FR2969608A1 - Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) - Google Patents
Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) Download PDFInfo
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Classifications
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle : R représente H ou alk; R1 représente H ou Me; R2 représente H ou Hal ; R3 représente H ou Hal ; R4 représente H, Hal, alkyle, alcoxy éventuellement substitués ; R5 et R5' représente H ou Alk; R6 représente H ou Alk éventuellement substitué ; R7 représente Hal ; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).
Description
NOUVEAUX DERIVES DE (5-HALO-6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN-2- YL)-AMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) 5 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (5-Halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et 10 la nouvelle utilisation de tels dérivés.
La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de 15 pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. 20 Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les 25 récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand 30 nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1. Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et a1., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et a1., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies 5 cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker 10 SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui 15 sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la 20 chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la 25 voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un 30 grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Ce11, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments,
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ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence 5 est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en
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présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe 1 sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe lb (P13K ) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110 . ou et une sous unité régulatrice p85 ou p55 La classe lb (p110 ) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus
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aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13K se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.
L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont 8
des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont 5 également connus de l'homme de l'art. Les applications W02009/007748, W02009/007749, W02009/007750 et W02009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la 10 présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): (1) dans laquelle : 15 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical 20 hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
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R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle ; R7 représente un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ; R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor et le radical hydroxyle; R7 représente un atome de fluor, brome ou chlore ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, R4 représente par exemple un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome ou encore le radical CF3 , les autres substituants R, R1 , R2, R3, R5, R5' et R6 ayant l'une quelconque de leurs significations indiquées ci- dessus pour lesdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1), R6 représente par exemple un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou le radical hydroxyle. les autres substituants R, R1 , R2, R3, R4, R5 et R5' ayant l'une quelconque de leurs significations indiquées ci-dessus pour lesdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; 2969608 Il
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les 5 radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les 10 radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant 15 éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux 20 phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou 25 bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle
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tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca'ine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : -5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-méthyl- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimid in-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3- méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one -2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one -2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(31-1)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro- 3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-chloro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(31-1)-one - 5-chloro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5- fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1E ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (1) tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1E ci-dessous. Les schémas 1A-1E ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (1). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1A-1E. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation 20 de produits de formule (1) selon le schéma 1A tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma 1B tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma 1C tel que défini ci-après. 25 La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma ID tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma 1E tel que défini ci-après. Schéma Général 1A : O \O Dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiqués ci-dessus.
Dans le schéma général 1A : Les dérivés méthoxypyrimidines B, peuvent être préparées à partir des composés A par réaction avec le méthylate de sodium dans un solvant tel que le THF ou le méthanol à une température comprise entre 0°C et 25°C, selon, par exemple, les conditions décrites par loannidis, S. et coll. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2010), 20(5), 1669 - 1673). Les composés C, peuvent être obtenus par traitement des composés B en présence du chloroformiate de methyle avec la LDA (lithium diisopropylamide) dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre -78°C et 25°C, selon par exemple, les conditions décrites par Tomioka K. et coll. (Tetrahedron, (1988), 44(14), 4351 - 4356). Me0 McONa R7- I NLDA/-60°C/2h O~N CICOOMe CI C Ô ^ Saponification EDCl/pyridine R7 R7 N F R3 R N R5 R O~N Rs O N O R6 + \ R7 N ~N~ (Pb) R7 Les composés D, peuvent être obtenus à partir d'un composé C par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 0°C et 25°C, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280).
Le carboxylate E peut être obtenu par hydrolyse de l'ester D en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides F peuvent être obtenus à partir du carboxylate E par condensation d'une indoline Q en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N- diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Les pyrimidones (I-a) peuvent être obtenus à partir des composés F par réaction avec le dioxane chlorhydrique, à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Harnden M. R. and Coll. (J. Med. Chem. (1993), 36(10), 1343 - 1355). Quand R7 = F, Les pyrimidones (I-a) peuvent également être obtenus à partir des composés F, par réaction avec le chlorotrimethylsilane et l'iodure de potassium ou l'iodotrimethylsilane, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Shiao M.J. (J. Org. Chem. (1993), 58(17), 4742 - 4744).
Les produits (Pb) et (I-c) peuvent être obtenus à partir des produits (I-a) par réaction avec un composé R-X (X= Cl, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans (J. Med. Chem. (2008), 51, 5766-5779). Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus selon le schéma général I B. Schéma Général 1B : Saponification H O N, ONa R7 H R3 R2 Q D EDCl/pyridine R3 /N---- (I-a) O Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiqués ci-dessus.
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Les pyrimidones G peuvent être obtenus à partir des composés D par réaction avec le dioxane chlorhydrique, à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Harnden M. R. and Coll. (J. Med. Chem. (1993), 36(10), 1343 - 1355). Quand R7 = F, Les pyrimidones G peuvent également être obtenus à partir des composés D, par réaction avec le chlorotrimethylsilane et l'iodure de potassium ou l'iodotrimethylsilane, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Shiao M.J. (J. Org. Chem. (1993), 58(17), 4742 - 4744). Le carboxylate H peut être obtenu par hydrolyse de l'ester G en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I-a) peuvent être obtenus à partir du carboxylate H par condensation d'une indoline Q en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3- tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558).
Alternativement, les composés (G) peuvent être obtenus selon le schéma général 1C. Schéma Général 1C : H 0 N Off/ CN\ Select-Fluuor Jl ou NCS 0 K ou NBS ou NIS H Coi R7 C;) G N O Dans lequel le substituant R7 a les significations indiqués ci-dessus. L'ester K peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther malonique J (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Les pyrimidones G peuvent être obtenus à partir des composés K, quand R7 = F, avec un réactif de fluoration tel que le Selectfluor, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Banks R. E. (Journal of fluorine Chemestry (1998), 87, 1-17). Quand R7 = Cl ; Br, I, les pyrimidones G peuvent être obtenus à partir des composés K par réaction avec le N-chlorosuccimide, N-bromosuccimide ou le N-iodosuccimide, dans un solvant tel le chloroforme, à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Kanojia R. M. et Coll. (J. Med. Chem. (1988), 31(7), 1363 - 1368). Alternativement, les composés (I-a) peuvent être obtenus selon le schéma général ID.
Schéma Général ID : R7~N O Saponification R7 CNR O L R3 CNR O Dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiqués ci-dessus. Dans le Schéma Général ID : Les esters L peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec un composé R-X (X= Cl, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D.
D'Angelo et coll. dans (J. Med. Chem. (2008), 51, 5766-5779). Les carboxylates M peuvent être obtenus par hydrolyse des esters L, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I-b) peuvent être obtenus à partir des carboxylates M par condensation d'une indoline Q en présence d'un agent de couplage ,R X X = CI, Br, 1 ou OTf H O~N Omo/ Il I CNR O G R R
O~N~ Off/ O~N O
Il I Il II Y+ N O M Y = Na, Li, K R2 Q (Pb) peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Alternativement, les composés (I-a) peuvent être obtenus selon le schéma général 1E. Schéma Général 1E : Saponification R3 N 0 N Select-Fluuor ou NCS ou NBS ou NIS R3 Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiqués ci-dessus. Les carboxylates N peuvent être obtenus par hydrolyse des esters K, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides O peuvent être obtenus à partir des carboxylates N par condensation d'une indoline Q en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- K azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Les pyrimidones (I-a) peuvent être obtenus à partir des composés O, quand R7 = F, avec un réactif de fluoration tel que le Selectfluor, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Banks R. E. (Journal of fluorine Chemestry (1998), 87, 1-17). Quand R7 = Cl ; Br, I, les pyrimidones (I-a) peuvent être obtenus à partir des composés O par réaction avec le N-chlorosuccimide, N-bromosuccimide ou le N-iodosuccimide, dans un solvant tel le chloroforme, à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Kanojia R. M. et Coll. (J. Med. Chem. (1988), 31(7), 1363 - 1368). Les indolines (Q), exemples de références, peuvent être obtenues selon le 20 schéma général IF. Schéma Général IF : R6 R5 R4 R5 R4 Réduction R6 R3 R3 H R2 N r/ R2 P1 Q Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiqués ci-dessus. 25 Les indolines, exemples de références, de formule générale (Q), lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants P1 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489-494).
Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général 1G. Schéma Général 1G : R3 EDCl/pyridine R6 R6 R6 Q R3 R2 P2: dia A P2 : dia B R3 R6 H R2 (+)-Q (-)-Q Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiqués ci-dessus. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline Q peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris- R3 R6 pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551-1558). Les énantiomères (+)-Q et (-)-Q peuvent être respectivement obtenus à partir des composés P2 : dia A et P2 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27-28). Les indoles de formule générale (P1-a) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1H ci-dessous. Schéma Général 1H : R4 R4 R3 R3 w Pd R2 NH2 R6 R2 NHZ P3 P4 R4 R6 P1-a R6
R3 cul R2 Dans lequel les substituants R2, R3, R4, et R6 ont les significations indiqués ci-dessus. Dans le schéma général 1H : Les dérivés P4 peuvent être préparés à partir des composés P3 par couplage de type Sonogashira avec un alcyne en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant tel que la triéthylamine à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892-903).
Les indoles P1-a peuvent être obtenus par cyclisation des composés P4 en présence d'iodure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med.
Chem., 1996, 39(4), 892-903). Alternativement, les dérivés de formule générale (Pl-b) peuvent être obtenus selon le schéma général 1J ci-dessous, par analogie avec les conditions décrites dans le brevet US 2004/0224973 A1. Schéma Général 1J : R4 R3 Boc2O R2 R4 P5 R3 R2 S-BULI R4 Dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiqués ci-dessus. Dans le schéma général 1J : Les dérivés P6 peuvent être préparés à partir des dérivés anilines commerciales correspondantes P5, par réaction d'acylation avec le di-tertbutyl-dicarbonate, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés P7 peuvent être préparés à partir des dérivés carbamates P6, par réaction en présence d'une base telle que le sec-butyllithium, puis de N- méthoxy-N-méthyl-acétamide, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre -50°C et -10°C. Les dérivés P1-b peuvent être préparés à partir des dérivés P7, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0°C et 20°C. Parmi les produits de départs de formules A, J et Q, certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-d ihydro- 1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2 R)-5-fl uoro-2-méthyl -2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2 R)-4-fl uoro-2-méthyl -2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3- méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one -2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one -2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(31-1)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-chloro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-chloro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(31-1)-one - 2-{2-[-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules G, L, H , M et Q tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : CoND Co) G, L H, M R6 R3 R2 Q R4 = F R2 = F R2=R3 = F R2=R3=R5=H R3=R4=R5=H R4=R5=H R6=Me R6=Me R6=Me dans lesquels R7 a la définition indiquée ci-dessus, et R représente hydrogène dans les produits G et H et R représente alkyle dans les produits L et M. ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été 10 effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER
15 AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. R3=F R4=CI R2=R5=H R6=Me
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Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C1$ 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:5%de B ; Temps de rétention = Tr (min). Les pouvoirs rotatoires (PR) ont été effectués sur un polarimètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. longueur d'onde: raie du sodium (589 nanomètres) Exemple 1: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : 4-Chloro-5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-pyrimidine o~ A une solution de 9.8 g du 2-méthyl-4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine 25 dans 80 mL de THF refroidit à 5°C dans un bain de glace sont ajoutés 3.21 g de méthylate de sodium. Le bain de glace est retiré. La suspension est agitée à la température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidit à 5°C dans un bain de glace. Addition de 20 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner 9 g de 4-chloro-5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-pyrimidine sous forme d'une huile incolore qui cristallise dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 177 Etape 2 : (4-Chloro-5-fluoro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester o~ A une solution de 6.7 g du 4-chloro-5-fluoro-6-méthoxy-2-méthylpyrimidine et 4.83 mL de chloroformiate de méthyle dans 100 mL de THF anhydre refroidit à -60°C dans un bain de carboglace / McOH, sont additionnés, goutte à goutte, 95 mL de LDA 2M (THF). Le milieu réactionnel est agité à -60°C pendant une heure. Le bain refroidissant est baissé pour laisser la température monter à 22°C. Le milieu réactionnel est agité à 22°C pendant deux heures.
Addition de 20 mL d'eau et 150 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : DCM pour donner 8.36 g de (4-chloro-5- fluoro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester sous forme d'une huile jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 235 ; Etape 3 : (5-Fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester O~ FN o La solution de 8.36 g du (4-chloro-5-fluoro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)- acetic acid methyl ester dans 76 mL de morpholine est agitée à la température ambiante pendant une heure et demie. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 mL d'eau et 200 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 8.86 g de (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 286 ; Etape 4 : (5-Fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium ONa A une solution de 3.46 g du (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester dans 36 mL de THF est ajouté 7.9 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 3.7 g de (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270 ; pic de base : m/z 226 Etape 5: 1-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(5-fluoro-4-methoxy-6-morphol in-4-yl-pyrim id in-2-yl)-ethanone o~ FN N A une solution de 100 mg du (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dans 0.7 mL de DMF et 0.06 mL de15 pyridine sont ajoutés 59 mg de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole et 78 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures.
Addition de 10 mL d'acétate d'éthyle et 5 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est repris à l'éther éthylique puis filtré pour donner 70 mg de 1-(4-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2- (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-ethanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01; [M+H]+ : m/z 391 ; Etape 6: 5-Fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Dans un ballon, 70 mg du 1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-ethanone avec 0.9 mL d'acétonitrile.
Addition de 89 mg de KI et de 0.07 mL de trimethylchlorosilane. La suspension est agitée à la température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris avec de l'eau et de l'éther éthylique. Le solide formé est filtré, lavé avec de l'eau et de l'éther éthylique puis séché sous vide pour donner 53 mg du 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 3,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,87 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,29 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375 Exemple 2 et Exemple 3: Synthèse du 5-fluoro-2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro- 1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one et du 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Dans un ballon, 70 mg du 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-20 yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one avec 5 mL de DMF. Addition de 180 mg de carbonate de césium et 0.015 mL d'iodomethane. La suspension est agitée à la température ambiante pendant une heure.
Addition de 20 mL d'eau et 30 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice : éluant dichlorométhane/méthanol 98/02 pour donner 6 mg du 5-fluoro-2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one dont les caractéristiques sont les suivants :. Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) pour ce lot, nous observons un mélange 500/0-50% dez conformères avec : 1,44 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,18 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,39 (s, 3 H) ; 3,55 (m, 8 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,30 (m, 1 H) ; 4,39 (q, J=6,8 Hz, 1 H) ; 6,87 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,22 (dt, J=5,9 et 8,3 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J=8,3 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 15 403 Et 24 mg du 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivants : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 3,19 (t, J=8,6 Hz, 20 2 H) ; 3,36 (s, 3 H) ; 3,51 à 3,63 (m, 8 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,24 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,88 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,22 (dt, J=5,9 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 25 389 Exemple 4 et Exemple 5: Synthèse du 5-fluoro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du 5-fluoro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: 2-(5-Fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-methyl-5 2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone ~ o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 600 mg du (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'exemple 1 10 (Etape d) et de 272 mg de 2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 97/03), on obtient 366 mg de 2-(5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-methyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques 15 sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,02 ; [M+H]+ : m/z 387 ; Etape 2: 5-fluoro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-20 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du 5-fluoro-2-{2-[(2S)-2-méthyl- 2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)- one o o FNH FNH N N Le 5-fluoro-2-[2-(-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 6) à partir de 366 mg du 2-(5-fluoro-4- methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-methyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone, 472 mg d'iodure de potassium et 0.36 de trimethylchlorosilane. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/02), on obtient 75 mg du 5-fluoro-2-[2-(-2-methyl-2,3-d ihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpho) in-4-yl-3H-pyrimidin-4- one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne: Phase stationnaire : Chiralpak T304 20pm; phase mobile : EtOH (400/0) / McOH (250/0) / Heptane (350/0) / triethylamine (0.10/0) ; débit : 250 mL/mn. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 102 mg de la 5-fluoro-2-[2-((R)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4- yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,25 (d large, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1H) ; 3,20 à 3,42 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,48 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,71 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 3,91 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,28 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap = +90 ; C=0.845mg/0.5ML DMSO L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 88 mg de la 5- fluoro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4- yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,25 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,22 à 3,43 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,52 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,72 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,8Hz, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,25 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap = -35 ; C=0.910mg/0.5ML DMSO.
Exemple 6 et Exemple 7: Synthèse du 5-Fluoro-2-[2-((+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et du 5-Fluoro-2-[2-((-)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one Etape 1: (5-Fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester o F NH Dans un ballon, à une solution de 386 mg du (5-fluoro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester obtenu à l'exemple 1 (Etape 3) dans 4.7 mL d'acétonitrile, sont ajoutés 722 mg de KI et de 0.56 mL de trimethylchlorosilane. La suspension est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/02) pour donner 155 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,43 ; [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270 ; pic de base 238 Etape 2 : (5-Fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium o o ONa N N 51 A une solution de 116 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester dans 1.2 mL de THF est ajouté 0.43 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 110 mg de (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,32 ; [M+H]+ : m/z 258 ; [M-H]- : m/z 256 ; pic de base : m/z 212 Etape 2': Alternativement, le composé (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium peut être obtenu en trois étapes : Etape 2'a: [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle H A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3-iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2'b: (5-Fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester o F 1~NH
Nom\ Nom\ ~\O Dans un ballon, 5 g du [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle obtenu à l'étape précedente avec 50 mL d'acétonitrile sont chauffés à 74°C. Sur cette solution, et à 74°C, est ajouté, goutte à goutte, une solution de 7.67 g de Select fluor solubilisés dans un mélange de 25 mL d'eau et 25 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé à 75°C pendant 90 minutes.
Après refroidissement, addition de 200 mL d'acétate d'éthyle puis 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : gradient dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/05) pour donner 0.8 g du (5- fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,56 (m, 6 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H) Etape 2'c : (5-Fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium o F N H N o ONa
A une solution de 800 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester dans 10 mL de THF est ajouté 2.9 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 780 mg de (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,32 ; [M+H]+ : m/z 258 ; [M-H]- : m/z 256 ; pic de base : m/z 212 Etape 3: 5-Fluoro-2-[2-((+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et 5-Fluoro-2-[2-((-)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl- 3H-pyrimidin-4-one O O F NH N N Le 5-fluoro-2-[2-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 182 mg du (5-fluoro-4- morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (obtenu à l'étape 2) et de 197 mg de 5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 1). Après purification sur colonne de silice, éluant : dichloromethane/methanol 98/02, on obtient 85 mg de 5-fluoro-2-[2-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne: Phase stationnaire : Chiralpak AY 20pm lot KLB001; phase mobile : acétonitrile (98%) / isopropanol (02%) ; débit : 180 mL/mn. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 66 mg de la 5- fluoro-2-[2-((+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 3,51 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,70 (m, 5 H) ; 3,89 (m, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,00 (dt, J=3,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,15 (d large, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,94 (dd, J=5,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z Pouvoir rotatoire : ap = +70.8+1-1.3 ; C=1.773mg/0.5ML DMSO L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 58 mg de la 5- fluoro-2-[2-((-)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 1,25 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 3,52 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,70 (m, 5 H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,00 (m, 1 H) ; 7,15 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,93 (m, 1 H) ; 12,28 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 20 389 Pouvoir rotatoire : ap = -72.4+1-1.4 ; C=1.662mg/0.5ML DMSO. Exemple 8: Synthèse du 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 25 Etape 1 : (5-Fluoro-1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimid in-2-yl)-acetic acid methyl ester 389 o Dans un ballon, 2 g du (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester avec 50 mL d'acétonitrile. Addition de 3.12 g de carbonate de césium et 0.6 mL d'iodomethane.
La suspension est agitée à la température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice : éluant dichlorométhane/méthanol 98/02 pour donner 759 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetic acid methyl ester dont les caractéristiques sont les suivants :. Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 286 ; [M-H]- : m/z Etape 2 : (5-Fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium o ONa A une solution de 759 mg du (5-Fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetic acid methyl ester dans 8 mL de THF est ajouté 2 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est 57 284 concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 695 mg de (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium sous forme d'un solide blanc qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Spectrométrie de Masse : méthode A [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270 ; pic de base : m/z 226 Etape 3: Synthèse du 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 88 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium décrit à l'étape 2 et de 40 mg de (S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée 15 selon Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. (2002), 12(1), 27-28). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 60 mg du 5-fluoro-3-methyl-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,39 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,50 à 3,/ 1 H) ; 7,06 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H)10
59 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Pouvoir rotatoire : ap = -36.0+1-1.0. C= 1.608mg/0.5ML DMSO Exemple 9: Synthèse du 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 10 l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 88 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 40 mg de (R)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée selon Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. (2002), 12(1), 27-28). Après purification sur colonne de silice: éluant 15 dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 62 mg du 5-fluoro-3-methyl-2-[2-((R)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 20 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 1 H) ; 3,51 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,01 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A N5 Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Pouvoir rotatoire : ap = +57. C=1.469mg/0.5ML DMSO Exemple 10: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((+)-2-methyl-4-fluoro-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 124 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6- oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 73 mg de (-)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 70 mg du 5-fluoro-2-[2-((+)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,52 à 3,64 (m, 8 H) ; 3,74 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 6,90 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 12,33 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z F NH 389
61
Pouvoir rotatoire : ap = +75.1+1-1.3. C= 1.998mg/0.5ML DMSO Exemple 11: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((-)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 125 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 74 mg de (+)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole 10 (Exemple de référence 5). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 105 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,28 (d large, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=16,3 Hz, 1H) ; 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,51 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,74 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,94 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 6,90 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,78 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 12,30 (m étalé, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z F NH 389 Pouvoir rotatoire : ap = -83.4+1-1.5. C= 1.719mg/0.5ML DMSO Exemple 12: Synthèse du 2-[2-((+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 131 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 87 mg de (-)-2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 3). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 119 mg du 2-[2-((+)-5,6- difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,39 (dd, J=8,5 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,2 et 12,3 Hz, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 20 407 F NH 1 N Pouvoir rotatoire : ap = +65.9+1-1.2. C=1.931 mg/0.5ML DMSO Exemple 13: Synthèse du 2-[2-((-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 131 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 93 mg de (+)-2-methyl-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 3). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 64 mg du 2-[2-((-)-5,6-difluoro- 2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,39 (dd, J=8,5 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,2 et 12,3 Hz, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 20 407 F NH 1 N Pouvoir rotatoire : ap = -60.0+1-1.2. C=1.748mg/0.5ML DMSO Exemple 14: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((-)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 126 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 64 mg de (+)-2-methyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 1). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 80 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-5- fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,27 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,40 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,53 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,01 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,26 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 7,00 (t large, J=9,1 Hz, 1 H) ; 7,16 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,93 (dd, J=5,2 et 9,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 20 403 Pouvoir rotatoire : ap = -44.4+1-1.0. C=1.822mg/0.5ML DMSO Exemple 15: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 118 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 60 mg de (-)-2-methyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 1). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 89 mg du 5-fluoro-2-[2-((+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,40 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,52 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,01 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,26 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 7,00 (dt, J=2,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,16 (d large, J=9,1 Hz, 1 H) ; 7,93 (dd, J=5,2 et 9,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 403 Pouvoir rotatoire : ap = +57.8+1-1.2. C= 1.840mg/0.5ML DMSO Exemple 16 et Exemple 17: Synthèse du (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (0) A une solution de 217 mg de (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 6) dans 7 ml de N,N-diméthylformamide et 7 ml de pyridine sont ajoutés 150 mg de 4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 4] et 197 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures, puis 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du dichlorométhane, filtré et lavé avec de l'éther diéthylique pour donner 163 mg de 2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one.
Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne : Colonne chirale : phase Whelk 01 SS, 10 pm (10 pm, 77x350 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/éthanol/méthanol : 69/20/5/6 ; débit : 250 mL/min.
On obtient comme premier énantiomère, 71 mg de (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,67 (s, 1 H); 3,31 à 3,40 (m, 1 H); 3,51 à 3,64 (m, 8 H); 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 3,93 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,68 à 4,80 (m, 1 H); 7,16 (t, J=8,2 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 12,30 (d, J=3,2 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,50 ; [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450; Pouvoir rotatoire : ap = +134°(c=1,784 mg/0,5 mL DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 74 mg de (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (m, 1 H) ; 3,32 (m, 1 H) ; 3,50 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,50 ; [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450; Pouvoir rotatoire : ap = -109° (c=1,861 mg/0,5 mL DMSO) Exemple 18 et Exemple 19: Synthèse du 5-Fluoro-2-[2-((+)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et du 5-Fluoro-2-[2-((-)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one25 o o F NH
N et et Le 5-fluoro-2-[2-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 206 mg du (5-fluoro-4- morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 197 mg de 4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [qui peut être préparée selon le brevet US 4,416,884 (1983)]. Après purification on obtient 151 mg de 5-fluoro-2-[2-(4-chloro-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide qui sera séparé sur colonne chirale en ses deux énantiomères. La énantiomères sont par chromatographie chirale sur colonne: Phase stationnaire : Chiralpak AY 20pm (T304); phase mobile : acétonitrile (950/0) / isopropanol (050/0) ; débit : 250 mL/mn.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 58 mg de la 5- fluoro-2-[2-((+)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,51 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,76 (m, 1 H) ; 7,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J=8,3 Hz, 1 H) ; 12,24 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z Pouvoir rotatoire : ap = +143. C=0.569mg/0.5ML DMSO L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 64 mg de la 5-fluoro-2-[2-((-)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,29 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,3 Hz, 1H) ; 3,37 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,50 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Pouvoir rotatoire : ap = -171. C= 0.764mg/0.5ML DMSO. Exemple 20: Synthèse du 2-[2-((-)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o F NH 1 N 405 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 144 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 87 mg de (+)-2-methyl-4,5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 2). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 102 mg du 2-[2-((-)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,81 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 3,40 (dd, J=8,6 et 16,6 Hz, 1 H) ; 3,52 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,794 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,74 (d large, J=9,0 Hz, 1 H) ; 12,29 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 Pouvoir rotatoire : ap =-72.4+/-1.4. C=1.731 mg/0.5ML DMSO Exemple 21: Synthèse du 2-[2-((+)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o NN~-''"- F NH 1 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 140 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 93 mg de (-)-2-methyl-4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 2). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 117 mg du 2-[2-((+)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -5-fluoro-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,82 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 3,40 (dd, J=8,6 et 16,6 Hz, 1 H) ; 3,53 à 3,64 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,74 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 12,31 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 Pouvoir rotatoire : ap = +76.3+1-1.3. C=2.144mg/0.5ML DMSO Exemple 22: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((+)-4-fluoro-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 133 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin- 4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 75 mg de (-)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 78 mg du 5-fluoro-2-[2-((+)-4- fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,30 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,77 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,50 à 3,67 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,79 (m, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 403 Pouvoir rotatoire : ap = +71.3+1-1.3. C=1.947mg/0.5ML DMSO Exemple 23: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((-)-4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 133 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 75 mg de (+)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 90 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,77 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,51 à 3,63 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [2M+Na]+ : m/z 831 (pic de base); [M-H]- : m/z 403 Pouvoir rotatoire : ap = -54.6+1-1.1. C=2.168mg/0.5ML DMSO Exemple 24: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((-)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 80 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 51 mg de (+)-2-methyl-4,5-difluoro -2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 2). Après purification sur colonne de silice: F N N éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 54 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,83 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,42 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,51 à 3,66 (m, 8 H) ; 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,73 (dd, J=4,1 et 9,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Pouvoir rotatoire : ap = -56.0+1-1.1. C= 2.060mg/0.5ML DMSO Exemple 25: Synthèse 5-fluoro-2-[2-((+)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 80 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4- yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 46 mg de (-)-2-methyl-4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 2). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 53 mg du 5-fluoro-2-[2- F N N ((+)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,83 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,42 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,52 à 3,65 (m, 8 H) ; 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,75 à 4,85 (m, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,73 (dd, J=4,0 et 9,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Pouvoir rotatoire : ap = +62.4+1-1.2. C=2.051 mg/0.5ML DMSO Exemple 26: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-15 4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 80 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 20 de l'exemple 8 et de 46 mg de (-)-2-methyl-5,6-difluoro -2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 3). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 47 mg du 5-fluoro-2-[2-((+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,51 à 3,67 (m, 8 H) ; 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,40 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,5 et 12,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Pouvoir rotatoire : ap = +51.5+1-0.9. C=2.396mg/0.5ML DMSO Exemple 27: Synthèse du 5-fluoro-2-[2-((-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 80 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 51 mg de (+)-2-methyl-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H- 20 indole (Exemple de référence 3). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 55 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-15 morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,52 à 3,66 (m, 8 H) ; 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,40 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,6 et 12,2 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Pouvoir rotatoire : ap = -44.9+/-0.9. C=2.387mg/0.5ML DMSO Exemple 28 et Exemple 29: Synthèse du 5-Fluoro-2-[2-((+)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et du 5-Fluoro-2-[2-((-)-4-chloro-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one o o F N
N et et Le 5-Fluoro-2-[2-(4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- ethyl]-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 220 mg du (5- fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 120 mg de 4-chloro-2- methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [qui peut être préparée selon le brevet US 4,416,884 (1983)]. Après purification on obtient 151 mg de 5-Fluoro-2-[2-(4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide qui sera séparer sur colonne chirale en ses deux énantiomères. Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,74 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (m, 4 H) ; 3,50 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 7,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, J=8,3 Hz, 1 H) Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne: Phase stationnaire : phase Whelk 01 SS, 5 pm ; phase mobile : heptane (500/0) / dichlorométhane (350/0) / méthanol (150/0) ; débit : 43 mL/mn.
L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 81 mg de la 5-fluoro-2-[2-((+)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,74 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,51 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,90 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 25 419 Pouvoir rotatoire : ap = +85. C=0.806mg/0.5ML DMSO L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 81 mg de la 5-fluoro-2-[2-((-)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,73 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,51 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,90 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H]- : m/z 419 Pouvoir rotatoire : ap = -83. C=1.340mg/0.5ML DMSO. Exemple 30 et Exemple 31: Synthèse du 5-Fluoro-2-[2-((+)-4-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et du 5-Fluoro-2-[2-((-)-4-bromo-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o F o N N Le 5-fluoro-2-[2-(4-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 200 mg du (5-fluoro-1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 8 et de 104 mg de 4-bromo-2- methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 4). Après purification on obtient 154 mg de 5-fluoro-2-[2-(4-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide qui sera séparer sur colonne chirale en ses deux énantiomères.
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne: Phase stationnaire : Whelk greffée Kromasil 5um; phase mobile : heptane (500/0) / dichloromethane (300/0) / méthanol (100/0) / éthanol (100/0) ; débit : 43 mL/mn. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 45 mg de la 5-fluoro-2-[2-((+)-4-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3- methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (500 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (t, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,50 à 3,62 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 54 mg de la 5- fluoro-2-[2-((-)-4-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (500 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (m, 4 H) ; 3,50 à 3,63 (m, 8 H) ; 4,03 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 5 463 Exemple 32: 5-fluoro-2-[2-((-)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o F N H 1 N N 10 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 123 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 62 mg de (+)-2-methyl-6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 6). Après purification sur colonne de silice: éluant 15 dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 84 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-6- fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 20 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,27 à 3,38 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,53 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,94 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 6,87 (ddd, J=2,6 et 8,3 et 9,2 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J=5,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,71 (d large, J=11,0 Hz, 1 H) ; 12,31 (m étalé, 1 H)5
82 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Pouvoir rotatoire : ap = -65.5+1-1.3. C=1.798mg/0.5ML DMSO Exemple 33: 5-fluoro-2-[2-((+)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o F N H 1 N N Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 10 l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 123 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'étape 2 de l'exemple 6 et de 62 mg de (-)-2-methyl-6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 6). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 74 mg du 5-Fluoro-2-[2-((+)-6- 15 fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,26 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,38 (m partiellement masqué, 1 H) ; 20 3,52 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,94 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 6,87 (ddd, J=2,6 et 8,3 et 9,2 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J=5,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,71 (d large, J=11,0 Hz, 1 H) ; 12,30 (m étalé, 1 H)5 83 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Pouvoir rotatoire: ap = +72.1+1-1.3. C=2.018mg/0.5ML DMSO Exemple 34: 5-Fluoro-2-[2-(-4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl) -2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 0 ci Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 10 (Etape e) à partir de 91 mg (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium et de 55 mg de 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole. Après purification on obtient 44 mg de 2-[2-(4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont 15 les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=17,4 Hz, 1 H) ; 3,41 (dd, J=8,6 et 17,4 Hz, 1 H) ; 3,52 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,24 (t, J=9,4 Hz, 1 H) ; 7,90 (m large, 1 H) ; 12,31 (m étalé, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- : m/z 423 Exemple 35: Synthèse du 5-Chloro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one Etape 1 : 4,5-Dichloro-6-méthoxy-2-méthyl-pyrimidine o~ Cl N A une solution de 5 g du 2-méthyl-4,5,6-trichloro-pyrimidine dans 41 mL de THF refroidit à 5°C dans un bain de glace sont ajoutés 1.37 g de méthylate de sodium. Le bain de glace est retiré. La suspension est agitée à la température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est refroidit à 5°C dans un bain de glace. Addition de 20 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner 4.73 g de 4,5-dichloro-6-méthoxy-2-méthyl-pyrimidine sous forme d'une huile incolore qui cristallise dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode B Cl : [M+H]+ : m/z 193 Etape 2 : (4,5-dichloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester o~ CIN CIE\N~~ A une solution de 4.7 g du 4,5-dichloro-6-méthoxy-2-méthylpyrimidine et 3.1 mL de chloroformiate de méthyle dans 65 mL de THF anhydre refroidit à -60°C dans un bain de carboglace / McOH, sont additionnés, goutte à goutte, 61 mL de LDA 2M (THF).
Le milieu réactionnel est agité à -60°C pendant une heure. Le bain refroidissant est baissé pour laisser la température monter à 22°C. Le milieu réactionnel est agité à 22°C pendant deux heures. Addition de 20 mL d'eau et 150 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : DCM pour donner 4.08 g de (4,5-dichloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester sous forme d'une huile jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; [M+H]+ : m/z 251 ; [M-H]- : m/z 249 Etape 3 : (5-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester o~ O La solution de 4.08 g du (4,5-dichloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester dans 35 mL de morpholine est agitée à la température ambiante pendant une heure et demie. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 mL d'eau et 200 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique N N est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 4.61 g de (5-chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 302 Etape 4 : (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester 0 ci NH N O Dans un tube micro-onde, sont introduits, 500 mg du (5-chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester et 5 mL de dioxane chlorhydrique 4N. Après 30 minutes d'irradiation aux micro-ondes à une température de 110°C sous irradiation micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'éther éthylique. Le solide formé est filtré pour donner 414 mg de (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 288 ; [M-H]- : m/z 286 ; pic de base : m/z 254 Etape 5 : (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium o o ONa A une solution de 410 mg du (5-chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid methyl ester dans 3.6 mL de THF est ajouté 1.4 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 400 mg de (5-chloro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ; [M+H]+ : m/z 274 ; [2M+H]+ : m/z 547 (pic de base) [M-H]- : m/z 272 ; pic de base : m/z 228 Alternativement, le composé (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo- 1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium peut être obtenu en deux étapes: Etape 5'a : (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester o et 1 NH o O ~~O 87 ci NH N N A une solution de 3.75 g du [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle décrit à l'exemple 6 (Etape 2'a) ,dans 50 mL de chloroforme est ajouté 1.87 g de N-chlorosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Addition de 20 mL d'eau et 50 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02 puis 97/03 pour donner 2.81 g de (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)- acetic acid ethyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ; [M+H]+ : m/z 302 ; [M-H]- : m/z 300 ; pic de base : m/z 254 Etape 5'b : (5-Chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium o o ONa A une solution de 800 mg du (5-chloro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester dans 7.2 mL de THF est ajouté 2.8 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 750 mg de (5-chloro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ; [M+H]+ : m/z 274 ; [2M+H]+ : m/z 547 (pic de base) [M-H]- : m/z 272 ; pic de base : m/z 228 Etape 6: 5-Chloro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-5 morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 220 mg du (5-chloro-4-morpholin-4-y1-6- 10 oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium et de 110 mg de (S)-2- methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée selon Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27-28). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02 puis 97/03, on obtient 99 mg du 5-chloro-2-[2-((S)-2-methyl-4- 15 fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4- one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, ) : 1,26 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,50 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,97 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 20 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,42 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Pouvoir rotatoire : ap = +74.1+1-1.4. C=1.696mg/0.5ML DMSO 25 Alternativement, le composé 5-Chloro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one peut être obtenu en trois étapes: NH N Etape 6'a: H + Na 1 N O \O~
A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle décrit à l'exemple 6 (Etape 2'a) dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 Etape 6'b: Synthèse de 2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 90 H N N CO O Le 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 500 mg de [4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 510 mg de 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole, de 487 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.308 mL de pyridine et de 8 mL de N,N-diméthylformamide . On obtient 400 mg de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,26 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,65 à 2,72 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,44 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 Point de fusion (Kofler) : 172°C25 Les énantiomères sont séparés par chromatographique chirale sur colonne : colonne chirale Chiralpak T304 20 pm (1080 g, 20 pm, 8/35 cm), éluant : Acétonitrile/Isopropanol : 90/10 ; débit :185 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 160 mg de (+)-2-{2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yI)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide amorphe rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,44 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353; Pouvoir rotatoire : ap = +65,0° +1-1,3 (c=1,736 mg dans 0,5 mL de méthanol) Puis le deuxième énantiomère, soit : 143 mg de (-)-2-{2-[(2- méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yI) pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide amorphe blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353; Pouvoir rotatoire : ap = -72,8° +1-1,2 (c=2,338 mg dans 0,5 mL de méthanol) Etape 6'c: 5-Chloro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-5 morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o A une solution de 100 mg du 2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one dans 4 mL de chloroforme est ajouté 37.6 mg de N-chlorosuccinimide. Le milieu 10 réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Addition de 5 mL d'eau et 20 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02 puis 97/03 pour donner 15 69 mg de 5-Chloro-2-[2-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, ) : 1,26 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,50 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,97 20 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,42 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 25 387 NH N
94
Pouvoir rotatoire : ap = +74.1+1-1.4. C=1.696mg/0.5ML DMSO Exemple 36 : Synthèse du 5-Chloro-2-[2-((R)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 5) à partir de 220 mg du (5-chloro-4-morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium et de 110 mg de (R)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée selon 10 Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27-28). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02 puis 97/03, on obtient 100 mg du 5-chloro-2-[2-((R)-2-methyl-4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 Spectre RMN 1H (400 MHz, ) : 1,26 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,50 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,97 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,43 (m étalé, 1 H)
20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Pouvoir rotatoire : ap = -79.4+1-1.4. C=1.858mg/0.5ML DMSO Exemples de référence
25 Exemple de référence 1 : 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 :5 A une solution de 5 g du 5-fluoro-2-méthylindole dans 60 mL d'acide trifluoroacétique refroidit à 5°C, sont ajoutés en quatre fois 6.22 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis cinq heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de 700 mL d'eau glacée, 150 mL de soude 310/0, puis 300 mL d'acétate d'éthyle. Agitation à la température ambiante pendant une heure. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 2.14 g de 5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Etape 2 : (R)-1-(5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et (R)-1-(5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B A une solution de 4.17 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 17 mL de DMF et 3.43 mL de pyridine sont ajoutés 2.9 g de 5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 5.3 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition de 500 mL d'acétate d'éthyle et 500 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane, puis heptane/acétate d'éthyle 95/05, puis heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 2.8 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 314 Et 2.63 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : m/z 314 ; pic de base : m/z 242 Etape 3a : (+)-5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 2.8 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A dans 28 mL d'éthanol sont ajoutés 28 mL d'acide chlorhydrique 370/0.
Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 260 mL d'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec 200 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.29 g de (+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,25 ; [M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : ap = +8.2+1-0.7. C=1.801 mg/0.5ML DMSO Etape 3b : (-)-5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 2.63 g (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B de dans 26.5 mL d'éthanol sont ajoutés 26.5 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures.
Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 250 mL d'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec 200 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.11 g de (-)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Pouvoir rotatoire : ap = -7.9+1-0.4. C=3.023mg/0.5ML DMSO Exemple de référence 2 : 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 4,5-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 4.5 g du 4,5-diluoro-2-methyl-indole dans 180 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés en 3 fois 5.07 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 30 minutes puis 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de l'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au PH = 9. Extraction 3 fois au dichlorométhane. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 4.4 g de 4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 170 Etape 2 : (R)-1-(4,5-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et (R)-1-(4,5-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one: 10 diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 2) à partir de 4.4 g du (4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et de 5.62 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification 15 sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20, on obtient 4.2 g de (R)-1-(4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A
100
Temps de rétention Tr (min) = 1,11 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base : m/z 260 Pouvoir rotatoire : ap = +41.6+1-0.9. C= 2.266mg/0.5ML DMSO Et 4.1 g de (R)-1-(4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,10 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base: m/z 260 Pouvoir rotatoire : ap = +120.1+1-1.8. C= 2.252mg/0.5ML DMSO Etape 3 : (+)-4,5-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 3) à partir de 4.2 g du (R)-1-(4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 40 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 20 90/10 , on obtient 1.6 g de (+)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Etape 3 : 25 (-)-4,5-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 2969608 101 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence1 (Etape 3) à partir de 4.1 g du (R)-1-(4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 41 mL 5 d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 , on obtient 1.5 g de (-)-4,5-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 10 Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Exemple de référence 3 : 2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 4,5-Difluoro-2-iodo-aniline A une suspension de 6.45 g de 3,4-difluoroaniline dans 250 mL d'eau, sont ajoutés, à la température ambiante, 16.5 g d'iode et 6.3 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Addition d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrée sous pression 15 2 réduite pour donner 12 g de 4,5-difluoro-2-iodo-ainiline dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 256 ; pic de base : 5 m/z 297 Etape 2 : 4,5-Difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine 10 A une solution de 19 g de 4,5-difluoro-2-iodo-ainiline dans 150 mL de trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 426 mg d'iodure de cuivre (1) et 523 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, 20 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidit 15 à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau et à l'acétate d'éthyle. 20 Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 80/20 pour donner 10.8 g de 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 168 Etape 3 : ,6-Difluoro-2-methyl-indole A une solution de 10.8 g du 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dans 100 mL de DMF, sont ajoutés 246 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 90/10 pour donner 7.2 g de 5,6-difluoro-2-methyl-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94; [M-H]- : m/z 166 Etape 4 : 5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 7.2 g du 5,6-difluoro-2-méthylindole dans 220 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés en 3 fois 8.11 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 20 30 minutes puis 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de 900 mL d'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au PH = 9. Extraction 3 fois au dichlorométhane. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrée sous pression réduite. Le 10315
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résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 6.3 g de 5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Etape 5 : (R)-1-(5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et (R)-1-(5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 2) à partir de 6.3 g du (5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et de 6.8 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification sur colonne de silice, on obtient 6.45 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 2969608 105 Temps de rétention Tr (min) = 1,11 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base: m/z 260 Et 6.29 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-5 propan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,10 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base : m/z 260 10 Etape 6a : (+)-5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de 15 référence 1 (Etape 3) à partir de 6.45 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 64.5 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 2.7 g de (+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 20 dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Pouvoir rotatoire : ap = +17.6+1-0.7. C= 1.834mg/0.5ML DMSO Etape 6b : (-)-5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 2969608 106 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple référence 1 (Etape 3) à partir de 6.29 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 63 mL 5 d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 , on obtient 2.76 g de (-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 10 Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Pouvoir rotatoire : ap = -6.7+1-0.6. C=1.832mg/0.5ML DMSO
Exemple de référence 4 : 4-Bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Br H 15 A une solution de 8,90 g de 4-bromo-2-méthyl-indole (qui peut être préparé selon le brevet US2010/160647 Al, 2010) dans 310 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 7,99 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 14°C pendant 15 minutes, puis il est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un erlen contenant de l'eau glacée (200mL) puis le pH est amené jusqu'à 9 avec une solution d'ammoniac aqueux. Le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane (2x200 mL) puis les phases 25 organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de 2969608 107
magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (90/10), on obtient 5,92 g de 4-bromo-2-méthyl-indoline. Exemple de référence 5 : 4-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole
Etape 1 (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle F 10 O A une solution de 5 g de 3-fluoro-2-méthyl-aniline dans 25 mL de tetrahydrofuranne, sont ajoutés 9,9 g de di-tert-butyl-dicarbonate. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 16 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec 15 sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 20 mL de cyclohexane et le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, essoré puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 7,1 g de (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc brillant dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 225 méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,04 ; [M+H-tBu]+ : m/z 170 ; mic de base m/z : 211 Point de fusion (Kofler) : 72°C 25 Etape 2 [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle 5 2969608 108 A une solution de 0,5 g de (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle dans 10 mL de tetrahydrofuranne sous argon et refroidie 5 à -40°C, sont additionnés au goutte à goutte 4,3 mL d'une solution de sec-butyllithium 1,3 M dans le cyclohexane/ hexane 98/2 v/v en maintenant la température entre -40°C et -30°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -50°C, puis une solution de 0,27 mL de N-méthoxy-N-méthyl-acétamide dans 4 mL de tetrahydrofuranne 10 est additionnée au goutte à goutte en maintenant la température entre -50°C et -40°C. Le mélange est ensuite laissé se réchauffer à environ - 10°C, puis agité à cette température pendant 0,5 heure. Il est ensuite traité avec 5,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN puis dilué avec 20 mL d'éther diéthylique et laissé se réchauffer à température 15 ambiante sous agitation pendant 1 heure. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 40 mL d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3x40 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par 20 chromatographie sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 90/10 v/v, à un débit de 30 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,38 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate 25 de tert-butyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 267 2969608 109
méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+Na]+ : m/z 290 ; Etape 3 5 4-fluoro-2-méthyl-indole A une solution de 0,35 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle dans 13 mL de dichlorométhane anhydre à température ambiante, sont additionnés 1,43 mL d'acide 10 trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24h, puis il est dilué avec 27 mL de dichlorométhane et traité avec 25 mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 50/0. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure puis décantation, la phase organique est 15 séparée et la phase aqueuse est extraite avec 25 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,19 g de 4-fluoro-2-méthyl-indole sous forme d'une huile rougé foncé dont les 20 caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, CDC13): 2,46 (s, 3 H) ; 6,30 (m large, 1 H) ; 6,74 (dd, J=7,9 et 10,6 Hz, 1 H) ; 7,02 (dt, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,95 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 149 25 Etape 4 4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole no A une solution de 2,87 g de 4-fluoro-2-méthyl-indole dans 98 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 3,63 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de glace, puis il est traité avec une solution d'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH 9. Le mélange est ensuite extrait deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 300 g de silice, en éluant avec un gradient heptane/ acétate d'éthyle 100/0 à 90/10 v/v. On obtient ainsi 2,19 g de 4-fluoro- 2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,31 (m, 2 H) ; 6,90 (td, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+ : m/z 152 Etape 5 (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère (A) (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one : diastéréoisomère (B) 1 A une solution de 0,76 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 3,5 mL de diméthylformamide sous argon, sont ajoutés 0,69 mL de pyridine et 1,05 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 10 minutes, puis 0,64 g de 4-fluoro-2-méthylindoline est additionné. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 20 heures, puis il est traité avec 20 mL d'eau et extrait avec 3x15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 90 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, puis sur une cartouche de 100 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec des mélanges heptane/ acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 v/v, à un débit de 85 mL/ min. On obtient ainsi 0,33 g du diastéréoisomère (A) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl- 2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 0,38 g du diastéréoisomère (B) de la (R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2- méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc. Un deuxième essai dans des conditions identiques à partir de 1,85 g d'acide o-benzyl-D-lactique et de 1,55 g de 4-fluoro-2-méthyl- indoline permet d'obtenir 1,39 g du diastéréoisomère (A) de la (R)- 2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 1,34 g du diastéréoisomère (B) de la
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(R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -propan-1-one sous forme d'un solide blanc. Les deux lots de diastéréoisomère (A) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sont réunis et dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,66 g du diastéréoisomère (A) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile visqueuse jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,39 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,29 (dd partiellement masqué, J=8,8 et 16,3 Hz, 1 H) ; 4,46 à 4,56 (m, 3 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,19 à 7,37 (m, 6 H) ; 7,87 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,09 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base- : m/z 242
Les deux lots de diastéréoisomère (B) de la (R)-2-benzyloxy-1 -(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-propan-1-one sont réunis et dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,70 g du diastéréoisomère (B) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,40 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,28 à 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 4,40 à 4,57 (m, 3 H) ; 4,66 (m, 1 H) ; 6,90 (dt, J=0,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,39 (m, 6 H) ; 7,91 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base : m/z 242 Etape 6a 2969608 113
(+)-4-fluoro-2-méthyl-indoline F H A une solution de 1,66 g du diastéréoisomère (A) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one 5 dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 250 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis 10 le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec un mélange 15 heptane/ acétate d'éthyle 95/5 à un débit de 50 mL/ min, puis sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,50 g de (+)-4-fluoro-2-méthylindoline sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont 20 les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=8,8 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,21 à 6,28 (m, 2 H) ; 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) 25 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 2969608 114
Pouvoir rotatoire : ap = +40,8° +1-0,9 (c = 2,223 mg dans 0,5 mL de DMSO) Etape 6b (-)-4-fluoro-2-méthyl-indoline F A une solution de 1,69 g du diastéréoisomère (B) de la (R)- 2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8,2 mL d'acide 10 chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. 15 Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un 20 débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,56 g de (-)-4-fluoro-2-méthylindoline sous forme d'une huile jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 25 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H); 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,29 (m, 2 H) ; 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; 5 2969608 115 [M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : ap = -33,7° +1-0,7 (c = 2,741 mg dans 0,5 mL de DMSO)
5 Exemple de référence 6 : 6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 5-Fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine 10 A une solution de 5 g de 5-fluoro-2-iodo-ainiline dans 150 mL de trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 121 mg d'iodure de cuivre (1) et 148 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, 10 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidit 15 à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau et à l'acétate d'éthyle. 20 Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/05 pour donner 1.7 g de 5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 150 ; Etape 2 : 6-Difluoro-2-methyl-indole A une solution de 1.7 g du 5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dans 50 mL de DMF, sont ajoutés 43 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.1 g de 6- fluoro-2-methyl-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 150 ; Etape 3 : 6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de reference 2 (Etape 1) à partir de 1.4 g du 6-fluoro-2-methyl-indole, de 51 ml d'acide acétique et de 1.9 g de cyanoborohydrure de sodium. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 1.33 g de 6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 116 Etape 4 : (R)-1-(6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one: diastéréoisomère A Et (R)-1-(6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one: diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 2) à partir de 1.33 g du (6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro- 1 H-indole et de 2.1 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification sur colonne de silice, on obtient 1.3 g de (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A dont les 15 caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,09 ; [M+H]+ : m/z 314 ; pic de base : m/z 242 117 2969608 118
Et 1.13 g de (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 5 Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base : m/z 242 Etape 5a : (+)-6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 3) à partir de 1.3 g du (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 13 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après traitement, on obtient 547 mg de (+)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Pouvoir rotatoire : ap =+35.0+/-0.7. C=2.899mg/0.5ML DMSO Etape 5b : (-)-6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 10 2969608 119
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 3) à partir de 1.13 g du (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 12 mL d'acide chlorhydrique 370/0. 5 Après traitement, on obtient 540 mg de (R)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 ; 10 Pouvoir rotatoire : ap = -32.6+1-1.0. C=1.506mg/0.5ML DMSO Exemple de référence 7 : 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline cl A une suspension de 50 g de 3-chloro-4-fluoroaniline dans 800 mL d'eau, sont ajoutés, à la température ambiante, 113.3 g d'iode et 43.3 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température 20 ambiante pendant 18 heures. Addition d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/05 puis 85/15 pour donner 40.9 g du 5-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dont les caractéristiques sont les suivantes : 15
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Spectre RMN 1H (400 MHz) : 5,29 (s large, 2 H) ; 6,87 (d, J=6,9 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,99 ; [M+H]+ : m/z 272 ; pic de base : m/z 313 et 12.5 g de 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 5,38 (s large, 2 H) ; 6,76 (dd, J=4,8 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,95 ; [M+H]+ : m/z 271
Etape 2 : 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine ci A une solution de 9 g de 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dans 160 mL de trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 364 mg d'iodure de cuivre (1) et 470 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, environ 20 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidit à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit.
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Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.76 g de 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,92 ; [M+H]+ : m/z 184 ; pic de base : m/z 149 Etape 3 : 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole et A une solution de 1.56 g du 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynylphenylamine dans 17 mL de DMF, sont ajoutés 32 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/toluène 70/30 pour donner 0.5 g de 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M-H]- : m/z 182 Etape 4 : 4-Chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 2 A une solution de 700 mg du 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole dans 16 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés en une fois 719 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 10 minutes puis 90 minutes à la température ambiante.
Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de l'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au PH = 9. Extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 683 mg de 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 186 ; Exemple 37: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous.
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Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit.
Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 1°/o Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1°/o. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10en, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10en. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont
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lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essaimin)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A Ic5o (nm) Exemple 1 22 Exemple 2 938 Exemple 3 158 Exemple 4 503 Exemple 5 15 Exemple 6 10 Exemple 7 3 Exemple 8 107 Exemple 9 120 Exemple 10 116 Exemple 11 24 Exemple 12 16 Exemple 13 162 Exemple 14 55 Exemple 15 65 Exemple 16 483 Exemple 17 45 Exemple 18 38 Exemple 19 19 Exemple 20 2 Exemple 21 15 Exemple 22 98 Exemple 23 203 Exemple 24 310 Exemple 25 98 Exemple 26 211 Exemple 27 270 Exemple 28 476 Exemple 29 20 Exemple 30 16 Exemple 31 15 Exemple 32 40
Claims (19)
- REVENDICATIONS1. Produits de formule (1): dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle ; R7 représente un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 2. Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle: 5 R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical 10 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ; R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 15 les atomes de fluor et le radical hydroxyle; R7 représente un atome de fluor, brome ou chlore ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 20 organiques desdits produits de formule (1).
- 3) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes : - 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 129 - 5-fluoro-2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H) -one - 5-fluoro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2 R)-5-fl uoro-2-méthyl -2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-3-méthyl-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5- fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morphol in-4-yl)pyrimid in-4(3H)-one -5-fluoro-2-{2-[(2 R)-5-fl uoro-2-méthyl -2 , 3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 2969608 130 - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 5 -2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5- 10 fluoro-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2 R)-4-fl uoro-2-méthyl -2 ,3-d ihyd ro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 15 -2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5- 20 fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one 25 -2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one 2969608 131 - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one - 5-fluoro-2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 5 -5-fluoro-2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-chloro-2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 5-chloro-2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- 10 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-5-fluoro-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4 (3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 4) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ci-après. Schéma 1A: 15 20 Schéma Général 1A :2 O \O Dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les 5 significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
- 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B : MeO~ McONa R7- I NLDA/-60°C/2h CICOOMe O~N ci C Ô ^ Saponification EDCl/pyridine R7 R7 N F R N R5 R ON 1 R5' O N N O R6 + \ R7 N - (Pb) R73 Saponification H O N, ONa R7 EDCl/pyridine H R6 R3 /N---- (I-a) O Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
- 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C: J CNR O K Select-Fluor ou NCS ou NBS ou NIS CN) OG H O~N Off/ N O R7 H Coi 10134 dans lequel le substituant R7 a les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
- 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1 D tel que défini ci-5 après : Schéma ID : R7~N O Saponification R7 CNR O L O~N O Il II Y+ N O ,R X X = CI, Br, 1 ou OTf H O~N Omo/ Il I CNR O G M Y = Na, Li, K Côn (Pb) 10 Dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
- 8) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1E tel que défini ci-après : 15 Schéma 1E :5 O Y = Na, Li, K R2 R3 \/ Saponification O N v N \\ /N N 0 N Select-Fluuor ou NCS ou NBS ou NIS R3 Dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5', R6 et R7 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
- 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
- 10) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
- 11) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce K 2969608 136 produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
- 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour le traitement ou la prévention 5 d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. 10
- 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
- 14) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des 15 revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
- 15) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
- 16) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 137
- 17) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.
- 18) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
- 19) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules G, L, H , M et Q tels que définis à la revendication 4 ci-dessus et rappelés ci-après : R 1 R 1 CoND Co) G, L H, M R6 R3 R2 Q R4 = F R2 = F R2=R3 = F R2=R3=R5=H R3=R4=R5=H R4=R5=H R6=Me R6=Me R6=Me dans lesquels R7 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2 et R représente hydrogène dans les produits G et H et R représente alkyle dans les produits L et M, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, R3=F R4=CI R2=R5=H R6=Me
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QUN LI: "Recent progress in the discovery of Akt inhibitors as anticancer agents", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 17, no. 9, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 1077 - 1130, XP002500200, ISSN: 1354-3776, DOI: DOI:10.1517/13543776.17.9.1077 * |
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