JP2001518087A

JP2001518087A - 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのα−メチレン−γ−ラクトン類

Info

Publication number: JP2001518087A
Application number: JP54102098A
Authority: JP
Inventors: レジエ，セルジユ; グリム，エーリツヒ; プラシツト，ペツピブーン
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1997-04-02
Filing date: 1998-03-31
Publication date: 2001-10-09
Also published as: EP0971910A1; WO1998043966A1; CA2285567A1; AU6818298A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物ならびにＣＯＸ−２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して無毒性で治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法を包含するものである。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含むＣＯＸ−２介在疾患治療のためのある種の医薬組成物をも包含するものである。

Description

【発明の詳細な説明】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのα−メチレン−γ−ラクトン類発明の背景本発明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法および該治療のためのある種の医薬組成物に関するものである。非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によって、それの抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性のほとんどを行い、ホルモン誘発子宮収縮およびある種の癌成長を阻害する。当初は、１種類のジクロオキシゲナーゼのみが知られており、それはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）すなわちウシ精嚢で最初に確認された構成酵素に相当する。最近になって、第２の誘導可能な形のシクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子が、ニワトリ、マウスおよびヒトの取得源からクローニング、配列決定および特性決定された。その酵素は、ヒツジ、マウスおよびヒトなどの各種取得源からクローニング、配列決定および特性決定されたＣＯＸ− １とは異なったものである。第２の形のシクロオキシゲナーゼであるＣＯＸ−２は、***促進剤類、エンドトキシン、ホルモン類、サイトカイン類および成長因子類などの多くの作用物質によって急速かつ容易に誘発することができる。プロスタグランジン類は生理的役割および病理上の役割の両方を有することから、構成酵素ＣＯＸ−１がかなりの割合で、内因性プロスタグランジン類の基本的放出を受け持ち、従って消化管系の保全性および腎臓血流の維持などの生理機能において重要であるという結論に本発明者らは到達した。それとは対照的に、誘導可能な形であるＣＯＸ−２は、催炎物質、ホルモン類、生長因子およびサイトカイン類などの物質に対する応答で、酵素の急速な誘発を起こすと考えられるプロスタグランジンの病理効果を主として受け持つという結論を本発明者らは得ている。そこで、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬は、従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するであろうし、さらには、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する可能性があると考えられるが、その機序に基づく副作用の一部を誘発する能力は低くなるであろう。特に、そのような化合物では、消化管毒性の可能性が低下し、腎臓での副作用の可能性が低下し、出血回数の低減効果があり、恐らくはアスピリン感受性の喘息患者における喘息発作誘発能の低下があるはずである。さらに、そのような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することでプロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息および好酸球関連障害の治療に使用することができる。その化合物はさらに、アルツハイマー病の治療、特に閉経後女性における骨損失の低減（すなわち、骨粗鬆症の治療）および緑内症治療において有用でもある。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の可能な用途についての概説が、１．ベインらの論文(John Vane，Nature，Vol.367，pp.215-216，1994)；２．バッティスティニらの論文（Bruno Battistini，Regina Botting and Y.S .Bakhle，"COX-1 and COX-2：Toward the Development of More Selective NSAI Ds"in Drug News and Perspectives，Vol.7，pp.501-512，1994）；３．ライツらの報告（David B.Reitz and Karen Seibert，”Selective Cyclo oxygenase Inhibitors”in Annual Reports in Nedical Chemistry ，James A.Bristol，Editor，Vol.30,pp.179-188，1995）にある。発明の概要本発明は、下記式Ｉの新規化合物ならびにＣＯＸ−２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を含むものである。本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む、ＣＯＸ−２介在疾患治療用のある種の医薬組成物を含むものである。発明の詳細な説明本発明は、式Ｉの新規な化合物ならびにＣＯＸ−２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して無毒性で治療土有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を含むものである。式中、Ｘは（ａ）Ｏ（ｂ）ＣＨ₂ （ｃ）ＣＨ（Ｃ_1-3アルキル）（ｄ）Ｃ（Ｃ_1-3アルキル）₂または（ｅ）結合であり；Ｙは（ａ）Ｏ（ｂ）Ｈ，ＯＨまたは（ｃ）Ｈ，Ｈであり；Ａｒは（ａ）フェニルまたは（ｂ）ピリジルであり；各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は独立に、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ_1-6アルキルであり；各Ｒ⁵またはＲ⁶は独立に、（ａ）水素（ｂ）ハロゲン（ｃ）Ｃ_1-4アルキル（ｄ）Ｃ_1-4アルコキシまたは（ｅ）Ｃ_1-4アルキルチオであり；Ｒ⁷は（ａ）ＮＨ₂または（ｂ）ＣＨ₃ である。本発明の好ましい実施態様は、ＸがＯのものである。本発明の別の好ましい実施態様は、ＹがＯのものである。本発明の別の好ましい実施態様は、ＸおよびＹの両方がＯのものである。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ¹およびＲ²の両方がＣＨ₃のものである。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ⁵が水素またはＦのものである。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ⁷がＣＨ₃のものである。本発明の化合物の例としては、３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５−メチル−３−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１ −フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（２−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；４，４−ジメチル−３−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１− フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン；２−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］−１−シクロペンタノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（３−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−ピリジルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；および４−［シクロブチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホンがある。以下の略称は、ここに示す意味を有する。ＡＡ＝アラキドン酸Ａｃ＝アセチルＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリルＢｎ＝ベンジルＣＳＡ＝カンファースルホン酸ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＨＢＳＳ＝ハンクス液ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ¹−［２−エタンスルホン酸］ＨＷＢ＝ヒト全血ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザンＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＬＰＳ＝リポ多糖類ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウムＭｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓ０＝メタンスルホネート＝メシレートＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬ＯＸＯＮＥ^TM＝２ＫＨＳＯ₅−ＫＨＳＯ₄−Ｋ₂ＳＯ₄ ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウムＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウムＰｈ＝フェニルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミＴｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリルＴｆ０＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレートＴＦＯＨ＝トリフルオロメタンスルホン酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシルＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレートＳＯ₂Ｍｅ＝メチルスルホンＳＯ₂ＮＨ₂＝スルホンアミドアルキル基略称Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチルｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル用量関係略称ｂｉｄ＝bis in die＝１日２回ｑｉｄ＝quater in die＝１日４回ｉｄ＝ter in die＝１日３回「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐または環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニルなどがある。「アルコキシ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有する指定数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。「アルキルチオ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有する指定数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがある。例示すれば、プロピルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどがある。別の実施態様においては本発明は、ＣＯＸ−２を阻害するためならびに本明細書に開示のＣＯＸ−２介在疾患の治療のための組成物であって、医薬的に許容される担体と無毒性で治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物とを含む組成物を含むものである。さらに別の態様において本発明は、シクロオキシゲナーゼの阻害ならびにＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療の方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の本明細書に開示のような式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法をも含むものである。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有することから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何屓性体を含むものとする。塩本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含むものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の治療成分を含有することもできる。本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸などがある。特に好ましいものとしては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。以下に記載の治療方法についての議論において、式Ｉの化合物と言う場合、それは医薬的に許容される塩を含むものであることは明らかであろう。利用分野式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科手術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。さらにそのような化合物は、細胞腫瘍転換および転移性腫瘍成長を阻害することができ、従って、癌治療で使用することができる。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形成で起こるものなどのシクロオキシゲナーゼ介在増殖性障害の治療および／または予防において有用なものともなり得る。化合物Ｉはさらに、収縮性プロスタノイド類の合成を防止することで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症、早産、喘息および好酸球関連障害の治療において有用なものとなり得る。該化合物は、アルツハイマー病の治療ならびに特に閉経後女性における骨損失低減（骨粗鬆症の治療）および緑内障治療においても有用であろう。高いＣＯＸ−２活性および／またはＣＯＸ−１に優先してのＣＯＸ−２に対する特異性により、化合物Ｉは、従来のＮＳＡＩＤにする代替薬として有用であることが明らかであろう。特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、血友病その他の血液関係の問題のある患者；腎臓疾患患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者など、そのような非ステロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。医薬組成物上記のシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれの治療においても、化合物Ｉは、従来の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または経直腸投与することができる。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。上記のように、ここで定義のＣＯＸ−２介在疾患治療用の医薬組成物は適宜に、上記で挙げた１以上の成分を含有することができる。上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は非コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。該材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、安息香酸エチルまたは安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述したものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることもできる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。化合物Ｉは、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコール類である。局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含むものとする）。局所投与製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮膚緩和剤を含有することができる。用量範囲上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有用である。例えば炎症は、当該化合物を約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療対象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトの経口投与用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得る）と配合して活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができる。単位製剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。しかしながら、特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、***速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。他薬剤との併用同様に式Ｉの化合物は、従来のＮＳＡＩＤが現在他の薬剤または成分と併用投与される製剤において、該従来のＮＳＡＩＤに対して部分的または完全に代わるものとして有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で定義のようなＣＯＸ−２介在疾患治療のための医薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の上記で定義の式Ｉの化合物と、アセトアミノフェンもしくはフェナセチンなどの別の疼痛緩和薬；カフェインなどの強化剤；水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコンなどのＨ₂拮抗薬；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボデスオキシエフェドリン（levodesoxyephedrine）などの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextrameth orphan）などの鎮咳薬；ミソプロストール（misoprostol）、エンプロスチル（e nprostil）、リオプロスチル（rioprostil）、オルノプロストール（ornoprosto l）もしくはロサプロストール（rosaprostol）などのプロスタグランジン；利尿薬；鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン剤などの１以上の成分とを含有する組成物を含むものである。さらに本発明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を、適宜に１以上の直前に挙げたような成分との併用で投与する段階を含む方法を包含するものである。合成方法本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。方法１ベンゾイルクロライド１とチオアニソール２との間のフリーデルクラフツ反応により、ベンゾフェノン３を得る。ＬＤＡなどの好適な塩基を用いて、ラクトン４と３とを縮合させて、アルコール５を得る。ＴｆＯＨまたはＣＳＡなどの酸を用いて、あるいはメシレートへの変換によって、アルコール５を脱水して６とする。６はＥ異性体およびＺ異性体の混合物として得られる。ＭＭＰＰまたはＯＸＯＮＥ^TMを用いてスルフィド６を酸化してスルホン混合物７を得て、次にそれをクロマトグラフィーによって分離して、化合物Ｉａを得る。別法として、異性体６の混合物を分離し、所望の前駆体を酸化してＩａとすることができる。所望でない方の６の異性体および化合物８は、プロトン酸による処理または光化学的手段によって所望の異性体に異性化することができる。Ａｒがピリジルである化合物Ｉを製造するには、ベンゾフェノン４に代えてケトン１２（方法２）を使用する。この場合、酸化段階（６−７）はＯＸＯＮＥ^TM を用いて行って、ピリジン−Ｎ−オキサイドの生成を回避する。方法２ブロモチオアニソール９をアルキルリチウムと金属交換反応させ、次にアルデヒド１０と反応させて、アルコール１１を製造する。酢酸エチル中ＭｎＯ₂などの温和な試薬による酸化によってケトン１２を得て、次にそれを、方法１のベンゾフェノン３に代えて用いる。方法３酸塩化物１３とチオアニソール２との間のフリーデルクラフツ反応によってケトン１４を得て、それをアリールリチウム１５と反応させることで３級アルコール１６を得る。そのアルコールをプロトン酸で脱水することで、立体異性体の混合物１７を得て、それをＭＭＰＰその他の好適な酸化剤によって酸化してスルホンの混合物１８を得る。三酸化クロムなどの試薬によるアリル酸化よって、異性体混合物として１９を得る。次に、クロマトグラフィー分離を行って、立体異性体２０およびＩｂを得る。方法４方法４に従って、スルホンアミド（Ｒ⁷＝ＮＨ₂）の製造を行う。ＭＭＰＰなどの酸化剤を１当量用いることで、中間体６を選択的に酸化して、スルホキシド２１とすることができる。２１を無水トリフルオロ酢酸と反応させ、次にメタノール中トリエチルアミンで処理することで、遊離チオール２２を得る。チオール２２を酢酸中Ｃｌ₂で酸化することでスルホニルクロライド中間体を得て、それをアンモニアと反応させて、スルホンアミドの異性体混合物２３を得る。異性体をクロマトグラフィーによって分離して、２４および所望のＩｃを得る。方法５方法５に、Ｉａの別途製造を示してある。ＬＤＡなどの無水塩基との反応によって、ラクトン４とエステル２５との縮合を行って、ケトラクトン２６を得る。２５を無水トリフ（triflic）酸と反応させることで、エノールトリフレート２７を立体異性体の混合物として得る。２７と２８のスズキ（Suzuki）カップリングによって立体異性体の混合物６を得て、それを方法１の場合と同様に処理して化合物Ｉａを得る。代表的化合物表Ｉに、本発明の代表的な式Ｉの化合物を示してある。生理活性測定のためのアッセイ式Ｉの化合物について以下のアッセイを用いて試験を行い、そのＣＯＸ−２阻害活性を測定することができる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害ＣＨＯトランスフェクション細胞系を用いるＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１についての全細胞アッセイこのアッセイには、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２ｃＤＮＡを含む真核細胞発現ベクターｐＣＤＮＡＩＩＩで安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を用いる。これらの細胞系はそれぞれ、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］およびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と称する。シクロオキシゲナーゼアッセイでは、懸濁培養液からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細胞と付着培養液（adherent culture）のトリプシン処理によって得られるＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞を、遠心によって回収し（３．００×ｇ、１０分間）、１５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳで１回洗浄し、細胞濃度１．５×１０⁶個／ｍＬで、１５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに角懸濁させる。被験薬剤をＤＭＳＯに溶かして、最高被験薬濃度の６６．７倍とする。化合物の試験は代表的には、最高薬剤濃度の連続３倍ＤＭＳＯ希釈液を用いて、二連にて８濃度で行う。細胞（０．３×１０⁶個／２００μＬ）を、３７℃で１５分間、被験薬またはＤＭＳＯ媒体３μＬとともに前インキュベートする。濃厚ＡＡのエタノール溶液を１５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）含有ＨＢＳＳで１０倍希釈することで、過酸化物を含まないＡＡの作業溶液（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイおよびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイのそれぞれについて、５．５μＭおよび１１０μＭＡＡ）を調製する。次に、薬剤の存在下または非存在下で、細胞にＡＡ／ＨＢＳＳ溶液を負荷して、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイにおいて０．５μＭＡＡの最終濃度、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイにおいて１０μＭＡＡの最終濃度とする。１ＮＨＣｌ（１０μＬ）を加えることで反応を停止し、０．５ＮＮａＯＨ（２０ μＬ）によって中和する。サンプルを４℃で１０分間３００×ｇで遠心し、透明上清の一部を適切に希釈して、ＰＧＥ₂についての酵素結合イムノアッセイを用いてＰＧＥ₂レベルを求める（相関（Correlate）ＰＧＥ₂酵素イムノアッセイキット、Assay Designs,Inc.）。被験化合物非存在下でのシクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸を負荷した細胞でのＰＧＥ₂レベルにおけるエタノール媒体を擬似負荷した細胞でのＰＧＥ₂レベルに対する差として求める。被験化合物によるＰＧＥ２合成阻害は、陽性対照サンプルにおける活性に対する薬剤存在下での活性のパーセントとして計算する。Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイＵ９３７細胞を５００×ｇで５分間遠心することでペレット状とし、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、再度ペレットとする。０．１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬの大豆トリプシン阻害剤、２μｇ／ｍＬのアプロチニンおよび１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライドからなる均質化緩衝液に、細胞を再懸濁させる。細胞懸濁液を１０秒間４回超音波処理し、４℃で１０分間、１０００００×ｇにて遠心する。上清を４℃で１時間、１０００００×ｇにて遠心する。１０００００×ｇミクロソームペレットを０．１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＥＤＴＡに再懸濁させて、蛋白約７ｍｇ／ｍＬとし、−８０℃で保存する。ミクロソーム取得物は使用直前に解凍し、短時間の超音波処理を施し、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのフェノール、１ｍＭの還元グルタチオンおよび１μ Ｍのヘマチンを含む０．１ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で、蛋白１２５ μｇ／ｍＬの濃度に希釈する。アッセイは、最終容量２５０μＬで二連にて行う。最初に、深い９６ウェル（deepwell）ポリプロピレン力価測定プレートのウェルで、１０ｍＭＥＤＴＡを含む０．１ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２０μＬに、ＤＭＳＯ媒体または薬剤のＤＭＳＯ溶液５μＬを加える。次に、ミクロソーム調製液２００μＬを加え、室温で１５分間前インキュベートしてから、１Ｍアラキドン酸の０．１ＭトリスＨＣｌおよび１０ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）溶液２５μＬを加える。サンプルを室温で４０分間インキュベートし、１ＮＨＣｌ（２５μＬ）を加えることで反応を停止する。１ＮＮａＯＨ（２５μＬ）を加えてサンプルを中和してから、ラジオイムノアッセイ（Dupont-NENまたはAmershamのアッセイキット）によって、ＰＧＥ₂含有量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸存在下およびエタノール媒体存在下にインキュベートしたサンプル中のＰＧＥ₂濃度差とする。精製ヒトＣＯＸ−２活性アッセイＣＯＸ−２によるＰＧＧ₂からＰＧＨ₂への還元時における、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく発色アッセイを用いて、酵素活性を測定する（Copeland et al.，(1994)Proc.Natl.Aca d.Sci．91，11202-11206）。前述の方法に従って、Ｓｆ９細胞から組換えヒトＣＯＸ−２を精製する（Perc ival et al（1994）Arch．Biochem．Biophys．15，111-118）。アッセイ混合物（１８０μＬ）には、１００ｍＭリン酸ナトリウム(ｐＨ６．５)、２ｍＭゲナポール(genapol)Ｘ−１００、１μＭヘマチン、１ｍｇ／ｍＬゼラチン、精製酵素８０〜１００単位（酵素１単位は、６１０ｎｍで０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を生じるのに要する酵素量と定義される）および被験化合物のＤＭＳＯ溶液４μ Ｌを含有させる。混合物を室温（２２℃）で１５分間前インキュベートしてから、１Ｍアラキドン酸（ＡＡ）および１ｍＭＴＭＰＤのアッセイ緩衝液溶液を超音波処理したもの（酵素やヘマチンを含まない）２０μＬを加えることで酵素反応を開始する。反応の最初の３６秒間にわたるＴＭＰＤ酸化の初期速度を計算することで、酵素活性を求める。酵素非存在下で、非特異的酸化速度を観察し（０．００７〜０．０１０Ｏ．Ｄ．／分）、それを差し引いてから阻害％の計算を行う。対数用量−阻害％のプロットの４パラメータ最小二乗非線形回帰分析から、ＩＣ₅₀ 値を誘導する。ヒト全血アッセイ試験実施の理由ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の試験に適した蛋白・細胞豊富環境を提供する。研究により、正常なヒト血液にはＣＯＸ−２酵素が含まれないことが明らかになっている。これは、正常血液におけるＰＧＥ₂産生に対してＣＯＸ−２阻害薬が効果を持たないという所見と一致するものである。そのような阻害薬は、ＣＯＸ−２を誘発するヒト全血のＬＰＳとのインキュベーション後にのみ活性である。このアッセイを用いて、ＰＧＥ₂産生に対する選択的ＣＯＸ−２阻害薬の阻害効果を評価することができる。さらに、全血中の血小板は多量のＣＯＸ−１酵素を含む。血液凝固の直後、血小板はトロンビンが介在する機序によって活性化される。その反応により、ＣＯＸ−１の活性化を介して、トロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）が産生される。そこで、血液凝固後のＴｘＢ₂レベルに対する被験化合物の効果を調べ、ＣＯＸ−１活性の指標として用いることができる。従って、同じアッセイで、ＬＰＳ誘発後のＰＧＥ₂レベル（ＣＯＸ−２）および血液凝固後のＴｘＢ₂レベル（ＣＯＸ−１）を測定することで、被験化合物による選択性の程度を求めることができる。方法Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘発ＰＧＥ₂産生）男性および女性の両方の志願者から、静脈穿刺によって、ヘパリンを塗った試験管に新鮮血液を採血する。被験者には外見上で炎症状態はなく、採血前の７日以上にわたってＮＳＡＩＤを服用していない。小分けした血液検体２ｍＬから直ちに血漿を得て、ブランクとして使用する（ＰＧＥ₂の基底線レベル）。残りの血液を、室温で５分間、ＬＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem、大腸菌からの＃Ｌ−２６３０；０．１％ＢＳＡ（リン酸緩衝生理食塩水）で希釈）とともにインキュベートする。血液５００μＬずつを、３７℃で２４時間、媒体（ＤＭＳＯ）２μ Ｌまたは１０ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の最終濃度の被験化合物２μＬとともにインキュベートする。インキュベーション終了後、血液を１２０００×ｇで５分間遠心して血漿を得る。小分けした血漿１００μＬをメタノール４００μＬと混合して、蛋白を沈殿させる。上清を得て、それについて、メーカー指定の方法に従って、ＰＧＥ₂をそれのメチルオキシメート誘導体に変換した後、ラジオイムノアッセイキット（Amersham，RPA#530）を用いて、ＰＧＥ₂のアッセイを行う。Ｂ．ＣＯＸ−１（凝血誘発ＴｘＢ₂産生）抗凝血剤の入っていないバキュテーナーに新鮮血液を採血する。５００μＬずつを直ちに、１０ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の最終濃度でＤＭＳＯまたは被験化合物２μＬを予め入れておいたシリコン処理微量遠心管に移し入れる。該遠心管を３７℃で１時間、渦攪拌およびインキュベートして、血液を凝固させる。インキュベーション終了後、遠心（１２０００×ｇで５分間）によって血清を得る。血清の小分けサンプル１００μＬをメタノール４００μＬと混合して、蛋白を沈殿させる。上清を得て、それについて、酵素イムノアッセイキット（Cayman，#51903 1）を用いて、メーカー指定の方法に従ってＴｘＢ₂のアッセイを行う。ラット前足浮腫アッセイ試験実施計画雄のスプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）を終夜絶食させ、媒体（１％メトセル（methocel）または５％Ｔｗｅｅｎ８０）または被験化合物のいずれかを経口投与する。１時間後、一方の後足首より上の高さに、永久的マーカーを用いて線を引いて、モニタリングする足の面積を決定する。水置換の原理に基づく体積測定計（Ugo-Basile、イタリア）を用いて、足体積（Ｖ₀）を測定する。次に動物に対して、２５ゲージ針を取り付けたインシュリン注射器を用いて、足に１％カラギーナンの生理食塩水溶液（FMC Corp，Maine）５０ｍＬを足底部皮下に（subplantarly）注射する（すなわち、片足にカラギーナン５００μｇ）。３時間後、足体積（Ｖ₃）を測定し、足体積の増加（Ｖ₃−Ｖ₀）を計算する。動物をＣＯ₂窒息によって屠殺し、胃病変の有無を評点する。データを媒体対照の値と比較して、阻害パーセントを計算する。投与群は全てコード化して、観察者の先入観を排除するようにする。ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘発胃疾患試験実施の理由従来のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトにおいて胃病変を生じる能力である。その作用は、消化管でのＣｏｘ−１の阻害によって引き起こされると考えられている。ラットは、ＮＳＡＩＤの作用に対して特に感受性である。実際これまでに、現在使用されている従来のＮＳＡＩＤについての消化管副作用を評価するに当たっては、ラットモデルが一般的に用いられている。本アッセイでは、⁵¹Ｃｒ標識赤血球の全身注射後における糞⁵¹Ｃｒ***を測定することで、ＮＳＡＩＤ誘発消化管損傷を観察する。糞⁵¹Ｃｒ***は確立された技術であり、動物およびヒトにおける消化管の完全性を検出する上で高感度の方法である。方法雄スプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）に対して、１回投与（急性投与）または１日２回で５日間投与（慢性投与）のいずれかにて、被験化合物を経口投与する。最後の投与が終了したら直ちに、ラットに対して、供血ラットからの⁵¹Ｃｒ標識赤血球０．５ｍＬを、尾静脈から注射する。動物を個別に代謝ケージに入れ、飼料および飲料水は自由に摂取させる。４８時間にわたって糞を採取し、⁵¹Ｃｒ糞***を、総注射用量のパーセントとして計算する。⁵¹Ｃｒ標識赤血球は、以下の手順で調製する。ヘパリンを塗った試験管に、供血ラットの大静脈からの血液１０ｍＬを採血する。遠心によって血漿を除去し、等量のＨＢＳＳで再度満たす。赤血球を、３７℃で３０分間、⁵¹ クロム酸ナトリウム（４００μＣｉ）とともにインキュベートする。インキュベーション終了後、赤血球をＨＢＳＳ２０ｍＬで２回洗浄して、遊離の⁵¹クロム酸ナトリウムを除去する。最後に、赤血球をＨＢＳＳ１０ｍＬで再生し、ラット１匹当たりに、その溶液０．５ｍＬ（約２０μＣｉ）を注射する。リスザルにおける蛋白損失性胃疾患試験実施の理由蛋白損失性胃疾患（消化管における循環細胞および血漿蛋白の出現として発現する）は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する重大な有害応答であって、それによって用量が限定される。それは、⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静脈投与によって定量的に評価することができる。その同位体イオンは、細胞および血清グロブリン類ならびに細胞小胞体に強く結合することができる。従って、その同位体を投与してから２４時間にわたって採取した糞で認められる放射能の測定値は、蛋白損失性胃疾患の高感度かつ定量的な指標を提供するものである。方法雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群に、Ｈ₂Ｏ媒体中の１％メトセルもしくは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍＬ／ｋｇ、１日２回）あるいは用量１〜１００ｍｇ／ｋｇ（１日２回）の被験化合物のいずれかを５日間にわたって、強制経口投与する。最後の薬剤／媒体投与から１時間後に、⁵¹Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５μＣｉ／ｋｇ）を静脈投与し、代謝ケージで２４時間にわたって糞を採取し、γ線カウンティングによって***⁵¹Ｃｒを評価する。最後の薬剤投与から１時間後および８時間後に静脈血を採血し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、薬剤の血漿濃度を測定する。非麻酔ラットにおけるＬＰＳ誘発発熱雄スプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）を、使用前１６〜１８時間にわたって絶食させた。ほぼ午前９時３０分に、動物を一時的にプレキシガラス容器に入れ、デジタル温度計（０８５０２型、Cole Parmer）に接続された可撓性温度プローブ（ＹＳＩシリーズ４００）を用いて、動物の基底線直腸体温を記録した。全ての動物について同じプローブおよび温度計を用いて、実験誤差を低減するようにした。体温測定後、動物をケージに戻した。時間ゼロで、ラットに対して、生理食塩水またはＬＰＳ（２ｍｇ／ｋｇ、Sigma Chem）のいずれかを腹腔内投与し、ＬＰＳ注射から５時間後、６時間後および７時間後に直腸体温を測定した。体温上昇が横這いとなった５時間後の測定後、ＬＰＳ注射ラットに対して、媒体（１％メトセル）もしくは被験化合物を経口投与して、化合物が発熱状態を回復させることができるか否かを調べた。基準（ゼロ回復）点として、対照（媒体投与）群で７時間後に得られた直腸体温を用いて、発熱の回復パーセントを計算した。ＬＰＳ投与前の基底線値までの完全な発熱回復を１００％とする。非麻酔リスザルにおけるＬＰＳ誘発発熱リスザル（Saimiri sciureus）（１．０〜１．７ｋｇ）の群において、手術によって、腹部皮下に温度プローブを埋め込んだ。それにより、遠隔測定感知システム（Data Sciences International，Minnesota）によって、非麻酔・非拘束のサルで体温をモニタリングすることができる。使用前の１３〜１４時間にわたり動物を絶食させ、個々のケージに入れて馴致させた。埋込温度プローブからの信号を拾う電子受信装置を、ケージの側面に取り付けた。実験当日のほぼ午前９：００に、サルを一時的に訓練用椅子に拘束し、ＬＰＳ（６μｇ／ｋｇ、無菌生理食塩水に溶かしたもの）の大量静脈注射を行った。動物をケージに戻し、５分ごとに連続的に体温を記録した。体温が１．５〜２ ℃だけ上昇したＬＰＳ注射から２時間後に、媒体（１％メトセル）または被験化合物（３ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをサルに経口投与した。１００分後、体温と基底線値の差を求めた。対照群における値を０％阻害として、阻害パーセントを計算した。ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏雄スプレーグ・ドーリーラット（９０〜１１０ｇ）を用いて実験を行った。３時間前にカラギーナンを足底皮下注射することで（片方の後足に４．５ｍｇ）、後足の機械的圧迫に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には、等量の生理食塩水（足底皮下に０．１５ｍＬ）を投与した。カラギーナン投与から２時間後に、被験化合物（０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メトセルの蒸留水溶液に懸濁させたもの）または媒体（０．５％メトセル）を経口投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。１時間後、痛覚計（Ugo Basile）を用いて、後足の圧迫に対する発声応答を測定した。片側ＡＮＯＶＡ（BMDP Statistical Software Inc.）を用いて、カラギーナン誘発痛覚過敏についての統計解析を行った。痛覚過敏は、生理食塩水注射ラットでの発声閾値を、カラギーナン注射動物で得られた値から差し引くことで求めた。薬剤投与ラットについての痛覚過敏スコアは、その応答のパーセントとして表した。次に、Ｇｒａｆｉｔ（Erithacus Software）を用いて平均データの非線形最小二乗回帰分析を行うことで、ＩＤ₅₀値（最大観察応答の５０％をもたらす用量）を計算した。ラットにおけるアジュバント誘発関節炎６．５〜７．５週齢の雌ルイスラット（Lewis rat；体重約１４６〜１７０ｇ）７０匹について体重を測定し、耳にマークを施し、各群内で体重が同等となるように、群（関節炎を誘発しなかった陰性対照群；媒体対照群；総１日用量１ｍｇ／ｋｇでインドメタシンを投与した陽性対照群；ならびに総１日用量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与した４群）に割り付けた。ぞれぞれラット１０匹からなる６群に対して、軽油（アジュバント）０．１ｍＬに入ったMycobacterium butyricum０．５ｍｇを後足に注射し、ラット１０匹からなる陰性対照には、アジュバントは注射しなかった。アジュバント注射の前（第−１日）および２１日後に、体重、反対側足体積（水銀置換体積記録法によって測定）および側面X線撮像（ケタミンおよびキシラジン麻酔下で得たもの）を得て、アジュバント注射の前（第−１日）および４日後および２１日後に、主たる試験足の体積を求めた。ラットには、X線撮影用にケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を併用で０．０３〜０．１ｍＬ筋肉注射して麻酔を施し、アジュバントを注射した。ファキシトロン（Faxitron；４５ｋＶｐ、３０秒）およびコダック（Kodak）Ｘ−ＯＭＡＴＴＬフィルムを用いて、第０日および第２１日に、両後足についてのX線撮影を行い、自動処理装置で現像した。実験投与について知らされていない試験担当者が、X線撮像について、軟組織および硬組織における変化を評価した。以下のX線撮像上の変化を、重度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組織体積の増加（０〜４）、関節窩の狭窄もしくは拡張（０〜５）、肋軟骨下びらん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）、亜脱臼（０〜３）および変性性関節変化（０〜３）である。各Ｘ線撮像的変化について、個別の基準を用いて、重度の数値的等級分けを行った。片足当たりの最大可能スコアは２６であった。アジュバント注射後の開始時点およびその後２１日間にわたって継続的に、総１日用量０．１、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、総１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシンまたは媒体（０．５％メトセルの無菌水溶液）を、１日２回経口投与した。化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所で冷蔵し、投与直前に渦混合した。体重および足体積についての％変化ならびに等級変換Ｘ線撮像総スコアには、「時間」に関する反復計測を用いる２変量（「投与」および「時間」）分散分析を適用した。その後、ドゥネット（Dunnett's）検定を行って、投与の効果を媒体と比較した。胸腺重量および脾臓重量には片側分散分析を適用し、次にドゥネット検定を行って、投与の効果を媒体と比較した。非線形最小二乗回帰を用いる４パラメータロジスティック関数によって、第４日、第１４日および第２１日での足体積における阻害％に関する用量−応答曲線の適合を行った。ＩＤ₅₀は、媒体からの５０％軽減に相当する用量と定義し、適合４パラメータ式からの内挿によって誘導した。ラットにおける薬物動態ラットにおける経口薬物動態手順：指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を終夜絶食させてから、各経口血中レベル試験を行う。ラットを一時に１匹ずつ固定装置に入れ、箱をしっかりと固定する。尾先端から小切片を切り取ることで（１ｍｍ以下）、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出す。ヘパリンを塗ったパキュテーナ（vacutainer）管に血液約１ｍＬを採血する。化合物は、必要に応じて、標準的な投与容量１０ｍＬ／ｋｇで調製し、１６ゲージの３インチ強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与する。再度尾を切る必要がない点を除き、ゼロ採血の場合と同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し／さすりを行って、適切にラベルを施した管に採血する。採血直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭にマークを施した薬品瓶に入れ、分析時まで冷凍庫保管する。経口投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。４時間の時点での採血後、ラットには飼料を自由に摂取させる。試験中のいかなる時点でも飲料水は与える。媒体経口ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限メトセル０．５％〜１．０％：１０ｍＬ／ｋｇＴｗｅｅｎ８０：１０ｍＬ／ｋｇ経口血中レベル用の化合物は懸濁液の形とすることができる。溶解度を高めるため、液を約５分間超音波処理器で処理することができる。分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ −１８ＨＰＬＣカラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能（Ｆ）を評価する。クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。ラットにおける静脈投与薬物動態手順：指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を、吊り上げ床、ケージ上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。化合物は必要に応じて、標準的投与容量１ｍＬ／ｋｇで調製する。ラットについてはゼロ採血用に採血し、ＣＯ₂鎮静下で投与を行う。ラットを一時に１匹ずつ、準備しておいたＣＯ₂室に入れ、ラットが立直り反射を失ったら直ちにＣＯ₂室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にＣＯ₂導入管を取り付けた円錐頭を置き、ラットをその台にゴムで拘束する。鉗子と鋏を用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定用量の化合物を頸静脈に注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。時間を記録し、これをゼロ時点とする。尾の先端から小切片を切り取ることで（１〜２ｍｍ）、５分間の放血で採血を行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約１ｍＬを採血する。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血する。静脈投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間および６時間、あるいは０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。媒体静脈投与ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。ブドウ糖：１ｍＬ／ｋｇ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物当たり０．１ｍＬの投与容量に制限ＰＥＧ２００：４０％無菌水との混合で６０％以下−１ｍＬ／ｋｇブドウ糖を用いる場合、溶液が濁っている場合は、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを加えることができる。分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能（Ｆ）を評価する。クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、下記の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の通りとする。（ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。（ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。（ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。（ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、ここに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。（ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方法によって確認したものである。（ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。（ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関してｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。実施例実施例１、５、７、９、１１、１３および１７の化合物は、段階１における塩化ベンゾイルを適切なアロイルクロライドに代え、ないしは段階２における４− メチル−４−ヒドロキシ吉草酸γ−ラクトンを適切なγ−ブチロラクトンに代えることで、実施例３に関して記載の一連の反応に従って製造した。実施例２、６、８、１０、１２および１４の化合物は、それぞれ実施例１、５、７、９、１１および１３の製造における段階４でクロマトグラフィー分離を行うことで得た。４−メチル−４−ヒドロキシ吉草酸γ−ラクトンはチェシュ K.，Pock，R.，Mayr，H.，Tet.Lett.，29，6925，1988）。３，３−ジメチル−γ−ブチロラクトンは、ベイリーらの方法によって製造される（Bailey，D.M.，Johnson，R.E.， J.Org.Chem.，35，3574，1970）。実施例１３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：１４６〜１４７℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、４．９１；Ｓ、９．７６実測値：Ｃ、６５．７３；Ｈ、５．００；Ｓ、１０．００実施例２３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：２１１〜２１２℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、４．９１；Ｓ、９．７６実測値：Ｃ、６５．７５；Ｈ、５．０１；Ｓ、９．９７実施例３５，５−ジメヂル−３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）− １−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン段階１：（４−（メチルチオ）フェニル）フェニルケトン攪拌機を取り付けた３リットルＲＢＦにＡｌＣｌ₃（１５２ｇ）およびＣＨＣｌ₃（１．４リットル）を入れ、氷浴で冷却した。次に、塩化ベンゾイル（１３９ｍＬ）を０．５時間かけて氷冷懸濁液に加えた。内部温度を＜１０℃に維持しながら、チオアニソールを１時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた暗赤−橙赤色懸濁液を氷水に注ぎ、脱色するまで攪拌した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮して乾固させた。得られた白色固体をヘキサン（５００ｍＬ）中で振り、濾取することで、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．７５（４Ｈ、ｍ）段階２：３−［ヒドロキシ（４−（メチルチオ）フェニル）フェニルメチル］− ５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；エリトロ異性体とトレオ異性体の混合物１．０ＭＬＤＡ溶液（３．９ｍＬ）を冷却して−７８℃とし、それに４−メチル−４−ヒドロキシ吉草酸γ−ラクトン（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下し、その温度で反応を０．５時間進行させた。次に、段階１からの（４−（メチルチオ）フェニル）フェニルケトン（９０５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応液を２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物を、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲル層での濾過によって部分的に精製して、標題化合物をジアステレオマーの淡黄色固体混合物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．３４および１．４２（６Ｈ、２ｓ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ）、４．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｑ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）段階３：５，５−ジメチル−［３｛１−（４−（メチルチオフェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；Ｅ異性体とＺ異性体の混合物段階２から得られた三級アルコール（９２９ｍｇ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．７ｍＬ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２０時間攪拌し、室温まで放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４２（６Ｈ、２ｓ）、２．５２（３Ｈ、２ｓ）、２．９３および２．９９（２Ｈ、２ｓ）、７．０８〜７．４１（９Ｈ、ｍ）段階４：５，５−ジメチル−３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン段階３から得られたメチルチオ化合物（６６０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１８ｍＬ）−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、それにＭＭＰＰ（純度８０％品１１６５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１／２飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を激しく振盪し、分液を行い、有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で振って、先に溶出するＺ異性体の純品を白色固体として得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(生成物を８０％−９０％−１００％Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサンでゆっくり溶出)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４４（６Ｈ、ｓ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．５３（２Ｈ、ｄｄ）、７．９８（２Ｈ、ｄｄ）オレフィンの幾何配置は、ｎＯｅ実験によって割り当てた。実施例４５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）− １−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン実施例３の段階４における最初の振盪（ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ）からの白色固体として、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４５（６Ｈ、ｓ）、３．０３（２Ｈ、ｓ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｄｄ）、７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）オレフィンの幾何配置は、ｎＯｅ実験によって割り当てた。実施例５３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：１８６〜１８７℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、４．３７；Ｓ、９．２６実測値：Ｃ、６２．７２；Ｈ、４．３８；Ｓ、９．５６実施例６３−［（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：１５０℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、４．３７；Ｓ、９．２６実測値：Ｃ、６２．８３；Ｈ、４．４０；Ｓ、９．５７実施例７３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［４−メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：１５０〜１５１℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、４．３７；Ｓ、９．２６実測値：Ｃ、６２．６０；Ｈ、４．５０；Ｓ、９．６９実施例８３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン融点：１９７℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、４．３７；Ｓ、９．２６実測値：Ｃ、６２．５７；Ｈ、４．５９；Ｓ、９．８１実施例９５−メチル−３−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１− フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；Ｃ−５でラセミ化融点：１３２〜１３３℃ 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、５．３０；Ｓ、９．３６実測値：Ｃ、６６．６８；Ｈ、５．３５；Ｓ、９．５４実施例１０５−メチル−３−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニルフェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；Ｃ−５でラセミ化融点：２１９℃ 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、５．３０；Ｓ、９．３６実測値：Ｃ、６６．５３；Ｈ、５．１２；Ｓ、９．１９実施例１１３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン融点：１７３℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６４．１６；Ｈ、５．１１；Ｓ、８．５６実測値：Ｃ、６４．００；Ｈ、５．１７；Ｓ、８．５６実施例１２３−［（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン融点：２４４℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６４．１６；Ｈ、５．１１；Ｓ、８．５６実測値：Ｃ、６４．００；Ｈ、５．１４；Ｓ、８．７１実施例１３３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン融点：１６８℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６４．１６；Ｈ、５．１１；Ｓ、８．５６実測値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．２５；Ｓ、８．６１実施例１４３−［（Ｅ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン融点：２３０〜２３１℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６４．１６；Ｈ、５．１１；Ｓ、８．５６実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、５．１４；Ｓ、８．５５実施例１５５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）− １−（２−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン段階１：［４−（メチルチオ）フェニル］２−ピリジル）メタノール４−ブロモチオアニソール（４．８ｇ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、次にｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１０．２ｍＬ）を５分間かけてゆっくり加えた。得られた懸濁液をその温度で０．５時間攪拌した。次に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．３２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で０．２５時間、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％−６０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ２．４４（３Ｈ、ｓ）、５．２６（１Ｈ、ｄ）、５．７８（１Ｈ、ｄ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）段階２：［４−（メチルチオ）フェニル］（２−ピリジル）ケトン段階１から得られた化合物（３．３４ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、２４時間の間隔を設けて酸化マンガン（ＩＶ）を２回に分けて（２．５０ｇと２．７２ｇ）加えた。得られた懸濁液を、計２日間室温で攪拌した。反応液をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）からの結晶化によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ２．５８（３Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９８〜８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｄ）段階３：３−［ヒドロキシ（４−（メチルチオ）フェニル）−２−ピリジルメチル］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン実施例３段階２に記載の手順を用い、［４−（メチルチオ）フェニル］（フェニル）ケトンに代えて段階２から得られた［４−（メチルチオ）フェニル］（２ −ピリジル）ケトンを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（３５％−５０％ −６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、エリトロ異性体とトレオ異性体の混合物として標題化合物を得た。先に溶出するジアステレオマー ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．８２（１Ｈ、ｄｄ）、２．２０（１Ｈ、ｔｄ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、５．８２（１Ｈ、６ｓ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｔｄ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）遅れて溶出するジアステレオマー ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４０（６Ｈ、ｓ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｂｓ）、６．７５（１Ｈ、ｂｓ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．７７（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）段階４：５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルチオ）フェニル］ −１−（２−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン段階３から得られた三級アルコール（３５１ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．６ｍＬ）を滴下した。反応を室温で０．５時間進行させた。反応混合物をＥｔ₃Ｎ（２ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して、標題化合物をガム状物として得て、それは室温で静置したら固化した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４２（６Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．０７（２Ｈ、ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、７．２３〜７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｔ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）段階５：５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−ピリジル）メチリデンテトラヒドロ−２−フラノン段階４から得られたフラノン（４３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＯＸＯＮＥ^TM（１．１８ｇ）の水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。それをさらにＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合液（１４ｍＬ）から結晶化することで精製して、白色固体を得た。融点：１７７℃ 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、５．３６；Ｎ、３．９２；Ｓ、８．９７実測値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、５．３３；Ｎ、３．８７；Ｓ、９．３６実施例１６３−［（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン融点：１２６〜１２７℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ、３：１ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液）ｍ／ｚ：計算値：Ｍ＋、３９０実測値：Ｍ⁺＋１、３９１実施例１７４，４−ジメチル−３−［１−（４−（メチルスルホニル）フエニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン、Ｅ異性体およびＺ異性体の１：１混合物ＭＳ（ＡＰＣＩ、３：１ＭｅＯＨ／ＮＨ₄Ａｃ水溶液）ｍ／ｚ：計算値：Ｍ＋、３５６実測値：Ｍ⁺＋１、３５７実施例１８４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン段階１：シクロペンチル［４−（メチルスルホニル）フェニルケトン実施例３段階１に記載の手順を用い、塩化ベンゾイルに代えてシクロペンタンカルボニルクロライドを用いて、標題化合物をベージュ固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、３．８８（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．９２（２Ｈ、ｄ）段階２：シクロペンチル［４−（メチルスルホニル）フェニルフェニルメタノール段階１から得られたケトン（３．５２ｇ）のＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、フェニルリチウムの１．８Ｍシクロヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ（７：３）溶液（１０．０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応を０．２５時間進行させた。反応液を２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．４７〜１．６２（８Ｈ、ｂｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｂｍ）、４．２１（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．１６（３Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）段階３：４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルフィド段階２から得られた三級アルコール（４．５２ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ）を滴下し、反応を０．５時間進行させた。Ｅｔ₃Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．１７（４Ｈ、ｍ）、２．３８（４Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．１９（５Ｈ、ｑ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）段階４：４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン実施例３段階４に記載の手順を用い、５，５−ジメチル−３［１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノンに代えて、段階３から得られた４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルフィドを用いて、標題化合物を無色ガム状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．６６〜１．７３（４Ｈ、ｍ）、２．３７〜２．４５（４Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）実施例１９２−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］−１−シクロペンタノン三酸化クロム（４．０４ｇ）を−２０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）に懸濁させ、３，５−ジメチルピラゾールを一気に加えた。−２０℃で０．２５時間攪拌後、実施例１８に記載の化合物（６１５ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）溶液を加え、温度を−２０℃に維持しながら、反応混合物を１時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、５Ｎ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を１ＮＨＣｌで１回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％−４０％−５０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５種類の化合物を得た。そのうちの１種類が標題化合物と実施例２０に記載の化合物の混合物であり、Ｒｆ値は０．１０〜０．０８（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）であった。これら２種類の化合物を、ウォーターズ（Waters）μ−ポラジル（porasil）カラムを用い、溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＨＰＬＣによって分離した。先に溶出した異性体が標題化合物であった。二重結合の幾何配置をｎＯｅ実験によって割り当てた。高分解能Ｍｓ、ｍ／ｚ：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₃Ｓ＋Ｈ⁺ 計算値：３２７．１０５４９実測値：３２７．１０５５８実施例２０２−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］−１−シクロペンタノン実施例１９の分取ＨＰＬＣ分離時に、遅く溶出する異性体として標題化合物を得た。二重結合の幾何配置は、ｎＯｅ実験によって割り当てた。高分解能ＭＳ、ｍ／ｚ：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₃Ｓ＋Ｈ⁺ 計算値：３２７．１０５４９実測値：３２７．１０５５８実施例２１５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）− １−（３−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン実施例１５に記載の手順を用い、段階１で２−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標題化合物を白色固体として得た。融点：１６３〜１６４℃ 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓ計算値：Ｃ、６８．８５；Ｈ、５．３６；Ｎ、３．９２実測値：Ｃ、６３．７１；Ｈ、５．２４；Ｎ、３．８７実施例２２５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −１−（４−ピリジルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン実施例１５に記載の手順を用い、段階１で２−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて４−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標題化合物を白色固体として得た。融点：１５１℃実施例２３４−［シクロブチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン実施例１８の製造について記載の手順を用い、段階１におけるシクロペンタンカルボニルクロライドに代えてシクロブタンカルボニルクロライドを用いて、標題化合物を白色固体として得た。融点：１２１℃

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月８日（１９９９．４．８）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは（ａ）Ｏ（ｂ）ＣＨ₂ （ｃ）ＣＨ（Ｃ_1-3アルキル）（ｄ）Ｃ（Ｃ_1-3アルキル）₂および（ｅ）結合からなる群から選択され；Ｙは（ａ）Ｏ（ｂ）Ｈ，Ｈ（ｃ）ＯＨ，Ｈからなる群から選択され；Ａｒは（ａ）フェニルおよび（ｂ）ピリジルからなる群から選択され；各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は独立に、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ_1-6アルキルから選択され；各Ｒ⁵またはＲ⁶は独立に、（ａ）水素（ｂ）ハロゲン（ｃ）Ｃ_1-4アルキル（ｄ）Ｃ_1-4アルコキシおよび（ｅ）Ｃ_1-4アルキルチオから選択され；Ｒ⁷は（ａ）ＮＨ₂または（ｂ）ＣＨ₃ である。］２．ＸがＯである請求項１に記載の化合物。３．ＹがＯである請求項１に記載の化合物。４．ＸおよびＹの両方がＯである請求項１に記載の化合物。５．Ｒ¹およびＲ²の両方がＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。６．Ｒ⁵が水素またはＦである請求項１に記載の化合物。７．Ｒ⁷がＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。８．３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［４− （メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５−メチル−３−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１ −フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（２−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；４，４−ジメチル−３−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１− フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン；２−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］−１−シクロペンタノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（３−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−ピリジルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；および４−［シクロブチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。９．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療するための医薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１０．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための医薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１１．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治寮する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を投与する段階を含む方法。１２．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。１３．許容される抗炎症効果を有する量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する非ステロイド系抗炎症医薬組成物。１４．許容される選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有する量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤医薬組成物。１５．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患の治療用の医薬品製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１６．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬品の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１７．非ステロイド系抗炎症薬としての、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１８．選択的ＣＯＸ−２阻害薬としての、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｄ 307/28 Ｃ０７Ｄ 307/28 307/58 307/58 405/06 405/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者グリム，エーリツヒカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者プラシツト，ペツピブーンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは（ａ）Ｏ（ｂ）ＣＨ₂ （ｃ）ＣＨ（Ｃ_1-3アルキル）（ｄ）Ｃ（Ｃ_1-3アルキル）₂および（ｅ）結合からなる群から選択され；Ｙは（ａ）Ｏ（ｂ）Ｈ（ｃ）ＯＨ，Ｈからなる群から選択され；Ａｒは（ａ）フェニルおよび（ｂ）ピリジルからなる群から選択され；各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は独立に、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ_1-6アルキルから選択され；各Ｒ⁵またはＲ⁶は独立に、（ａ）水素（ｂ）ハロゲン（ｃ）Ｃ_1-4アルキル（ｄ）Ｃ_1-4アルコキシおよび（ｅ）Ｃ_1-4アルキルチオから選択され；Ｒ⁷は（ａ）ＮＨ₂または（ｂ）ＣＨ₃ である。］２．ＸがＯである請求項１に記載の化合物。３．ＹがＯである請求項１に記載の化合物。４．ＸおよびＹの両方がＯである請求項１に記載の化合物。５．Ｒ¹およびＲ²の両方がＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。６．Ｒ⁵が水素またはＦである請求項１に記載の化合物。７．Ｒ⁷がＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。８．３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｅ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−［４− （メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５−メチル−３−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１ −フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（２−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；３−［（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フラノン；４，４−ジメチル−３−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１− フェニルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；４−［シクロペンチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホン；２−［（Ｅ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−フェニルメチリデン］−１−シクロペンタノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル） −１−（３−ピリジル）メチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；５，５−ジメチル−３−［（Ｚ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−ピリジルメチリデン］テトラヒドロ−２−フラノン；および４−［シクロブチリデン（フェニル）メチル］フェニルメチルスルホンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。９．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療するための医薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１０．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための医薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１１．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を投与する段階を含む方法。１２．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。１３．許容される抗炎症効果を有する量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する非ステロイド系抗炎症医薬組成物。１４．許容される選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有する量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤医薬組成物。１５．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患の治療用の医薬品製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１６．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬品の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１７．非ステロイド系抗炎症薬としての、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。１８．選択的ＣＯＸ−２阻害薬としての、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。