FR2853650A1 - Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance - Google Patents

Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance Download PDF

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Abstract

La présente invention vise un procédé de dédoublement d'un composé racémique dérivé aminé de dihydro-1,3,5-triazines. Elle vise également les énantiomères de dérivés aminés de dihydro-1,3,5-triazines et leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés en particulier au traitement du diabète et de la malaria.

Description

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La présente invention vise un procédé de dédoublement de dérivés aminés de dihydro-1,3,5-triazines à partir du mélange racémique correspondant.
Les composés de la famille des dihydrotriazines sont intéressants notamment en raison de leurs propriétés pharmacologiques.
Il existe dans la littérature de nombreux documents concernant les dihydro-1,3,5-triazines. Ainsi, la demande WO 0153276 décrit des dihydrotriazines de la formule suivante :
Figure img00010001

dans laquelle R1 peut être un hydrogène, à titre d'inhibiteur de la trihydrofolate réductase, et ayant notamment une activité antimalariale :
L'abrégé JP 48064088 décrit des dihydrotriazines de la formule suivante :
Figure img00010002

dans laquelle R1 peut être un hydrogène. Ces composés sont décrits comme ayant une activité réductrice du taux de glucose sanguin.
L'abrégé JP 54014986 décrit des dihydrotriazines de formule suivante :
Figure img00010003

dans laquelle R peut être un hydrogène en tant que composés ayant une activité antidiabétique.
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Le brevet US 3287366 décrit des dihydrotriazines de formule
Figure img00020001

dans laquelle R3 peut être un hydrogène à titre de composés herbicides.
La demande de brevet WO 0155122 décrit des dihydrotriazines selon la formule suivante :
Figure img00020002

dans laquelle R5 peut être un hydrogène. Ces composés sont utilisables dans le traitement des désordres associés au syndrome de l'insulinorésistance.
L'ensemble de ces composés sont porteurs d'un carbone asymmétrique lorsque les groupes R précisés ci-dessus représentent un hydrogène. Les énantiomères correspondants n'ont pas fait l'objet d'une publication. De même, aucun des documents publiés jusqu'à présent ne décrit ou suggère une méthode pour leur préparation.
On sait que l'activité biologique des énantiomères de composés racémiques peut différer considérablement selon les deux énantiomères. Par conséquent, il existe souvent un énantiomère présentant une activité plus prononcée le rendant plus intéressant comme principe actif dans un médicament.
L'utilisation de cet énantiomère au lieu du racémate est avantageuse. En effet, l'activité supérieure de l'énantiomère identifié permet de réduire le dosage en principe actif dans le médicament. Le dosage inférieur permet alors la réduction des effets secondaires indésirables. Il est donc souhaitable qu'un principe actif ne soit composé que de l'énantiomère pur qui possède les effets biologiques recherchés les plus importants.
Il existe de nombreuses méthodes de séparation d'un mélange racémique en ses deux énantiomères purs. Pour plus d'information à ce sujet, il
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est renvoyé notamment à l'ouvrage Chirotechnology de R. A. Sheldon (1993) publié aux éditions Dekker.
A titre d'exemple de tels procédés, on peut citer : - la séparation basée sur une différence de propriété physique - la séparation basée sur l'utilisation de méthodes biotechnologiques (cellules entières, enzymes ...) - la séparation basée sur l'emploi de méthodes chromatographiques - la séparation basée sur la formation de diastéréoisomères (sels, addition d'un centre chiral)
Le but de la présente invention est alors de proposer un procédé de séparation d'un mélange racémique de dérivés aminés de dihydro-1,3,5triazines tel que défini ci-dessus.
Lors d'une séparation d'un mélange racémique, il est nécessaire de disposer d'une méthode permettant de suivre l'enrichissement énantiomérique.
La méthode classique consiste à suivre l'évolution du pouvoir rotatoire du sel diastéréoisomère ou de l'énantiomère. Cette méthode est cependant peu appropriée dans le cas de composés à faible pouvoir rotatoire.
L'emploi de la HPLC chirale est aussi une solution fréquemment utilisée.
Il a cependant été constaté que cette méthode ne permettait pas d'aboutir à un résultat exploitable.
Nous avons découvert de façon inattendue que l'emploi de la HPLC chirale en phase supercritique nous permettait de visualiser les deux énantiomères. Cette technologie a connu récemment d'importants développements dans les domaines analytique et préparatif. Les principes fondamentaux de cette technologie sont décrits, par exemple, dans l'ouvrage chromatographies en phase liquide et supercritique édité par Masson, Paris, 1991.
Le procédé selon l'invention permet ainsi l'accès aisé et économique aux énantiomères purs.
Le procédé de séparation comprend plus particulièrement une étape de transformation asymétrique d'un composé racémique de structure (1) suivante :
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Figure img00040001

dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : -H ; -alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8) ; -alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; -alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; -aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; ou -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ;
R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chainons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-
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C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; R6 est choisi parmi les groupes : -alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -alkylène (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -alkyne (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14)
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oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; -aryl (C6-C14) alkyle(C1-C5) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle.
Pour un sous-groupe préféré de composés de formule (1), R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Pour un autre sous-groupe préféré de composés de formule (1), R1 et R2 représentent un groupe alkyle en C1 à C3, avantageusement méthyle.
Les composés de formule (1)particulièrement préférés sont : Le chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5triazine ; Le chlorhydrate de (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5triazine ; Le chlorhydrate de (+)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4-diméthylamino- 1,3,5-triazine ; et Le chlorhydrate de (-)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4-diméthylamino-1,3,5- triazine.
Le procédé selon l'invention présente plus généralement les étapes suivantes : - la préparation de sels diastéréoisomères des composés selon la formule (I) ; - la purification du diastéréoisomère obtenu ; et - la libération de l'énantiomère pur du diastéréoisomère purifié.
Le dédoublement est réalisée en présence d'un réactif chiral.
Les composés visés étant des amines, on utilise pour le dédoublement du mélange racémique de manière avantageuse un acide chiral à titre de réactif chiral.
Le sel diastéréoisomère ainsi obtenu est ensuite soumis à une étape de purification, puis l'énantiomère est libéré à partir du sel purifié.
A titre d'acide chiral, on peut utiliser par exemple : acide (+)-D-di-Obenzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-
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tartrique, acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-tartrique, acide R-(+)-malique , acide S-(- )-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R(-)-1,1'binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide S(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'diyl hydrogène phosphate, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide S(+)-2-phénylpropionique, acide R(-)-2-phénylpropionique, acide D(-)mandélique, acide L(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique ou l'un de leurs mélanges.
De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi dans le groupe constitué par l'acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-tartrique, acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide S(+)-1,1'binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide D-tartrique, acide Ltartrique.
La formation du sel diastéréoisomère peut être réalisée dans un solvant polaire ou un mélange de solvant contenant au moins un solvant polaire.
La formation du sel diastéréoisomère peut être réalisée à une température allant de -10 C au reflux du solvant ou mélange solvant.
Une fois le sel diastéréoisomère isolé, et plus généralement à tout moment, on vérifie l'enrichissement énantiomérique à l'aide de la HPLC chirale supercritique.
Dans la technologie de la HPLC en phase supercritique, la phase mobile percolée à travers la phase stationnaire contient un gaz à l'état supercritique.
De manière préférentielle, ce gaz est le dioxyde de carbone, en raison de son faible coût et de sa forte volatilité ainsi que son innocuité dans l'atmosphère. Ainsi, cette technologie présente, notamment dans les installations industrielles dans lesquelles les quantités de mélange de phase mobile peuvent être importantes, l'avantage d'être inoffensif à la fois pour les personnes et l'environnement. Aussi, sa forte volatilité permet une séparation aisée du composé purifié une fois la purification complétée.
La phase mobile de la HPLC comprendra donc généralement 60 à 100% en volume de CO2. Le complément est réalisé à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants. De préférence, il s'agit de solvants polaires servant de modificateur de polarité de la phase mobile. Ces solvants peuvent être choisis par exemple parmi les alcools, les alkyls halogénés, les éthers, les nitriles.
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La phase mobile de la HPLC peut également comprendre des modificateurs de polarité acides ou basiques. A titre d'exemple de modificateur de polarité acide, on peut notamment citer les acides carboxyliques éventuellement halogénés tels que l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique et l'acide formique. En tant que modificateur de polarité basique peuvent être mentionnés les alkylamines telles que la diéthylamine et la triéthylamine. La phase mobile de la HPLC comprend généralement de 0,01 à 2% en volume de modificateur de polarité acide ou basique.
La phase stationnaire de la HPLC (colonne) est choisie parmi les phases stationnaires énantiosélectives. Sont appropriés notamment les colonnes à base d'oligosaccharides ou de polysaccharides. De telles colonnes sont disponibles dans le commerce, notamment sous la dénomination Chiralcel chez Daicel ou Chirose de chez chiralsep.
La température et la pression dans la colonne sont réglées de manière à ce que le gaz contenu dans la phase mobile soit à l'état supercritique.
Généralement, on choisit une pression de 80 à 350 bar, de préférence de 100 à 200 bar et tout particulièrement de 120 à 170 bar.
La température est réglée de préférence à une valeur de 30 à 50 C.
Le sel diastéréoisomère en solution est injecté en une quantité qui dépend des colonnes utilisées, notamment leur taille. Normalement, on travaillera avec des volumes compris entre 5 et 50 l.
Le débit de la phase mobile généralement réglée à 1 à 3,5 ml/mn, de préférence 2 à 3 ml/mn.
Une fois le sel diastéréoisomère isolé, celui-ci est purifié jusqu'à la pureté diastéréoisomérique désirée par exemple en recristallisant dans un solvant ou mélange de solvant approprié.
Le sel diastéréoisomère purifié est ensuite dissocié en milieu basique ou acide dans un solvant ou mélange de solvants appropriés. Ainsi, on récupère un énantiomère souhaité du mélange racémique du composé de structure (1).
Si l'énantiomère issu du mélange racémique de structure (1) est isolé sous forme de base, il peut être salifié à l'aide d'un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable.
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L'invention a également pour objet les énantiomères de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R6 ont la signification donnée plus haut.
Les énantiomères sont particulièrement utiles pour la préparation de médicaments destinés au traitement du diabète, de désordres associés au syndrome de l'insulinorésistance ou encore de pathologies associées au diabète telles que l'artériosclérose, la micro- et macroangiopathie. Les énantiomères de l'invention sont enfin également utiles pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de la malaria.
L'invention est illustrée à l'aide des figures suivantes, lesquelles montrent :
Fig. 1 : Chromatogramme HPLC chirale en phase supercritique du composé racémique de départ de l'exemple 1, le temps de rétention étant de 8,77 min pour l'énantiomère (+) et de 10,48 min pour l'énantiomère (-) ;
Fig. 2: Chromatogramme HPLC chirale en phase supercritique du composé énantiomérique (+) de l'exemple 1 après purification ;
Fig. 3: Chromatogramme HPLC chirale en phase supercritique du composé racémique de départ de l'exemple 2, le temps de rétention étant de 11,74 min pour l'énantiomère (+) et de 13,84 min pour l'énantiomère (-) ;
Fig. 4: Chromatogramme HPLC chirale en phase supercritique du composé énantiomérique (-) de l'exemple 2 après purification ;
L'invention sera décrite en outre plus en détail à l'aide des exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 Préparation du chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino- 6-méthyl-1,3,5-triazine
A une solution de 200g de (+,-)- 2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6méthyl-1,3,5-triazine (chromatogramme de la figure 1) dans 1 L de méthanol est ajoutée une solution de 348.5 g d'acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique dans 1 L de méthanol. Après 5 heures d'agitation, le précipité formé est essoré (rendement 33%, 70% ee déterminée par HPLC chirale supercritique réalisée
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sur un équipement supercritical fluid chromatography système modèle SF3 de chez Gilson dans les conditions suivantes : - pression 150 bars - débit : 2. 5 mL/mn - phase stationnaire : chirose W1-T (disponible chez chiralsep) - phase mobile : 69. 8% C02, 30% méthanol et 0.2% diéthylamine - température de colonne : 40 C - détection UV à 240 nm - volume d'injection 20 L - concentration 1 mg/mL])
La composition de la phase mobile est indiquée en termes de volume dans les conditions de fonctionnement de la colonne.
Le sel diastéréomérique est recristallisé dans un mélange DMF/Ethanol 95 (1/1) (rendement 38% ; ee).
Le sel enrichi est mis en suspension dans un mélange eau/acétate d'éthyle (1/1) et le tout est refroidi à 0 C. Un équivalent d'acide chlorhydrique 2M est coulé de manière telle que la température ne dépasse pas 5 C.
Une agitation vigoureuse est maintenue pendant 15 heures. La phase organique est récupérée afin de recycler l'acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique.
La phase aqueuse est concentrée. Le solide obtenu est recristallisé dans de l'éthanol 95 pour fournir 20 g d'une poudre blanche (>99% ee ; rendement global 10%, [alpha]D26 C (C=5, H2O) = +2.10)( figure 2).
Exemple 2 Préparation du chlorhydrate de (-)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4diméthylamino-1,3,5-triazine Une solution de 150 g de (+,-)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4diméthylamino-1,3,5-triazine (figure 3) dans 1.5 L d'acétate d'éthyle et 750 mL d'éthanol 95 est portée à 80 C jusqu'à solubilisation. Une solution de 100. 9 g d'acide D (-)-tartrique 750 mL d'éthanol 95 est additionnée et le chauffage est maintenu 1 heure puis le tout est laissé revenir à température ambiante. Le
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précipité formé est essoré (rendement 30% , 80. 6% ee déterminé par HPLC chirale supercritique sur un équipement supercritical fluid chromatography système modèle SF3 de chez Gilson dans les conditions suivantes : - pression 150 bars - débit : 2. 5 mL/mn - phase stationnaire : chiracel # DO (disponible chez Daicel) - phase mobile : 91 % C02, 8% méthanol et 1 % diéthylamine - température de colonne : 40 C - détection UV à 240 nm - volume d'injection 20 L - concentration 1 mg/mL])
La composition de la phase mobile est indiquée en termes de volume dans les conditions de fonctionnement de la colonne.
Le solide est dissous dans de l'eau et de l'isobutanol est ajouté. Sous une agitation vigoureuse, de la lessive de soude est ajoutée et au bout de quelques minutes, la phase organique est isolée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le concentrat est repris par de l'acétonitrile, refroidi à 0 C et un équivalent d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol est additionné de telle manière que la température ne dépasse pas 5 C. Au bout de quelques heures, le précipité formé est essoré puis recristallisé dans de l'éthanol (24 g ; >99% ee ; rendementglobal 16% , [alpha]D24 C (C=5, H20) = -109.40) (figure 4).

Claims (18)

  1. C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; ou
    C5) ; - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : - H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8) ; - alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; - alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-
    Figure img00120001
    REVENDICATIONS 1. Un procédé de dédoublement d'un composé racémique de formule (I) suivante :
    <Desc/Clms Page number 13>
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5),
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - alkylène (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - alkyne (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; R6 est choisi parmi les groupes : - alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ;
    <Desc/Clms Page number 14>
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; ou - aryl (C6-C14) alkyle(C1-C5) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; comprenant les étapes consistant en : a) la réaction du composé racémique de structure (1) avec un réactif chiral pour former un sel diastéréoisomère correspondant ; et b) la purification du sel diastéréoisomère ainsi obtenu ; c) la libération du sel diastéréoisomérique en l'un des deux énantiomères de formule (I) sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
    alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé est de formule (1), R1 et R2 représentant CH3.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le composé est de formule (1), R3 et R4 représentant H.
    <Desc/Clms Page number 15>
  4. 4. Procédé selon l'une quelconques des revendications 1 à 3, dans lequel le réactif chiral est un acide chiral.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l'acide chiral est choisi dans le groupe constitué par l'acide (+)-D-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-diO-benzoyltartrique, acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (+)-di-O,O'-ptoluyl-D-tartrique, acide R-(+)-malique, acide S-(-)-malique, acide (+)camphanique, acide (-)-camphanique, acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide S(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide S(+)-2phénylpropionique, acide R(-)-2-phénylpropionique, acide D(-)-mandélique, acide L(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique ou leurs mélanges.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'acide chiral est choisi dans le groupe constitué par l'acide (-)-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (+)-di- O,O'-p-toluyl-D-tartrique, acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide S(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, acide D-tartrique, acide L-tartrique.
  7. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'enrichissement énantiomérique est vérifié à l'aide de la HPLC chirale supercritique.
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel la phase mobile de la HPLC comprend 60 à 100% en volume de C02.
  9. 9. Procédé selon la revendications 7 ou 8, dans lequel la phase mobile de la HPLC comprend en outre un solvant polaire.
  10. 10. Procédé selon l'une des revendications 7 à 9, dans lequel la phase mobile de la HPLC comprend en outre un modificateur de polarité acide ou basique.
    <Desc/Clms Page number 16>
  11. 11. Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, dans lequel la phase stationnaire de la HPLC est à base d'oligosaccharides ou de polysaccharides.
  12. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, dans lequel l'énantiomère est libéré du sel diastéréoisomère par dissociation de celui-ci en milieu basique ou acide dans un solvant ou mélange de solvants appropriés.
  13. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, dans lequel les composés énantiomériquement purs de formule (I) sont choisis parmi le groupe composé de : Chlorhydrate de (+)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5triazine ; Chlorhydrate de (-)-2-amino-3,6-dihydro-4-diméthylamino-6-méthyl-1,3,5triazine ; Chlorhydrate de (+)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4-diméthylamino-1,3,5triazine ; et Chlorhydrate de (-)-2-amino-6-cyclohexyl-3,6-dihydro-4-diméthylamino-1,3,5- triazine.
  14. 14. Enantiomère du composé de formule (I) suivante :
    Figure img00160001
    dans laquelle : R1, R2, R3, et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes : - H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8) ; - alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ;
    <Desc/Clms Page number 17>
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ;
    R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part pouvant former avec l'atome d'azote un cycle à n chaînons (n compris entre 3 et 8) comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; R6 est choisi parmi les groupes : - alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; ou - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ;
    C5); - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; - aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    - alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-
    <Desc/Clms Page number 18>
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; ou - aryl (C6-C14) alkyle(C1-C5) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ;
    C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    - alkylène (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle ; - alkyne (C2-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-
    <Desc/Clms Page number 19>
    ainsi que ses formes tautomères et sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicament.
  15. 15. Utilisation d'un énantiomère selon la revendication 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète.
  16. 16. Utilisation d'un énantiomère selon la revendication 14 pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de désordres associés au syndrome de l'insulinorésistance.
  17. 17. Utilisation d'un énantiomère selon la revendication 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées au diabète choisies parmi les complications rétiniennes, rénales, nerveuses ainsi que l'athérosclérose, la micro et la macro angiopathie.
  18. 18. Utilisation d'un énantiomère selon la revendication 14 pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la malaria.
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