FR2685329A1 - Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer. - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à des nouveaux dérivés de 3(2H)-pyridazinone et à un procédé pour les préparer. Ces dérivés répondent à la formule générale (I) ci-après: (CF DESSIN DANS BOPI) Les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés sont utilisées en tant qu'agents anti-arythmiques.

Description

DERIVES DE 31 ( 2 H)-PYRIOAZINONE ET PROCEDE POUR LES

PREPAPER

La présente invention est relative a de nouveaux dérivés de 3 ( 2 Hi)pyridazinone racémiques ou optiquement actifs, un procédé pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques comprenant ceux-ci, a l'utilisation de ces dérivés de 3 ( 2 H 1-pyridazinone pour le traitement de maladies et pour la préparation de compositions pharmaceutiques convenables pour le traitement de maladies, 0 Selon un aspect de la presente invention, on fournit de nouveaux dérivés de 3 ( 2 H)-pyridazinone racémiques ou optiquement actifs de formule générale ( 1: o R 1-NX A tl

N B

dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, méthyle portant éventuellement un substituant benzyloxy, alkyle en C 1-4 portant éventuellement un substituant de formule P 8 P 9 N-, dans laquelle PR 8 et P 9 sont indépendamment un groupe aikyle en 1-4, ou bien PR 8 et P 9 forment avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique à 6 chainons contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule RION-, dans laquelle P R 10 est un groupe alkyle en C 1-4 portant éventuellement un substituant phénoxy; ou un groupe alcényle en C 3-5 portant éventuellement un substituant phényle, de plus ce groupe alkyle en C 1-4 est éventuellement substitué par un groupe phényle portant un substituant; méthoxy ou méthanesulfonylamino, ou bien un groupe alcényle

en G 3-5 portant éventuellement un groupe phényle ou -

halophényle; A et B représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe de formule générale (Il):

R 5 R 4 R 3 R 2

I I I

X-(CH 2)rr-CH-N-(CH 2)n -N R' R 7 dans laquelle: q 2 et R 3 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -4, ou bien ils forment avec le groupe -N-(CH 2 ln N adjacent un cycle piperazine ou homopipérazine; R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -4 ou phényle; R 5 P, Rs et R 7 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C 1 -4 ou amino portant éventuellement un substituant méthanesulfonyle; X est une liaison de valence simple, un atome d'oxygène ou un groupe de formule - CH=CH-; m est O ou l,et n est 2 ou 3, ,à condition que A et 6 soient toujours différents, et que si l'un des A et B est un atome d'hydrogene ou d'halogène, l'autre soit un groupe de formule générale ( 11,

et leurs sels d'addition d'acide.

La présente invention englobe toutes les formes

tautomères des composés de formule générale ( 1 l.

Les composés suivant la présente invention

possèdent un intéressant effet anti-arrythmique.

Les termes "groupe alkyle en C 2-4 " et "groupe aikyle en C 1-4 " utilisés ici concernent des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à cha ne droite ou ramifiée ayant le nombre donné d'atomes de carbone, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, i-butyle etc En tant que groupe "alcényle en C 3-5 ", on peut citer les groupes alcényles à

chaîne droite ou ramifiée par exemple, les groupes allyle, 2-

méthylailyle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, etc Le terme

"atome d'hailogéne" englobe les 4 atomes d'halogène (fluor, chlore.

brome et iode)l.

Les composés dans lesquels R 1 est un atome d'hydrogéne, un groupe méthyle ou alklle en C 1-4 éventuellement substitué par un groupe diéthylamino, A représente un atome de chlore ou de brome fixé au cycle pyridazinone en position 4 et @ est un groupe -( 3-phényi-2-propényl 1 - y)-pipérazino substitué éventuellement et fixé au cycle pyridazinone en position 5, appartiennent à un groupe preféré des composés de formule

générale ( 1 i).

Les composés dans lesquels RP 1 est un atome d'hydrogéne, un groupe alligle en C 1-4 substitué par un groupe diéthylamino ou 1-( 2phénoxyéth l I-pipérazino, A représente un atome d'halogéne, B est un groupe de formule générale 011) dans laquelle R 2, R 4 et R 5 sont un atome d'hgdrogène, R 3 est un groupe méthyle, R 6 et P 7 sont un groupe méthoxy, X est une liaison de valence simple, m est 1 et N est 3, de plus A est fixé au cycle pyridazinone en position 5 et B est fixé au cycle pyridazinone en position 4, appartiennent à un autre groupe

préféré des composés de formule générale ( 1).

Oes représentants particulièrement préférés des composés de formule générale ( 1) sont les dérivés suivants: -chloro-4-( 3-lN-l 2-( 3,4diméthoxyphényll thyll-N- méthylamino F-proplamino)-3 ( 2 H)pyridazinone,

4-chloro-2-l 2-(NN-diéthylamino)-éthyll-5-( 4-( 3-phényl-

2-propényi) 1 -pipérazinyl}-3 ( 2 H 1-pyridazinone, -chloro-4-{ 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényli-éthyll-N-

methylaminol-propylamino}-2-l 2-morpholinoéthyll-3 ( 2 H)-

pyridazinone,

5-chloro-2-l 2-(N,N-diéthylaminol-éthyll-4-( 3-lN-l 2-( 3,4-

diméthoxyphényl}-éthyll-N-méthylaminol-propylamino)-3 ( 2 Hl-

pyridazinone,

4-( 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)-éthyll-N-méthylaminol-

propylamino}-3 ( 2 Hl-pyridazinone, -chloro-4-( 3-lN-l 2-( 3,4diméthoxyl:phéngl -éthyll-N-

méthylaminol-propylamino)-2-{ 4-l(méthylsulfonyl)-aminol-

benzyl}-3 12 H)-pyridazinone,

6-chloro-4-ú 3-lN-l 2-l 4-lUméthlsulfongyl)-aminol-

phénoxyl-6thyll-N-méthylaminol-propylamino}-3 ( 2 Hl-

pyridazinone, et leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vrue pharmaceutique. Les nouvelles 3 ( 2 H)-pyridazinones de la présente invention appartiennent à un groupe de oomposés qui est jusqu'à

maintenant moins connu dans l'art.

La demande de brevet japonais No 78-12880 décrit

oertains dérivés 2-alk Ule, 2-alcéngle, 2-aral Lkyle et 2-aryle des -

et 4-( 2-hydroxyéthyl)-amino-3 ( 2 Hl-pyridazinone d'une structure analogue celle des composés de la présente invention, qui

servent d'intermédiaires dans la préparation des pyridazino-l 4,5-

bll 1,4 l-oxazines exerçant des activités anti-inflammatoire, anti-

dépressive et analgésique.

Le brevet tchécoslovaque No 223432 décrit des 2-

alkyl-(en C 1-31, 2-cycloalkyl-, 2-aryl et 2-aralkyl(éventuellement substituél-5-chloro-3 ( 2 Hl-pyridazinones contenant un groupe alikyle, alcoxyalkyle, cycloalkylamino, pyrrolidino ou pipéridino en

position 4.

Le brevet fran ais No 2 124 164 fournit des 2-

phényl-6-chloro (ou méthoxyl-4-l 4-le-benzoylalkyll 1 -pipérazinyll-

3 ( 2 Hl-pyridazinones possédant des activités analgésique,

sédative et hypotensive.

La demande de brevet allemand publiée No 3 902 31 6 A ooncerne des dérivés de pipérazinyl-(alk Liylaminoi-pyridazinone 0 fa ayant une activité de blocage d'alpha-adrénocepteur, dans lesquels, contrairement aux composés de la présente invention, les cycles pipérazine et pyridazinone ne sont pas attaohés l'un à l'autre directement, mais par l'intermédiaire d'une chafîne alkylèneamino. La demande de brevet européen publiée No 320032 A

décrit des 3-1 phénylamino-alkgyl)-amino et 3-l 4-phenoxyalkiyl)-

pipérazinol-pyridazines, ainsi que leurs dérivés 6-hydroxy et 6-

chioro Ces composés ont une activité anti-virale.

La demande de brevet européen publiée No 54 946

fournit des dérivés de 4-chloro-5-l 2-( 3-phénoxy-2-hydroxy-

propylamino)-éthyll-amino-3 l 2 H)-pyridazinone dont la structure

diffère de celle des 3 ( 2 H 1-pyridazinones de la présente invention.

Bien que des effets alpha et béta-bloquants, anti-arythmique et antihypertenseur soient attribués aux composés décrits, seule

l'activité anti-hypertensive est prouvee par les résultats d'essai.

Selon un autre aspect de l'invention, on fournit aussi un procedé pour la préparation des dérivés de 3 ( 2 H 1-p Uridazinone racémiques ou optiquement actifs représent 6 S par la formule générale ( 1 l, qui comprend: (a) pour la préparation des composés de formule générale ( 1) dans laquelle l'un des A et B est autre qu'un atome d'hydrogène et R 1 est tel que défini plus haut, la réaction d'un composé de formule générale (III), O R 1-N Hal (I dans laquelle R Pl est tel que défini plus haut et Hal représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale (IV),

R 5 R/ R 3 R 2

I I I

RS J X (CH 2)m-CH-N-(CH 2)n NH (IVl R 6

R 7

dans laquelle q 2, I 3, q 4, q 5, q 6, p 7, X, m et N sont tels que définis plus haut; ou (b) pour la préparation des oomposés de formule générale ( 1) dans laquelle PR 1 est autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, A, B et P 3 sont autres qu'un atome d'hydrogène et R 2, R 4, Rs R 6, P 7, X 7,m et N sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale 1 i) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène et R 3 est autre qu'un atome d'hyldrogne et R 2, R 4, R 5, q 6, R 7 X, m et N sont tels que définis dans l'introduction, avec un composé de formule générale R IZ, dans laquelle Pl est tel que défini dans l'introduction, sauf qu'il ne peut pas être un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, et Z est un groupe mobile: ou (c) pour la préparation des composés de formule générale l(I 1 dans laquelle A et B sont tels que définis dans l'introduction, 12 et P.3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hgdrogène ou un groupe allkle en C 1-4 et R 14 R 4, R 5, P 7, X, m et N sont tels que définis dans l'introduction, la réaction d'un composé de formule générale (VI, o R 1-N C lVI N dans laquelle Pl est tel que défini dans l'introduction, C et O sont un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe de formule générale (VI): R 2 I(VIl

Z-(CH 2)n N-

dans laquelle P 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe ailkyle en C 1-4 Z est un groupe mobile et N est tel que défini dans l'introduction, à la condition que l'un des C et O soit toujours un atome d'hydrogène ou d'halogène, et à la condition supplémentaire que si l'un d'eux est un atome d'hydrogène ou d'halogèine, l'autre soit un groupe de formule générale (V Ii, avec une amine de formule générale (VI Ii,

R 5 R 4 R 3

XX (CH 2)mCH NH (Vil) NH tVîii) R 6

R 7

dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alikyle en C 1-4, 4 R 5, l 6, R 7, X et m sont tels que définis dans l'introduction; ou ld) pour la préparation des composés de formule générale 1 ( 1) dans laquelle P Rl est autre qu'un atome d'hydrogène et A et B sont tels que définis dans l'introduction, la réaction d'un composé de formule générale (VIIIL,

0 R 2 R 3

R 1-N N (CH 2)n NH (VIII)

N Y

dans laquelle PR 1 et N sont tels que définis dans l'introduction et Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, à condition que l'un des groupes Y et -N(R 2)-lC Hin-NHlPR 3) soit toujours fixé au cycle pyridazinone en position 4 et que l'autre soit attaché au même cycle en position 5, avec un composé de formule générale (IX),l R 4

I

Z-CH (CH 2)m X tîx I R 7 dans laquelle R 4, R 5, R 6, R 7, X et m sont tels que définis dans l'introduction et 7 est un groupe mobile; ou le) pour la préparation des composés de formule générale l 1) dans laquelle Pl est un atome d'hydrogène et A et B sont tels que définis dans l'introduction, la réaction d'un composé de formule générale l 1), dans laquelle PR 1 est un groupe benzyloxyméthyle et A et B sont tels que définis dans l'introduction, avec du tribromure de bore ou tf pour la préparation des composés de formule générale (Il dans laquelle l'un des A et B est un atome d'hydrogéne et P I est tel que défini dans l'introduction, la déshalogénation d'un composé de formule générale ( 1) obtenu selon l'une quelconque des variantes (ai à (e) du procédé, dans laquelle PR 1 est tel que défini dans l'introduction et A et B représentent un atome d'halogène ou un groupe de formule générale l 11 l, à condition que si l'un des A et B est un atome d'halogène, l'autre représente un groupe de formule générale lI 11 l, et si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule générale ( 1) ainsi obtenu selon l'une quelconque des variantes (al à (fl du procédé, en un sel d'addition d'acide de celui-ci et/ou la

séparation des isomeres optiques.

Selon un mode de réalisation préféré de la variante (a) du procédé pour la préparation des composés de formule générale lIl dans laquelle A est un groupe de formule générale (fil

et B est tel que défini dans l'introduction, un dérivé de 4,5-dihalo-

3 ( 2 Hl-pyridazinone de formule générale ( 111) est traité avec une amine de formule générale (IVl dans un solvant apolaire, comme le dioxane ou le toluène, à une température comprise entre 50 C et le point d'ébullition du solvant L'amine est appliquée à raison d'un excès de 2 à 10 fois pour une mole du composé de formule

générale ( 11).

Selon un mode de réalisation préféré de la variante la) du procédé pour la préparation des composés de formule générale l 1) dans laquelle B est un groupe de formule générale ( 1) et A est tel que défini dans l'introduction, un dérivé de formule générale ( 111 il est traité avec une amine de formule générale (IV) dans un solvant polaire, par exemple l'éthanol ou un mélange éthanol-eau, à une température comprise entre BQC et le point d'ébullition du solvant L'amine est appliquée à raison d'un excès de

2 à 10 fois pour une mole du composé de formule générale (il I).

Selon un mode de réalisation préféré de la variante bl du procéde, un compose de formulae générale (il, dans laquelle P 1 l est un atome d'hudrogène, est traité avec un composé de formule générale R 1 Z, dans laquelle Z est de pré-férence un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique, de preférence dans un solvant dipolaire-aprotique, comme le diméthylformamide, en présence d'un agent fixant l'acide, comme le carbonate de potassium, à une température comprise entre 25 'C et le point

d'ébullition du solvant.

Selon un mode de réalisation préféré de la variante Ic I du procédé, un composé de formule générale (V) est traité avec une amine de formule générale (VIII soit sans solvant, soit en

présence d'un solvant, de préférence dans un solvant dipolaire-

aprotique, comme le diméthylformamide à une température comprise entre 500 C et 150 'C L'amine est appliquée à raison d'un excès de 2 à 10 fois pour une mole du composé de formule

générale VIV.

Selon un mode de réalisation préféré de la variante (dl du procédé, un composé de formule générale (VIII) est traité avec un composé de formule générale (IX), dans laquelle Z est de préférence un atome de chlore ou de brome, sans solvant ou dans un solvant, de préférence dans un solvant dipolaire-aprotique, comme le diméthylformamide, éventuellement en présence d'un agent fixant l'acide, comme une base organique ou inorganique, à

une température comprise entre 25 'C et 120 'C.

Selon un mode de réalisation préféré de la variante (e) du procédé, un composé de formule générale (i), dans laquelle Pl est un groupe benzyloxyméthyle, est traité avec un tribromure de bore dans un solvant inerte vis-à-vis des réactifs, comme le

benzène ou le toluène, à la température ambiante.

Selon un mode de réalisation préféré de la variante fi du procédé, un composé de formule généraie ( 1 l, dans laquelle A et B sont autres qu'un atome d'hydrogène, est traité avec du chlorure d'hydrogène gazeux ou avec un donneur d'hydrogène en présence d'un catalyseu P convenable pour la déshalogénation, 1 O comme du palladium sur du carbone actif, et éventruellement en présence d'un agent fixant l'acide, de préférence une base

inorganique, comme l'ammoniaque, à la pression atmosphérique.

Le mélange réactionnei obtenu selon l'une quelconque des variantes du procedé ci-dessus peut être traité selon des méthodes connues per se, par exemple, l'excès de réactif et/ou de solvant est éliminé (éventuellement sous videl et le résidu est extrait et/ou soumis à une chromatographie et/ou une cristallisation Le composé ainsi obtenu de formule générale (,l est éventuellement purifié, par exemple par chromatographie et/ou recristallisation, de plus, si cela est possible et désiré, il peut être converti en sels d'addition d'acide, qui peuvent être purifiés par

recristallisation, si nécessaire.

Les composés de formule générale O l) contenant un groupe fortement basique peuvent être convertis en sels d'addition d'acide A ce propos, la base est dissoute dans un solvant approprié et l'acide adéquat ou une solution de celui-ci dans un solvant convenable, est ajouté sous agitation Le produit ainsi obtenu est séparé par filtration ou par cristallisation après évaporation du solvant et purifié éventuellement, par exemple, par recristallisation Les acides organiques ou inorganiques utilisables sont de préférence des acides acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique ou l'acide tartrique Le solvant peut étre choisi parmi les alcools, les esters, les éthers et/ou les cétones La formation du sel est conduite à une température comprise entre O et 80 e C; dans le cas des acides minéraux, elle est faite de préference entre O et 20 'C, dans le cas des acides organiques, de préférence à une température comprise entre 50

et 80 'C.

Les composés de formule générale l 1), dans laquelle 1 Rl et/ou R 2 sont un atome d'hydrogène, peuvent exister sous d'autres formes tautomeres, également Ces composés sont

également englobés dans le cadre de la présente invention.

Les composés de formule générale ( 01, dans laquelle R 4 est autre qu'un atome d'hydrogène et/ou les substituants R 1, RP 2 ett/ou RP 3 contiennent un ou plusieurs centres d'as métrie,

peuvent exister sous des formes optiquement actives, également.

La présente invention englobe à la fois les formes racémiques et les formes optiquement actives des composés de formule

générale ( 1.

Certains des c-omposés de formule générale f 1 l utilisés comme substances de départ pour la variante ta), sont connus dans l'art lpar exemple, J Am Chem Soc 75 1909 ( 19531; Bull Chem Soc France, 1964 2124: J Heterocyclic Chem 21 481 ( 9841; Farmaco Ed Sci 32, 239 ( 1984); Chem Pharm Bull 18 147 ll 970)l Les composés de formule générale ( 111) qui n'ont pas été déjà décrits dans la littérature peuvent être préparés selon des méthodes analogues Ainsi, les composés de formule générale 111 l, dans laquelle p 1 est un groupe alcényle portant un substituant phényle éventuellement substitué ou alkyle portant un substituant 1 -pipérazingle substitué en position 4, peuvent être produits par réaction d'une 4,5-dihalo-3 ( 2 H)pynidazinone aveco un réactif approprié de formule générale R 17, dans laquelle est un groupe mobile, par exemple un atome d'halogène La majorité des réactifs de formule générale PR Z utilisés dans la réaction selon l'invention, est connue dans I'art lvoir par exemple, J Chem Soc 1940, 1266 ibid, 1961, 2516; J Chem Soc B 1966, 590; J Am Chem Soc 8, 3846 ( 19611; Chem Ber 30 810; Chem Pharm Bull = 5, 1811 ( 197711 l, les autres composés de formule PIZ peuvent être produits par des méthodes analogues Les composés de formule

générale ( 111) dans laquelle RP 1 est un groupe 4-(méthane-

sulfonylamino)-benzlyle peuvent être produits à partir des composés contenant le groupe 4-nitrobenzyle en tant que

substituant R 1.

Certains des dérivés de 1,2-éthanediamine et de 1,3-

propanediamine et des pipérazines substituées en position 1 de formule générale (IVl utilisés dans la variante (a) du procédé en tant que substances de départ, sont connus dans l'art lpar exemple, brevet européen No 344 577, brevet belge No 523 902; J. Med Chem 1 I, 804 ( 1968)l Les nouveaux composés de formule

générale {t VI peuvent être preparés par des méthodes analogues.

Le ohlorure de 2-l 4-(méthanesulfonylamino)-phénoxygl-éthyle et

ses précurseurs necessaires à la préparation de la 1-l 2-l 4-

_mthanesulfonyllaminol-phénoxyl-éthyll-pipérazine peuvent être préparé selon la procédure décrite dans le brevet européen No

245997 et le brevet belge No 797823.

La préparation des nouvelles substances de départ utilisées pour la variante (a) du procédé est illustrée ci-après

sous le titre "Préparation des substances de départ" (points 1-21.

Les agents alkylants de formule générale P 1 Z utilisés comme matières de départ pour la variante lbl du procédé sont connus dans l'art (voir plus haut) ou peuvent être préparés par

des méthodes analogues.

La synthèse des nouveaux dérivés de 3 ( 2 H)-

pyridazinone utilisés en tant que substances de départ pour la variante (cl du proc_édé est décrite ci-après sous le titre "Préparation des substances de départ" (point 31 La préparation des amines de formule générale (VIII est connue dans la littérature

lChem Ber 31, 195; J Am Chem Soc 6, 922 ( 1940)l.

La préparation des composés de formule générale (VIII) utilisés comme substances de départ pour la variante (dl du procédé est décrite ci- après sous le titre "Préparation des

substances de départ" (point 41.

Les composés de formule générale (I 1 possèdent d'intéressantes propriétés pharmaceutiques Plus

spécifiquement, ils présentent une excellente activité anti-

arythmique. Oans le traitement des troubles du rythme dont souffre une partie considérable de la population, le traitement médicinal est la méthode la plus largement répandue La mort subite d'origine cardiaque représentant la principale cause de mortalité dans un grand nombre de pays du monde, peut aussi être attribuée à l'arythmie tachycardie ventriculaire chronique et/ou fibrillation Contre ces formes d'arythmie cependant, seuls les composés appartenant à la classe 1 II lvoir la classification de V Villiam Vaughan des agents anti-arythmiques, J Clin Pharmacol. 24, 129 ( 1989)l sont efficaces en raison du mécanisme d'action et seul un petit nombre de ces composés est disponible dans le commerce Les composants appartenant à la classe I représentant la majorité des agents anti-arythmiques disponibles

dans le commerce, sont en même temps, pratiquement inactifs.

C'est pourquoi il y a un grand besoin pour de nouveaux agents antiarythmiques surs appartenant à la classe 111 de la

classification ci-dessus.

On a trouvé avec surprise que lorsque les nouvelles 3 ( 2 H pyridazinones de formule générale 11} selon la présente invention, sont soumises à des expériences électrophysiologiques cellulaires in vitro, elles provoquent un allongement considérable de la durée du potentiel d'action API Do 90 caractéristique des agents anti-arythmiques appartenant à la classe II De plus, il a

été démontré qu'elles possèdent une excellente activité anti-

arythmique dans divers tests in vivo Ainsi, les composés de formule générale l( 1) selon la présente invention peuvent être utilisés soit pour le traitement, soit pour la prophylaxie de plusieurs types d'arythmies ventriculaire et supraventriculaire,

comme les fibrillations auriculaire et ventriculaire.

L'activité des composés de formule générale l(I est démontrée par les expériences électrophysiologiques in vitro et

les modèles d'arythmie induite in vivo, qui suivent.

I Etudes electrophysiologiques intracellulaires sur les fibres de Purkinje canines isolées: étude des caract Qristiques et de la durée du potentiel d'action Des chiens bâtarnds des deux sexes, pesant 8 à 22 kg sont anesthésiés par administration intraveineuse de pentobarbital de sodium ( 30 mg/kg de Nembutal i Les fibres de Purkinje superficielles sont excisées à partir du coeur et placées dans un bain d'organe en matière plastique contenant une solution de Tyrode l 147,0 mi de Na+, 4,0 mr N de K+, 133,3 m M de CI-, 2,0 m M de Ca++ 22,0 m M de HCO 3-, 0,9 m M de H 2 P 04-, 5,0 m M de glucose) Le perfusat (s Iolution de Turode) est gaze avec un mélange de 95 % de C 02 et 5 % de 02 -La température du bain d'organe est de 37,0 O 0,5 C, p Hi = 7,3 + 0,5 Les fibres de Purkinje sont incubées pendant I à 2 heures pour éviter les changements spontanés de la durée du potentiel d'action qui sont souvent observés pendant une courte période après réalisation de la préparation Une méthode classique avec des microélectrodes de verre est utilisée pour mesurer les potentiels d'action intraceilulaires Les électrodes sont remplies d'une solution de K Cl 3 M, la résistance est de 5-15 Mohm Les microélectrodes sont reliées à un amplificateur neutralisant la capacité de haute résistance d'entrée à travers une connexion Ag-Ag CI Une autre électrode est placée dans le bain d'organe en tant qu'électrode de référence La vitesse de dépolarisation maximum lVmax) est mesuree par une unité de différentiation électronique Les pulsations intracellulaires sont visualisées sur un oscilloscope à deux canaux par un microordinateur dans un mode en ligne Les paramètres suivants sont mesurés: potentiel au repos, potentiel d'action, amplitude, repolarisations à 50 % et 90 %, vitesse maximum de dépolarisation Les préparations sont stimulées à travers des électrodes d'argent isolées avec du PTFE Les paramètres des stimuli sont des impulsions rectangulaires d'une durée de I ms ayant une intensité égale à deux fois le seuil On fait varier les cycles de stimulation basale entre les limites de 200 ms et 1000 ms. On considère que les composés qui sont capables de

prolonger la durée du potentiel d'action sont des agents anti-

arythmiques potentiels Les effets des composés sont examinés à une concentration de 5 mg/ml Selon les études de la demanderesse, les composés de formule générale ( 1) prolongent notablement la durée du potentiel d'action pour une repolarisation à 90 % (AP 0901, mais ne modifient pas notablement la vitesse maximum de dépolarisation l(Vmax) Certains résultats

caractéristiques sont montrés dans le tableau 1 Le sotalol, le N-

{ 4-l I -hydrox-2-ll 1-méthyléthyl)-amino -éthyl -phényl)-

méthanesulfonamide, est utilisé comme substance de référence.

TABLEAU 1

Effet des composés de formule générale l 1 i sur le potential d'action APD 90 (ms) Avant traitement Apres traitement Augmentation de la durée l(I 18 46 Sotaeol

259 3 8 9

209 1 6 2

248 3 6 5

221 2 19 5

248 4 5 2

246 4 8 1

253 1 11 1

246 5 6 9

248 2 10 4

243 6 16 6

272 8 4 3

318 1 10 4 xx 262 2 3 7 x 307 1 8 lxx 272 0 22 8 x 316 4 7 5 x 318 7 13 4 xx 354 6 25 2 xx

289 1 5 3 XX

329 1 9 7

313 6 21 8

320 0 8 5 xx x < 5 %, xx p < 1 % Les données énumérées ci-dessus montrent que les nouveaux composés de formule générale {I) selon la présente invention ont une durée du potentiel d'action prolongée pour une

repolarisation à 90 %.

C; Ex. No 22.7 25.4 23.7 22.9 27.4 29.3 39.9 17.3 32.6 28.7 17.3 Il Etudes électroph siologiques extracellulaires sur le coeur de lapin isolé: étude de l'effet pharmacologique sur la période réfractaire efficace De jeunes lapins miâles blancs de Nouvelle Zélande, pesant 1 à 2 kg, sont tués par un coup sur la nuque Les coeurs sont enlevés et les parois ventriculaires droites sont préparées et placées dans un bain d'organe contenant une solution de Tyrode Le perfusat est gaze avec 95 % de C 02 La température est de 38 + 0,5 C, le p H est de 7,4 0,5 Après une période de mise à l'équilibre ( 60 mni, des électrodes bipolaires sont utilisées pourstimuler les préparations Les paramètres des stimuli sont des impulsions rectangulaires d'une durée de 2,0 ms avec une intensité égale à deux fois le seuil, avec un longueur de cycle de

1.000 ms.

Deux électrodes bipolaires extracellulaires en platine sont mises en place (d = 0,1 mml sur la surface de la paroi ventriculaire droite le long des fibres trabéculaires pour mesurer le temps de conduction de l'impulsion Les deux électrodes en platine sont placées à une distance de 8 à 12 mm l'une de l'autre, puis les potentiels d'action extracellulaires biphasiques induits ont enregistrés Les potentiels d'action apparaissent d'abord sur l'électrode la plus proche, puis sur l'électrode plus éloignée; la différence de temps entre les électrodes est considérée comme étant le temps de conduction de l'impulsion Les signes amplifiés (Experimetria 6 MIK) sont affichés sur un moniteur (Medicor VM 62

A) Les longueurs de cycle sont modifiées entre 200 et 2000 ms.

Les mesures sont effectuées au moment de l'adaptation totale à la nouvelle longueur de cycle Le seuil est mesuré à chaque nouvelle longueur de cycle de la façon suivante: l'intensité des stimuli est diminuée graduellement à partir d'une intensité de deux

fois le seuil jusqu'à induction de l'étalement des potentiels d'action.

Le composé est appliqué à une concentration de 10 mg/ml Les

résultats sont rassemblés dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Effet des composés de formule générale ( 11 sur la période réfractaire efficace (EP Pl Exemple EPRP (ms No Avant traitement Après traitement 1 116 O + 6 7 152 O + 3 7 xx

18 107 O + 7 6 136 O + 14 OX

26 105 O + 9 5 127 5 + 10 3 X

104 8 + 13 2 135 O + 11 1 XX

Sotalol 86 9 + 9 8 110 3 9 O xx x < 5 %, xx p < 1 % Ces résultats sont analogues a ceux qui sont obtenus avec les tests _lectroph siologiques intracellulaires et confirment

l'efficacité anti-arythmique des compos 5 s.

L'effet du composé de l'exemple I est étudié dans un modèle in vivo d'arythmie par reperfusion Cette expérience est

conduite de la façon suivante.

Des rats anesthésiés pesant 400 à 500 g (anesthésie par 60 mg/kg de Nembutal, i v l sont soumis à une ventilation artificielle Après ouverture de la cavité thoracique, l'artère coronaire gauche est comprimée locclusion de 5 mn) et après cessation de l'occlusion, l'arythmie due à la reperfusion (tachycardie ventriculaire et fibrillation) qui est induite, est enregistrée par surveillance de I'ECE (conducteur sur un membrel En même temps, les pressions sanguines diastolique et systolique sont déterminées (méthode invasive: a travers l'artère

carotide) et la vitesse du pouls est aussi mesurée.

Un électrocardiogramme témoin est enregistré avant occlusion et la durée de la tachycardie ventriculaire aprés occlusion ainsi que l'apparition d'une fibrillation ventriculaire sont

enregistrées Le sotalol est utilisé comme composé de référence.

A la fois la substance d'essai, le composeé No 1, et la substance de référence sont administrés à des doses de 10 mg/lkg par voie intraveineuse Les résultats sont montrés dans la figure I qui fournit la durée mogenne de la tachycardie ventriculaire et/ou de

la fibrillation ventriculaire par minute.

D'après les résultats de cette expérience, le composeé de l'exemple 1 semble étre notablement plus efficace que le sotalol. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule générale l 1 l, les tautoméres et/ou les sels d'addition d'acide de celui-ci avec un ou plusieurs supports, diluants et/ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues per se par mélange du composant actif avec des supports, diluants et/ou excipients inertes convenables solides ou liquides, et mise

du mélange sous une forme galénique.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent convenir à l'administration orale (par exemple, comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, gélule de gélatine tendre ou dure, solution, émulsion ou suspensionl, parentérale (par exemple, solution pour injection) ou rectale (par exemple,

suppositoire).

En tant que support pour la préparation des comprimés, comprimés enrobés, dragées et gélules de gélatine solide, on peut utiliser, par exemple, le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs, le talc, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, l'acide stéarique ou ses sels, etc En tant que support pour les géliules de glatine tendre, on peut utilisenr, par exemple, des huiles v 6 gétales, des graisses, des cires ou des polgols de consistance convenable En tant que supports pourles solutions et les sirops, on peut utiliser par exemple, l'eau, les polyols (poiyéthylène glycol), le saccharose ou le glucose Les solutions pour injection peuvent comprendre par exemple, l'eau, des alcools, des polyols, le g Iycérol ou des huiles végétales comme support Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide, par exemple, d'huiles, de cires, de graisses ou

de polyols de consistance convenable.

De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des auxiliaires utilisés généralement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple, des agents mouillants, des agents idulcorants, des arômes, des sels provoquant le changement de la pression osmotique, des tampons, etc. Comme les valeurs de toxicité des composés de formule générale ( 11 sont généralement faibles, le spectre d'activité et la sûreté thérapeutique des compositions suivant la

présente invention sont très favorables.

La dose quotidienne des composés de formule générale (l) peut varier dans de larges gammes en fonction de plusieurs facteurs, par exemple, l'activité du composant actif, l'état et l'âge du patient, la gravité de la maladie, etc La dose orale quotidienne est généralement comprise entre 0,2 mg/kg et 25 mg/kg, de préférence entre 0,2 mg/kg et 10 mg/kg Il faut souligner cependant, que ces valeurs de dose n'ont qu'un caractère indicatif et que la dose administrée doit toujours être

déterminée par le médecin traitant.

Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit l'utilisation des composés de formule générale ( 1 l, de leurs tautomères et/ou de leurs sels d'addition d'acide pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant une activité

anti-arythmique particulière.

Selon un autre aspect encore de la présente invention, on fournit une méthode de traitement anti-arythmique, qui comprend l'administration au patient d'une quantité efficace d'un composé de formule générale 1), d'un tautomère ou d'un sel

de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants Les points de fusion ne sont pas conrrigs. Exemples I et 2 chloro-4-( 3-lN-l 2-l( 3,4-diméthoxyphényli-éthylil-N- méthylaminolpropylamino}-3 ( 2 H 1-pyridazinone (isomrre-41 et

4-chlorpo-5-{ 3-lN-l 2-( 3,4-diméthox yphényll-éthyll-N-

méthylaminol-propglamino}-3 l 2 H)-pyridazinone lisomère-51

Méthode (a 1.

Une solution de 3,63 g ( 22 mmoles) de 4,5-dichloro-

3 ( 2 H)-pyridazinone et de 13,88 g ( 55 mmoles) de N-l 2-( 3,4-

diméthoxgyphényll-éthyll-N-méthyl 1, 3-propanediamine dans 80 ml de dioxane anhydre, est chauffée à ébullition pendant 10 heures sous agitation et refroidissement à reflux La solution est ensuite évaporée sous vide, le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange solvant 9:1:0,5 d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'ammoniaque concentrée Par la suite, les données chromatographiques sur colonne et en couche mince sont obtenues avec le même mélange de solvants, sauf indication contraire Les fractions ayant une valeur Rf = 0,54 sont combinées et évaporées Ainsi, on recueille 2, 99 g ( 36 %) de

l'isomére-4 bouillant à 92-94 C en tant que produit de l'exemple 1.

Le point de fusion de son fumarate est de 94-96 'C En poursuivant la chromatographie avec le même mélange de solvants et en combinant et évaporant les fractions ayant un Pf = 0,42, on obtient 4,09 g ( 49 %) de l'isomère-5 en tant que produit de l'exemple 2 P f: 98-101 C.

Son monochlorhydrate fond à 108-1 1 O 'C.

Exemples 3 et 4

2-benz Uloxyméthyl-5-chloro-4-( 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)-

éthyll-N-méthylaminol-propglamino}-3 ( 2 H)-pyridazinone (isomère-41 et 2-benzyloxyméthyl-4-chloro-5-( 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)- éthyll-Nm 6thylaminol-propylamino}-3 ( 2 H)-pyridazinone {isomère-E,) l Méthode (a 2) La procédure de la méthode (all est répétée avec de

la 1,2 g ( 4,2 mmoles 5 ds 2-benzyloxyméthyl-4,5-dichloro-3 ( 2 H)-

pyridazinone ldont la préparation est décrite par la suite sous le titre "Préparation des substances de départ" et de 2,66 g ( 10,54

mmoles de N-l 2-( 3,4-diméthoxyphényi)-éthyll-N-méthyl 1,3-

propanediamine, sauf que le dioxane est remplacé par du toluène anhydre et que la durée de réaction est de 5 heures Les isomères sont préparés selon la procédure de la méthode a l On obtient ainsi 0,53 g ( 25 %) de l'isomère-4 (produit de i'exemple 3, Rf = 0,71 et 0,87 g ( 41 >%) de l'isomère-5 (produit de l'exemple 4, Rf = 0,41. Exemples 5 et 6 -chloro4-( 3-lN-l 2-l 3,4-diméthoxyphényll-éthyll-N-méthylaminoi - propylamino) -2-( 4-méthoxybenzyl)-3 ( 2 H)-pyridazinone (isomère 4) et

4-chloro-5 ( 3-lN-C 2-( 3,4 diméthoxyphényl)-éthy-M -N-méthyl-

amino 3 -propylamino)-2 ( 4-méthoxybenzyl)-3 ( 2 H)-pyridazinone (isomère 5) Méthode (a 3) La procédure de la méthode (a 1 l est répétée à partir

de 1,8 g ( 6,3 mmoles) de 4,5-dichloro-2-( 4-méthoxybenzyl)-3 ( 2 H)-

pyridazinone et 4 g ( 15,8 mmoles) de N-l 2-( 3,4-diméthoxyphényll-

éthyll-N-méthyl 1,3-propanediamine, sauf que le dioxane est remplacé par du n-butanol anhydre et que la durée de réaction est de 12 heures On obtient ainsi 0,85 g l 27 %) de l'isomère-4 (produit de l'exemple 5, Rf = 0,4, dont le fumarate fond à 56-57 "C) -22

et 0,97 9 ( 31 % de l'isomère-5 (produit de l'exemple 6, Rf = 0,2).

Exemple 7

4-chlorno-5-l 1 -(i 1,> 4-diazacycloheptyl-4-l 3-phényll-2-propénlll)l-

3 l 2 Hl-pyridazinone, (isomère-5) féithode fa 4)

1,65 g ( 10 mmoles) de 4,5-dichloro-3 t 2 H)-

pgridazinone, 21,6 g i 10 mmolesl de 1 -l 3-phén 1-4-2-propény 1-

l 1,41-diazacljcloheptane et 1, 5 ml 11 mmolesl de tri 6thylamine sont dissous dans 16 ml d'éthanol La solution est chauffée à ébullition pendant 3 heures sous agitation et refroidissement à reflux Le mélange est ensuite refroidi, le produit séparé est filtré et lavé avec de l'éthanol et de l'éther diéthylique On obtient ainsi 1,83 g ( 53 %) du composé désiré P f: 176-178 'C Son

monochlorhydrate fond à 193-194 'C.

Les méthodes la 1 l à (a 4 l sont répétées à partir des substances de départ appropriées pour préparer les composés

de formule générale l 1) énumérés dans le tableau 3 suivant.

I C I ç I Z I ç l ç I ç I f I C

H H;

H H OH

* À',d aal,-i %.a i H -to t a 1080 a H affl 810 8 Hl

î 10 OW 8 H

j qo 8 H H H H H H H H H H H

H 13 > 7LI

H 1347 41 1

H 9 13-5 Sl

H 13-S 1

Z ( Z'II)N/'Z ( Zm H)Q 4 H 93 3 f I Z (ZH:l) NH Zj Zt -) 05 H 93 T Z'H 30 =SH 93 'l 3-T 11 z:l l J 10)H 93 13-S O l

SH 93 13 &

SH 93 13-S 9

:-j n-l ( -;l:J (., % 1';d 'pule; 7 pae,,, u U 9 5 a i:i Zu il U 1,ld, ur: K, el) w ú a Iaisvi 9-951 6-LUT 6-911

IVI-ZO 1

q 6 LBT

0 ú -89

Bot Le L

1 C -ILO

Tc Oç 9 Z 9 Z il z L L I.V Iv 1 v 1 v V Iv V IV l.v l V 1 v l V l'V ",v TAE;LE AI 3 (Suit e) Rs | h O RW IW H Rs' N N-(CH 2 ')n Nl CH (C 1-2)mr-X -RG N y FV E""erp IF, y Ri

R 2 R 3 R 5 R 6

n m X Méthod, P ern d, i'} 1 p f, "i clu R f (E 02 O(fl > 2) (Et)2 H(CH 2)2 (út)2 "(Ct 112)2 Me Me SO 2 r C 6 H 4 Ci 12 mes 5 2 mc C 6 H 4 CI 2 He 5021 t'6 H,r-J 2 H H q N(DI 2)

H(DI 2)2

C 6 H 5 D 1-II CIC 2 H N(D-I)2

C 6 HI 5 CLH 2 N i(CC 2)2 C 6 %r 2 NCH 2 <ym 2 \ 2 H He u 4 e l* H He O te O H Me o 4 l e H Ue o Ne 04 e H He o 4 re pe H me o* ope

H Me (le W-

H Hi e e e H va oe ( H Me One D-e H Me Of Ae:e H He '*pe lpe

3 1

3 1

3 1

3 1

3 1

3 1

3 1

3 I

3 1 3 1 3 1

3 I

A 2 A 2 A 2 A 2 A 2 A 2 A 2 A 2 A 3 A 3 A A 3 A) 46 183-4 c 22 4 d 142 a

33 65-91

125-6; 158-160

21 0 56 d 41 95-6; 178-9 e 38 O 3 d 28 240-2 c 1 e 2-61 33 217-221 f am o, m. Ln le 5-CI 19 4-Cl

5-CI

21 4-CI

22 5-C 1

23 4-CI

24 5-Dr 4-Br

2 & 5-C 1

21 4-CI

28 5-C 1

29 4 C 1

T.AEFLE a II:-; (suite) 4 R 2 R' H Rs' Rl (rC Hn-RI r, (O 0,

R 2 R> R 5 R 6

n m X W MthodePend.

i ' " 1 P f,_,Il -J F Rf (E t)2 N(DI 2) 2

0 N(CH 2)2

(Et)2 t(CH 2)2 H H (Et)2 N(CHI 2)2 (lt)2 N(CI 2)2 (E t)2 t H(D 2)2 il t)2 tf(CH)2

CH 2 C 2

Di 2-CH 2

CH 2 -CHI 2

CHD-CH 2

CH 2-CH 2

D 12-CH 2

C" 2-C" 2

H NHSO 2 Me

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H F

H F

1 O

0 CH=CH

0 CH-CH

1 O

0 CH-CH

0 CH-CH

0 Dt-CH

0 DI-CH

a CH-CH A 4 'l A 4 A 41 A 4 A'4 A 4 A 4 i A 4, A 48 e 8,5 146-7

225-6 C

0.46 d

149-150

209-211; 158-160 e (dec) 87-9; 221-3 c

212-14 C

174-5 0.75 d a: fumarate b: 3 HC 1 2 H 20 c R 1 (Et O Ac Me O Hcc NH 3 e: HC 1 f: 3 HC 1 k"" errple y Ri a Ln 31 3 ' 3.6 > 6 4-ci 4-CI 4-ci

4 -C-1

4-ci 4-ci a,-Cl -C 1 4-Ci -Ci. c:HC 1

= 9:1:0,5).

Si cela est désiré, les formes isomnères des composés des exemples 31, 32, 36 et 38 sont separées par 6 vaporation du mélange Préactionnel et soumission du résidu à une

chrnomatographie sur colonne.

Exemple 39

4-chloro-5-{ 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphénytj-éthyll-N-

méthylaminol-propylamino}-2-l 3-( 4-fluonophényll-2-propénull-

3 ( 2 H 1-p Uridazinone

Méthode {b.

Une suspension de 5,7 g 115 mmolesl de 4-chloro-5-

( 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényll-éthyll-N-méthylaminol-propyl-

amino}-3 l 2 HI-pyridazinone llpréparee dans l'exemple 21 et 10,2 g l 74 mmolesl de carbonate de potassium anhydre dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, est additionnée goutte-à-goutte

d'une solution de 2,73 g I( 16 mmolesl de chlorure de 3-( 4-

fluorophényll-2-propényle dans 3 ml de diméthylformamide anhydre sous agitation, tandis que la température intérieure est maintenue à 10-1 5 C, Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant un jour Le diméthylformamide est ensuite évaporé sous vide, une petite quantité d'eau est ajoutée au résidu et l'émulsion ainsi obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée et évaporée, puis le résidu est cristallisé à partir d'éther diéthylique On obtient ainsi

3,24 g ( 42 %) du composé désiré P f: 84-85 'C.

Exemple 40

-chloro-4-( 3-lN-l 2-l 3,4-diméthoxyphényl)-éthyll-N-

méthylaminol-propylamino)-2-l 3-l 4-fluorophénylt-2-propényl)-

3 ( 2 H)-pyridazinone La procédure de la méthode (bl est répétée à partir du composé de l'exemple 1 pour obtenir le composé recherché avec un rendement de 39 % Pf = 0,5 (Et O Ac-Me OH = 9:1 l, son

monochlorhydrate fond à 126-127 "C.

Exemple 41

-chloro-2-méthyl-4-{ 3-lN-( 3-phényl-2-propyll-N- méthylaminolpropyltamino}-3 ( 2 H)-pyridazinone Méthode (c l Un mélange de 1, 77 g ( 7,5 mmolesl) de 5-chloro-2- méthgl-4-l 3-c-hloropropylamino)-3 ( 2 H)-pgridazinone préparée de la façon décrite ci-après sou 5 le titre "Préparation des

substances de départ" et 3,73 g ( 25 mmolesi de N -

diméthylphénlyléthglamine, est fondu à une température de 120 'C pendant 5 heures Le mélange est ensuite refroidi, additionné de

mi d'eau et la soluton est extraite avec de l'acétate d'éthyle.

L'extrait est refroidi et évaproré et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne On obtient ainsi 1,67 g ( 64 %l du composé désiré Rf = 0,5 Son fumarate fond à 128-129 C.

Exemple 42

-chloro-2-méthyl-4-( 3-lN-l 2-( 3,4,5-triméthoxyphényl I)-éthyll- Nméthylaminol-propllamino}-3 ( 12 H)-pyridazinone La procédure de la méthode (c) est répétée avec de la -chloro-2-méthyl-4-( 3chloropropylaminol)-3 ( 2 H 1)-p Uridazinone et de la 3,4,5triméthoxyphényl éth lamine, sauf que la fusion est conduite à 140 C pendant 2,5 heures pour obtenir le composé

désiré avec un rendement de 34 %; Rf = 0,6.

Exemple 43

4-chloro-2-méth l-5-l 4-( 3-phényl-2-propényl) 1 -pipérazinyl}-

3 (F 2 HF)-pyridazinone Méthode gd 1)

0,75 g ( 3,3 mmoles) de 4-chloro-2-méthyl-5-( 1-

pipérazingl)-3 t 2 Hl-pyridazinone préparée de la façon décrite ci-

après sous le titre "Préparation des substances de départ" et 0,91 g ( 6,6 mmolesl de carbonate de potassium anhydre sont mis en suspension dans 5 ml de diméthylformamide anhydre Ensuite,

une solution de 0,5 g ( 3,3 mmolesl de chlorure de 3-phényi-2-

propényle dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte-à-

goutte à la suspension et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures Le diméthylformamide est évaporé sous vide, une légére quantité d'eau est ajoutée au résidu et la solution ainsi obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée et évaporée et le résidu est cristallisé à partir d'éthanol On obtient ainsi 0,55 g ( 49 W %l du compose ds Piré P f: 98-100 C Son monochlorhydrate fond à

218-220 'C.

Exemple 44

2-benzyloxyméthyl-5-chloro-4-( 3-lN-l 2-l 4-l(méthylsulfonyli-

aminol-phénoxyl-éthgll-N-méthylaminol-propylamino)-3 l 2 H 1-

pyridazinone, Méthode (dpl

Un mélange de 3,2 g ( 9,5 mmoles) de 2-

benzyloxyméthyl-5-chloro-4-l 3-(N-méthylaminol-prop Ulaminol-

3 ( 2 H 1)-pyridazinone, de 3,56 g ( 14,25 mmoles) de ohlorure de 4-

l(méthylsulfonyl)-aminol-phénoxyéthyle et de 2 ml ( 14,25 moles) de triéthylamine, est fondu à une température de 80 "C pendant 16 heures Le mélange est ensuite soumis à une chromatographie sur colonne, d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 9: 1: 0,5 d'acétate d'éhyle-méthanol-ammoniaque concentrée On

obtient ainsi 1,8 g ( 69 %) du composé désiré Rf = 0,7.

Exemple 45

-chloro-4-( 3-lN-l 2-l 4-l(méthylsulfonyli)-aminol-phénoxyl- éthyll-Nméthylaminol-propylamino)-3 l 2 Hl-pyridazinone, Méthode (e) Une quantité de 2,69 g ( 4,88 mmolesi du composé de l'exemple 44 est dissoute dans 53 ml de benzene anhydre Du tribromure de bore ( 2,92 mll est ajouté goutte-à-goutte à la solution de telle sorte que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20 'C La suspension ainsi obtenue est agitée à température ambiante pendant une demie heure Ensuite, 40 ml de méthanol sont ajoutés goutte-à-goutte sous agitation et refroidissement avec de l'eau glacée à une vitesse telle que la température intérieure ne dépasse pas 25 "C Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est chauffé à ébuilition avec 68 ml d'eau distillée pendant 1 heure, la solution est refroidie, diluée avec 100 ml d'eau distillée, le p H est ajusté à neutralité avec du carbonate acide de potassium solide et la solution est extraite avec du chloroforme La phase aqueuse est séchée et évaponre, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne On obtient ainsi 1,01 g ( 48 %) du composé désirné Pf = 0,45 Son monochlophydrate fond à 181 -183 "C

Exemple 46

Onichlorhydrate de 4-( 3-lN-l 2-l 3,4-diméthoxyphényi)-éthyll-N-

méthylaminol-propylamino}-312 Hl-pyridazinone Méthode lfl

Une quantité de 0,52 g ( 1,38 mmolel de la 5-chloro-4-

ú 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)-_thyll-N-méthylaminol-propyl-

amino}-3 ( 2 H)-pyridazinone préparée selon la procedure de l'exemple 1, est dissoute dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 1,25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré La solution est soumise à une hydrogénation à la pression atmosphérique, en présence de 0,3 g d'un catalyseur comprenant du carbone à 10 % de palladium, avec un équipement Parr Lorsque la prise d'hydrogène désirée est atteinte, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat évaporé Le résidu est dissous dans une petite quantité de dichlorométhane et la solution est filtrée La solution claire est évaporée, le résidu est dissous dans 3 ml d'éthanol et la solution ainsi obtenue est ajustée à p H 2 avec une solution de chlorure d'hydrogène gazeux dans de l'éthanol sous agitation et refroidissement avec de la glace La solution est laissée reposer pendant une nuit à -1 O'C, puis les cristaux séparés sont filtrés, lavés et séchés On obtient ainsi 0,42 g ( 74 %/)

du composé désiré, p f: 169-171 'C.

La procédure de la méthode (f) est répétée avec les substances de départ appropriées pour fournir les composés indiqués dans le tableau 4 suivant: t

TABLEAU 4

RMNH-(CH 2)3-N (CH 2-<êMc Exemple P Méthode Piend(%) P f (lC) 47 or 62 22 e- 23 a 48 /Et/2 'T/PH 2/2 f 70 130-134 a 49 Plo/CHT 2/2 ?/CCH 2/2 f 56 157-1 59 b a 2 H Cl H 20 O b: 3 i H Cl 2 H 20 Ppépar-ation des se 15 d'addition d'acide

Fumarate de 5-chiono-4-{ 3-lN-( 2-phényléthyl)-N-méthylaminol-

prop lamino}-3 ( 2 H)-pynidazinone Une solution de 0,9 g ( 2,8 mmoles) de la base de l'exemple 14 dans 8 mi d'éthanol, est additionnée goutte-àgoutte d'une solution de 0,33 g ( 2,8 mmoles) d'acide fumarique dans 6 mi d'éthanol pr 6 paree a une température de 70 'C, à la même température et sous agitation Le mélange est laissé neposer pendant une nuit à -10 'C, les cristaux séparés sont éliminés par filtration, lavés et séchés On obtient ainsi 1,01 g l 837 ') du

composé désire P f: 164-167 'C.

Oichlorhydrate de 4-chloro-2-l 2-(N,N-diméthylamino)-éthyll-5-

( 4-l 2-l 4-l(methylsulfonyll-aminol-phénoxyll-thyll 1 -pipérazinyl}-

3 ( 2 H)-pyridazinone Une suspension de 0,8 g ( 1,5 mmole) de la base de 3 I'exemple 30 dans 1 1 ml d'acétone anhydre est ajustée à p H 2 par introduction de chlorure d'hydrogène anhydre gazeux sous agitation et refroidissement par de la glace La solution est laissée reposer pendant une nuit à -100 C, puis les cristaux séparés sont éliminés par filtration, lavés et séchés On obtient

ainsi 0,82 g I 9 1 % du composé désiré P f: 171-1 73 "C.

Préparation des substances de départ 1 Les nouvelles 4,5-dihalo-3 ( 2 H 1-pyridazinones de formule générale lli) peuvent être préparees selon les procédés suivants: l Méthode (i)

Oichlonhydrate de 4,5-dichloro-2-( 2-l 4-( 2-phénoxyéthyll 1 -

pipérazinyl 1-éthyl}-3 (l 2 H-pyridazinone Une solution de 0,69 g ( 30 mmolesl de sodium métallique dans 20 ml d'éthanol anhydre est additionnée de 1,65 g ( 10 mmolesl de 4,5-dichloro-3 l 2 Hl- pyridazinone à température ambiante sous agitation Le mélange est agité pendant 15 minutes,

puis 3,41 g ( 10 mmoles) de dichlorhydrate de chiorure de 2-l 4-( 2-

phénoxyéthyl) 1 -pipérazinyll-éthyle sont ajoutés et le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 2 heures sous agitation et refroidissement à reflux Le chlorure de sodium séparé est filtré et le filtrat est converti en sel avec une solution de chlorure d'hydrogène anhydre dans l'éthanol R Pendement: 73 %;

p f: 208-210 'C.

Dichlorhydrate de 4,5-dichloro-2-{ 2-l 4-( 3-phényl-2-propényl)-

1 -pipérazinyll-éthyl}-3 (l 2 H)-pyridazinone La procédure de la méthode ci-dessus est répétée avec le chlorure d'alkyle approprié pour fournir le composé désiré

avec un rendement de 66 %; p f: 238-240 'C.

i Méthode (i 4,5-dichloro-2-l 4-méthoxybenzyl)-3 ( 2 H)-pyridazinone 1, 65 g ( 10 mmoles 3 de 4,5-dichloro-3 ( 2 H)-pyridazinone est converti en sel de potassium avec une quantité équivalente d'hydroxyde de potassium dissous dans du méthanol et le méthanol est chassé sous vide La suspension du sel dans 30 ml de toluene est additionnée goutte-à-goutte d'une solution de 1,56 l 10 mmolesl de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans 30 ml de toluène, sous agitation, puis 0,6 g ( 1,8 mmole) de bromure de tétrabutyl ammonium est ajouté Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures avec refroidissement à reflux et évaporation à siccité sous vide Le résidu est dissous dans I'eau, puis la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée et évaporee Le produit brut ainsi obtenu est éventuellement soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme solvant On obtient ainsi

1,17 g ( 41 %) du composé désiré P f: 17-120 'C.

2-benzyloxymé-thyl-4,5-dichloro-3 ( 2 H)-pyridazinone La procédure de la méthode ci-dessus est répétée

avec du chlorure de benzyloxyméthyle à la place du chlorure de 4-

méthoxybenzyle pour fournir le composé désiré avec un

rendement de 60 P f: 60-64 'C.

Méthode liii) 4,5-dichloro-2-{ 3-phényl-2-propényl)-3 ( 2 H)- pyridazinone

Une suspension de 16,5 g ( 100 mmoles) de 4,5-

dichloro-3 ( 2 H)-pyridazinone et de 150 g ( 163 mmoles) de carbone de potassium anhydre dans 100 mi de diméthylformamide anhydre est additionnées goutte-à-goutte d'une solution de 16,8 g ( 1 10 mmoles)l de chlorure de 3-phényl-2-propényle dans 5 mi de diméthylformamide anhydre, sous agitation et refroidissement à une température inférieure à 15-C Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant un jour est versé sur 600 ml d'eau sous agitation Les cristaux séparés sont filtrés, lavés à l'eau, séchés et éventuellement purifiés par traitement avec de l'oxyde d'aluminium dans une solution benzénique On obtient ainsi

24,9 g ( 89 %l du composé désiré P f: 98-99 'C.

Méthode (iv)

4,5-dichloro-2-( 4-/(méthanesulfonyl) -amino/-benzyl) -3-

( 2 H)-pyridazinone

4,5 g ( 15 mmoles) de 4,5-dichloro-2-( 4-nitro-

benzyl)-3 ( 2 H)-pyridazinone préparés selon la Méthode (iii) J 4 mais en utilisant le chlorure de 4-nitrobenzyle à la place du chlorure de 3phényl-2-propényle (p f 128-130 C) sont dissous dans 150 ml d'une solution d'acide acétique à 99,5 % Ensuite, 7,5 g de poussières de fer sont ajoutés à la solution à une vitesse convenable pour que la température ne dépasse pas 20 'C et la suspensuion est agitée à température ambiante pendant 8 heures Le mélange réactionnel est traité

selon la procédure usuelle et fournit 3,15 g ( 77 %) de 4, 5-dichloro-

2-( 4-aminobenzyll-3 ( 2 H)-pyridazinone fondant à 187-189 'C, qui sont dissous dans 34 ml de pyridine anhydre La solution est additionnée goutte-à-goutte de 1,24 mi ( 16 mmolesl de chlorure de méthanesulfongle sous agitation et refroidissement de telle sorte que la température intérieure reste entre O et 5 u C Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 4 heures et versé dans de l'eau Les cristaux séparés sont filtrés et lavés à l'eau On obtient ainsi 2,34 g ( 57 %) du composé désiré P. f.: 152-1540 C. 2 Les nouvelles pipérazines substituées en position 1 et lese ( 1,4)-diazacycloheptanes substitués en position 1 de formule générale (IV) peuvent être préparés selon les procédéssuivants: Méthode (i) 1-l 3-( 4-fluorophényi)-2- propényl)-pipérazine Une solution à ébullition de 32,4 g l 378 mmolesl de pipérazine anhydre dans 45 ml d'éthanol anhydre est additionnée goutte-à-goutte d'une solution de 6,3 g ( 37 mmoles) de chlorure dé 3-( 4-fluorophényl)-2-propényle dans 60 ml d'éthanol anhydre sous agitation et refroidissement à reflux Le solvant est chassé sous vide, le résidu est dissous dans du chloroforme et lavé à I'eau pour être débarassé de la pipérazine La phase organique est séchée, évaporée et le produit brut est, si nécessaire, soumis a une distillation sous vide On obtient ainsi 554 1 ( 668 % du composé

désiré P é: 148 'C/80 Pa.

1 -( 3-phényl-2-prop 6 nyli-{t,4)-diazacycloheptane La procedure de la méthode ci-dessus est répétée sauf que du 1,4-diazacycloheptane est utilise a la place de la pipérazine et du chlorure de 3-phényl-2propén le à la place du chlorure de 3-( 4-fluorophényll-2-propénile, pour fournir ie

produit désiré avec un rendement de 91 Z Pf = 0,25.

Monoh drate de 1 -( 2-l 4-l( méthylsulfonlilaminol-phénoxyl-éthyl}-

pipérazine La procédure de la méthode ci-dessus est répétée

sauf que du chlorure de 2-{ 4-llméthlsulfonyl)aminol-phénoxy}-

ethyle est utilisé à la place du chlorure de 3-( 4-fluorophényll-2-

propén le, pour fournir le produit désiré avec un rendement de

40 % P f: 212-214 'C.

3 Les nouvelles 3 ( 2 H)-pyridazinones de formule générale (V) peuvent être préparées, par exemple, selon les procédés suivants: Méthode Li)

'5-chloro-2-méthgl-4-lN-( 3-hydroxypropyll-aminol-3 ( 2 H)-

pyridazinone

3,58 g ( 20 mmoles) de 4,5-dichloro-2-méthyl-3 ( 2 H)-

pyridazinone et 3,76 g ( 50 mmoles) de 3-aminopropanol sont dissous dans 35 ml d'eau Le mélange est chauffé à ébullition pendant 4 herues sous agitation et refroidissement à reflux, puis refroidi et extrait avec 200 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée, évaporée et le produit brut est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice On obtient

ainsi 0,84 g ( 19 % 1 du composé désiré P f: 65-66 'C, Rf = 0,7.

La 2-benzyloxyméthyl-5-chloro-4-lN-( 3-hydroxy-

propyl)-aminol-3 ( 2 H)-pyridazinone peut aussi être produite par la

procédure ci-dessus Dans ce cas de la 2-benzyloxyméthgl-4,5-

À

dichloro-3; 2 H)-pyridazinone est utilisée comme matière de départ.

Rendement: 28 %, Rf = 0,75, p f;: 54-56 "C.

Méthode (iil -chloro-2-méthyi-4-lN-( 3-chloropropyl J-aminol-3 ( 2 Hipyridazinone

0,48 g ( 2,2 mmoles) de 5-chloro-2-méthyl-4-lN-( 3-

hydroxypropyli-aminol-3 ( 2 Hl-pyridazinone est dissous dans 5 ml de dichlorométhane et 2 1 ml ( 28,8 mmolesl de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte-à-goutte à la solution Le mélange est ensuite chauffé à ébullition pendant 3 heures sous agitation et refroidissement à reflux Le solvant est évaporé et le produit brut ainsi obtenu est trituré avec de l'éther On obtient ainsi 0 > 38 g ( 73 %) du composé désiré P f: 91-92 'C

La 2-benzyloxyméthyl-5-chloro-4-lN-( 3-chloro-

propyll-aminol-312 H 1-pyridazinone peut aussi être produite par la

procédure ci-dessus avec les matières de départ appropriées.

Rendement: 70 % P f: 42-486 C. 4 Les nouvelles 3; 2 H)-pyridazinones de formule générale (VIII) peuvent être préparées, par exemple, selon les procédés 0 suivants: Méthode 8) 4-chloro-2-méthl-5-l l -pipérazinyll- 3 l( 2 Hl-pyridazinone

Une solution de 4,48 g ( 25 mmolesl de 4,5-dichloro-2-

méthyl-3 ( 2 H)-pyridazinone et 17,; 2 g ( 200 mmoles) de pipérazine dans 45 ml d'éthanol anhydre est chauffée à ébullition pendant 4 heures sous agitation et refroidissement à reflux Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans un mélange d'eau et de dichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée Le résidu est trituré avec de l'éther On

obtient ainsi 3,44 g ( 80 %) du composé désiré P f: 83-87 "C.

Mlé_thodejii) 2-benzyloxyméthyl-5-chloro-4-{N-l 3-{méthylaminol-propyllamino}-3 ( 2 H)-pyridazinone ,35 g ( 15,63 mmoles) de 2benzyloxymethyl-5- chlooo-4-lN-( 3-ohlo Popropyl)-aminol-3 l 2 H)pyridazinone lqui peut être préparée selon la méthode 3 (ii)l sont dissous dans 40 ml d'éthanol contenant 33,% de méthylamine La solution est maintenue à 1 O on C pendant 5 heures dans un tube en acier 'tanche à la pression Le solvant est évaporé et le résidu est soumis à une chromatographie sun une colonne de gel de silice On

obtient ainsi 4,19 g ( 80 %) du composé désiré Pf = 0,35.

Claims (1)

PREVENDICATIONS 1 Nouveaux dirivés de 3 12 H 1-pyridazinone racémiques ou optiquement actifs de formule gnérale l): R 1-NX A ( 1) -N 8 dans laquelle: Pl représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, méthyle pontant éventuellement un substituant benzyloxy, alkyle en C 1-4 portant éventuellement un substituant de formule RP 8 R 9 PN- dans laquelle RP 8 et P 9 sont indépendamment un groupe alkyle en CI -4, ou bien RP 8 et P 9 forment avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique à 6 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule Pl O N-, dans laquelle P 10 est un groupe alkyle en C-1-4 portant éventuellement un substituant phénoxy; ou un groupe alcényle en C 3-5 portant éventuellement un substituant phényle, de plus ce groupe alkyle en C 1-4 est éventuellement substitué par un groupe phényle portant un substituant méthoxy ou méthanesulfonylamino, ou bien un groupe alcényle en C 3-5 portant éventuellement un groupe phényle ou halophényle; A et B représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe de formule générale ( 111): R 5 R 4 R 3 R 2 R 6# X-(CH 2)r CH-N-(CH 2)n N ( R 6 R 7 3 R 7 dans laquelle: R 2 et R 3 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-4, ou bien ils forment avec le groupe -N-(CH 2)ln N adjacent un cycle pipérazine ou homopipérazine: R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-4 ou phényle; RB, P 6 et i 7 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C 1-4 ou amino portant éventuellement un substituant mthanesulfonyle; X est une liaison de valence simple, un atome d'oxygène ou un groupe de formule -CH=CH-. m est O ou 1, et n est 2 ou 3, & condition que Aet B soient toujours différents, et que si l'un des A et B est un atome d'hydrogène ou d'halogène, l'autre soit un groupe de formule générale ( 111, et leurs sels d'addition d'acide. 2 Composé suivant la revendication 1, qui est la 5- chloro-4-( 3-lN-l 2-{ 3,4-diméthoxyphényll-éth Jyll-N-méthylaminol- propylamino}-3 ( 2 H)-pyridazinone. 3 Composé suivant la revendication 1, qui est la 4- chloro-2-( 2-lN,N-diéthylamino I-éthyll-5-{ 4-( 3-phényl-2- propényl) 1 -pipérazinyl}-3 ( 2 H)-pyridazinone. 4 Composé suivant la revendication 1, qui est la 5- chloro-4-C 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)-éthyll-N-méthylaminol- propylamino}-2-l 2-morpholinoéthyll-3 ( 2 H)-pyridazinone. Composé suivant la revendication 1, qui est la 5- chloro-2-( 2-l N,N-diéthylamino)-éthyll-4-( 3-lN-l 2-( 3,4- diméthoxyphényl éthylll-N-méthylaminol-pr Popylamino}-312 Hl- pyridazinone. 6 Composé suivant la revendication 1, qui est la 4- C 3-lN-l 2-( 3,4-diméthoxyphényll-éthyll-N-méthylaminol- propylamino}-3 ( 2 Hl-pyridazinone. 7 Composé suivant la revendication 1, qui est la 5- chloro-4-( 3-lN-l 2-; 3,4-diméthoxyphényl)-éthyll-N-méthylaminol- propylamino}-2-( 4-l(méthylsulfonyl)-aminol-benzyl}-3 ( 2 H)- pyridazinone. 8 Composé suivant la revendication 1, qui est la 5- chloro-4-( 3-lN-l 2-l 2-l 4-llméthlylsulfonyl)-aminol-phénoxyl- éthyll-N-méthylaminol-propylamino)-3 ( 2 H)-pyridazinone. 9 Procédé pour la préparation des dérivés de 3 ( 2 H)-pyridazinone racémiques ou optiquement actifs de formule générale ( 1), dans laquelle R 1, A et B sont tels que définis dans la revendication 1, qui comprend: (a) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle l'un des A et B est autre qu'un atome d'hydrogène et R 1 est tel que défini dans la revendication 1, la réaction d'un composé de formule générale (III), o R 1N X Hal (III) t I N Hal dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale (IV), R 5 R 4 R 3 R 2 I I I X (CH 2)m-CH N-(CH 2)n NH (IV) R 7 R? dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, X, m et N sont tels que définis dans la revendication 1; ou (b) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri est autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, A, B et R 3 sont autres q'un atome d'hydrogène et R 2, R 4, R 5, R 6, R 7, X, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, la réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène et R 3 est autre qu'un atome d'hydrogène et R 2, R 4, R 5, R 6, R 7, X, met n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule générale RIZ, dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 1, sauf qu'il ne peut pas être un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, et Z est un groupe mobile; ou (c) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle A et B sont tels que définis dans la revendication 1, R 2 et R 3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 _ 4 et Ri, R 4, R 5, R 6, R 7, X, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, la réaction d'un composé de formule générale (V), o O R 1-N X C (V) N dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1, C et D sont un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe de formule générale (VI): R 2 l (VI) Z-(CH 2)n N- dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 _ 4, Z est un groupe mobile et N est tel que défini dans la revendication 1, à la condition que l'un des C et D soit toujours un atome d'hydrogène ou d'halogène, et à la condition supplémentaire que si l'un d'eux est un atome d'hydrogène ou d'halogène, l'autre soit un groupe de formule générale (VI), avec une amine de formule générale (VII), R 5 R 4 R 3 -NH (VII) X (CH 2)m CH NH R 6 R 7 dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 _ 4, R 4, R 5, R 6, R 7, X et m sont tels que définis dans la revendication 1; ou (d) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R 1 est autre qu'un atome d'hydrogène et A et B sont tels que définis dans la revendication 1, la réaction d'un composé de formule générale (VIII), R 2 R 3

1 O R

1 1

Ho Rl-N & -(CH)n-NH (VIII) 1 " 4 -IC 2)n N

N Y

dans laquelle Ri et N sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, à condition que l'un des groupes Y et -N(R 2)-(CH 2)n NH(R 3)soit toujours fixé au cycle pyridazinone en position 4 et que l'autre soit attaché au même cycle en position 5, avec un composé de formule générale (IX), R 5 Z- CH (CH 2)m X 6 (IX)

R

dans laquelle R 4, R 5, R 6, R 7, X et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un groupe mobile; ou (e) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène et A et B sont tels que définis dans la revendication 1, la réaction d'un composé de formule générale ( 1), dans laquelle Ri est un groupe benzyloxyméthyle et A et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec du tribromure de bore; ou (f) pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle l'un des A et B est un atome d'hydrogène et Ri est tel que défini dans la revendication 1, la déshalogénation d'un composé de formule générale (I) obtenu selon l'une quelconque des variantes (a) à (e) du procédé, dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 1 et A et B représentent un atome d'halogène ou un groupe de formule générale (II), à condition que si l'un des A et B est un10 atome d'halogène, l'autre représente un groupe de formule générale (II), et si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu selon l'une quelconque des variantes (a) à (f) du procédé, en un sel d'addition d'acide de celui- ci et/ou la séparation des isomères optiques. Compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule générale (I), les

tautomètres et/ou les sels d'addition d'acide de celui-

ci, avec un ou plusieurs supports, diluants et/ou

excipients acceptables du point de vue pharmaceutiques.