FR2751964A1 - Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne les dérivés diarylméthylène carbocycliques de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.
Description
Nouveaux dérivés diarvlméthvlène carbocvcliques. leurs procédés de
préparation et leurs utilisations en thérapeutique La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés diarylméthylène carbocycliques de formule générale (I). Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes cyclooxygénase l(COX-l) et cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de
COX- 1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques.
L'inhibition de COX- 1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraiîner des effets secondaires. L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent
antiinflammatoire bien toléré.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le
traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.
On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoide, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des
dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés diarylméthylène carbocycliques sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): xi
X2AI R1
- BRi R20
RSI R3
RSO2 R4
Formule (I) dans laquelle: le cycle A représente: - un noyau phényl, - un noyau pyridyl, le cycle B représente un cycle à cinq atomes de carbone: saturé, - insaturé, dans ce cas R2 et/ou R4 sont absents pour respecter les valences de l'atome de carbone, Xl et X2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR5R6, ou encore X, et X2 représentent un groupement méthylènedioxy, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien Ri R2 ou R3 R4, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R5 et R6 représentent indépendamment: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - l'atome d'hydrogène, R représente - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement NH2.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur
une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée.
Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical 2,2,2- trifluoroéthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical 2,2-difluoro-3, 3,3-trifluoro propyle, un radical
heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Par cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone, on entend
désigner cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane ou cyclohexane.
Dans les cas o les dérivés de formule (I) précités, présentent des centres d'asymétrie et/ou se trouvent sous la forme de dérivés cis ou trans, l'invention couvre les racémiques, les mélanges de composés cis et trans mais également les produits optiquement actifs, les dérivés cis et les dérivés trans pris indépendamment. L'obtention de ces produits purs sera réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier par chromatographie
notamment sur des colonnes chirales lorsqu'il s'agira d'isomères optiques.
Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: le cycle A représente: - un noyau phényl, - un noyau pyridyl, le cycle B représente un cycle à cinq atomes de carbone - saturé, - insaturé, dans ce cas R2 et/ou R4 sont absents pour respecter les valences de l'atome de carbone, Xi et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR5R6, R1, R2, R3 et Ra représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, Rs, R6 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement NH2. Avantageusement dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - le cycle A représente un noyau phényl ou un noyau pyridyl, - le cycle B représente un cyclopentane ou un cyclopentadiène, - X, représente un atome de fluor, un atome de chlore, un radical méthyle, un radical méthoxy ou un radical diméthylamino, - X2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, - R, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, ou R1 et R3 représentent l'atome d'hydrogène et R2 et R4 sont absents,
- R représente un radical méthyle ou un groupement NHI2.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les dérivés: 2-chloro-5-[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonylphényl)méthyl]pyridine
CH3SO21(
ciN 4-[(cyclopentylidène)(4-fluorophényl)méthyl]méthylsulfonylbenzène
CH3SO2.
N
F
4-[(cyclopenta-2,4-diénylidène)(4fluorophényl)méthyl]méthylsulfonylbenzène
CH3SO2
I _
F 4-[(cyclopentylidène)(3-fluoro-4-méthylphényl)méthyl]benzènesulfonamide H2NSO N
CH3
F Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés de la façon suivante: Par une réaction de Friedel et Craft du chlorure d'acide de formule (II)
CO-C1
xi X2 Formule (II) dans laquelle A, XI et X2 sont définis comme ci- dessus sur le thioanisole, on obtiendra la benzophénone de formule (III) XA N o
SCH3
Formule (III)
dans laquelle A, XI et X2 sont définis comme ci-dessus.
Par traitement de cette benzophénone par un agent oxydant comme par exemple le perborate de sodium, NaBO2, on obtiendra le dérivé de formule (IV) Xl v
SO2CH3
Formule (IV)
dans laquelle A, XI et X2 sont définis comme ci-dessus.
L'action d'une cyclopentanone en présence de lithium et de chlorure de titane TiCl3, dans le diméthoxyéthane sur les dérivés de formule (IV) selon la référence: MM.CID, J.A. SEIJAS, M.C. VILLAVERDE et L. CASTEDO Tetrahedron 1988, vol. 44, n 19, 6197 conduira aux composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle et B un cyclopentane:
X
X2A R
NS /I-R3
RSO2 R4
Formule (I) L'action du dérivé lithié d'un cyclopentadiène dans le tétrahydrofurane sur les dérivés de formule (IV) selon la référence: H. GILMAN et R.D. GORSICH, J. Org. Chem. 1985, 23, 550 conduira aux composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical
méthyle, B un cyclopentadiène et R2 et R4 sont absents.
Xl X2 ARi ]R3
RSO2\ R4
Formule (I) Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle R est un alkyle inférieur autre que méthyle, on utilisera ces mêmes méthodes en remplaçant le
thioanisole par un alkyle thiobenzène dans la préparation de la benzophénone (EI).
Une autre voie de préparation des composés de formule (I) consiste à traiter le 4-fluorobenzonitrile par le benzylmercaptan dans le diméthylformamide ou la 2-butanone par exemple en présence de carbonate de potassium pour conduire au 4-benzylthiobenzonitrile, selon le schéma: I'rcN+ <3 SH K2CO3, F DMFou S 2-butanone puis à traiter ce dernier par un composé de formule (V) z Xl X2 Formule (V) dans laquelle Xi et X2 sont définis comme ci-dessus et Z représente MgBr lorsque A représente un phényl et Li lorsque A représente une pyridine pour conduire aux composés de formule (VI): I xi XSXIS
0 XT2
Formule (VI)
dans laquelle Xi, X2 et A sont définis comme ci-dessus.
L'oxydation des composés de formule (VI) par le chlore puis le traitement par la dibenzylamine conduira aux composés de formule (VII) xl X2_AI
Ph--\-
N-SO2 Ph-/ Formule (VII) dans laquelle XI, X2 et A sont définis comme ci-dessus et Ph représente le
noyau phényle.
Comme les composés de formule (IV), les benzophénones de formule (VII) pourront être traitées par une cyclopentanone en présence de lithium et de chlorure de titane ou par le dérivé lithié d'un cyclopentadiène selon les références déjà citées pour conduire aux composés de formule (VIII) xX2 AIR1 X Ph--\ X2 R3
NS02 R4
Ph-_ Formule (VIII)
dans laquelle, A, Xl, X2, Rl, R2, R3, R4, B et Ph ont la même signification que ci-
dessus. Le traitement des composés de formule (VIII) par l'acide méthane sulfonique ou par l'acide trifluoroacétique au reflux permettra d'obtenir les
composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement NH2.
Xl
X2 RI
I R3
H2NS R
Les composés de formule (I) dans laquelle RI, R2, R3, R4, B et R sont définis comme ci-dessus, A représente un noyau pyridine, X2 représente l'atome d'hydrogène et Xi représente un groupement NR5R6, dans lequel R5 et R6 sont défminis comme ci-dessus, peuvent être synthétisés par action d'une amine de formule HNRs5R6 sur les dérivés de formule (I) correspondants, dans laquelle XI représente l'atome de chlore ou de brome, à une température comprise entre 80 et C dans un solvant tel qu'un alcool ou un solvant aromatique tel que le toluène
ou le xylène par exemple.
il Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et
analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la
formule (I) ci-dessus.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par
voie auriculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains
polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels,
des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous
forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols.
Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes
inflammatoires et la douleur.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous fome quelconque, en particulier par voie orale sous forme de
gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable.
D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels
ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin
de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en
thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs
prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre
0,1 mget 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés
à titre d'illustration.
Exemple 1: 4-fluoro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, X, = 4-F, X2 = H A une solution de 70 g (0.564 mole) de thioanisole et de 90.2 g (0.654 mole) de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 500 ml de dichlorométhane sont ajoutés par portion 86.4 g de trichlorure d'aluminium à une température comprise entre 0 C et 5 C. Après la fin de l'addition le mélange est ramené à température ambiante puis chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange glace / acide chlorhydrique dilué et la phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 118 g de 4-fluoro-4'- méthylthiobenzophénone de
point de fusion 88 C.
Exemple 2: 4-fluoro-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, XI = 4-F, X2 = H A une solution de 90 g (0.380 mole) de 4-fluoro-4'-méthylthio benzophénone, préparé à l'exemple 1, dans 800 ml d'acide acétique, chauffée à C, sont ajoutés par portions 165 g de perborate de sodium trihydraté. Le mélange est ensuite agité à 50 C pendant 6 heures puis ramené à température ambiante et additionné d'eau. Le précipité obtenu est essoré et lavé à l'eau puis dissout dans du dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique et donne 93 g de 4-fluoro-4'- méthylsulfonyl
benzophénone de point de fusion 136 C.
Exemple 3: 4-[(cyclopentylidène)(4-fluorophényl)méthyl]méthylsulfonyl benzène Formule (I): A = phényl, B = cyclopentane, R1 = R2 = R3 = R4 = H,
R=CH3,X, = 4-F, X2=H
A une suspension de 25.4 g (165 mmol) de trichlorure de titane dans 300 ml de 1,2-diméthoxyéthane, sont ajoutés 3.5 g (500 mmol) de lithium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures puis est refroidi à température ambiante. Une solution de 7.5 g (27 mmol) de 4-fluoro4'-méthylsulfonyl benzophénone, préparée à l'exemple 2 et de 2.25 g (27 mmol) de cyclopentanone dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane est ajoutée goutte à goutte et le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est traité par une solution d'acide chlorhydrique diluée et extrait au t-butylméthyl éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui est chromatographié sur gel de silice dans le dichlorométhane. L'huile obtenue cristallise dans un mélange éther isopropylique / pentane pour donner 4 g de 4-[(cyclopentylidène)(4- fluoro phényl)méthyl]méthylsulfonyl benzène sous forme de cristaux de point de fusion
84-85 C.
Exemple 4: 2-chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine Formule (III): A = 3pyridyl, Xl = 6-C1, X2 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Cristaux de point de fusion 145 C.
Exemple 5: 2-chloro-5-(4-méthylsulfonylbenzoyl)pyridine Formule (IV): A = 3-pyridyl, Xl = 6-C1, X2 = H Une solution de 34.6 g de 2chloro-5-(4-méthylthiobenzoyl)pyridine préparée à l'exemple 4 et de 42 g de perborate de sodium trihydraté dans 250 ml d'acide acétique est chauffée 4 heures à 45 C. Les cristaux formés sont essorés à chaud, lavés à l'eau et séchés pour donner 32.6 g de 2-chloro-5-(4- méthylsulfonyl
benzoyl)pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 170 C.
Exemple 6: 2-chloro-5-[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonylphényl)méthyl] pyridine Formule (I): A = 3-pyridyl, B = cyclopentane, R = R2=R3 = R4 =H, R =CH3, X = 6-Cl,X2=H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, à partir du dérivé de l'exemple 5. Purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange éther
isopropylique / acétone (95/5).
Cristaux de point de fusion 86-88 C.
Exemple 7: (4-benzylthio)benzonitrile Un mélange de 37.2 g (300 mmol) de benzylmercaptan, 36.3 g (300 mmol) de 4-fluorobenzonitrile et de 42 g de carbonate de potassium dans 700 ml de 2-butanone est chauffé au reflux pendant 7 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau et à l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther de pétrole pour donner 46 g de (4- benzylthio)
benzonitrile sous forme de cristaux de point de fusion 85 C.
Exemple 8: 3-fluoro-4-méthyl-4'-benzylthiobenzophénone Formule (VI): A = phényl, Xl = 3-F, X2 = 4-CH3 A une suspension de 12.2 g (500 mmol) de magnésium en copeaux recouverts d'éther éthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de g (500 mmol) de 4-bromo-2- fluorotoluène dans 200 ml d'éther éthylique anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis une solution de 50 g de (4-benzylthio)benzonitrile dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte. L'éther éthylique est distillé et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est coulé goutte à goutte sur 600 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N et la solution obtenue est chauffée 6 heures au reflux. Après addition d'éther isopropylique, les cristaux formés sont essorés et lavés à l'éthanol puis à l'éther éthylique pour donner 55,4 g de 3-fluoro-4-méthyl-4'-benzylthiobenzophénone
sous forme de cristaux de point de fusion 122 C.
Exemple 9: N,N-dibenzyl 4-[3-fluoro-4-méthylbenzoyl]benzènesulfonamide Formule (VII): A = phényl, Xl = 3-F, X2 = 4-CI-3 Dans une solution de 55.4 g (165 mmol) de 3-fluoro-4-méthyl-4'-benzyl thiobenzophénone, préparée à l'exemple 8, dans 300 ml d'acide acétique et 6 ml d'eau, refroidie par un bain de glace est mis à barbotter du chlore jusqu'à saturation (50 g en 1 heure 30 minutes). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 10 heures puis coulé sur de l'eau glacée, les cristaux formés sont essorés pour donner 53.7 g d'un solide blanc de point de fusion 90 C. Le solide est dissous dans 200 ml de 1,2-dichloroéthane et 81 g de N,N-dibenzylamine sont ajoutés. Le mélange est chauffé 1 heure au reflux puis refroidi à température ambiante. Après addition d'acide chlorhydrique dilué et d'isopropanol, les cristaux formés sont essorés et la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange éther éthylique / éthanol pour donner 53 g de N,N-dibenzyl 4-[3-fluoro-4méthylbenzoyl]benzènesulfonamide sous forme de cristaux de point de fusion 132 C. Exemple 10: N,N-dibenzyl-4-[(cyclopentylidène)(3-fluoro4-méthylphényl) méthyl]benzènesulfonamide Formule (VIII): A = phényl, B = cyclopentane, R = R2= R3 = R4 =H, R = N(CH2Ph)2, XI = 3-F,
X2= 4-CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir du dérivé de
l'exemple 9. Purifié par chromatographie sur gel de silice dans le toluène.
Cristaux de point de fusion 105 C.
Exemple 11: 4-[(cyclopentylidène)(3-fluoro-4-méthylphényl)méthyl] benzène sulfonamide Formule (I): A = phényl, B = cyclopentane, R -' R2 = R3 = R4 = H,
R = NH2, X1 = 3-F, X2 = 4-CI-H3
Une solution de 6.5 g de N,N-dibenzyl-4-[(cyclopentylidène)(3-fluoro-4-
méthylphényl)rnméthyl] benzènesulfonamide, préparé à l'exemple 10 dans 50 ml d'acide trifluoroacétique est chauffée 10 heures à 60 C. Le mélange est versé sur de l'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane / acétone (95/5) pour donner 3 g de 4-[(cyclopentylidène) (3-fluoro-4- méthylphényl)méthyl] benzènesulfonamide
sous forme d'une huile semi cristalline.
Exemple 12: 4-[(cyclopenta-2,4-diénylidène)(4-fluorophényl)méthyl]méthyl sulfonylbenzène Formule (I): A = phényl, B = cyclopentadiène, R, = R3 = H. R = CH3, XI = 4-F, X2 = H, R2 et R4 sont absents A une solution de 11,1 g (40 mmoles) de 4-fluoro-4'- méthylsulfonyl benzophénone, préparée à l'exemple 2 dans 70 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidie à 10 C, on ajoute 3.7 g (50 mmoles) de cyclopentadiénylure de lithium en solution dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à cette température, puis 24 heures à température ambiante. Il est ensuite versé sur de la glace. Après dilution à l'eau, le mélange est extrait au t-butylméthyl éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à froid. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans le dichlorométhane. L'huile obtenue cristallise dans un mélange éther de pétrole / t- butylméthyléther pour donner 3.6 g de 4-[(cyclopenta-2,4-diénylidène)(4- fluoro phényl)méthyl]méthylsulfonylbenzène sous forme de cristaux orange de point de
fusion 110 C.
Exemple 13: 2-(diméthylamino)-5-[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonyl phényl)méthyl]pyridine Formule (I): A = 3-pyridyl, B = cyclopentane,
R, = R2 =R3 = R, = H, R = CH3, X = 6-N(CH-)2, X2 = H
Dans un autoclave de 125 ml sont placés 4.5 g de 2-chloro-5-
[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonylphényl)méthyl]pyridine, préparé à l'exemple 6 et 50 ml d'une solution de diméthylamine à 33 % dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 180 C sous pression, pendant 7 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée sous vide. L'huile obtenue cristallise dans un mélange éther éthylique /
éther isopropylique pour donner 2.8 g de 2-(diméthylamino)-5-
[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonylphényl)méthyl]pyridine sous forme de
cristaux de point de fusion 122-123 C.
Exemple 14: 4-méthoxy-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, X, = 4-OCH3, X2 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Cristaux de point de fusion 130 C.
Exemple 15: 4-méthoxy-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, Xl = 4-OCIH3, X2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 à partir du dérivé de
l'exemple 14.
Cristaux de point de fusion 203 C.
Exemple 16: 4-[(cyclopenta-2,4-dienylidène)(4-méthoxyphényl)méthyl] méthylsulfonylbenzène Formule (I): A = phényl, B = cyclopentadiène, R. = R3 = H, R2 et R4 sont absents, X, = 4-OCH3, X2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 à partir du dérivé del'exemple 15.
Cristaux de point de fusion 112-113 C.
Exemple 17: 4-chloro-4'-méthylthiobenzophénone Formule (III): A = phényl, Xi = 4-C1, X2 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Cristaux de point de fusion 134 C.
Exemple 18: 4-chloro-4'-méthylsulfonylbenzophénone Formule (IV): A = phényl, X, = 4-C1, X2 = H Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 à partir du dérivé de
l'exemple 17.
Cristaux de point de fusion 198 C.
Expqg e9: 4-[(cyckyenta-2,4-diénylidène)(4-chlorophényl)méthyl]méthyl sulfonylbenzène Formule (I): A = phényl, B = cyclopentadiène, R1 = R3 = H, R= CH3, X = 4-C1, X2 = H, R2 et R4 sont absents Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12, à partir du dérivé de
l'exemple 18.
Cristaux de point de fusion 107-108 C.
PHARMACOLOGIE
L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la
méthode de l'arthrite au kaolin.
Méthodes Activité anti-inflammatoire: L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml/100 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml /100 g). Une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit
par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 %.
Le pourcentage d'inhibition du volume de l'oedème est calculé à 3 heures par
mesure du volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe à mercure.
Activité analgésique: L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 ml/100 g (n = 10 animaux par dose). Le pourcentage d'inhibition de la réponse douloureuse de l'animal (cotation de la démarche) est calculé 5 h 30 après
administration du produit.
Exemple Activité anti-inflammatoire Activité analgésique % d'inhibition % d'inhibition (100 mg/kg) (100 mg/kg)
6 45.8 9.8 55.0 15.7
Inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25 C avec 2U de COX1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 gM pour la COX1, 4 gM pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est
arrêtée par un ajout de HCl 1N et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2, et correspondent à des moyennes écarts-types à
la moyenne de 4 déterminations.
% d'inbition de % d'inhibition de l'activité COX 2 l'activité COX 1 i:emp!e 10'SM 10'7M 10'SM
3 66 4 21 4 0 0
6 65 2 18 8 0 0
12 573 -
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de
doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.
Claims (13)
1. Dérivés diarylméthylène carbocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Xi
X2 A RI
- BR2
/ 'R3
RSO2,, R4
Formule (I) dans laquelle: le cycle A représente: - un noyau phényl, - un noyau pyridine, le cycle B, représente un cycle à cinq atomes de carbone: - saturé, - insaturé, dans ce cas R2 et/ou R4 sont absents pour respecter les valences de l'atome de carbone, Xi et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un groupement hydroxy, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR5R6, ou encore X1 et X2 représentent un groupement méthylènedioxy, Rs, R2, RP et R4 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien RR2 ou R3R4, forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R5 et R6 représentent indépendamment: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - l'atome d'hydrogène, R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement NH2.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: le cycle A représente: - un noyau phényl, - un noyau pyridyl, le cycle B représente un cycle à cinq atomes de carbone - saturé, - insaturé, dans ce cas R2 et/ou R4 sont absents pour respecter les valences de l'atome de carbone, Xi et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O- alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical NR5R6, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement NH2.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le cycle B représente le cyclopentane ou le cyclopentadiène.
4. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que le cycle A
représente un noyau phényl ou un noyau pyridyl.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que
X, représente un atome de fluor, un atome de chlore, un radical méthyle, un
radical méthoxy ou un radical diméthylamino.
6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que
X2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor.
7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que
R., R2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène ou R, et R3 représentent l'atome
d'hydrogène et R2 et R4 sont absents.
8. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que
R représente un radical méthyle ou un groupement NH2.
9. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés suivants: 2-chloro-5[(cyclopentylidène)(4-méthylsulfonylphényl)méthyl]pyridine
CH3SO2 (
ci N 4-[(cyclopentylidène)(4-fluorophényl)méthyl]méthylsulfonylbenzène
CH3SO2
F 4-[(cyclopenta-2,4-diénylidène)(4fluorophényl)méthyl]méthylsulfonylbenzène
CH3SO2
N F 4-[(cyclopentylidène)(3-fluoro-4méthylphényl)méthyl]benzènesulfonamide H2NSO
-
CH3] F
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque
des revendications 1 à 9 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une
benzophénone de formule xl X2A SO2R' dans laquelle A, X", et X2 sont tels que définis à la revendication 1 et R' représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou le groupement N(CH2Ph)2, Ph représentant un phényl, avec: - soit une cyclopentanone en présence de lithium et de chlorure de titane dans un solvant comme le diméthoxyéthane - soit un dérivé lithié d'un cyclopentadiène; les dérivés o R' représente un groupement N(CI-2Ph)2 étant ensuite traités avec l'acide méthanesulfonique ou l'acide trifluoroacétique pour conduire aux
dérivés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement NH2.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel
que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9, éventuellement incorporé
dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace
d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications
1 à 9, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg
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| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| NZ513960A (en) | 1999-12-08 | 2004-02-27 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
| JP2004503601A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-02-05 | ファルマシア・コーポレーション | 眼のｃｏｘ−２媒介疾患の処置及び予防におけるｃｏｘ−２阻害剤の使用法 |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| EP1363669A2 (fr) * | 2001-02-02 | 2003-11-26 | Pharmacia Corporation | Methode d'utilisation d'un inhibiteur de la cyclooxygenase-2 et de steroides sexuels dans une polytherapie pour traiter et prevenir la dysmenorrhee |
| PE20021017A1 (es) | 2001-04-03 | 2002-11-24 | Pharmacia Corp | Composicion parenteral reconstituible |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| PT1534305E (pt) * | 2003-05-07 | 2007-02-28 | Osteologix As | Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis |
| PT1622630E (pt) * | 2003-05-07 | 2012-10-11 | Osteologix As | Combinações de estrôncio para a profilaxia/tratamento de patologias da cartilagem e/ou do osso |
| MXPA06001094A (es) * | 2003-07-28 | 2006-04-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos quimicos. |
| WO2008137740A1 (fr) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Emory University | Analogues de fulvène et fulvalène et leur utilisation dans le traitement des cancers |
| IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
| WO1995021817A1 (fr) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | G.D. Searle & Co. | Composes spiranniques substitues utilises dans le traitement des inflammations |
| WO1995030652A1 (fr) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | G.D. Searle & Co. | Spirodienes substitues utilises pour le traitement d'inflammations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311899A3 (fr) * | 1987-10-14 | 1990-06-27 | Air Products And Chemicals, Inc. | Bis-aryldiamines alcényl alpha, bêta insaturées pour utilisation dans la préparation d'un polymère de condensation réticulant |
-
1996
- 1996-08-01 FR FR9609742A patent/FR2751964B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-07 US US08/723,449 patent/US5686460A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-31 CA CA002262223A patent/CA2262223A1/fr not_active Abandoned
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
| WO1995021817A1 (fr) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | G.D. Searle & Co. | Composes spiranniques substitues utilises dans le traitement des inflammations |
| WO1995030652A1 (fr) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | G.D. Searle & Co. | Spirodienes substitues utilises pour le traitement d'inflammations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.M. CID ET AL.: "New synthesis of Cyproheptadine and related compounds using low valent titanium", TETRAHEDRON, (INCL TETRAHEDRON REPORTS), vol. 44, no. 19, 1988, OXFORD GB, pages 6197 - 6200, XP002029414 * |
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