FR2969614A1 - New pyrimidinone compounds are akt phosphorylation inhibitors useful for treating e.g. gastric cancer, glioblastomas, thyroid cancer, bladder cancer, breast cancer, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, and sarcomas - Google Patents

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Abstract

Pyrimidinone compounds (I) and their racemic forms, enantiomers, diastereoisomers, and addition salts with mineral and organic acids or bases are new. Pyrimidinone compounds of formula (I) and their racemic forms, enantiomers, diastereoisomers, and addition salts with mineral and organic acids or bases are new. R1 : H or methyl; R2 : H or F; R3 : H or halo, preferably F; R4 : alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl (all optionally substituted by halo, OH, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, NR1vR1w or SO 2Alk), NR1xR1y, H, halo, or hydroxyl; either R5, R5a : H or an alkyl; or CR5R5a : 3-10-membered cyclic group (spirocycloalkyl) optionally containing one or more heteroatoms (preferably spiroheterocycloalkyl) of O, S, or NH, where the cyclic group is optionally substituted by one or more halo, alkyl, cycloalkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk or N(alk) 2; either R6 : H, alkyl (optionally substituted by halo, deuterium, OH or alkoxy), cycloalkyl or phenyl (optionally substituted by halo or alkoxy); or CR5R6 : 3-10 membered cyclic group (cycloalkyl) optionally containing one or more heteroatoms (heterocycloalkyl) of O, S, or NH (where the cyclic groups are optionally substituted by one or more halo, alkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy or NH 2), NHalk or N(alk) 2; either R1x : H or alkyl group; and R1y : H, cycloalkyl group or alkyl optionally substituted by one or more OH, alkoxy, NR1vR1w or heterocycloalkyl; or NR1xR1y : 3-10 membered cyclic group (optionally one or more other heteroatoms of O, S, NH or N-alkyl group), where the cyclic group is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, -NR1vR1w or SO 2Alk; either R1v : H or alkyl group; and R1w : H, cycloalkyl group or alkyl optionally substituted by one or more OH, alkoxy, or heterocycloalkyl; or NR1vR1w : 3-10 membered cyclic group (optionally one or more other heteroatoms of O, S, NH or N-alkyl group), where the cyclic group is optionally substituted by one or more halo, OH, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, or NH 2, NHalk, N(alk) 2or SO 2alk; and R : H, alkyl, cycloalkyl, or (hetero)aryl. Independent claims are included for: (1) the preparations of (I); and (2) intermediates comprising (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester (C), (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester compound of formula (E), or (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid metal salt of formula (D) or (F) and 2,3-dihydro-1H-indole compound of formula (L). Y0 : Na, Li or K. [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Akt phosphorylation inhibitor. The ability of (I) to inhibit akt phosphorylation was tested in human prostate carcinoma (PC3) cell line using multi-spot biomarker detection of meso scale technique. The result showed that 2-[2-((+)-2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one exhibited an IC 50value of 2 nM.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PYRIMIDINONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) 5 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels 10 dérivés. NOVEL DERIVATIVES OF PYRIMIDINONES, THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AS INHIBITORS OF PHOSPHORYLATION OF AKT (PKB) The present invention relates to new chemical compounds derived from pyrimidinones, their process of preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such derivatives.

La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de 15 pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. 20 Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les 25 récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand 30 nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. The present invention thus also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans. More particularly, the invention relates to novel pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical use for the prevention and treatment of conditions capable of being modulated by inhibition of the P13K / AKT / mTOR pathway. AKT is a key player in this signaling path. A high level of AKT phosphorylation is the marker of pathway activation that is found in many human cancers. The products of the present invention can thus be used in particular for the prevention or the treatment of conditions capable of being modulated by the inhibition of AKT phosphorylation (P-AKT). The inhibition of P-AKT can be obtained in particular by the inhibition of the P13K / AKT / mTOR pathway, and in particular by the inhibition of kinases belonging to this pathway, such as receptors with tyrosine kinase activity such as EGFR, IGFR, ErbB2, 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), P13K phosphoinositide kinase, serine-threonine kinase AKT, mTOR kinase. Inhibition and regulation of the P13K / AKT / mTOR pathway is a novel and powerful mechanism of action for the treatment of a large number of cancerous diseases including solid and liquid tumors.

De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1. Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et a1., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et a1., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies 5 cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker 10 SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui 15 sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modifications de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la 20 chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la 25 voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un 30 grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Ce11, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, Such conditions which can be treated by the products of the present application are solid or liquid human tumors. Role of the P13K / AKT / mTOR pathway The P13K / AKT / mTOR signaling pathway is a complex network that regulates multiple cellular functions, such as growth, survival, proliferation and cell motility, which are key processes in tumorigenesis. This signaling pathway is an important target in the treatment of cancer because most of its effectors are altered in human tumors. The main effectors contributing to the activation of the pathway are: i) oncogenes such as ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA and AKT activated by mutation, amplification or overexpression; ii) deficiency of tumor suppressor genes such as PTEN, TSC112, LKB and PML that are inactivated as a result of mutations or deletions (Jiang LZ & Liu LZ, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784: 150; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2: 489, Cu11yM et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6: 184). Activation of oncogenes of this signaling pathway is found in many human cancer diseases. PIK3CA activating mutations are present in 15-300% of colon, breast, endometrial, liver, ovarian and prostate cancers (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27). : 5497; Y. Samuels et al., Science, 2004, 304: 554; KE, Bachman et al., Cancer Biot Ther, 2004, 3: 772; DA Levine et al., Clin Canc Res., 2005, 11: 2875; Hartmann et al., Acta Neuropathol 2005, 109: 639). - the amplifications, activating and overexpressing mutations of RTKs such as EGFR and HER2 in brain, breast and lung cancers (NSCLC) - the amplification and activating overexpression of AKT in cancers of the brain, lung ( NSCLC), breast, kidney, ovary and pancreas (Testa JR and Bellacosa A., Proct Nat1 Acad Sci USA 2001, 98: 10983, Cheng et al., Proct Nat1 Acad Sci USA 1992, 89: 9267, Bellacosa et al., Int J Cancer, 1995, 64: 280, Cheng et al., Proct Natl Acad Sci USA 1996, 93: 3636, Yuan et al. Oncogene, 2000, 19: 2324). The deficiency of the tumor suppressor genes of this signaling pathway is also found in many human cancerous diseases: the deletion of PTEN in 500% of lung cancers (NSCLC), liver, kidney, prostate, breast, brain, pancreas, endometrium and colon (Maxwell GL et al., Res Res 1998, 58: 2500, Zhou XP et al., Amer J. Pathol., 2002, 161: 439; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27: 5416, Li et al., Science, 1997, 275: 1943, Steack PA et al., Nat Genet., 1997, 15: 356), mutations of TSC1 / 2 in more than 500% of tuberous sclerosis o mutations or deletions of LK81 (or STK11) which predispose to cancers of the gastrointestinal tract and pancreatic cancer and which are found especially in 10-380 / 0 adenocarcinomas of lung (Shah U. et al., Cancer Res., 2008, 68: 3562) o PML changes by translocation in human tumors (Gurrieri C et al, J. NAt1 Canc Inst Inst 2004, 96: 269). In addition, this signaling pathway is a major factor in resistance to chemotherapy, radiotherapy and targeted therapies such as EGFR and HER2 inhibitors for example (C. Sawyers et al., Nat Rev 2002). Role of AKT AKT (protein kinase B, PKB) is a serine-threonine kinase that occupies a central place in one of the major cell signaling pathways, the P13K / AKT pathway. AKT is particularly involved in the growth, proliferation and survival of tumor cells. Activation of AKT is carried out in two steps (i) by phosphorylation of threonine 308 (P-T308) by PDK1 and (2) by phosphorylation of serine 473 (P-S473) by mTORC2 (or mTOR-Rictor complex). ), resulting in total activation. AKT in turn regulates a large number of proteins including mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO or FKHRL1 (BD Manning & Cantley LC, Ce11, 2007 129: 1261). Activation of AKT promotes the internalisation of nutrients,

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ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3(3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence 5 est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en which triggers a process of anabolic metabolism supporting growth and cell proliferation. In particular, AKT controls the initiation of protein synthesis through a cascade of interactions that proceeds via TSC1 / 2 (tuberous sclerosis complex), Rheb, and TOR to achieve two critical targets of the pathway. signaling, p70S6K and 4EBP. AKT also induces inhibitory phosphorylation of the Forkhead transcription factor and inactivation of GSK3 (3 which lead to inhibition of apoptosis and cell cycle progression (Franke TF, Oncogene, 2008, 27: 6473). is therefore a target for anti-cancer therapy and the inhibition of AKT activation by the inhibition of its phosphorylation can induce apoptosis of malignant cells and thereby present a treatment for cancer. with tyrosyne kinase activity such as IGF1 R Abnormally high levels of protein kinase activity have been implicated in many diseases resulting from abnormal cell function This can be caused either directly or indirectly by a malfunction in the mechanisms of activity control related to, for example, mutation, over-expression or inappropriate activation of the enzyme, or over- or under-production of cytokines or growth, also involved in signal transduction upstream or downstream of kinases. In all these cases, a selective inhibition of the kinase action suggests a beneficial effect. The type 1 receptor for insulin-Iike growth factor (IGF-IR) is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity that binds primarily to IGFI but also to IGFII and insulin with a greater low affinity. The binding of IGF1 to its receptor results in oligomerization of the receptor, activation of tyrosine kinase, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates (major substrates: IRS1 and Shc). The ligand-activated receptor induces mitogenic activity in normal cells. However, IGF-I-R plays an important role in so-called abnormal growth. Several clinical reports highlight the important role of the IGF-I pathway in the development of human cancers: IGF-IR is often found to be over-expressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma, prostate, multiple myeloma) and its presence 5 is often associated with a more aggressive phenotype. High circulating IGF1 concentrations are strongly correlated with a risk of prostate, lung and breast cancer. In addition, it has been widely documented that IGF-I-R is required for establishment and maintenance of the transformed phenotype in vitro as in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. The kinase activity of IGF-I-R is essential for the transformation activity of several oncogenes: EGFR, PDGFR, the large antigen of SV40 virus, activated Ras, Raf, and v-Src. Expression of IGF-I-R in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo. The expression of IGF-I-R plays an important role in the independent growth of the substrate. IGF-I-R has also been shown to be a protector in apoptosis-induced chemotherapy, radiation, and cytokine-induced apoptosis. In addition, inhibition of endogenous IGF-IR by a dominant negative, triple helix formation or expression of antisense causes suppression of the transforming activity in vitro and decrease of tumor growth in the cells. animal models. PDK1 3'-Phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) is one of the essential components of the P13K-AKT signaling pathway. It is a serine-threonine (Ser / Thr) kinase whose role is to phosphorylate and activate other Ser / Thr kinases of the AGC family involved in the control of growth, proliferation, cell survival and in the regulation of metabolism. These kinases include protein kinase B (PKB or AKT), SGK (or serum and glucocorticoid regulated kinase), RSK (or p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (or p70 ribosomal S6 kinase), and various isoforms of protein kinase C ( PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346: 561). One of the key roles of PDK1 is therefore the activation of AKT: in

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présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe I sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (P13Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou 8 et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110y) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la the presence of PIP3, the second messenger generated by P13K, PDK-1 is recruited to the plasma membrane via its PH domain (plekstrin homology) and phosphorylates AKT on threonine 308 located in the activation loop, an essential modification of the activation AKT. PDK1 is ubiquitously expressed and is a constitutively active kinase. PDK1 is a key element in the P13K / AKT signaling pathway for the regulation of key processes in tumorigenesis such as cell proliferation and survival. Since this pathway is activated in more than 500% of human cancers, PDK1 represents a target for anticancer therapy. Inhibition of PDK1 should result in effective inhibition of cancer cell proliferation and survival and thus provide therapeutic benefit for human cancers (Bayascas JR, Eye cycle, 2008, 7: 2978, Peifer C. & Alessi DR ChemMedChem, 2008, 3: 1810). Phosphoinositide-3 kinases (P13Ks) P13K lipid kinase is an important target in this signaling pathway for oncology. P13Ks of class I are divided into class la (P13Ka, 13.8) activated by receptors with tyrosine kinase activity (RTKs), G-protein coupled receptors (GPCRs), GTPases of the Rho family, p21-Ras and in class Ib (P13Ky) activated by the GPCRs and by p21-Ras. P13Ks of class la are heterodimers which consist of a catalytic subunit p110a, R or 8 and a regulatory subunit p85 or p55. Class Ib (p110y) is monomeric. P13Ks in class 1 are lipids / protein kinases that are activated by RTKs, GPCRs or Ras after membrane recruitment. These P13Ks of class 1 phosphorylate phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) at position 3 of inositol to give phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), the key secondary messenger of this signaling pathway. In turn, PIP3 recruits AKT and PDK1 to the membrane where they bind to their domain homologous to the pleckstrin (PH domain), leading to the activation of AKT by phosphorylation of PDK1 on threonine 308. AKT phosphorylates many substrates , thus playing a key role in many processes leading to

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transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13Ka se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. cell transformation such as proliferation, growth and cell survival as well as angiogenesis. Class 1 P13Ks are involved in human cancers: somatic mutations of the PIK3CA gene that codes for P13Ka are found in 15-350 / 0 of human tumors including two main oncogenic mutations H1047R (in the kinase domain) and E545K / E542K (in the helical domain) (Y. Samuels et al., Science, 2004, 304: 554, TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27: 5497). Inhibitors of P13K are expected to be effective for the treatment of many human cancers with genetic alterations leading to activation of the P13K / AKT / mTOR pathway (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344: 131; Vogt PK, Oncogene, 2008, 27: 5486). Morpholino pyrimidinone derivatives which are kinase inhibitors are known to those skilled in the art.

L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions The WO2008 / 148074 application describes products that have mTOR inhibitory activity. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions. The application WO2008 / 064244 describes the application of the P13K inhibitor products TGX-221 and TGX-155 (3 which are useful in the treatment of cancer and in particular in breast cancer .These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones previously described in the applications WO2004 / 016607 and WO2001 / 053266 which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions WO2006 / 109081, WO2006 / 109084 and WO2006 / 126010 describe DNA-PK inhibitory products useful for the treatment of deficient ATM malignancies These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and of their substitutions

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L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art. Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): R3 -'-Di (1) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 20 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; The WO2003 / 024949 application describes DNAPK inhibitory products useful for the treatment of deficient ATM cancers. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions. Morpholino pyrimidine kinase inhibitor derivatives are also known to humans. art. The applications WO2009 / 007748, WO2009 / 007749, WO2009 / 007750 and WO2009 / 007751 describe products which have an inhibitory activity of mTOR and / or P13K for the treatment of cancers. These products are pyrimidines substituted at 2, 4 and 6 and the products of the present invention differ because of the presence of the carbonyl group on pyrimidinone as well as by the different substituents. The subject of the present invention is the products of formula (1 R3 -'-Di (1) wherein: R represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical; R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical; R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom;

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R4 représente un atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; hétérocycloalkyle, aryle hétéroaryle et NRxRy ; tous ces radicaux alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw, et - S02AI k; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle); choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alcoxy ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - S02A1 k; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Les produits de formule (1) selon la présente invention sont tels que : - soit l'un au moins de R2, R3, R4, R5, R5' et R6 est différent de halogène, hydroxyle, alkyle et alcoxy; les autres substituants R et R1 desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus ou ci-après - soit R ne représente pas un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les autres substituants R1, R2, R3, R4 ; R5, R5' et R6 desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus ou ci-après. Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; R4 represents a hydrogen atom, halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy radicals; heterocycloalkyl, aryl heteroaryl and NRxRy; all these alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy and NRvRw radicals, and S02AI k; R5 and R5 ', which may be identical or different, represents a hydrogen atom or an alkyl radical or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a cyclic radical containing from 3 to 10 members (spirocycloalkyl) optionally containing one or more heteroatoms; (spirohétérocycloalkyle); chosen from O, S, NH, these cyclic radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl, cycloalkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy and NH 2 radicals; NHalk and N (alk) 2; R6 represents a hydrogen atom; an alkyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, deuterium atoms and hydroxyl and alkoxy radicals; a cycloalkyl radical or a phenyl radical itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms or alkoxy radicals; R 5 and R 6 may optionally form, with the carbon atoms to which they are bonded, a 3 to 10-membered (cycloalkyl) cyclic radical optionally containing one or more heteroatoms (heterocycloalkyl) chosen from O, S, NH, these cyclic radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy and NH 2 radicals; NHalk and N (alk) 2; NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals; and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical optionally being substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, NRvRw and -SO2Alk radicals; NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals; ; either Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 ring members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted; by one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHalk and N (alk) 2 and - SO2A1 k; said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). The products of formula (1) according to the present invention are such that: - at least one of R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 is different from halogen, hydroxyl, alkyl and alkoxy; the other substituents R and R1 of said products of formula (1) having any of the definitions indicated above or below - or R is not a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more atoms halogen, the other substituents R1, R2, R3, R4; R5, R5 'and R6 of said products of formula (1) having any of the definitions given above or hereinafter. In the products of formula (1): the term "alkyl radical (or alk)" denotes the linear and branched radicals containing from 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly radicals are preferred alkyl containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term "alkoxy radical" denotes linear and branched radicals containing from 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred; the term "alkylthio radical" denotes the linear and, if appropriate, branched, linear, secondary or tertiary methylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio or hexylthio radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkylthio radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term "halogen atom" denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom. the term "cycloalkyl radical" denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals; in the -O-cycloalkyl radical, cycloalkyl is as defined above;

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- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca'ine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, NRxRy peut par exemple être tel que soit Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après ; et NRvRw peut être tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). the term "heterocycloalkyl radical" thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyran, oxodihydropyridazinyl or oxetanyl radicals being optionally substituted; mention may in particular be made of morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl or pyrrolidinyl radicals, the terms aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 links, optionally containing a -C (O) - link, heterocyclic radicals containing one or more identical or different heteroatoms selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted; the term "aryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as for example the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical; the term "heteroaryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyranyl; , pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3 or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salified tetrazolyl, all these radicals being optionally substituted, among which more particularly the thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl; pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being optionally substituted; bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, benzothienyl radicals such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxyphenyl, thianthrenyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl; azaindolyl, indazolyl, purinyl, thienopyrazolyl, tetrahydroindazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrofuropyrazolyl, tetrahydropyrrolopyrazolyl, oxotetrahydropyrrolopyrazolyl, tetrahydropyranopyrazolyl, tetrahydropyridinopyrazolyl or oxodihydropyridino pyrazolyl, all of these radicals being optionally substituted; As examples of heteroaryl or bicyclic radicals, there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl radicals optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above. The carboxyl group (s) of the products of formula (1) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example: - among salification compounds, mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N methylglucamine, - among the esterification compounds, the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being substitutable by radicals chosen from, for example, halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl groups; or phenethyl. The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (1) may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids. It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or isomeric cistrans. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above. In the products of formula (1) as defined above, NRxRy may for example be such that either Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom or an alkyl radical; or Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH, this cyclic radical being optionally substituted as indicated above or below; and NRvRw may be such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom or an alkyl radical; or Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH, this cyclic radical being optionally substituted as indicated above or below; said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1).

Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle respectivement avec l'atome auquel ils sont liés comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, -CH2-phényle ou -SO2-AIk , tous ces derniers radicaux alkyle, Alk et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. In particular, when NRxRy or NRvRw forms a ring respectively with the atom to which they are bonded as defined above, such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl, homomorpholinyl and piperazinyl radicals. or homopiperazinyl, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above or hereinafter. The NRxRy or NRvRw ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl radicals, morpholinyl itself optionally substituted by one or two alkyl radicals or piperazinyl radical, itself optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or -CH 2 radical. -phenyl or -SO2-Alk, all these latter alkyl radicals, Alk and phenyl being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 10 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical hydroxyle, alkyle, ou alcoxy, hétérocycloalkyle, NRxRy, phényle ou hétéroaryle; les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou 15 plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un 20 radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, NH, éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ; ou un radical alkyle (lui-même 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ou les radicaux alcoxy R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome; et un radical hydroxyle, alkyle ; alcoxy ; un radical pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle ; morpholinyle ; pipérazinyle éventuellement substitué par alk sur N ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de Cl, F ou OCH3 ; et pyridyle ; étant entendu que les radicaux alkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, le radical hydroxyle, et le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur N par un radical alkyle ou SO2-alk ; étant entendu que les radicaux alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical spirocyclopropyle, spirotétrahydropyranne ou spiropipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle sur N ; R6 représente un atome d'hydrogène ; ou un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor; un radical cyclopropyle ; ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, lorsque R4 représente un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R4 peut notamment représenter un radical - CF3, -0CF3 ou encore -OCHF2 La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)éthyl] pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one -6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2- oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2 R)-2-cyclopropyl -2,3-d ihydro- 1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one The subject of the present invention is thus the products of formula (1) as defined above in which: R represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or phenyl radical; R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical; R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R4 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a hydroxyl, alkyl, or alkoxy, heterocycloalkyl, NRxRy, phenyl or heteroaryl radical; the alkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, heterocycloalkyl and NRvRw radicals; the alkoxy radicals being optionally substituted with one or more halogen atoms; R5 and R5 ', which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a cyclic radical of 3 to 6 ring members optionally containing one or more heteroatoms chosen from O S, NH, optionally substituted with an alkyl or cycloalkyl radical; R6 represents a hydrogen atom; or an alkyl radical (itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms, deuterium atoms and hydroxyl and alkoxy radicals; a cycloalkyl radical or a phenyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms or R5 and R6 alkoxy radicals which may optionally form, with the carbon atoms to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members, said products of formula (1) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1) The present invention particularly relates to the products of formula (1) as defined above in which: R2 represents a hydrogen atom or u n fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a fluorine, chlorine or bromine atom; R4 represents a hydrogen atom; a halogen atom selected from chlorine, fluorine and bromine; and a hydroxyl, alkyl radical; alkoxy; a pyrrolidinyl or piperidyl radical optionally substituted by an alkyl radical; morpholinyl; piperazinyl optionally substituted with alk on N; phenyl optionally substituted with one or more radicals selected from Cl, F or OCH3; and pyridyl; it being understood that the alkyl radicals are optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms, the hydroxyl radical, and the piperazinyl radical, itself optionally substituted on N by an alkyl or SO 2 -alk radical; it being understood that the alkoxy radicals are optionally substituted by one or more fluorine atoms; R5 and R5 ', which may be identical or different, represents a hydrogen atom or an alkyl radical or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a spirocyclopropyl, spirotetrahydropyran or spiropiperidyl radical optionally substituted by an alkyl or cycloalkyl radical over N; R6 represents a hydrogen atom; or an alkyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms; a cyclopropyl radical; or a phenyl radical itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms; R5 and R6 may optionally form with the carbon atoms to which they are attached a cyclopentyl radical; said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). In the products of formula (1) as defined above, when R 4 represents an alkyl or alkoxy radical optionally substituted with one or more halogen atoms, R 4 may in particular represent a radical - CF 3, -OCF 3 or alternatively -OCHF 2 The subject of the present invention is particularly the products of formula (1) as defined above, corresponding to the following formulas: 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [cyclopropane] 1,3'-indol] -1 '(2'H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- -phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (Trifluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl) pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo) 2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2- oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-methoxyphenyl)} 2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-o xylethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (1-propylpiperidin-3- yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol) 1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2,3-d 1H-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- oxo-2- [4- (pyridin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one -2- [2- (1- methylspiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yi) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4- yl) -2- {2-oxo-2- [4- (pyridin-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6 - (Morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 ( 3H) -one - 2- {2- [4- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine -4 (3H) -one - 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-cyclopropyl-6- (morphol in-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2,3,3a, 8b-tetrahydro-cyclopenta [b] indol-4 (1H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (4 - {[4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] methyl} -2,3-dihydro-1H -indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl) ] -2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- 2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine 4- (3H) -one-6- (morphol-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'- pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3') 5 ', 6'-Tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one - 6 - (Morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2 - [(2R) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2 - [(2S) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholine) 4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl (6-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-2- {2 - [(2S) -2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1} -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2 - {(2R) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3 1-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2S) -4- (difluoromethoxy) ) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [ (2R) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin 4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethane hyl-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2- [4- (morpholin-4-yl)} -2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -2-cyclopropyl} -2,3-d 1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2S) -2-cyclopropyl-2} 3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-2- {2 - [(2R) -2-methyl) 4- (Trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

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- 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one -2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (I)-d tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous. 2- {2 - [(2S) -2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) ) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2 - ((+) - 2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4- 1H-3H-pyrimidin-4-one -2- [2- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3H pyrimidin-4-one as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). The present invention also relates to any process for preparing the products of formula (1) as defined above. The products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry. Preparation of compounds of formula (1) The products of general formula (1) according to the present invention can in particular be prepared as indicated in General Schemes 1A-1C below. As such, the methods described can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds. The preparations of the examples of the present invention give illustrations of the schemes below. Such synthetic schemes are part of the present invention: the subject of the present invention is also the processes for the preparation of the products of formula C to (I) -d as defined in General Schemes 1A-1C below.

Schéma Général 1A: H N C~ O N C~ O C R3 A dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1A : Le cétène aminal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332. General Scheme 1A: ## STR5 ## in which the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 5 'and R 6 have the meanings indicated above. In General Scheme 1A: Ketene amine B can be obtained from imino-ether A or its commercial amino-acrylate tautomer, by reaction with morpholine in a solvent such as ethanol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, according to the method described by Landwehr J. et al. in J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332.

L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène aminal B avec l'imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A The ester C may be obtained by reaction of the ketene amine B with the imino ether A, or its tautomer amino-acrylate, in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 ° C and the point d boiling of the solvent. Alternatively, the ester C can be obtained by "one-pot" reaction between the morpholine and an excess (for example 3 equivalents) of imino-ether A

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(ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une indoline L en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une indoline L en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et 150°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189 et par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1B : R I yN O F Y = Na, Li, K N CD O C R I Ç) Saponification L R3 + Y E R3 R2 ,R X X = CI, Br, I, OTf ou X= B(OH)2 R3 R2 cD dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1B : Les esters E peuvent être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. (or its aminoacrylate tautomer), in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent. The carboxylate D may be obtained by hydrolysis of the ester C in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C. The amides (I) -a can be obtained from carboxylate D by condensation of an indoline L in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide), DMT-MM. [4- (4,6-Dimethoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-methylmorpholinium chloride], BOP [benzotriazol-1-yloxy-tris-dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP [hexafluorophosphate benzotriazol-1-yloxytris pyrrolidino phosphonium], PyBROP [bromo tris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [047-azabenzotriazol-1-yl] -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)] or a mixture thereof HOBT / EDCI [hydroxybenzotriazole / ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide], in a solvent such as N, N-dim thylformamide, pyridine, ethanol, water or methanol, at a temperature between 20 ° C and 50 ° C, as for example under the conditions described by Kunishima M. et al. in Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. The amides (I) -a can also be obtained from ester C by reacting an indoline L in the presence of an agent such as trimethyl aluminum or potassium tert-butoxide, in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, at a temperature between 20 ° C and 150 ° C, as for example under the conditions described by Perreux L. et al. In Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189 and by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197. General Scheme 1B: R 1 y N OFY = Na, Li, KN OCRI CD) Saponification L R3 + YE R3 R2, RXX = Cl, Br, I, OTf or X = B (OH) 2 R3 R2 cD in which the substituents R R 2, R 3, R 4, R 5, R 5 'and R 6 have the meanings indicated above. In General Scheme 1B: Esters E can be obtained from ester C by reaction with a compound RX (X = Cl, Br, 1 or triflate), in the presence of a base such as sodium hydroxide, tert-butylate of potassium or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature of between 0 ° C. and 50 ° C., for example according to the method described by Noël D.

D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Les esters E peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R5-X (X= B(OH)2), en présence d'une base telle que le DMAP (diméthyl-pyridin-4-yl-amine) et NaHMDS (sel de soudium de 1,1,1,3,3,3-héxamethyl-disilazane), d'un sel de cuivre (II) tel que l'acétate de cuivre (Cu(OAc)2) dans un solvant tel que le toluène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple le procédé décrit par Takayuki Tsuritani et coll. (Organic Letters 2008, 10(8), 1653-1655). Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une indoline L en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1C : I R,X; X = CI, Br, 1 ou OTf R3 R2 R4 CN D O G X= CI, Br, I, OTf Ç) H CN D O J RX X= CI, Br, I, OTf ou B(OH)2 C") (Boc)20 K dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. D'Angelo et al. in J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Esters E can also be obtained from ester C by reaction with a compound R5-X (X = B (OH) 2), in the presence of a base such as DMAP (dimethyl-pyridin-4-yl). -amine) and NaHMDS (1,1,1,3,3,3-hexamethyl-disilazane), a copper (II) salt such as copper acetate (Cu (OAc) 2) in a solvent such as toluene, dioxane or tetrahydrofuran, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, according to, for example, the process described by Takayuki Tsuritani et al. (Organic Letters 2008, 10 (8), 1653-1655). The carboxylates F may be obtained by hydrolysis of the esters E, in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C. amides (I) -b can be obtained from carboxylates F by condensation of an indoline L in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide), DMT-MM [ 4- (4,6-dimethoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-methylmorpholinium chloride], BOP [benzotriazol-1-yloxy-tris-dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP [benzotriazol hexafluorophosphate] 1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], PyBROP [bromo tris pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [047-azabenzotriazol-1-yl] -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)] or a HOBT mixture / EDCI [hydroxybenzotriazole / ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide], in a solvent such as N , N-dimethylformamide, pyridine, ethanol, water or methanol, at a temperature between 20 ° C and 50 ° C, as for example under the conditions described by Kunishima M. et al. in Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Amides (I) -b can also be obtained from esters E by reaction of an indoline L, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature of between 20 ° C. C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197. General Scheme 1C: I R, X; X = Cl, Br, 1 or OTf R3 R2 R4 CN DOGX = Cl, Br, I, OTf) = C, Br, I, OTf or B (OH) 2 C ") (Boc) K in which the substituents R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 5 'and R 6 have the meanings indicated above.

Dans le Schéma Général 1C : l'ester G peut être obtenu à partir de l'ester C par réaction avec le (Boc)20 (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base comme par exemple, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et 60°C, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933 Les produits H peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec R1-X (X = CI, Br, 1 ou OTf et R1 est un groupe alkyle), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 100°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Le produit H où R1 = F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d'une base telle que le sel de potassium de l'héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 20°C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. Les esters J où le groupe R1 est un radical alkyle peut être obtenu à partir de l'ester C de la même façon que les produits H, en présence d'une base telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C. In General Scheme 1C: ester G can be obtained from ester C by reaction with (Boc) 20 (tert-butyl dicarbonate), in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dioxane, acetonitrile or dichloromethane, in the presence of a base such as, for example, sodium hydride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, according to for example the method described by Hioki K. et al. Synthesis 2006, 12, 1931-1933 The products H can be obtained from the ester G by reaction with R 1 -X (X = Cl, Br, 1 or OTf and R 1 is an alkyl group), in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature of between 0 ° C. and 100 ° C., for example according to the process described by Noël D. D'Angelo et al. in J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. The product H where R 1 = F can be obtained by reacting the product G with N-fluorobenzenesulphonimide, in the presence of a base such as the potassium salt of hexamethyl-disilylazane, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of temperature between -78 ° C and 20 ° C, according to for example the method described by Christopher S. Burgey et al. In J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. The esters J where the group R 1 is an alkyl radical can be obtained from the ester C in the same way as the products H, in the presence of a base such as butyllithium, sodium hydride, tert-butyl ester and potassium or cesium carbonate in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dioxane at a temperature between 0 ° C and 50 ° C.

Les amides (I)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. The amides (I) -c can be obtained from the esters H or J by reaction of an indoline L, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.

Les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des amides (I)-c par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noel D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. The amides (I) -d can be obtained from amides (I) -c by reaction with a compound RX (X = Cl, Br, 1 or triflate), in the presence of a base such as sodium hydroxide, tert-butylate of potassium or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature of between 0 ° C. and 50 ° C., according to, for example, the process described by Noel D. D'Angelo and al. in J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779.

Alternativement, les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une indoline L, en présence d'un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, I, triflate ou boronate B(OH)2), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. Les indolines de formule générale (L), lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants M1 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489). R5 R4 R5 R4 R3 Réduction R6 M1 L dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternatively, the amides (I) -d can be obtained from esters K by reaction of an indoline L, in the presence of an agent such as trimethylaluminium, in a solvent such as toluene, at a temperature of between 20 ° C. C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197. The esters K can be obtained from esters J by reaction with a compound RX (X = Cl, Br, I, triflate or boronate B (OH) 2), in the presence of a base such as sodium hydroxide, tert-butylate or potassium or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature of between 0 ° C. and 50 ° C., for example according to the process described by Noël D. D'Angelo et al. . in J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Some of the starter products of formula A or B are known and can be obtained either commercially or according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from commercial products. The indolines of general formula (L), when they are not commercial, can generally be obtained from the corresponding M1 indoles by reduction in the presence of a reducing agent such as a hydride (sodium cyanoborohydride, for example) at room temperature. in a solvent such as acetic acid or trifluoroacetic acid, at a temperature between -5 ° C and 25 ° C, as described, for example, by Kumar, Y. (Synth.Commun., 1983, 13 ( 6), 489). R5 R4 R5 R4 R3 Reduction R6 M1 L wherein the substituents R2, R3, R4, R5, and R6 have the meanings given above.

Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général ID. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline L peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo trispyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). Les énantiomères (+)-L et (-)-L peuvent être respectivement obtenus à partir des composés M2 : dia A et M2 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27). Schéma Général ID : EDC I/pyrid i ne L R6 R3 R2 M2: dia A M2 : dia B R6 R6 (+)-L The enantiomerically enriched indolines can be obtained for example by chemical resolution of the enantiomers with the aid of an enantiomerically pure chiral couplet, as described in General Scheme ID. For example, the resolution of enantiomers of indoline L can be achieved by chromatographic separation of the two diastereoisomers formed by peptide coupling with o-benzyl-D-lactic acid in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide), DMT-MM [4- (4,6-dimethoxy-1,2,3-triazin-2- yl) 4-methylmorpholinium], BOP [benzotriazol-1-yloxy-tris-dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP [benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], PyBROP [bromo trispyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [047-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)] or a mixture of HOBT / EDCI [hydroxybenzotriazole / ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide], in a solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, ethanol, water or methanol, at a temperature between ° C and 100 ° C, as for example under the conditions described by Kunishima, M. et al. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). The enantiomers (+) - L and (-) - L can be respectively obtained from the compounds M2: dia A and M2: dia B by reaction in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid, within a solvent such as an alcohol (eg ethanol), at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, as, for example, under the conditions described by Krasnov, VP et al. (Mendeleev Commun 2002, 12 (1), 27). General scheme ID: EDC I / pyrid i ne L R6 R3 R2 M2: dia A M2: dia B R6 R6 (+) - L

dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5'et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. wherein the substituents R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 have the meanings given above.

Les produits de formule générale (M1-a) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1E ci-dessous, à partir des composés M3 par couplage de type Suzuki avec un acide arylboronique ou un arylboronate en présence d'un catalyseur à base de palladium (le dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)palladium(II) par exemple), d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant tel qu'un mélange de dioxanne et d'eau à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, ou alternativement avec un acide arylboronique ou un arylboronate en présence d'un catalyseur tel que le [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II), de chlorure de cuivre(I), d'une base telle que le carbonate de césium dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant (éventuellement sous irradiation par micro-ondes), selon par exemple les conditions décrites dans le brevet US 2007/0072897 Al. The products of general formula (M1-a) can in particular be prepared as indicated in General Scheme 1E below, from the M3 compounds by Suzuki type coupling with an arylboronic acid or an arylboronate in the presence of a catalyst based on palladium (dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) for example), a base such as potassium carbonate in a solvent such as a mixture of dioxane and water at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent, or alternatively with an arylboronic acid or an arylboronate in the presence of a catalyst such as [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), copper chloride (I), a base such as cesium carbonate in a solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent (optionally under irradiation with microwaves) , for example according to the conditions described in US Patent 2007/0072897 A1.

Schéma Général 1E : H R6 M3 M1-a dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-b) peuvent être obtenus selon le schéma général 1 F ci-dessous, à partir des acides indole-2-carboxyliques commerciaux correspondants M4, par réaction de décarboxylation. Cette réaction est effectuée préférentiellement à une température comprise entre 200°C et 240°C, en présence de cuivre(0) et de quinoléine selon, par exemple, les conditions décrites par Tapia, R.A. et coll. (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3407). Schéma Général IF : M4 M1-b dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. General Scheme 1E: H R 6 M 3 M 1-a in which the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 have the meanings indicated above. Alternatively, the derivatives of general formula (M1-b) can be obtained according to the general scheme 1 F below, from the corresponding commercial indole-2-carboxylic acid M4, by decarboxylation reaction. This reaction is preferably carried out at a temperature between 200 ° C and 240 ° C, in the presence of copper (0) and quinoline according to, for example, the conditions described by Tapia, R.A. et al. (Bioorg Med Chem, 2003, 11, 3407). General Scheme IF: M4 M1-b in which the substituents R2, R3 and R4 have the meanings indicated above.

Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-c) peuvent être obtenus selon le schéma général 1G ci-dessous, par analogie avec les conditions décrites par Katayama, M. et coll. (Biosci. Biotechnol. Biochem., 2008, 72(8), 2025). Schéma Général 1G : R4 R4 R3 R3 OH F w Na' R2 NOZ R2 NOZ M5 M6 N N N, réduction/ cyclisation R3~ R2" 'NOZ M7 R3 R2 dans lequel les substituants R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1G : Les dérivés M6 peuvent être préparés à partir des dérivés commerciaux correspondants M5, par réaction avec le chlorodifluoroacétate de sodium, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant tel qu'un mélange de N,N-diméthylformamide et d'eau à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites dans le brevet W02009/92590. Les dérivés M7 peuvent être préparés à partir des dérivés M6, par réaction avec le tris(diméthylamino) méthane, au sein d'un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Hume, W.E. et coll. (Tetrahedron, 2002, 58, 3605). Les dérivés M1-c peuvent être préparés à partir des dérivés M7, par réduction et cyclisation en présence d'hydrate d'hydrazine, d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, au sein d'un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de tetrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Hume, W.E. et coll. (Tetrahedron, 2002, 58, 3605). Alternatively, the derivatives of general formula (M1-c) can be obtained according to the general scheme 1G below, by analogy with the conditions described by Katayama, M. et al. (Biosci Biotechnol Biochem., 2008, 72 (8), 2025). 1G general scheme: R4 R4 R3 R3 OH ## STR3 ## wherein R3 and R2 have the meanings given above. General scheme 1G: The M6 derivatives can be prepared from the corresponding commercial derivatives M5, by reaction with sodium chlorodifluoroacetate, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as a mixture of N, N-dimethylformamide and water at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, by analogy with the conditions described in the patent WO2009 / 92590. The M7 derivatives can be prepared from the derivatives M6, by reaction with tris (dimethylamino) methane, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, by analogy with the conditions described by Hume, W. E. et al (Tetrahedron, 2002, 58, 3605) The M1-c derivatives can be prepared from the M7 derivatives, by reduction and cyclization in the presence of hydrazine hydrate, a catalyst such as nickel Raney, in a solvent such as a mixture of methanol and tetrahydrofuran, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, by analogy with the conditions described by Hume, WE et al. (Tetrahedron, 2002, 58, 3605).

Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-d) dans lesquels X représente un groupement SO2AIk ou Alk peuvent être obtenus selon le schéma général 1H ci-dessous, à partir des aldéhydes commerciaux correspondants M8, par réaction d'amination réductrice en présence des pipérazines commerciales correspondantes et d'un agent réducteur tel que le triacétoxyborhydrure de sodium, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet WO2007/113249 A2. Alternatively, the derivatives of general formula (M1-d) in which X represents a group SO2Alk or Alk can be obtained according to the general scheme 1H below, from the corresponding commercial aldehydes M8, by reaction of reductive amination in the presence of corresponding commercial piperazines and a reducing agent such as sodium triacetoxyborhydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of between 20 ° C. and the boiling point of the solvent, according to, for example, the conditions described in WO2007 / 113249 A2.

Schéma Général 1H : R2 R6 X i1 C N1 H R2 M8 M1-d dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les dérivés de formule générale (M1-e) peuvent être obtenus selon le schéma général 11 ci-dessous, à partir des dérivés 4-hydroxy-2-méthyl-indoles commerciaux correspondants M9, par réaction avec du fréon-22, en présence d'un agent de transfert de phase tel que le bromure de tetrabutylammonium et d'une base telle que la soude, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0°C et et la température ambiante, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet WO2006/019831. Schéma Général 11 : R2 R2 R3 M9 M1-e dans lequel les substituants R2, R3 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Les produits de formule générale (M1-f) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1J ci-dessous. General Scheme 1H: wherein R 2, R 3, R 5 and R 6 have the meanings indicated above. Alternatively, the derivatives of general formula (M1-e) can be obtained according to the general scheme 11 below, from the corresponding commercial 4-hydroxy-2-methyl-indole derivatives M9, by reaction with Freon-22, in presence of a phase transfer agent such as tetrabutylammonium bromide and a base such as sodium hydroxide, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature of between 0 ° C. and room temperature, according to for example the conditions described in the patent WO2006 / 019831. General Scheme 11: R2 R2 R3 M9 M1-e wherein the substituents R2, R3 and R5 have the meanings indicated above. The products of general formula (M1-f) can in particular be prepared as indicated in General Scheme 1J below.

Schéma Général 1J : dans lequel les substituants R2, R3, R4 et R6 ont les significations 10 indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1J : Les dérivés M11 peuvent être préparés à partir des composés M10 par couplage de type Sonogashira avec un alcyne vrai en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que le dichlorure de 15 bis(triphénylphosphine)palladium(II) et d'iodure de cuivre dans un solvant tel que la triéthylamine et optionnellement en présence d'un co-solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). 20 Les indoles M1 -f peuvent être obtenus par cyclisation des composés M11 en présence d'iodure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). 25 Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire R4 R4 R2 NH2 R6 R2 NHZ M10 R4 M11 M14 R6 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. General Scheme 1J: wherein the substituents R2, R3, R4 and R6 have the meanings indicated above. In general scheme 1J: M11 derivatives can be prepared from M10 compounds by Sonogashira-type coupling with a true alkyne in the presence of a palladium-based catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride and copper iodide in a solvent such as triethylamine and optionally in the presence of a co-solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent according to for example, the conditions described by Kuyper, F. et al. (J. Med Chem., 1996, 39 (4), 892). The M1-f indoles can be obtained by cyclization of the M11 compounds in the presence of copper iodide in a solvent such as DMF at a temperature between 22 ° C and the boiling point of the solvent according to, for example, conditions described by Kuyper, F. et al. (J. Med Chem., 1996, 39 (4), 892). It is understood by those skilled in the art that, for carrying out the processes according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups of the functional groups. amino, carboxyl and alcohol to avoid side reactions. The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions may be mentioned: the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl groups, the amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry. The acid functions may be protected for example under form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry. A list of different protective groups used in the manuals known to those skilled in the art and for example in the patent FR 2,499,995. It may be noted that it is possible to subject, if desired and if necessary, intermediate products or products of formula (1) thus obtained by the processes indicated above, to obtain other intermediates or other products of formula (1), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of an acid function, b) an ester functional saponification reaction in the acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as an alcohol function, d) a transformation reaction with hydroxyl function, or with hydroxyl function with alkoxy function, e) an elimination reaction of the protective groups which the protected reactive functions can carry, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (1) thus obtained being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers. The reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, those indicated below. a) The products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art. b) The possible acid-functional ester function transformations of the products described above may, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid. The saponification reaction may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. c) The optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced according to the alcohol by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced in function alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether. The optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride. d) The optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux. e) The elimination of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluenesulphonic, formic or trifluoroacetic or catalytic hydrogenation.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. The phthalimido group can be removed by hydrazine. f) The products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol. g) The optional optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art. The products of formula (1) as defined above and their addition salts with acids have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above. The products of the present invention are especially useful for tumor therapy.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol -1 -yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyi]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) - yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimid in-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one The products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents. These properties justify their application in therapeutics and the object of the invention is particularly to provide, as medicaments, the products of formula (1) as defined above, said products of formula (1) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (1). The invention particularly relates, as medicaments, to the products corresponding to the following formulas: 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [cyclopropane-1,3 ' -indol] -1 '(2'H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (4-phenyl) -2- 3-Dihydro-1H-indol-1-yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (trifluoromethoxy)) -2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [ 4- (Trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo) -2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -2, 3-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- ( 2-Oxo-2- [4- (1-propylpiperidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [ 4- (difluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (1'-methylspiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4- yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indol 1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-3-yl) -2,3- 1H-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} ] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)] 2-oxoethyl] -3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2, allyl)); 3,3a, 8b-tetrahydro-cyclopenta [b] indol-4 (1H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one -2- [2- (4 - {[4- (methylsulfonyl) piperazin-1 yl] methyl} -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine -4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4- yl) pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl 2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morphol-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3 ', 5', 6'-Tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) ) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) ) -one - 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidine -4 (3H) -one - 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2 - [(2R) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} ] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2 - [(2S) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol] -1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2 oxoethyl} (Morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-ol yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S) -2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro- 1 H -indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -4- (difluoromethoxy) -2 2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S 4 - (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2R) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholine) 4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] - 2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

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- 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci- dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. 6- (Morpholin-4-yl) -2- {2- [4- (morpholin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2S) -2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4- yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl } (6-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-2- {2 - [(2S) -2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol} 1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2 - ((+) - 2-fluoromethyl-2,3-dihydroindol 1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2 - [2- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -2- oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3H-pyrimidin-4-one as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases thereof. Formula 1). The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (1) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier. The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above. Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la 20 prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. 25 La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou 30 liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. These compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives. The usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day. Such a medicament may especially be for the treatment or prevention of a disease in a mammal. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (1) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation. The present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (1) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for the cancer treatment. Among these cancers, one is interested in the treatment of solid or liquid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. The products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, endometrial, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast cancers, in melanoma , in lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas, in hamartomas. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (1) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers. Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination. The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example. Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.

Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. As kinase inhibitors, there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine. Thus the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above for their use for the treatment of cancers.

Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Thus the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above for their use for the treatment of solid or liquid tumors.

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Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F ainsi que certaines indolines L tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : C,E D, F dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ces produits étant sous toutes les 25 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, R I Cô) N Y = Na, Li, K R2 C~ O L Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 12.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K, sauf lorsqu'un autre solvant est specifié (chloroforme-d ; référencé à 7,26 ppm). Thus the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above for their use for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. Thus the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above for their use for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain cancers, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas. in hamartomas. Thus, the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above, for their use for the chemotherapy of cancers. Thus the present application relates in particular to the products of formula (1) as defined above, for their use for cancer chemotherapy alone or in combination. The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas C, D, E, F as well as certain indolines L as defined above and referred to below: C, ED, F in wherein R, R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 are as defined in any one of claims 1 to 3, wherein said products are in any of the possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, R1 C6) NY The following examples, which are products of formula (1), illustrate the invention without, however, limiting it. Experimental part The nomenclature of the compounds of this invention was carried out with ACDLABS software version 12.0. The microwave oven used is a Biotage device, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz. 1H NMR spectra at 400 MHz and 1H at 500 MHz were carried out on BRUKER AVANCE DRX-400 or BRUKER AVANCE DPX-500 spectrometer with the chemical shifts (8 in ppm) in the solvent dimethylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) referenced at 2.5 ppm at the temperature of 303K, except when another solvent is specified (chloroform-d, referenced at 7.26 ppm).

Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 m1/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Mass spectra (SM) were obtained either by Method A or Method B: Method A: WATERS UPLC-SQD Apparatus; Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-); Chromatographic conditions: Column: ACQUITY BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid); Column temperature: 50 ° C; Flow: 1 m1 / min; Gradient (2 min): 5 to 50% B in 0.8 min; 1.2 min: 100% B; 1.85 min: 100% B; 1.95: 5% B; Retention time = Tr (min).

Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:50/0 de B ; Temps de rétention = Tr (min). Method B: WATERS ZQ Apparatus; Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-); Chromatographic conditions: Column: XBridge C18 2.5 μm - 3 x 50 mm; Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid); Column temperature: 70 ° C; Flow rate: 0.9 ml / min; Gradient (7 min): from 5 to 100% of Ben5,3min, 5,5min: 100% of B; 6.3min: 50/0 of B; Retention time = Tr (min).

Exemple 1 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2- (spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : H A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3- iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm , DMSO-d6) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2: H + OvN~,O Na 1 N O N~ \O~ A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm , DMSO-d6) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 H O ~, N 1 N 0 Etape 3: A une suspension de 222 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium obtenu selon l'étape précédente (exemple 1 étape 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,14 mL de pyridine et 216 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, une solution de 136 mg de 1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1 H-indole (qui peut être préparé selon le brevet US 7,507,748 B2 (2009)) dans 4 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 65 heures, puis 13 mL d'eau et 26 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation pendant 1 heure, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau (2x8 mL) et l'éther diéthylique (3x13 mL). Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 208 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)-yl) éthyl]pyrimidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre cristalline rosée dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,02 à 1,14 (m, 4 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 4,17 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,82 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 6,99 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 367 ; [M-H]- : m/z 365 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 2 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one25 A une suspension de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,16 mL de pyridine, 240 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 210 mg de 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 1). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris et trituré dans 30 mL d'eau, puis le précipité formé est filtré puis solubilisé dans un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10 et enfin concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10: v/v). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans 20 mL d'éther diisopropylique. Le solide obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C. On obtient ainsi 232 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)éthyl] pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,22 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,78 (s, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,36 à 7,51 (m, 5 H) ; 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Point de fusion (Kofler) : 266°C Exemple 3 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 110 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 70 pL de pyridine et 107 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, une solution de 178 mg de 4-(trifluorométhoxy)-indoline (exemple de référence 2) dans 1 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 23 heures, puis 13 mL d'eau et 6 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau (2x4 mL) et à l'éther diéthylique (3x6 mL). Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 97 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,21 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (d, Example 1 Synthesis of 6- (Morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [cyclopropane-1,3'-indol] -1 '(2'H) -yl) ethyl] pyrimidine 4 (3H) -one Step 1: HA a solution of 25 g of morpholine in 400 mL of ethanol heated to 95 ° C is added 168.5 mL of ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate hydrochloride, then 155 mL of N, N-diisopropylethylamine in 200 mL of ethanol. The reaction mixture is heated at 95 ° C for 30 hours and then allowed to warm to room temperature. The precipitate formed is filtered on sintered glass and then washed with 100 ml of ethanol, 2 times 500 ml of water and finally 500 ml of ethyl ether. The solid is dried under vacuum to give 35 g of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate as a white solid, the characteristics of which are following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6): 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.38 at 3.44 (m, 4H); 3.56 (s, 2H); 3.61 (dd, J = 4.0 and 5.7 Hz, 4H); 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.20 (s, 1H); 11.69 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.48; [M + H] +: m / z 268; [MH] -: m / z 266 Step 2: H + OvN ~, O Na 1 NON ~ \ O ~ A solution of 10 g of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 -dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate in 300 mL of tetrahydrofuran is added 18.7 mL of 2M sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered on sintered glass, washed with ethyl acetate and rinsed several times with ethyl ether. The solid obtained is then dried on a rotary evaporator to give 8.7 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate in the form of a white solid of which the characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz, 8 ppm, DMSO-d6): 3.08 (s, 2H); 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 4H); 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H); 5.08 (s, 1H); 13.16 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.29; [M + H] +: m / z 240; [MH] -: m / z 238 HO ~, N 1 N 0 Step 3: To a suspension of 222 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl sodium acetate obtained according to the preceding step (example 1 step 2) in 1 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 0.14 ml of pyridine and 216 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N ethylcarbodiimide hydrochloride. After stirring at room temperature for 10 minutes, a solution of 136 mg of 1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indole (which can be prepared according to US Pat. No. 7,507,748 B2 (2009)) in 4 ml of N, N-dimethylformamide is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 65 hours, then 13 ml of water and 26 ml of ethyl acetate are added. After stirring for 1 hour, the precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water (2 × 8 mL) and diethyl ether (3 × 13 mL). After drying under reduced pressure at 40 ° C., 208 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [cyclopropane-1,3'-indol] -1 'are obtained. 2'H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pinkish crystalline powder having the following characteristics: 1H NMR spectrum (400MHz): 1.02 to 1.14 (m, 4) H); 3.42 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.71 (s, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 11.60 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.74; [M + H] +: m / z 367; [MH] -: m / z 365 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C Example 2 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (4-phenyl) -2 , 3-dihydro-1H-indol-1-yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one25 To a suspension of 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- sodium dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 5 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 0.16 ml of pyridine, 240 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N ' ethylcarbodiimide hydrochloride and 210 mg of 4-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 1). The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up and triturated in 30 ml of water, then the precipitate formed is filtered and then solubilized in a 90/10 dichloromethane / methanol mixture and finally concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of 30 g of silica 20-45 pm, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10: v / v). The fractions containing the expected product are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated in 20 ml of diisopropyl ether. The solid obtained is filtered and then dried under reduced pressure at 40 ° C. 232 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (4-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) ethyl] pyrimidin-4 are thus obtained ( 3H) -one in the form of a pink solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.78 (s, 2H); 4.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.36 to 7.51 (m, 5H); 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 11.62 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.89; [M + H] +: m / z 417; [MH] -: m / z 415 Melting point (Kofler): 266 ° C Example 3 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (trifluoromethoxy) -2 , 3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one To a solution of 110 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine 2-yl] sodium acetate (example 1 step 2) in 1 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 70 μl of pyridine and 107 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride . After stirring at room temperature for 10 minutes, a solution of 178 mg of 4- (trifluoromethoxy) -indoline (Reference Example 2) in 1 mL of N, N-dimethylformamide is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 23 hours, then 13 ml of water and 6 ml of ethyl acetate are added. After stirring at ambient temperature for 2 hours, the precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water (2 × 4 mL) and with diethyl ether (3 × 6 mL). After drying under reduced pressure at 40 ° C., 97 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (trifluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol are obtained. 1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white crystalline powder, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum 1H (400MHz): 3.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.77 (s, 2H); 4.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.02 (d,

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J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,32 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- : m/z 423 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 4 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: O~Nyyo N O /N~ ~O~ A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle (préparé à l'étape 1 de l'exemple 1) dans 1.5 mL de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 mL d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritté puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/01/01, 96/02/02 puis, 90/05/05 V/V/V). On obtient 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,29 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280; Etape 2: N O ~O~ A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle, dans 20 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle, rincé à l'éther diéthylique et séché pour donner 730 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (4O0MHz) : 3,27 à 3,43 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 5,23 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252; Etape 3: OvN~~, N O /N~ \O~ A une solution de 138 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3 mL de pyridine, 94 mg de 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 153 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Après addition de 50 mL d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle (3x15 mL), les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l'eau (2x15 mL), une solution d'eau saturée en chlorure de sodium (15 mL) puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique (5 mL) puis séché pour donner 64 mg de 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,24 à 3,42 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 4,26 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,37 (s, 1 H) ; 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Exemple 5 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H OvN~1, J = 8.1 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 11.62 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.85; [M + H] +: m / z 425; [MH] -: m / z 423 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C Example 4 Synthesis of 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4] - (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one Step 1: O ~ Nyyo NO / N ~ ~ O ~ A solution of 500 mg of Ethyl 4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (prepared in step 1 of Example 1) in 1.5 mL of dioxane, 330 mg. of potassium carbonate and 150 ml of methyl iodide. The reaction mixture is heated at 40 ° C for 16 and then cooled to room temperature. The suspension is filtered on sintered glass and then rinsed with dioxane and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (98/01/01, 96/02/02 then, 90/05/05 V / V / V) . 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 1.21 (t, J = 7.1Hz, 3H); 3.29 (partially masked m, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.92 (s, 2H); 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.35 (s, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.53; [M + H] +: m / z 282; [M-H] -: m / z 280; Step 2: NO 2 O 2 To a solution of 1.62 g of ethyl [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, in 20 ml. mL of tetrahydrofuran are added 2.88 mL of 2M sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered on sintered glass, washed with ethyl acetate, rinsed with diethyl ether and dried to give 730 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1H NMR spectrum (40 MHZ): 3.27 to 3.43 (partially masked m, 9H); 3.61 (m, 4H); 5.23 (s, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.31; [M + H] +: m / z 254; [M-H] -: m / z 252; Step 3: OvN ~~, NO / N ~ \ O ~ A solution of 138 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate in 3 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 3 ml of pyridine, 94 mg of 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-indole and 153 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl). ] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. After addition of 50 ml of water and extraction with ethyl acetate (3 × 15 ml), the organic phases are combined and then washed with water (2 × 15 ml), a solution of water saturated with sodium chloride. (15 mL) then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. The solid obtained is washed with diethyl ether (5 mL) and then dried to give 64 mg of 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) ) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one as a pink solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 3.24 at 3.42 (partially masked m, 9H); 3.57 (m, 4H); 4.14 (s, 2H); 4.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 5.37 (s, 1H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.87; [M + H] +: m / z 423; Example 5 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol) 1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one H OvN-1,

N O N~ \O~ A une solution de 977 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 25 ml de N,N-diméthylformamide et 25 ml de pyridine sont ajoutés 700 mg de 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 1,15 g de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis de l'eau est ajoutée et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05: v/v) pour donner 220 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4- (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,27 à 3,45 (m partiellement masqué, 6 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,64 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 Exemple 6 Synthèse du 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 170 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,105 mL de pyridine et 165 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, 140 mg de 4-(2-méthoxy-phényl)- 2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 3) sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 20 mL d'eau et 3 mL d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. NO ~ \ O ~ A solution of 977 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate (obtained in step 2 of the Example 1) in 25 ml of N, N-dimethylformamide and 25 ml of pyridine are added 700 mg of 4-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-indole and 1.15 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5: v / v) to give 220 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2 -oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one as a white solid, the characteristics of which are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 3.27-3.45 (partially masked m, 6H); 3.60 (m, 4H); 3.79 (s, 2H); 4.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 5.22 (s, 1H); 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 11.64 (m, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.82; [M + H] +: m / z 409; [MH] -: m / z 407 Example 6 Synthesis of 2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one To a solution of 170 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (Example 1 step 2) in 3 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 0.105 ml of pyridine and 165 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. After stirring at room temperature for 15 minutes, 140 mg of 4- (2-methoxy-phenyl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 3) are added. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours, then 20 ml of water and 3 ml of ethyl acetate are added. After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water and diethyl ether.

Après séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 202 mg de 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,93 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,74 (s, 3 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,11 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,15 à 7,26 (m, 2 H) ; 7,38 (t large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; [M+H]+ : m/z 447 ; [M-H]- : m/z 445 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Exemple 7 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 20,5 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 0,8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,2 mL de pyridine, 25,7 mg de 4-(1-propyl-piperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indole (Exemple de référence 4) et 17,8 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane (4x20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite. Après séchage à l'étuve, on obtient 16,1 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 8 Synthèse du 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one F \O~ A une solution de 237 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'exemple 4) dans 7 mL de N,N-diméthylformamide et 7 mL de pyridine sont ajoutés 220 mg de 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5) et 364 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 20 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05: v/v) pour donner 110 mg de 2-[2-(4-difluoromethoxy-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,15 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,30 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,23 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,37 (s, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; /N~ After drying under reduced pressure at 40 ° C., 202 mg of 2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} are obtained. 6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pale pink solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 2.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 4.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.15 to 7.26 (m, 2H); 7.38 (broad t, J = 7.9 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 11.63 (bs, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.88; [M + H] +: m / z 447; [MH] -: m / z 445 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C Example 7 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (1- propylpiperidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one To a solution of 20.5 mg of [4- (morpholin-4-yl) Sodium-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 0.8 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 0.2 ml of pyridine, 25.7 mg 4- (1-propyl-piperidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 4) and 17.8 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 10 mL of water and then extracted with dichloromethane (4x20 mL). The organic phases are combined and then washed with water and concentrated under reduced pressure. After drying in an oven, 16.1 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (1-propylpiperidin-3-yl) -2,3- dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows: EXAMPLE 8 Synthesis of 2- {2- [4- (difluoromethoxy) 2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one F] O-A solution 237 mg of sodium [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (obtained in step 2 of Example 4) in 7 ml of N, N-dimethylformamide and 7 ml of pyridine are added 220 mg of 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 5) and 364 mg of N- [3- (dimethylamino)) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours, then 20 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with 0.1 N hydrochloric acid solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5: v / v) to give 110 mg of 2- [2- (4-difluoromethoxy) -2,3 dihydroindol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one in the form of a pale pink solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 3.15 (t, J = 8.6Hz, 2H); 3.30 (partially masked, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.12 (s, 2H); 4.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 5.37 (s, 1H); 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.2 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.77; / N ~

58 [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419 Exemple 9 Synthèse du 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one F H OvN~1 N O N~ 58 [M + H] +: m / z 421; [MH] -: m / z 419 Example 9 Synthesis of 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholine -4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one FH OvN ~ 1 NO ~

\O~ A une solution de 327 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 7 ml de N,N-diméthylformamide et 7 ml de pyridine sont ajoutés 220 mg de 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 5] et 364 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 15 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 24 mg de 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 3,15 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Exemple 10 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-5 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H O~N~ To a solution of 327 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (obtained in Step 2 of Example 1) 7 ml of 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1H-indole (reference example 5) and 364 mg of N- dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours, then 15 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5: v / v) to give 24 mg of 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one having the following characteristics: 1H NMR spectrum (400MHz): 3.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.2 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 11.63 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.73; [M + H] +: m / z 407; Example 10 Synthesis of 6- (Morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-4-yl) -5,2,3-dihydro) 1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one HO ~ N ~

1 N O ,N~ \O~ A une solution de 26,7 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 0,8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 0,2 mL de 10 pyridine, 25 mg de 4-pyridin-4-y1-2,3-dihydro-1 H-indole et 23 mg de N- [3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'eau puis filtré sur verre fritté et le précipité est lavé avec de 15 l'eau (2x1 mL) et séché à l'étuve. On obtient 27,6 mg de 6-(morpholin- 4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes: 20 Exemple 11 Synthèse du 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]- 1(2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 35,5 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 1'-méthylspiro[indoline-3,4'-piperidine à la place de 4-pyridin-4- y1-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 13,8 mg de 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 12 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 26,7 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 4-pyridin-2-y1-2,3-dihydro-1 H-indole à la place de 4-pyridin-4-yl- 2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 26,8 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2- oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide pourpre dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 13 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one H O~N~ 1N, N 2 O 2 A solution of 26.7 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2 0.8 ml of pyridine, 25 mg of 4-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indole and 23 mg of N- are added successively in 0.8 ml of N, N-dimethylformamide. [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of water and then filtered on sintered glass and the precipitate is washed with water (2 × 1 ml) and oven-dried. 27.6 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1 are obtained. yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one as a pink solid whose characteristics are as follows: Example 11 Synthesis of 2- [2- (1'-methylspiro [3,4'-indole-piperidine] ] - 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one The product is prepared following the procedure described in Example 10 starting from 35.5 mg [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate (example 1 step 2) and 25 mg of 1'-methylspiro [indoline- 3,4'-piperidine in place of 4-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indole. 13.8 mg of 2- [2- (1'-methylspiro [3,4'-indol-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) are obtained pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pale pink powder whose characteristics are the following: Example 12 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- ( pyridin-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one The product is prepared following the procedure described in Example 10 starting from 26.7 mg [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate (example 1 step 2) and 25 mg of 4-pyridin-2-yl -2,3-dihydro-1H-indole in place of 4-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indole. 26.8 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (pyridin-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1 are obtained. yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a purple solid whose characteristics are as follows: Example 13 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [ 4- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one HO ~ N ~

1 N O N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 à partir de 26,7 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 25 mg de 4-pyridin-3-y1-2,3-dihydro-1 H-indole à la place de 4-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 30,7 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 14 Synthèse du 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one O A une solution de 264 mg de 4-(2-chloro-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 6) dans 5 mL de pyridine sont successivement ajoutés 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2), 330 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 6 mL de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (60 mL) puis successivement lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, une solution aqueuse de soude 1M, une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté. Un précipité apparaît au bout de quelques heures qui est ensuite filtré sur verre fritté et lavé avec de l'éther diéthylique. On obtient 294 mg de 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 15 Synthèse du 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-20 oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : 62 Y A une solution de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 dans 12 mL de toluène sont ajoutés 643 mg d'acide cyclopropylboronique, 680 mg d'acétate de cuivre (II), 1.37 g de diméthylaminopyridine et enfin 6.23 mL d'une solution de sodium bis(triméthylsilyl) amide (0,6 M dans le toluene) à l'aide d'une ampoule de coulée. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. Après addition de 20 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et extraction avec du dichlorométhane (3x50 mL), les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/02 puis 95/05 V/V). On obtient 90 mg de (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate d'éthyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans l'étape suivante. The product is prepared following the procedure described in Example 10 starting from 26.7 mg [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2). -yl] sodium acetate (example 1 step 2) and 25 mg of 4-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indole in place of 4-pyridin-4-yl-2,3 1-dihydro-1H-indole. 30.7 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1 are obtained. yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows: EXAMPLE 14 Synthesis of 2- {2- [4- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro- 1 H -indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one OA solution of 264 mg of 4- (2-chloro-phenyl) -2 , 3-dihydro-1H-indole (Reference Example 6) in 5 ml of pyridine are successively added 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl). sodium acetate (example 1 step 2), 330 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 6 mL of pyridine. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 4 days. The reaction medium is diluted with ethyl acetate (60 ml) and then successively washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a 1M aqueous sodium hydroxide solution, and a saturated sodium chloride water solution. The organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass. A precipitate appears after a few hours which is then filtered on sintered glass and washed with diethyl ether. 294 mg of 2- {2- [4- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine are obtained. -4 (3H) -one in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: Example 15 Synthesis of 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) - 2-20 oxoethyl] -3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one Step 1: 62 Y To a solution of 1 g of [4- (morpholin-4-yl) - 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate prepared in step 1 of example 1 in 12 ml of toluene are added 643 mg of cyclopropylboronic acid, 680 mg of copper acetate (II), 1.37 g of dimethylaminopyridine and finally 6.23 ml of a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (0.6 M in toluene) using a dropping funnel. The reaction mixture is heated at 95 ° C for 16 and then cooled to room temperature. After addition of 20 ml of a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid and extraction with dichloromethane (3 × 50 ml), the organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/02 then 95/05 V / V). 90 mg of (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate are obtained in the form of a yellow oil which is used as it is in the next step.

Etape 2 : \O~ A une solution de 113 mg de 4-chloroindoline dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement 2 mL de toluène, 90 mg de (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2- yl)-acetate d'éthyle et enfin au goutte à goutte 0.55 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 4 heures, puis refroidi à température ambiante et 5 mL de méthanol sont additionnés. Après ajout de 10 g de silice, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (dépôt solide) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 puis 98/02 V/V), on obtient 39 mg de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one sous forme d'un sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Exemple 16 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8btétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one V Cl A une solution de 525 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 4 ml de N,N-diméthylformamide et 4 ml de pyridine sont ajoutés 320 mg de 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[b]indole [Exemple de référence 7] et 424 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée successivement avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique 1M, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du méthanol, filtré et lavé avec de l'éther diisopropylique pour donner 375 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b- tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,27 (m, 1 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 1,80 à 2,14 (m, 4 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 2 H) ; 4,89 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Exemple 17 Synthèse du 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H O v N ~1/ N O /N~ Step 2: To a solution of 113 mg of 4-chloroindoline in 4 ml of tetrahydrofuran is successively added 2 ml of toluene, 90 mg of (1-cyclopropyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1 Ethyl 6-dihydro-pyrimidin-2-yl) acetate and then dropwise 0.55 ml of a solution of 2M trimethylaluminium in toluene. The reaction mixture is heated at 90 ° C for 4 hours, then cooled to room temperature and 5 ml of methanol are added. After adding 10 g of silica, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on a silica column (solid deposit), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (100/0 then 98/02 V / V), 39 mg of 2- [2- (4-chloro) 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white solid whose characteristics are the following: Example 16 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2,3,3a, 8b) tetrahydro-cyclopenta [b] indol-4 (1H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one VCl To a solution of 525 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (obtained in step 2 of Example 1) in 4 ml of N, N-dimethylformamide and 4 ml of pyridine are added 320 mg of 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-cyclopenta [b] indole [Reference Example 7] and 424 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 72 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of water and ethyl acetate and the organic phase is washed successively with water, 1M hydrochloric acid solution, water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated in methanol, filtered and washed with diisopropyl ether to give 375 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2,3,3a, 8b) tetrahydrocyclopenta [b] indol-4 (1H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one having the following characteristics: 1H NMR spectrum (400MHz): 1.27 (m, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.80 to 2.14 (m, 4H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 2H); 4.89 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 11.67 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.79; [M + H] +: m / z 381; [MH] -: m / z 379 Example 17 Synthesis of 2- [2- (4 - {[4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] methyl} -2,3-dihydro-1H-indol-1 yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one HO v N ~ 1 / NO / N ~

\O~ A une solution de 240 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 5 mL de pyridine, 299 mg de 4-(4-méthanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 8) et 264 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane (3x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'eau saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (90/10), on obtient 190 mg de 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 18 Synthèse du 2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H O~N~ To a solution of 240 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 5 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 5 mL of pyridine, 299 mg of 4- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 8) and 264 mg of N-dimethylformamide. [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 30 ml of water and then extracted with dichloromethane (3x30 ml). The organic phases are combined and then washed with a solution of water saturated with sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammoniacal methanol (90/10), 190 mg of 2- [2- (4 - {[4- (methylsulfonyl) piperazin) are obtained. 1-yl] methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one [5-carbamoyl] 2- (morpholin-4-yl) -1,3-thiazol-4-yl] ethyl acetate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: EXAMPLE 18 Synthesis of 2- (2- {4- [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one HO ~ N ~

1 N O N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 17 à partir de 410 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) et de 400 The product is prepared by following the procedure described in Example 17 starting from 410 mg [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl). ] sodium acetate (example 1 step 2) and 400

mg de 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole (Exemple de référence 9) à la place de 4-(4-méthanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole. On obtient 120 mg de 2- (2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 19 Synthèse du 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one O A une solution de 211 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 3 mL de pyridine sont successivement ajoutés 115 mg de 4-(2-Fluorophenyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (dilués dans 3 mL de pyridine) et 125 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 mL) puis successivement lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, une solution aqueuse de soude IN, une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. On obtient 187 mg de 2-{2-[4-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 20 Synthèse du 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1- yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 0Ç N O /N~ mg 4- (4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 9) in place of 4- (4-methanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl) -2,3 dihydro-1H-indole. 120 mg of 2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- ( morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Example 19 Synthesis of 2- {2- [4- (2-fluorophenyl) -2,3- dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one OA a solution of 211 mg of [4- (morpholin-4-yl) Sodium-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 3 ml of pyridine are successively added 115 mg of 4- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1 H-indole (diluted in 3 mL of pyridine) and 125 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 days. The reaction medium is diluted with ethyl acetate (100 ml) and then successively washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, an aqueous solution of 1N sodium hydroxide, a solution of water saturated with sodium chloride. The organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. 187 mg of 2- {2- [4- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine are obtained. -4 (3H) -one in the form of a beige solid whose characteristics are the following: Example 20 Synthesis of 3-methyl-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] - 2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one NO / N

\O~ A une solution de 500 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) dans 5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 5 mL de pyridine, 404 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 9) et 390 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 mL d'eau saturée en chlorure de sodium puis extrait avec du dichlorométhane (3x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (95/05), on obtient 40 mg de 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 21 Synthèse du 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one H O U N ~1/ N O N~ ,,..-- To a solution of 500 mg of sodium [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (Example 4 Step 2) in 5 g. ml of N, N-dimethylformamide are successively added 5 ml of pyridine, 404 mg of 4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 9) and 390 mg N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 30 mL of water saturated with sodium chloride and then extracted with dichloromethane (3x30 mL). The organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammoniaal methanol (95/05), 40 mg of 3-methyl-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazine) are obtained. 1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white solid whose characteristics are the following: EXAMPLE 21 Synthesis of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole 3, 4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one HOUN ~ 1 / NO ~ ,, ..--

A une solution de 679 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 11,3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3,8 mL de pyridine, 378 mg de 1,2,2',3',5',6'-hexahydro-spiro[3H-indole-3,4'-[4H]pyran] et 575 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. On obtient ainsi 640 mg de 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 22 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one O U N ~~/ N O /N~ \O~ A une solution de 770 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) dans 11,3 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 3,8 mL de pyridine, 378 mg de 1,2,2',3',5',6'-hexahydro-spiro[3H- indole-3,4'-[4H]pyran] et 575 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 15 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. On obtient ainsi 45 mg de 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)- yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 23 Synthèse du 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-5 (spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : O U N ~~/ N O N~ \O~ A une solution de 308 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 4 étape 2) 10 dans 4,5 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 1,5 mL de pyridine, 231 mg de 1,2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle (peut être préparé selon Tetrahedron (2010), 66, 573-577) et 230 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange 15 réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 15 mL d'eau et 5 mL d'éther diéthylique, puis laisser agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 230 20 mg de 1-{[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-1, 2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous la forme d'un solide blanc qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante : Etape 2 : O v N ~~/ N O N~ / \O~ Dans un tube micro-ondes, on introduit 225 mg de 1-{[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-1, 2-dihydro-1'H-spiro[indole-3,4'-pipéridine]-1'-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 10 mL de dioxanne et 2 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 110°C pendant 10 minutes puis laissé revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 mL d'une solution d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 10 minutes d'agitation, le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 140 mg de la 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 24 et Exemple 25 : Synthèse de la (+)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(ZR)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one La (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 étape 3 à partir de 0,50 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,42 g de 2-phényl-indoline (qui peut être préparée selon Santangelo, E.M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5915), de 0,48 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,31 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 50 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,43 g de (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 420 mg de (±)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sur colonne Chiralpak AY (T304) (1080 mg, 20 pm, 7.7/35 cm), éluant : acétonitrile/ isopropanol : 90/10 ; débit :250 5 10 15 2025 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 208 mg de (+)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'une poudre rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,89 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,13 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,40 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,81 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,77 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,16 à 7,40 (m, 7 H) ; 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Pouvoir rotatoire : ap = +170° (c = 1,389 mg dans 0,5 mL de DMSO) To a solution of 679 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 11.3 ml of N, N -dimethylformamide are successively added 3.8 ml of pyridine, 378 mg of 1,2,2 ', 3', 5 ', 6'-hexahydro-spiro [3H-indole-3,4' - [4H] pyran] and 575 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 25 ml of water and 20 ml of ethyl acetate and then stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water and diethyl ether. 640 mg of 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] are thus obtained. 1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one in the form of an off-white powder having the following characteristics: Example 22 Synthesis of 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) 2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) A solution of 770 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate of sodium (example 4 step 2) in 11.3 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 3.8 ml of pyridine, 378 mg of 1,2,2 ', 3', 5 ', 6'-hexahydro- spiro [3H-indole-3,4 '- [4H] pyran] and 575 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 15 mL of water and 20 mL of ethyl acetate and then stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water and diethyl ether. There is thus obtained 45 mg of 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'] pyranidin-4 (3H) -one in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows: EXAMPLE 23 Synthesis of 3-methyl-6- (morpholinic acid) -pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one 4-yl) -2- [2-oxo-2-5 (spiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one Step 1: OUN ~ ~ / NO ~ \ O ~ A solution of 308 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate (Example 4 step 2) in 4.5 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 1.5 ml of pyridine, 231 mg of 1,2-dihydro-1'H-spiro [indole-3,4'-piperidine] -1 2-methylpropan-2-ylcarboxylate (may be prepared according to Tetrahedron (2010), 66, 573-577) and 230 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 15 ml of water and 5 ml of diethyl ether and then stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water and diisopropyl ether. 230 mg of 1 - {[1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} -1,2-dihydro-1 'is thus obtained. 2-methylpropan-2-yl H-spiro [indole-3,4'-piperidine] -1'-carboxylate in the form of a white solid which is used as it is in the following step: Step 2: N ~~ / NO ~ / \ O ~ In a microwave tube, 225 mg of 1 - {[1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine) are introduced. 2-yl] acetyl} -1,2-dihydro-1'H-spiro [indole-3,4'-piperidine] -1'-carboxylate of 2-methylpropan-2-yl in 10 mL of dioxane and 2 mL of an aqueous solution of 2N hydrochloric acid. The tube is then heated under microwave at 110 ° C. for 10 minutes and then allowed to return to ambient temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of a solution of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After stirring for 10 minutes, the precipitate formed is filtered and then rinsed successively with water and diisopropyl ether. 140 mg of 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) are thus obtained. ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white powder having the following characteristics: Example 24 and Example 25 Synthesis of (+) - 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-Oxo-2 - [(ZR) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one and (-) - 6- (Morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2 - [(2S) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) - (±) -6- (Morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 ( 3H) -one is prepared by following the procedure described in example 1 step 3 from 0.50 g of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl] sodium acetate, 0.42 g of 2-phenyl-indoline (which can be prepared according to Santangelo, EM et al., J. Org Chem 2008, 5915), 0.48 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.31 mL of pyridine and 10 ml of N, N-dimethylformamide. After purification by chromatography on a column of 50 g of silica 20-45 μm, eluting with a 90/10 v / v dichloromethane / methanol mixture, 0.43 g of (±) -6- (morpholin-4-yl) are obtained. ) -2- {2-oxo-2- [2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one as a cream-colored solid, characteristics are as follows: Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.85; [M + H] +: m / z 417; [MH] -: m / z 415 The products were obtained by chiral chromatographic separation of 420 mg of (±) -6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [2-phenyl- 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one on a Chiralpak AY column (T304) (1080 mg, 20 μm, 7.7 / 35 cm), eluent: acetonitrile / isopropanol : 90/10; flow rate: 250 5 10 15 2025 mL / min. After purification, 208 mg of (+) - 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol are obtained as the first enantiomer. -1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a pale pink powder whose characteristics are as follows: NMR spectrum 1H (400MHz): 2.89 (d, J = 16.3 Hz , 1H); 3.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 3.25 to 3.40 (partially masked m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.81 (dd, J = 9.5 and 16.3 Hz, 1H); 3.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 5.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.16 to 7.40 (m, 7H); 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 11.60 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.84; [M + H] +: m / z 417; [M-H] -: m / z 415 Rotatory power: ap = + 170 ° (c = 1.389 mg in 0.5 mL of DMSO)

Puis le deuxième énantiomère, soit : 202 mg de (-)-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 2,89 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,13 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,38 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,81 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,77 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,17 à 7,40 (m, 7 H) ; 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Pouvoir rotatoire : ap = -172° (c = 0,681 mg dans 0,5 mL de DMSO) 30 Exemple 26 : Synthèse de la 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one / H O~N~ Then the second enantiomer, that is: 202 mg of (-) - 6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [2-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1] -yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one in the form of an off-white powder having the following characteristics: 1H NMR spectrum (400MHz): 2.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H) ); 3.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 3.25 to 3.38 (partially masked m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.81 (dd, J = 9.5 and 16.3 Hz, 1H); 3.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 5.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 to 7.40 (m, 7H); 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 11.60 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.84; [M + H] +: m / z 417; [MH] -: m / z 415 Rotatory power: α = -172 ° (c = 0.681 mg in 0.5 mL of DMSO) Example 26: Synthesis of 2- {2- [4- (4-methylpiperazin) 1-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one / HO ~ N ~

1 N O N~ \O~ A une solution de 288 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (exemple 1 étape 2) dans 8 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 8 mL de pyridine, 160 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 10) et 212 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures. Après addition de 50 mL d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7N (90/10), on obtient 29 mg de 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc-rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Exemple 27 et exemple 28 : Synthèse de la (+)-2-{2-[-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one La (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 étape 3 à partir de 0,50 g de [4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,46 g de 244-fluorophényl)-indoline, de 0,48 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,31 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 50 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,46 g de (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une meringue couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 460 mg de (±)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sur colonne Chiralpak AY (T304) (1080 mg, 20 pm, 7.7/35 cm), éluant : acétonitrile/ isopropanol : 90/10 ; débit : 250 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 190 mg de (+)-2-{2-[2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 2,88 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 3,15 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,79 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,78 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,04 à 7,29 (m, 7 H) ; 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Pouvoir rotatoire : ap = +114.3° +/- 1.9 (c = 1,720 mg dans 0.5 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 225 mg de (-)-2-{2-[2-(4- fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 2,88 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,79 (dd, J=9,5 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 5,78 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,03 à 7,29 (m, 7 H) ; 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 Pouvoir rotatoire : ap = -137.1 ° +/- 2.1 (c = 1.844 mg dans 0.5 mL de DMSO) 1NO 2 ~ A solution of 288 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (example 1 step 2) in 8 mL of N, N-dimethylformamide are successively added 8 ml of pyridine, 160 mg of 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 10) and 212 mg N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours. After addition of 50 ml of water and extraction with ethyl acetate, the organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and concentrated under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammoniacal methanol (90/10), 29 mg of 2- {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) are obtained. -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one as a white-pink powder whose characteristics are the following: Example 27 and Example 28: Synthesis of (+) - 2- {2 - [- 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2- oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one and (-) - 2- {2 - [- 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H- indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one La (±) -2- {2- [2- (4-fluorophenyl) -2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one is prepared following the procedure described in example 1 step 3 from 0.50 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 0.46 g of 244-fluorophenyl) -indoline , 0.48 g of N- [3- (dim thylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.31 mL of pyridine and 10 ml N, N-dimethylformamide. After purification by chromatography on a column of 50 g of silica 20-45 μm, eluting with a 90/10 v / v dichloromethane / methanol mixture, 0.46 g of (±) -2- {2- [2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a meringue cream color with the following characteristics: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.86; [M + H] +: m / z 435; [MH] -: m / z 433 The products were obtained by chiral chromatographic separation of 460 mg of (±) -2- {2- [2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol). 1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one on a Chiralpak AY column (T304) (1080 mg, 20 μm, 7.7 / 35 cm), eluent: acetonitrile / isopropanol: 90/10; flow rate: 250 mL / min. After purification, 190 mg of (+) - 2- {2- [2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} are obtained as the first enantiomer. (Morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a white lyophilizate, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum 1H (400MHz): 2.88 (d, J = 15, 8 Hz, 1H); 3.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.33 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.79 (dd, J = 9.5 and 16.3 Hz, 1H); 3.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 5.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.04 to 7.29 (m, 7H); 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 11.60 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.86; [M + H] +: m / z 435; [MH] -: m / z 433 Rotatory power: ap = + 114.3 ° +/- 1.9 (c = 1.720 mg in 0.5 mL of DMSO) Then the second enantiomer, ie: 225 mg of (-) - 2- {2 2- [2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of of a white lyophilizate, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum 1H (400MHz): 2.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.33 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.79 (dd, J = 9.5 and 16.3 Hz, 1H); 3.86 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 5.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.03 to 7.29 (m, 7H); 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 11.60 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.86; [M + H] +: m / z 435; [M-H] -: m / z 433 Rotatory power: ap = -137.1 ° +/- 2.1 (c = 1.844 mg in 0.5 mL of DMSO)

Exemple 29 et Exemple 30: Synthèse de la (+)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4- (difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H 1 yN O ~ yN N N O O H C) A une solution de 196,8 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 6 ml de N,N-diméthylformamide et 6 ml de pyridine sont ajoutés 125 mg de 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 11) et 192,7 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 25 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 220 mg de 2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2- méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne phase Whelk 01 SS, (5 pm, 30x250 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/méthanol : 60/30/10 ; débit : 43 mL/min. Example 29 and Example 30: Synthesis of (+) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} (6-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one and (-) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H- indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one H 1 NN (NNOHC)) to a solution of 196.8 mg of sodium morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (obtained in step 2 of Example 1) in 6 ml of N, N-dimethylformamide and 6 ml of pyridine are added 125 mg of 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole (Reference Example 11) and 192.7 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then 25 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with a 0.1N hydrochloric acid solution, water and a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5: v / v) to give 220 mg of 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2 - methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one. The enantiomers are separated by chiral chromatography on a Whelk 01 SS phase column (5 μm, 30 × 250 mm), eluting with a mixture of: heptane / dichloromethane / methanol: 60/30/10; flow rate: 43 mL / min.

On obtient comme premier énantiomère, 97 mg de (+)-2-{2-[-4- (difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419; Pouvoir rotatoire : ap = +80° (c=0,25%, DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 97 mg de (-)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)- 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,2 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419; Pouvoir rotatoire : ap = -73° (c=0,25%, DMSO) 97 mg of (+) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} are obtained as the first enantiomer. (6-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz): 1.28 (broad d, J = 6) , 4 Hz, 3H); 2.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.35 (partially masked m, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.2 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 11.68 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.78; [M + H] +: m / z 421; [M-H] -: m / z 419; Rotatory power: ap = + 80 ° (c = 0.25%, DMSO) Then the second enantiomer, 97 mg of (-) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3 1-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Spectrum 1H NMR (400MHz): 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H); 2.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.34 (partially masked m, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 4.77 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.2 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 11.69 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.78; [M + H] +: m / z 421; [M-H] -: m / z 419; Rotatory power: ap = -73 ° (c = 0.25%, DMSO)

Exemple 31 et Exemple 32: Synthèse de la (+)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3- méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Ç) Ç) A une solution de 242 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) dans 6 ml de N,N-diméthylformamide et 6 ml de pyridine sont ajoutés 125 mg de 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 11] et 193 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 25 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et et de méthanol (90/10 : v/v) pour donner 170 mg de 2-{2--4-(difluorométhoxy)-2- méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 5 pm, (5 pm, 30x250 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/méthanol : 50/35/15 ; débit : 40 mL/min. Example 31 and Example 32 Synthesis of (+) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} Methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one and (-) - 2- {2 - [- 4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3- 1-Dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one) To a solution of 242 mg of [ Sodium 1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate (obtained in step 2 of Example 4) in 6 ml of N, N-dimethylformamide and 6 ml of pyridine are added 125 mg of 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole [Reference Example 11] and 193 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl). ] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then 25 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with a 0.1N hydrochloric acid solution, water and a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10: v / v) to give 170 mg of 2- {2-4- (difluoromethoxy) -2 - methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one. The enantiomers are separated by chiral chromatography on a Whelk 01 SS column, 5 μm, (5 μm, 30 × 250 mm), eluting with a mixture of: heptane / dichloromethane / methanol: 50/35/15; flow rate: 40 mL / min.

On obtient le premier énantiomère, 40 mg de (+)-2-{2--4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,35 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433; Pouvoir rotatoire : ap = +67°(c=0,3%, DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 61 mg de (-)-2-{2--4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,35 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,53 à 3,60 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=74,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433; Pouvoir rotatoire : ap = -91,2°(c=1,706 mg/0,5 mL DMSO) The first enantiomer is obtained, 40 mg of (+) - 2- {2-4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} - 3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum 1H (400MHz): 1.30 (d, J) = 6.4 Hz, 3H); 2.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.35 to 3.42 (m, 5H); 3.57 (m, 4H); 4.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 4.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.0 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.82; [M + H] +: m / z 435; [M-H] -: m / z 433; Rotatory power: ap = + 67 ° (c = 0.3%, DMSO) Then the second enantiomer, 61 mg of (-) - 2- {2-4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3- 1-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following: 1H NMR Spectrum (400MHz): 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H); 2.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.35 to 3.42 (m, 5H); 3.53 to 3.60 (m, 4H); 4.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 4.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 74.0 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.82; [M + H] +: m / z 435; [M-H] -: m / z 433; Rotatory power: ap = -91.2 ° (c = 1.706 mg / 0.5 mL DMSO)

Exemple 33 : Synthèse de 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one Exemple 34 et Exemple 35 : Synthèse de la (+)-2-[2-(2-cyclopropyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et 5 de la (-)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one H H OO N O N O 10 La (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,90 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,60 g de (±)-2-cyclopropyl- indoline (Exemple de référence 12), de 0,86 g de N-[3- 15 (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,56 mL de pyridine et de 10 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une colonne de 100 g silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10 v/v, on obtient 0,88 g de (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Example 33 Synthesis of 6- (Morpholin-4-yl) -2- {2- [4- (morpholin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl } Pyrimidin-4 (3H) -one Example 34 and Example 35: Synthesis of (+) - 2- [2- (2-Cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl ] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one and 5 - (-) - 2- [2 - (- 2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2 O-N-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one HH OO NONO (±) -2- [2 - (- 2-Cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1 2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one is prepared by following the procedure described in Example 1 from 0.90 g of sodium (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 0.60 g of (±) -2-cyclopropylindoline (Reference Example 12), from 86 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.56 ml of pyridine and 10 ml of N, N-dimethylformamide. After purification by chromatography on a column of 100 g of silica 20-45 μm, eluting with a 90/10 v / v dichloromethane / methanol mixture, 0.88 g of (±) -2- [2 - (- 2) cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one in the form of a cream meringue, the characteristics of which are Mass spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.79; [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379

Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 875 mg de (±)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sur colonne Whelk 01 SS (1200 g, 10 pm, 8/35 cm), éluant : heptane/ éthanol/ méthanol : 70/15/15 ; débit :250 mL/min, 2 injections. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 407 mg de (+)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 0,20 à 0,59 (m, 4 H) ; 1,06 (m, 1 H) ; 2,80 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,20 à 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,41 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (m étalé, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Pouvoir rotatoire : ap = +61.3° +/- 1.1 (c = 2,4 mg dans 0,5 mL de DMSO) The products were obtained by chiral chromatographic separation of 875 mg of (±) -2- [2 - (- 2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one on a Whelk 01 SS column (1200 g, 10 μm, 8/35 cm), eluent: heptane / ethanol / methanol: 70/15/15; flow rate: 250 mL / min, 2 injections. After purification, 407 mg of (+) - 2- [2 - (- 2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin are obtained as the first enantiomer. 4-yl-3H-pyrimidin-4-one, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: 1H NMR spectrum (400MHz): 0.20 to 0.59 (m, 4H); 1.06 (m, 1H); 2.80 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.20 to 3.37 (partially masked m, 1H); 3.40 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 3.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.94 (spread m, 1H); 11.67 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.78; [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379 Rotatory power: ap = + 61.3 ° +/- 1.1 (c = 2.4 mg in 0.5 mL of DMSO)

Puis le deuxième énantiomère, soit : 361 mg de (-)-2-[2-(-2- cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin- 4-one impure sous forme d'une poudre blanche. Après repurification de 330 mg de ce produit par chromatographie chirale sur colonne Chiralpak IC (xx g, 5 pm, 2/25 cm), éluant : éthanol; débit :15 mL/min ; 16 injections, on obtient 223 mg de (-)-2-[2-(-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 0,22 à 0,59 (m, 4 H) ; 1,08 (m, 1 H) ; 2,81 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,42 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (m étalé, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 Pouvoir rotatoire : ap = -84.7° +/- 1.4 (c = 2,290 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 36 et Exemple 37: (+)-2-{2-[-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et (-)-2-{2-[-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3- dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H H O~N~N O~N~N Then the second enantiomer, namely: 361 mg of (-) - 2- [2 - (- 2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4 Impure 3-ethyl-3H-pyrimidin-4-one in the form of a white powder. After repurification of 330 mg of this product by chiral column chromatography Chiralpak IC (xxg, 5 pm, 2/25 cm), eluent: ethanol; flow rate: 15 mL / min; 16 injections give 223 mg of (-) - 2- [2 - (- 2-cyclopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl -3H-pyrimidin-4-one in the form of a white powder whose characteristics are as follows: 1 H NMR Spectrum (400MHz): 0.22 to 0.59 (m, 4H); 1.08 (m, 1H); 2.81 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 3.34 (partially masked m, 1H); 3.40 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.94 (spread m, 1H); 11.67 (m spread, 1 h) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.78; [M + H] +: m / z 381; [MH] -: m / z 379 Rotatory power: ap = -84.7 ° +/- 1.4 (c = 2,290 mg in 0.5 mL of DMSO) Example 36 and Example 37: (+) - 2- {2- [ 2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one and (-) - 2- {2 - [- 2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidine-4 (3H) -one HHO ~ N ~ NO ~ N ~ N

N N O N N O

85 Exemple 38: 2-[2-((+)-2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one Etape 1: o A une solution de 640 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dans 20 mL de DMF et 20 mL de pyridine sont ajoutés 673 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 378 mg de (-)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol (Exemple 10 de référence 13). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures puis on ajoute un mélange d"eau et de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : gradient : dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 15 95/05 pour donner 456 mg de 2-[2-((+)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ; 20 [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = +80.0+1-1.4. C=2.061 mg/0.5ML DMSO Etape 2: OH5 o A une solution de 200 mg du 2-[2-((+)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dans 7 mL de dichlorométhane et 0.16 mL de triéthylamine et à 0°C, est ajouté 0.07 mL de chlorure de méthane sulfonyle. Le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température remonter à l'ambiante. Agitation à cette même température pendant 45 minutes. Addition de l'eau froide et du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, addition de 5 mL d'une solution de fluorure de tetrabutylammonium 1M dans le THF. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, addition du dichlorométhane et d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Example 38: 2- [2 - ((+) - 2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin 4-one Step 1: To a solution of 640 mg of sodium (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) -acetate in 20 mL of DMF and 20 mL of pyridine are added 673 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 378 mg of (-) - (2,3-dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol (Example Reference 13). The reaction medium is stirred at ambient temperature for 18 hours, then a mixture of water and dichloromethane is added and, after decantation, the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. silica column, eluent: gradient: dichloromethane / methanol 100/0 to 95/05 to give 456 mg of 2- [2 - ((+) - 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) 2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one having the following characteristics: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.54; [M + H] +: m / z 371; [MH] -: m / z 369 Rotatory power: ap = + 80.0 + 1-1.4 C = 2.061 mg / 0.5ML DMSO Step 2: OH5 o To a solution of 200 mg of 2- [2 - ((+) - 2-hydroxymethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one in 7 mL of dichloromethane and 0.16 mL of triethylamine and at 0 ° C is added 0.07 mL of methanesulfonyl chloride The cooling bath is removed to allow the temperature to rise to room temperature. Stirring at the same temperature for 45 minutes. Addition of cold water and dichloromethane. After decantation, the organic phase is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. On the residue obtained, addition of 5 ml of a solution of tetrabutylammonium fluoride 1M in THF. The reaction medium is refluxed for one hour. After cooling, the addition of dichloromethane and a saturated solution of sodium bicarbonate.

Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 97/03 pour donner 48 mg de 2-[2-((+)-2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (300 MHz) : 2,91 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,32 à 3,45 (m, 5 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,78 (d, J=16,5 Hz, 1 H) ; 3,99 (d, J=16,5 Hz, 1 H) ; 4,35 à 4,68 (m, 2 H) ; 4,97 (m, 1 H) ; 5,18 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,83 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,40 (m étalé, 1 H) 5 87 After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica column, eluent: 97/03 dichloromethane / methanol to give 48 mg of 2- [2 - ((+) - 2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) 2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one having the following characteristics: 1 H NMR spectrum (300 MHz): 2.91 (d, J = 16.3 Hz, 1 H ); 3.32-3.45 (m, 5H); 3.61 (m, 4H); 3.78 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 3.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.35 to 4.68 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 5.18 (s, 1H); 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 11.40 (spread m, 1 H) 5 87

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap = +75.7+1-1.3. C=2.169mg/0.5ML DMSO Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.66; [M + H] +: m / z 373; [M-H] -: m / z 371 Rotatory power: ap = + 75.7 + 1-1.3. C = 2.169mg / 0.5ML DMSO

Exemple 39: 2-[2-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one O N O N~ \O~ Exemples de référence 10 Exemple de référence 1 : Synthèse du 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole : A une solution de 1,5 g de 4-phényl-indole dans 20 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de -5°C, est 15 ajouté progressivement 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 2 heures, puis il est jeté dans 50 g de glace et alcalinisé avec 30 mL d'une solution de soude concentrée. Après ajout de 100 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est agité à température ambiante et traité avec 10 mL de soude concentrée, puis décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 50 mL d'eau, 50 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 20 mL d'éther diisopropylique puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient ainsi 0,74 g de 4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 196 Exemple de référence 2 : 4-trifluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole F F 0 F Etape 1 : A une solution de 1,0 g d'acide 4-(trifluorométhoxy)-1 H-indole-2-25 carboxylique dans 4,5 mL de quinoléine sous argon sont ajoutés 0,18 g de cuivre(0). Le mélange réactionnel est chauffé à 200°C pendant 5 heures, puis il est refroidi à température ambiante. Après dilution avec 30 mL d'éther diéthylique, le mélange est filtré sur Clarcer. Le filtrat est lavé successivement avec 6x10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 6N, avec 10 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 10 mL de saumure saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v, à un débit de 20 mL/ min. On obtient ainsi 0,33 g de 4-(trifluorométhoxy)-indole sous forme d'une huile ambrée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 6,48 (s large, 1 H) ; 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,41 à 7,47 (m, 2 H) ; 11,49 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M-H]- : m/z 200 Etape 2 : 20 A une solution de 0,87 g de 4-(trifluorométhoxy)-indole dans 12 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de - 5°C, est ajouté progressivement 0,57 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à 0°C pendant 3 heures, puis il est jeté dans 30 g de glace et alcalinisé avec 21 mL d'une solution de soude 25 concentrée. Après agitation pendant 19 heures, le mélange est dilué avec 60 mL d'acétate d'éthyle, puis agité à température ambiante pendant 30 minutes. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x60 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis 30 concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 50 mL d'eau, 50 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec des mélanges cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 ; 90/10 ; puis 85/15 v/v, à un débit de 25 mL/ min. On obtient ainsi 0,18 g de 4-(trifluorométhoxy)-indoline impure sous forme d'une huile jaune directement utilisée dans l'étape suivante . Example 39: 2- [2- (2,3-Dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3H-pyrimidin-4-one ONON Reference Example 1: Synthesis of 4-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole: To a solution of 1.5 g of 4-phenylindole in 20 ml of acid trifluoroacetic acid under argon cooled to a temperature of -5 ° C is added progressively 1.0 g of sodium cyanoborohydride. The reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 0 ° C. for 2 hours, then it is thrown into 50 g of ice and made alkaline with 30 ml of concentrated sodium hydroxide solution. After addition of 100 mL of ethyl acetate, the mixture is stirred at room temperature and treated with 10 mL of concentrated sodium hydroxide and decanted. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with a mixture of 50 ml of water, 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of concentrated sodium hydroxide solution and stirred at ambient temperature for 15 minutes and then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 2x50 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated in 20 ml of diisopropyl ether and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of 50 g of silica 20-45 pm, eluting with pure dichloromethane. 0.7 g of 4-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole are thus obtained in the form of a cream-colored solid, the characteristics of which are as follows: Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.55; [M + H] +: m / z 196 Reference Example 2: 4-trifluoromethoxy-2,3-dihydro-1H-indole FF 0 F Step 1: To a solution of 1.0 g of 4- ( trifluoromethoxy) -1H-indole-2-25 carboxylic acid in 4.5 mL of quinoline under argon are added 0.18 g of copper (0). The reaction mixture is heated at 200 ° C for 5 hours and then cooled to room temperature. After dilution with 30 mL of diethyl ether, the mixture is filtered through Clarcer. The filtrate is washed successively with 6 × 10 ml of a 6N hydrochloric acid solution, with 10 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, then with 10 ml of saturated brine. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a cartridge of 25 g of silica 15-40 pm, eluting with a 95/5 v / v cyclohexane / ethyl acetate mixture, at a flow rate of 20 ml / min. 0.33 g of 4- (trifluoromethoxy) -indole are thus obtained in the form of an amber oil, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz): 6.48 (bs, 1H); 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.41 to 7.47 (m, 2H); 11.49 (m, 1H) Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 1.01; [MH] -: m / z 200 Step 2: To a solution of 0.87 g of 4- (trifluoromethoxy) -indole in 12 ml of trifluoroacetic acid under argon cooled to a temperature in the region of -5 ° C., is 0.57 g of sodium cyanoborohydride was added gradually. The reaction mixture was allowed to warm to 0 ° C. for 3 hours, then poured into 30 g of ice and made alkaline with 21 ml of concentrated sodium hydroxide solution. After stirring for 19 hours, the mixture is diluted with 60 mL of ethyl acetate and then stirred at room temperature for 30 minutes. After decantation, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3 × 60 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is diluted with a mixture of 50 ml of water, 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of concentrated sodium hydroxide solution and stirred at ambient temperature for 30 minutes and then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3 × 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a cartridge of 25 g of silica 15-40 pm, eluting with 95/5 cyclohexane / ethyl acetate mixtures; 90/10; then 85/15 v / v, at a flow rate of 25 mL / min. There is thus obtained 0.18 g of impure 4- (trifluoromethoxy) -indoline in the form of a yellow oil directly used in the next step.

Exemple de référence 3 : Synthèse du 4-(2-méthoxy-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole : OMe Etape 1 : A une solution de 0,78 g de 4-bromo-indole dans 15 mL de dioxanne et 5 mL d'eau sous argon, sont successivement ajoutés 0,73 g d'acide 2-méthoxyphénylboronique, puis 1,66 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis 0,16 g de dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)palladium(II) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis à 60°C pendant 18 heures, et enfin à 110°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 15 mL d'une solution de soude 2N et 30 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur Clarcer, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une cartouche de 30 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 60/40 v/v, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,44 g de 4-(2-méthoxy- phényl)-indole sous forme d'un solide jaune pâle don dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M+H]+ : m/z 224 Point de fusion (Kofler) : 172°C Etape 2 : A une solution de 0,44 g de 4-(2-méthoxy-phényl)-indole dans 5 mL d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie à une température voisine de - 5°C, est ajouté progressivement 0,26 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -5°C pendant 2 heures, puis il est jeté dans 15 g de glace et alcalinisé avec 8 mL d'une solution de soude concentrée. Après ajout de 30 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est retraité avec un mélange de 15 mL d'eau, 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'une solution de soude concentrée et agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Reference Example 3: Synthesis of 4- (2-methoxy-phenyl) -2,3-dihydro-1H-indole: OMe Step 1: To a solution of 0.78 g of 4-bromoindole in 15 mL of dioxane and 5 ml of water under argon are successively added 0.73 g of 2-methoxyphenylboronic acid, then 1.66 g of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, then 0.16 g of dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then at 60 ° C for 18 hours, and finally at 110 ° C for 3 hours. After returning to ambient temperature, the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of 15 ml of a 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of ethyl acetate. The mixture is filtered on Clarcer, then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 2x30 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified on a cartridge of 30 g of silica 15-40 pm, eluting with a cyclohexane / dichloromethane 60/40 v / v, at a flow rate of 30 ml / min. 0.44 g of 4- (2-methoxyphenyl) -indole are thus obtained in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows: Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 1 , 01; [M + H] +: m / z 224 Melting point (Kofler): 172 ° C Step 2: To a solution of 0.44 g of 4- (2-methoxy-phenyl) -indole in 5 ml of acid trifluoroacétique under argon cooled to a temperature in the region of -5 ° C., 0.26 g of sodium cyanoborohydride is added progressively. The reaction mixture is stirred at a temperature of -5 ° C for 2 hours, then it is thrown into 15 g of ice and basified with 8 ml of concentrated sodium hydroxide solution. After addition of 30 ml of ethyl acetate, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 15 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is diluted with a mixture of 15 mL of water, 15 mL of ethyl acetate and 3 mL of concentrated sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 15 minutes and then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 2x15 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, à un débit de 30 mL/ min. The residue is purified by chromatography on a cartridge of 25 g of silica 15-40 pm, eluting with pure dichloromethane, at a flow rate of 30 ml / min.

On obtient ainsi 0,14 g de 4-(2-méthoxy-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 226 Point de fusion (Kofler) : 82°C Exemple de référence 4 : 4-(1-propyl-piperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit peut être préparé tel que décrit à l'Exemple de référence 1 étape 2 par réduction de l'indole correspondant (qui peut être préparé selon le brevet EP21924 Exemple 17). Exemple de référence 5 : 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1 H-indole 15 Etape 1: F A un mélange de 23,4 g de chlorodifluoroacétate de sodium et de 22 g de carbonate de potassium dans 30 mL de N,N-diméthylformamide et 6 mL d'eau, est ajoutée une solution de 10 g de 2-méthyle-3-nitro-phénol dans 20 mL de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 110°C pendant 3 heures et laissé reposer 16 heures, puis traité avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la soude IN, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le produit attendu sous forme d'une huile brune, utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2: A une solution de 6 g de 1-difluoromethoxy-2-methyl-3-nitro- benzene dans 60 mL de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés 17 g de tris(diméthylamino) méthane et le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 72 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite pour donner 7,6 g d'une huile brutte utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Etape 3:20 F A une solution de 7,6 g de [2-(2-difluorométhoxy-6-nitro-phényl)-vinyl]-diméthyl-amine dans 35 mL de méthanol et 35 mL de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'argon sont ajoutés 7 g de Nickel de Raney. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C et 5,6 mL d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés en 4 portions de 1,4 mL toutes les 30 minutes et le mélange est agité pendant 16 heures. Etape 4: F A une solution de 1 g de 4-difluoromethoxyl-1 H-indole dans 15 mL d'acide trifluoroacétique, refroidie à 0°C sont ajoutés 0,722 mg de cyanoborohydrure de sodium et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, traité 15 avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (20/80 : v/v) pour donner 300 mg de 4-Difluoromethoxyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous 20 forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : 9410 Exemple de référence 6 : 4-(2-chloro-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole Cl H A une suspension de 960 mg de 4-(2-Chloro-phenyl)-1 H-indole, dans 11 mL d'acide trifluoroacétique refroidit à 0°C, sont ajoutés par portions 558 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution de soude. Le mélange réactionnel est dilué avec 300 mL d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x250 mL). Les phases organiques sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20), on obtient 395 mg de 4-(2-chloro-phényl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous la forme d'une huile visqueuse incolore. 0.14 g of 4- (2-methoxy-phenyl) -2,3-dihydro-1H-indole are thus obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows: Mass spectrometry: A time method retention Tr (min) = 0.55; [M + H] +: m / z 226 Melting point (Kofler): 82 ° C. Reference Example 4: 4- (1-propyl-piperidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indole The product can be prepared as described in Reference Example 1 step 2 by reduction of the corresponding indole (which can be prepared according to EP21924 Example 17). Reference Example 5 4-difluoromethoxy-2,3-dihydro-1H-indole Step 1: FA a mixture of 23.4 g of sodium chlorodifluoroacetate and 22 g of potassium carbonate in 30 ml of N, N -dimethylformamide and 6 mL of water, is added a solution of 10 g of 2-methyl-3-nitro-phenol in 20 mL of N, N-dimethylformamide. The reaction mixture is then heated at 110 ° C for 3 hours and left for 16 hours, then treated with a mixture of water and ethyl acetate. The organic phase is washed with 1N sodium hydroxide, water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the expected product in the form of a brown oil, used as is in the next step. Step 2: To a solution of 6 g of 1-difluoromethoxy-2-methyl-3-nitrobenzene in 60 ml of N, N-dimethylformamide is added 17 g of tris (dimethylamino) methane and the reaction mixture is heated to 80.degree. 100 ° C for 72 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure to give 7.6 g of a crude oil used as it is in the next step. Step 3:20 FA a solution of 7.6 g of [2- (2-difluoromethoxy-6-nitro-phenyl) -vinyl] -dimethyl-amine in 35 mL of methanol and 35 mL of tetrahydrofuran, under an atmosphere of argon are added 7 g of Raney nickel. The reaction mixture is heated to 60 ° C. and 5.6 ml of hydrazine hydrate are added in 4 portions of 1.4 ml every 30 minutes and the mixture is stirred for 16 hours. Step 4: To a solution of 1 g of 4-difluoromethoxyl-1H-indole in 15 mL of trifluoroacetic acid, cooled to 0 ° C is added 0.722 mg of sodium cyanoborohydride and stirring is continued for 3 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, treated with concentrated sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (20/80: v / v) to give 300 mg of 4-Difluoromethoxyl-2,3-dihydro- 1H-indole as a yellow oil having the following characteristics: 9410 Reference Example 6: 4- (2-chloro-phenyl) -2,3-dihydro-1H-indole Cl HA a suspension of 960 mg of 4- (2-chloro-phenyl) -1H-indole, in 11 ml of trifluoroacetic acid cooled to 0 ° C., are added portionwise 558 g of sodium cyanoborohydride. The reaction medium is stirred for 16 hours, allowing it to rise to room temperature and then the pH is brought to neutrality with a sodium hydroxide solution. The reaction mixture is diluted with 300 mL of water and extracted with ethyl acetate (2x250 mL). The organic phases are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (80/20), 395 mg of 4- (2-chloro-phenyl) -2,3- dihydro-1H-indole in the form of a colorless viscous oil.

Exemple de référence 7: 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[bpndole A une solution de 1.5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole dans 40 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés par portions 1.9 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution d'ammoniaque à 280/0. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95/05), pour donner 1.3 g de 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[b]indole sous la forme d'une huile incolore. Exemple de référence 8: 4-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-ylmethyl)-5 2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 1 g d'indole-4-carboxaldéhyde dans 40 mL de tetrahydrofuranne sous argon, sont successivement ajoutés 2,92 g de triacétoxyborohydrure de sodium, 2,26 de chlorhydrate de 1- 10 méthanesulfonyl-pipérazine et 545 mg de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 mL d'acide acétique refroidis à 15°C puis, 1,30 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité 15 pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante, versé sur un mélange eau/glace, traité avec de l'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane (4x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est 20 purifié sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle de 0 à 1000/0 d'acétate d'éthyle) pour donner 890 mg de 444-méthanesulfonyl-pipérazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole sous forme d'un solide jaune. Reference Example 7: 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-cyclopenta [bpindole To a solution of 1.5 g of 1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta [b] indole in 40 ml of acid The acetic acid is cooled to 15 ° C. and 1.9 g of sodium cyanoborohydride are added portionwise. The reaction medium is stirred for 20 hours, allowing it to rise to room temperature, and then the pH is brought to neutrality with a 280/0 ammonia solution. The reaction mixture is diluted with water and then extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (95/05), to give 1.3 g of 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro- cyclopenta [b] indole in the form of a colorless oil. Reference Example 8: 4- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl) -5,2,3-dihydro-1H-indole To a solution of 1 g of indole-4-carboxaldehyde in 40 mL of tetrahydrofuran under argon 2.92 g of sodium triacetoxyborohydride, 2.26 of 1-methanesulfonyl-piperazine hydrochloride and 545 mg of pyridine are successively added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of acetic acid cooled at 15 ° C. and then 1.30 g of sodium cyanoborohydride are added portionwise. The reaction medium is stirred for 2 hours, allowing it to warm to room temperature, poured onto a water / ice mixture, treated with ammonia at 280 ° C. to neutral pH and extracted with dichloromethane (4x30 mL). The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica column (eluent: heptane / ethyl acetate from 0 to 1000/0 of ethyl acetate) to give 890 mg of 444-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl) -2, 3-dihydro-1H-indole as a yellow solid.

Exemple de référence 9: 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole H A une solution de 1 g d'indole-4-carboxaldéhyde dans 40 mL de tetrahydrofuranne sous argon, sont successivement ajoutés 1 ,38 g de 1-méthylpipérazine et 2,92 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 mL d'acide acétique refroidis à 15°C puis, 1,30 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante, versé sur un mélange eau/glace, traité avec de l'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane (4x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniacal 7N 95/05 pour donner 1,22 g de 4-(4-méthyl-piperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'un solide jaune. Reference Example 9: 4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H-indole HA a solution of 1 g of indole-4-carboxaldehyde in 40 mL of tetrahydrofuran under argon, 1.38 g of 1-methylpiperazine and 2.92 g of sodium triacetoxyborohydride are successively added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of acetic acid cooled at 15 ° C. and then 1.30 g of sodium cyanoborohydride are added portionwise. The reaction medium is stirred for 2 hours, allowing it to warm to room temperature, poured into a water / ice mixture, treated with ammonia solution to 280/0 until neutral pH and extracted with dichloromethane (4x50 mL). The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica column, eluent: 7 N 95/05 ammoniaal dichloromethane / methanol to give 1.22 g of 4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -2,3-dihydro-1H- indole as a yellow solid.

Exemple de référence 10 : 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole A une solution de 490 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-1 H-indole, dans 17 mL d'acide acétique refroidit à 14°C, sont ajoutés par portions 429 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis versé dans un mélange eau/glace et le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution d'ammoniaque. Le mélange est ensuite extrait au dichlorométhane et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05), pour donner 395 mg de 4-(4-méthyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole sous la forme d'une huile visqueuse incolore. Exemple de référence 11 : 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1 H- indole F O F Etape 1: 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-indole F Du fréon-22 (HCF2C1) est mis à buller dans une solution de 3 g de 4-hydroxy-2-methyl-indole dans 90 mL de dichlorométhane à 0°C, contenant une faible quantité de bromure de tétrabutylammonium (utilisé comme agent de transfert de phase). A cette solution sont ajoutés goutte à goutte 45 mL d'une solution de soude 10M. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 2 heures à 0°C puis est laissé remonter à la température ambiante. Les phases sont séparées et la phase organique concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane pour donner 480 mg de 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Etape 2: 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole F OF A une solution de 480 mg de 4-difluoromethoxyl-2-methyl-indole dans 15 mL d'acide acétique refroidit à 10°C, sont ajoutés par portions 459 mg de 99 2969614 100 Reference Example 10: 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-1H-indole To a solution of 490 mg of 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1 H-indole, in 17 mL of acetic acid cooled to 14 ° C, is added portionwise 429 mg of sodium cyanoborohydride. The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature and then poured into a water / ice mixture and the pH is brought to neutrality with an ammonia solution. The mixture is then extracted with dichloromethane and the combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/05), to give 395 mg of 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -2,3-dihydro -1H-indole in the form of a colorless viscous oil. Reference Example 11: 4-difluoromethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole FOF Step 1: 4-Difluoromethoxyl-2-methylindole F Freon-22 (HCF2Cl) is bubbled in a solution of 3 g of 4-hydroxy-2-methylindole in 90 ml of dichloromethane at 0 ° C, containing a small amount of tetrabutylammonium bromide (used as a phase transfer agent). 45 ml of a 10M sodium hydroxide solution are added dropwise to this solution. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at 0 ° C and then allowed to warm to room temperature. The phases are separated and the organic phase concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica column, eluting with dichloromethane to give 480 mg of 4-Difluoromethoxyl-2-methylindole in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows: Step 2: 4-Difluoromethoxyl-2- A solution of 480 mg of 4-difluoromethoxyl-2-methylindole in 15 ml of acetic acid cooled to 10 ° C. is added portionwise to 459 mg of a solution of 4-difluoromethoxyl-2-methyl-indole. 99 2969614 100

cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures en le laissant remonter à la température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace puis traité avec de l'ammoniaque à 280/0 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase 5 organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 80/20 pour donner 250 mg de 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : 10 Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,47 (dd, J=7,6 et 15,9 Hz, 1 H) ; 3,06 (dd, J=8,9 et 15,9 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 5,85 (m large, 1 H) ; 6,25 à 6,35 (m, 2 H) ; 6,93 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,09 (t, J=74,8 Hz, 1 H) 15 Exemple de référence 12 : Synthèse de la (-)-2-isopropyl-indoline et de la (+)-2-cyclopropyl-indoline : Etape 1 A une solution de 1,0 g de 2-iodo-aniline dans 5 mL de triéthylamine sous argon, sont successivement ajoutés 0,26 g d'iodure de cuivre(I), 0,30 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II), puis 0,78 mL de cyclopropylacétylène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis 1 mL de N,N-diméthylformamide est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis 1 mL de N,N-diméthylformamide est rajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 2969614 101 sodium cyanoborohydride. The reaction medium is stirred for 16 hours, allowing it to rise to room temperature. The reaction medium is poured into a water / ice mixture and then treated with ammonia at 280/0 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica column, eluent: heptane / ethyl acetate 80/20 to give 250 mg of 4-Difluoromethoxyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole in the form of an oil whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz): 1.17 (d, J = 6.2Hz, 3H); 2.47 (dd, J = 7.6 and 15.9 Hz, 1H); 3.06 (dd, J = 8.9 and 15.9 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 5.85 (broad m, 1H); 6.25 to 6.35 (m, 2H); 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 74.8 Hz, 1H) Reference Example 12: Synthesis of (-) - 2-isopropylindoline and (+) - 2-cyclopropylindoline: Step 1A a solution of 1.0 g of 2-iodoaniline in 5 ml of triethylamine under argon is successively added 0.26 g of copper (I) iodide, 0.30 g of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride ( II), followed by 0.78 mL of cyclopropylacetylene. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then 1 mL of N, N-dimethylformamide is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then 1 mL of N, N-dimethylformamide is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.

heures, puis il est jeté dans 100 mL d'eau. Après ajout de 50 mL d'acétate d'éthyle, le mélange est filtré sur Celite®, puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, 5 lavées avec 2x40 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange dichlorométhane/ cyclohexane 80/20 v/v. On obtient ainsi 0,42 g de 2-cyclopropyléthynyl-phénylamine sous forme d'une 10 huile marron qui est utilisée directement dans l'étape suivante. hours, then it is thrown into 100 mL of water. After addition of 50 mL of ethyl acetate, the mixture is filtered through Celite® and then decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3 × 40 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 2x40 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified on a column of 50 g of silica 20-45 pm, eluting with a 80/20 v / v dichloromethane / cyclohexane mixture. 0.42 g of 2-cyclopropylethynyl-phenylamine are thus obtained in the form of a brown oil which is used directly in the next step.

Etape 2 2nd step

A une solution de 0,42 g de 2-cyclopropyléthynyl-phénylamine 15 dans 20 mL de N,N-diméthylformamide sous argon, est ajouté 0,54 g d'iodure de cuivre(I). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis il est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 200 mL d'eau et 100 mL de dichlorométhane, filtré sur Celite®, puis décanté. La phase organique 20 est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 50 g de silice 20-45 pm, en éluant avec un mélange 25 cyclohexane/ dichlorométhane 50/50 v/v. On obtient ainsi 0,18 g 2- cyclopropyl-indole sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,96 ; [M+H]+ : m/z 158 To a solution of 0.42 g of 2-cyclopropylethynyl-phenylamine in 20 ml of N, N-dimethylformamide under argon is added 0.54 g of copper (I) iodide. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of 200 mL of water and 100 mL of dichloromethane, filtered through Celite®, and decanted. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 100 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified on a column of 50 g of silica 20-45 .mu.m, eluting with a 50/50 v / v cyclohexane / dichloromethane mixture. There is thus obtained 0.18 g 2 -cyclopropylindole in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.96; [M + H] +: m / z 158

Etape 3 Step 3

102 102

A une solution de 1,25 g de 2-cyclopropyl-indole dans 80 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 15°C, est ajouté progressivement 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 15°C pendant 2 heures, puis il est traité avec 100 mL d'eau. Il est ensuite refroidi à une température voisine de 5°C et alcalinisé par ajout progressif de 140 mL d'une solution de soude à 300/0. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle, puis il est agité à température ambiante pendant 15 heures. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 60 mL d'acétate d'éthyle, 40 mL d'eau et 10 mL de soude concentrée, puis le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,2 g de (±)-2-cyclopropyl-indoline sous forme d'une huile marron qui est utilisée telle quelle. To a solution of 1.25 g of 2-cyclopropyl-indole in 80 ml of acetic acid under argon cooled to a temperature of 15 ° C is added gradually 1.0 g of sodium cyanoborohydride. The reaction mixture is stirred at a temperature of 15 ° C for 2 hours, then it is treated with 100 mL of water. It is then cooled to a temperature of 5 ° C and alkalized by gradual addition of 140 mL of a 300/0 sodium hydroxide solution. The reaction mixture is diluted with 200 mL of ethyl acetate and then stirred at room temperature for 15 hours. After decantation, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 3 × 200 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of 60 ml of ethyl acetate, 40 ml of water and 10 ml of concentrated sodium hydroxide, and then the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. After decantation, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 2x50 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. 1.2 g of (±) -2-cyclopropylindoline are thus obtained in the form of a brown oil which is used as it is.

Exemple de référence 13 : 2-Hydroxyméthyl-2,3-dihydro-1 H- indole Etape 1: 1-((R)-2-Benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester : diastéréoisomère A 2969614 103 Et 1-((R)-2-Benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester diastéréoisomère B A une solution de 12.6 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 30 mL de DMF et 10.6 mL de pyridine sont ajoutés 16.6 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate puis 10 g d'indoline-2-carboxylate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité à la température 10 ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite au 2/3 du volume du milieu réactionnel. Addition de l'acétate d'éthyle et d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : gradient : 15 heptane/acétate d'éthyle de 100/0 à 80/20, pour donner 7.24 g de 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester : diastéréoisomère A dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; 20 [M+H]+ : m/z 354 ; [M+Na]+ : m/z 376 (pic de base) Et 7.5 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 4 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : m/z 354 ; [M+Na]+ : m/z 376 ; pic de base : m/z 282 5 Etape 2: (R)-2-Benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère A Et 10 (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 3.31 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère A dans 7.5 mL de THF et 7.5 mL d'éthanol sont ajoutés 1.04 g de borohydrure de sodium. 15 Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures. Addition du dichlorométhane et de l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 50/50, pour donner 0.98 g de (R)-2-benzyloxy-1-(2- 20 hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-propan-1 -one : diastéréoisomère A dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 2969614 105 Reference Example 13: 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-1H-indole Step 1: 1 - ((R) -2-Benzyloxy-propionyl) -2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastereoisomer A 2969614 103 And 1 - ((R) -2-Benzyloxy-propionyl) -2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester diastereoisomer BA a solution of 12.6 g of acid o-benzyl-D-lactic acid in 30 ml of DMF and 10.6 ml of pyridine are added 16.6 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and then 10 g of indoline-2-carboxylate. ethyl. The reaction medium is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure to 2/3 of the volume of the reaction medium. Addition of ethyl acetate and water. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica cartridge: eluent: gradient: heptane / ethyl acetate from 100/0 to 80/20, to give 7.24 g of 1 - ((R) -2-benzyloxy-propionyl) -2 , 3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastereoisomer A whose characteristics are as follows: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 1.08; [M + H] +: m / z 354; [M + Na] +: m / z 376 (base peak) and 7.5 g of 1 - ((R) -2-benzyloxy-propionyl) -2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastereoisomer B in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Mass spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 1.06; [M + H] +: m / z 354; [M + Na] +: m / z 376; base peak: m / z 282 Step 2: (R) -2-Benzyloxy-1- (2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -propan-1-one: diastereoisomer A and 10 (+) - (2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol To a solution of 3.31 g of 1 - ((R) -2-benzyloxy-propionyl) -2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastereoisomer A in 7.5 mL of THF and 7.5 mL of ethanol are added 1.04 g of sodium borohydride. The reaction medium is stirred at room temperature for 5 hours. Addition of dichloromethane and water. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica cartridge: eluent: heptane / ethyl acetate 50/50, to give 0.98 g of (R) -2-benzyloxy-1- (2-hydroxymethyl-2,3-dihydroindol 1-yl) propan-1-one: diastereoisomer A, the characteristics of which are as follows: Mass spectrometry: method A 2969614 105

Temps de rétention Tr (min) = 0.85 ; [M+H]+ : m/z 312 Et 1.65 g du (+)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 Etape 3: (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 0.9 g du (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère A dans 9 mL d'éthanol et 15 9 mL d'acide chlorhydrique 370/0 sont chauffés à reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression 20 réduite pour donner 0.4 g du (+)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 25 PR= +38.5+1-0.9. C=1.974mg/0.5ML DMSO Etape 4: (R)-2-Benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère B Et (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 5.75 g du 1-((R)-2-benzyloxy-propionyl)-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastéréoisomère B dans 20 mL de 10 THF sont ajoutés 1.36 g de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition de 10 mL déthanol et 0.4 g de borohydrure de sodium. Après deux heures d'agitation à la température ambiante, addition du dichlorométhane et de l'eau. 15 Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : gradient : dichlorométhane/méthanol del 00/0 à 98/02, pour donner 0.51 g de (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : 20 diastéréoisomère B dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 312 106 2969614 107 Et 0.96 g du (-)-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 5 PR= -38.9+1-0.8. C=2.255mg/0.5ML DMSO Etape 3: (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol A une solution de 117 mg du (R)-2-benzyloxy-1-(2-hydroxymethyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère B dans 1.2 mL d'éthanol et 1.2 mL d'acide chlorhydrique 370/0 sont chauffés à reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 50 mg du (-)-(2,3-Dihydro-1 H-indol-2-yl)-methanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 20 Temps de rétention Tr (min) = 0,19 ; [M+H]+ : m/z 150 PR= -38.9+1-0.8. C=2.255mg/0.5ML DMSO Exemple 40 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : 25 Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g 2969614 108 Retention time Tr (min) = 0.85; [M + H] +: m / z 312 and 1.65 g of (+) - (2,3-dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: : Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.19; [M + H] +: m / z 150 Step 3: (+) - (2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol To a solution of 0.9 g of (R) -2-benzyloxy 1- (2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -propan-1-one: diastereoisomer A in 9 mL of ethanol and 9 mL of 370/0 hydrochloric acid are refluxed. during two hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up with water. Addition of 2N sodium hydroxide to pH = 10. The medium is extracted with dichloromethane. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure to give 0.4 g of (+) - (2,3-dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol whose characteristics are: Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.19; [M + H] +: m / z 150 PR = + 38.5 + 1-0.9. C = 1.974mg / 0.5ML DMSO Step 4: (R) -2-Benzyloxy-1- (2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -propan-1-one: diastereoisomer B And (- ) - (2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol To a solution of 5.75 g of 1 - ((R) -2-benzyloxy-propionyl) -2,3-dihydro-1H- indole-2-carboxylic acid ethyl ester: diastereoisomer B in 20 ml of THF are added 1.36 g of sodium borohydride. The reaction medium is stirred at room temperature for 18 hours. Addition of 10 mL of ethanol and 0.4 g of sodium borohydride. After stirring for two hours at room temperature, the addition of dichloromethane and water. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified on a silica cartridge: eluent: gradient: dichloromethane / methanol from 00/0 to 98/02, to give 0.51 g of (R) -2-benzyloxy-1- (2-hydroxymethyl-2,3- dihydro-indol-1-yl) -propan-1-one: diastereoisomer B whose characteristics are as follows: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.82; [M + H] +: m / z 312 and 0.96 g of (-) - (2,3-dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol in the form of a white solid whose characteristics are: Mass Spectrometry: Method A Retention Time Tr (min) = 0.19; [M + H] +: m / z 150 PR = -38.9 + 1-0.8. C = 2.255mg / 0.5ML DMSO Step 3: (-) - (2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol To a solution of 117 mg of (R) -2-benzyloxy-1- (2-hydroxymethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) propan-1-one: diastereoisomer B in 1.2 mL of ethanol and 1.2 mL of 370/0 hydrochloric acid are refluxed for two hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up with water. Addition of 2N sodium hydroxide to pH = 10. The medium is extracted with dichloromethane. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure to give 50 mg of (-) - (2,3-dihydro-1H-indol-2-yl) -methanol, the characteristics of which are the following: Mass Spectrometry: Method A Retention time Tr (min) = 0.19; [M + H] +: m / z 150 PR = -38.9 + 1-0.8. C = 2.255mg / 0.5ML DMSO Example 40: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared: Product of Example 1 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g 2969614 108

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. 5 Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale 10 Discovery également décrite ci-dessous. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT 15 phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. (details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate). Example 1 is taken as an example of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application. Pharmacological Part: Experimental Protocols In Vitro Experimental Procedures The inhibitory activity of the molecules on AKT phosphorylation is measured by the MSD Multi-spot Biomarker Detection technique of Meso Scale Discovery also described below. Study of the expression of pAKT in PC3 human prostate carcinoma cells measured by MSD Multi-spot Biomarker Detection technique of Meso Scale Discovery (Test A): This test is based on the measurement of AKT protein expression Phosphorylated on serine 473 (P-AKT-S473), in the human prostate carcinoma cell line PC3, by the sandwich-based immunoassay technique using the MSD Multi-spot Biomarker Detection kit from Meso Scale Discovery: phospho kits -Akt (Ser473) whole cell lysate (# K151 CAD) or phospho-Akt (Ser473) / Total Akt whole cell lysate (# K151O0D). The primary antibody specific for P-AKT-S473 (Kit # K151 CAD) is coated on one electrode in each well of the MSD kit 96-well plates: after addition of a protein lysate in each well, the signal is exposed. by the addition of a labeled secondary detection antibody with an electrochemiluminescent compound. The procedure followed is that described in the kit.

Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 100/0 de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 10/0 Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 50/0 CO2, pendant une nuit. 2969614 109 On day 1, the PC3 cells are seeded in 96-well plates (TPP, # 92096) at the concentration of 35000 cells / well in 200 μl of DMEM medium (DMEM Gibco # 11960-044) containing 100% fetal calf serum. (Gibco SVF, # 10500-056) and 10/0 Glutamine (L-Glu Gibco # 25030-024), and incubated at 37 ° C, 50/0 CO2, overnight. 2969614 109

Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 50/0 CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant 5 de 0.10/0. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de 10 lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à 15 température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de 20 lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les 25 plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour On day 2, the cells are incubated in the presence or absence of test products for 1 to 2 hours at 37 ° C. in the presence of 50% CO 2. Molecules diluted in dimethylsulfoxide (DMSO Sigma # D2650) are added from a stock solution concentrated 20-fold, the final percentage of DMSO being 0.10 / 0. The molecules are tested either at a single concentration of less than or equal to 10 μM, or at increasing concentrations in a range that may range from less than 1 nM to 10 μM. After this incubation, the cells are lysed for the preparation of the proteins. For this, after aspiration of the culture medium, 50 μl of lysis buffer Tris Lysis Buffer complete kit MSD containing solutions of protease inhibitors and phosphatases are added in the wells and the cells are lysed for 1H at 4 ° C under agitation. At this stage the plates containing the lysates can be frozen at -20 ° C or -80 ° C. The wells of the 96-well plates of the MSD kit are saturated for 1 hour at room temperature with the blocking solution of the MSD kit. Four washes are performed with 150 μl of Tris Wash Buffer from the MSD kit. The lysates prepared previously are transferred to the multispot 96 well plates of the MSD kit and incubated for 1 hour at room temperature, with stirring. Four washes are performed with 150 μl of Tris Wash Buffer Wash Solution from the MSD kit. 25 μl of the MSD sulfo-tag detection antibody solution are added to the wells and incubated for 1 hour at ambient temperature, with stirring. Four washes are performed with 150 μl of Tris Wash Buffer from the MSD kit. 150 μl of Read Buffer revelation buffer from the MSD kit are added to the wells and the plates read immediately on the S12400 instrument of Meso Scale Discovery. The device measures a signal for each well. Cell-free wells containing the lysis buffer are used to determine the background noise that will be subtracted from all measurements (min). Wells containing cells in the absence of product and in the presence of 0.10 / 0 DMSO are considered the 100% signal (max). The calculation of the percentage inhibition is done to

no No.

chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essaimin)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 26 Exemple 2 24 Exemple 3 54 Exemple 4 63 Exemple 5 9 Exemple 6 32 Exemple 7 102 Exemple 8 60 Exemple 9 44 Exemple 10 94 Exemple 11 26 Exemple 12 66 Exemple 13 53 Exemple 14 42 Exemple 15 37 Exemple 16 30 Exemple 17 259 Exemple 18 272 Exemple 19 23 Exemple 20 520 each concentration of product tested according to the following formula: (1- "swarmin) / (max-min))) x100. The activity of the product is translated into C150, obtained from a dose-response curve of different concentrations tested and representing the dose giving 50% specific inhibition (C150 absolute). 2 independent experiments allow to calculate the average of C150s. The results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below: Table of pharmacological results: Example Test A IC50 (nM) Example 1 Example 2 Example 3 Example 5 EXAMPLE 6 EXAMPLE 9 EXAMPLE 9 EXAMPLE 9 EXAMPLE 9 Example 10 EXAMPLE 13 EXAMPLE 13 EXAMPLE 13 EXAMPLE 14 EXAMPLE 17

Claims (18)

REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): R3 /N,,, dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; hétérocycloalkyle, aryle hétéroaryle et NRxRy ; tous ces radicaux alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw, et - S02A1 k; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle; choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques 112 2969614 113 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, cycloalkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alcoxy ; 10 R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 15 les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 20 identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, 114 hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - S02A1 k; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). CLAIMS1) Products of formula (1): R3 / N ,,, in which: R represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical; R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical; R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom; R4 represents a hydrogen atom, halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy radicals; heterocycloalkyl, aryl heteroaryl and NRxRy; all these alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy and NRvRw radicals, and S02A1 k; R5 and R5 ', which may be identical or different, represents a hydrogen atom or an alkyl radical or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a cyclic radical containing from 3 to 10 members (spirocycloalkyl) optionally containing one or more heteroatoms; (spiroheterocycloalkyl) chosen from O, S, NH, these cyclic radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl, cycloalkyl, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals; , NH2; NHalk and N (alk) 2; R6 represents a hydrogen atom; an alkyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, deuterium atoms and hydroxyl and alkoxy radicals, a cycloalkyl radical or a phenyl radical itself optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen or alkoxy radicals; R5 and R6 may optionally form with the carbon atoms to which they are bonded a 3- to 10-membered (cycloalkyl) cyclic radical optionally containing one or more heteroatoms (heterocycloalkyl) selected from O, S, NH, these cyclic radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen atoms, alkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2 radicals; NHalk and N (alk) 2; NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, NRvRw and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical optionally being substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, NRvRw and -SO2Alk radicals; NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals; heterocycloalkyl; either Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 ring members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted; by one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHalk and N (alk) 2 and - SO2A1 k; said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). 2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical hydroxyle, alkyle, ou alcoxy, hétérocycloalkyle, NRxRy, phényle ou hétéroaryle; les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, NH, éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle ; 2969614 115 R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, des atomes de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; un radical cycloalkyle ou un radical phényle lui- 5 même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ou les radicaux alcoxy R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles 10 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 2) Products of formula (1) as defined in claim 1 wherein: R represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or phenyl radical; R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical; R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R4 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a hydroxyl, alkyl, or alkoxy, heterocycloalkyl, NRxRy, phenyl or heteroaryl radical; the alkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, heterocycloalkyl and NRvRw radicals; the alkoxy radicals being optionally substituted with one or more halogen atoms; R5 and R5 ', which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or form, together with the carbon atom to which they are bonded, a 3- to 6-membered cyclic radical optionally containing one or more heteroatoms chosen from O, S, NH, optionally substituted by an alkyl or cycloalkyl radical; R6 represents a hydrogen atom; an alkyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms, deuterium atoms and hydroxyl and alkoxy radicals; a cycloalkyl radical or a phenyl radical itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms or the alkoxy radicals R 5 and R 6 which may optionally form, with the carbon atoms to which they are bonded, a cyclic radical; containing from 3 to 7 links; said products of formula (1) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). 3) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans 15 laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome; et un radical hydroxyle, alkyle ; alcoxy ; un radical 20 pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle ; morpholinyle ; pipérazinyle éventuellement substitué par alk sur N ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de Cl, F ou OCH3 ; et pyridyle ; étant entendu que les radicaux alkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou 25 différents choisis parmi les atomes de fluor, le radical hydroxyle, et le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur N par un radical alkyle ou SO2-alk ; étant entendu que les radicaux alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor; 2969614 116 R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical spirocyclopropyle, spirotétrahydropyranne ou spiropipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou cycloalkyle sur N ; 5 R6 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor; un radical cyclopropyle ; ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor ; 10 R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 15 organiques desdits produits de formule (1). 3) Products of formula (1) as defined in claim 1 or 2 wherein: R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 represents a hydrogen atom or a fluorine, chlorine or bromine atom; R4 represents a hydrogen atom; a halogen atom selected from chlorine, fluorine and bromine; and a hydroxyl, alkyl radical; alkoxy; a pyrrolidinyl or piperidyl radical optionally substituted by an alkyl radical; morpholinyl; piperazinyl optionally substituted with alk on N; phenyl optionally substituted with one or more radicals selected from Cl, F or OCH3; and pyridyl; it being understood that the alkyl radicals are optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms, the hydroxyl radical, and the piperazinyl radical, itself optionally substituted on N by an alkyl or SO 2 -alk radical; it being understood that the alkoxy radicals are optionally substituted by one or more fluorine atoms; R5 and R5 ', which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a spirocyclopropyl, spirotetrahydropyran or spiropiperidyl radical optionally substituted by an alkyl or cycloalkyl radical on NOT ; R6 represents a hydrogen atom; an alkyl radical which is itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms; a cyclopropyl radical; or a phenyl radical itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from fluorine atoms; R5 and R6 may optionally form with the carbon atoms to which they are attached a cyclopentyl radical; said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). 4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant aux formules suivantes : - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'(2'H)- 20 yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(4-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one 25 -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one Il 7 - 2-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(1-propylpipéridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[4-(d ifluorométhoxy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(difluorométhoxy)-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(1'-méthylspiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H)-yi)-2-oxoéthyi]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one -6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[4-(pyridin-3-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-{[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]méthyl}-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpho) in-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Il 8 - 3-méthyl-2-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morphol in-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1 (2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro [indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)-2-[2-oxo-2-(spiro[indole-3,4'-pipéridin]-1(2H) -yl)éthyl]pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2R)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-oxo-2-[(2S)-2-phényl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-(difluorométhoxy)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 6-(morpholin-4-yl)-2-{2-[4-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}pyrimidin-4(3H)-one 2969614 119 - 2-{2-[(2R)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 4) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 3, having the following formulas: - 6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [ cyclopropane-1,3'-indol] -1 '(2'H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2] (4-phenyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo) -2- [4- (trifluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2 - {2-Oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one II 7 - 2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (Morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (1-propylpiperidin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2- [4- (d-fluoro-methoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4- yl) pyrim idin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (difluoromethoxy) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4- yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2- [4- (pyridin-4-yl) -2,3-dihydro-1H- indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (1'-methylspiro [indole-3,4'-piperidin] -1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] (Morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (pyridin-2-yl) -2} 3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- {2-oxo-2- [4- (pyridin)} 3-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro} 1 H -indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1 H -indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-cyclopropyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- -oxo-2- (2,3,3a, 8b-tetrahydro-cyclopenta [b] indol-4 (1H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2- (4 - {[4] - (Methylsulfonyl) piperazin-1-yl] methyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpho) -in-4-yl) pyrimidin 4 (3H) -one -2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6 - (Morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl 8-Methyl-2- (2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -2,3-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one 1-Dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morphol-4-yl) -2- 2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one -3 methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydrospiro [indole-3,4'-pyran] -1 (2H) ) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-3-methyl-6- (morpholin-4-yl) -2- [2-oxo-2- (spiro [indole-3,4'-piperidin]] -1 (2H) -yl) ethyl] pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2 - [(2R) -2-phenyl-2,3) 1-Dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- (2-oxo-2 - [(2S) -2-phenyl) -2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl] ethyl} pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro} -1 H-indol 1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2R) -2- (4-fluorophenyl) -2,3 -dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-2- {2 - [(2S) -2- (4- fluorophenyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) 4 - (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one 2- {2 - [(2S) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) ) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2R) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl } -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one -2- {2 - [(2S) -4- (difluoromethoxy) -2-methyl-2,3-dihydro- 1H-Indol-1-yl] -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one-6- (morpholin-4-yl) -2- - [4- (Morpholin-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} pyrimidin-4 (3H) -one 2969614 119 - 2- {2 - [( 2R) -2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) py rimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S) -2-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4 yl) pyrimidin-4 (3H) -one 5 -2-{2-[(2R)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-2-méthyl-4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((+)-2-Fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl- 10 3H-pyrimidin-4-one - 2-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-2-oxo -ethyl]-6-morpholin-4-yl-3-phenyl-3 H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1A tel que défini ci-après. Schéma 1A: 150 A H N N C~ C~ O oYN O Ç) C R3 dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 2- {2 - [(2R) -2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4- yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- {2 - [(2S) -2-methyl-4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl (6-morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2- [2 - ((+) - 2-fluoromethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo ethyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2- [2- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholine 4-yl-3-phenyl-3H-pyrimidin-4-one as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (1). 5) Process for preparing the products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 according to scheme 1A as defined below. Wherein the substituents R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 have the meanings given in any one of claims 1 to 3. Embedded image 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B :1 Ç) L R3 N CD O C R3 R2 E R3 R2 ,R X X = CI, Br, I, OTf ou X= B(OH)2 Saponification R 1 + Y yN O F Y = Na, Li, K cNo dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6) Process for the preparation of the products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 according to scheme 1B as defined below. Scheme 1B: ## STR1 ## wherein R 1 is R 2, R 2, R 2, R 3, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2, R 2 the substituents R, R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 have the meanings given in any one of claims 1 to 3. 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C:2 I R,X; X = CI, Br, 1 ou OTf R3 R2 R4 CN1 O G X= CI, Br, I, OTf R1X Ç) H CN1 O J RX X= CI, Br, I, OTf ou B(OH)2 C") (Boc)20 /I o~o OvN CN1 O K dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7) Process for the preparation of the products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 according to scheme 1C as defined below. Scheme 1C: 2 I R, X; X = Cl, Br, 1 or OTf R3 R2 R4 CN1 OGX = Cl, Br, I, OTf R1XC) CN1 OJ RX X = Cl, Br, I, OTf or B (OH) 2 Cl- (Boc) Wherein the substituents R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 5 'and R 6 have the meanings given in any one of claims 1 to 3. 8) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 8) As medicaments, the products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases pharmaceutically acceptable. said products of formula (1). 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 2969614 123 9) As medicaments, the products of formula (1) as defined in claim 4, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (1) ). 2969614 123 10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 10) Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutically acceptable carrier. 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers. 11) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 for their use for the treatment of cancers. 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. 12) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 for use in the treatment of solid or liquid tumors. 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers 15 résistant à des agents cytotoxiques. 13) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 for their use for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. 14) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, 20 hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 25 14) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 for their use for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, gastrointestinal tumors. colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreatic cancer, in hamartomas. 25 15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 54 15) Products of formula (1) as defined in claims 1 to 4, for their use for the chemotherapy of cancers. 54 16) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 16) Products of formula (1) as defined in claims 1 to 4, for their use for cancer chemotherapy alone or in combination. 17) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des 5 revendications 1 à 4 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 17) Products of formula (1) as defined in any one of claims 1 to 4 as inhibitors of phosphorylation of AKT (PKB) 18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F et certaines indolines L tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 à 7 ci-dessus et rappelés ci-après : N C~ 0 C,E R NI O N Y = Na, Li, K C~ O L D, F 10 dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont l'une quelconque des définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 18) As new industrial products, synthetic intermediates of formulas C, D, E, F and certain indolines L as defined in any one of claims 5 to 7 above and recalled below: NC ~ Wherein R, R2, R3, R4, R5, R5 'and R6 have any of the definitions given in any one of claims 1 to 5, wherein R, R 2, R 3, R 4, R 5, R 5' and R 6 3.
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