydrique 370/0 sont chauffés à reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression 20 réduite pour donner 0.4 g du (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 25 PR= +38.5+1-0.9. C=1.974mg/0.5ML DMSO Etape 4: (R)-2-Benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère B Et (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 5.75 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère B dans 20 mL de 10 THF sont ajoutés 1.36 g de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition de 10 mL déthanol et 0.4 g de borohydrure de sodium. Après deux heures d'agitation à la température ambiante, addition du dichlorométhane et de l'eau. 15 Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : gradient : dichlorométhane/méthanol del 00/0 à 98/02, pour donner 0.51 g de (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : 20 diastéréoisomère B dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 312 106 2969614 107 Et 0.96 g du (-)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 5 PR= -38.9+1-0.8. C=2.255mg/0.5ML DMSO Etape 3: (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 117 mg du (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère B dans 1.2 mL d'éthanol et 1.2 mL d'acide chlorhydrique 370/0 sont chauffés à reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 50 mg du (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 20 Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 PR= -38.9+1-0.8. C=2.255mg/0.5ML DMSO Exemple 40 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : 25 Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g 2969614 108
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. 5 Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale 10 Discovery également décrite ci-dessous. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT 15 phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit.
Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 100/0 de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 10/0 Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 50/0 CO2, pendant une nuit. 2969614 109
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 50/0 CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant 5 de 0.10/0. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de 10 lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à 15 température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de 20 lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les 25 plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour
no
chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essaimin)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 26 Exemple 2 24 Exemple 3 54 Exemple 4 63 Exemple 5 9 Exemple 6 32 Exemple 7 102 Exemple 8 60 Exemple 9 44 Exemple 10 94 Exemple 11 26 Exemple 12 66 Exemple 13 53 Exemple 14 42 Exemple 15 37 Exemple 16 30 Exemple 17 259 Exemple 18 272 Exemple 19 23 Exemple 20 520

Claims (18)

  1. REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): R3 /N,,, dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; hétérocycloalkyle, aryle hétéroaryle et NRxRy ; tous ces radicaux alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw, et - S02A1 k; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle; choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques 112 2969614 113 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alcoxy ; 10 R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 15 les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 20 identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, 114 hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - S02A1 k; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
  2. 2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical hydroxyle, alkyle, ou alcoxy, hétérocycloalkyle, NRxRy, phényle ou hétéroaryle; les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, NH, éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle ; 2969614 115 R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui- 5 même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ou les radicaux alcoxy R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles 10 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
  3. 3) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans 15 laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome; et un radical hydroxyle, alkyle ; alcoxy ; un radical 20 pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle ; morpholinyle ; pipérazinyle éventuellement substitué par alk sur N ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de Cl, F ou OCH3 ; et pyridyle ; étant entendu que les radicaux alkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou 25 différents choisis parmi les atomes de fluor, le radical hydroxyle, et le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur N par un radical alkyle ou SO2-alk ; étant entendu que les radicaux alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor; 2969614 116 R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical spirocyclopropyle, spirotétrahydropyranne ou spiropipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle sur N ; 5 R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor; un radical cyclopropyle ; ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ; 10 R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 15 organiques desdits produits de formule (1).
  4. 4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)- 20 yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one 25 -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Il 7 - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[4-(d ifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyi]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpho) in-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Il 8 - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one 2969614 119 - 2-{2-[(2R)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
  5. 5 -2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl- 10 3H-pyrimidin-4-one - 2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1A tel que défini ci-après. Schéma 1A: 150 A H N N C~ C~ O oYN O Ç) C R3 dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  6. 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B :1 Ç) L R3 N CD O C R3 R2 E R3 R2 ,R X X = CI, Br, I, OTf ou X= B(OH)2 Saponification R 1 + Y yN O F Y = Na, Li, K cNo dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  7. 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C:2 I R,X; X = CI, Br, 1 ou OTf R3 R2 R4 CN1 O G X= CI, Br, I, OTf R1X Ç) H CN1 O J RX X= CI, Br, I, OTf ou B(OH)2 C") (Boc)20 /I o~o OvN CN1 O K dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  8. 8) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
  9. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 2969614 123
  10. 10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
  11. 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
  12. 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
  13. 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers 15 résistant à des agents cytotoxiques.
  14. 14) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, 20 hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 25
  15. 15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 54
  16. 16) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
  17. 17) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des 5 revendications 1 à 4 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB)
  18. 18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F et certaines indolines L tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 à 7 ci-dessus et rappelés ci-après : N C~ 0 C,E R NI O N Y = Na, Li, K C~ O L D, F 10 dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont l'une quelconque des définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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