FR2663028A1 - Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

Info

Publication number
FR2663028A1
FR2663028A1 FR9007135A FR9007135A FR2663028A1 FR 2663028 A1 FR2663028 A1 FR 2663028A1 FR 9007135 A FR9007135 A FR 9007135A FR 9007135 A FR9007135 A FR 9007135A FR 2663028 A1 FR2663028 A1 FR 2663028A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
products
radical
hydrogen atom
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9007135A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2663028B1 (fr
Inventor
Fortin Michel
Frechet Daniel
Hamon Gilles
Jouquey Simone
Vevert Jean-Paul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Priority to FR909007135A priority Critical patent/FR2663028B1/fr
Priority to ES91401480T priority patent/ES2121773T3/es
Priority to AU78200/91A priority patent/AU7820091A/en
Priority to EP91401480A priority patent/EP0461039B1/fr
Priority to AT91401480T priority patent/ATE171177T1/de
Priority to DK91401480T priority patent/DK0461039T3/da
Priority to DE69130192T priority patent/DE69130192T2/de
Priority to PT9789891A priority patent/PT97898B/pt
Priority to CA002044124A priority patent/CA2044124A1/fr
Priority to HU911914A priority patent/HUT58061A/hu
Priority to ZA914376A priority patent/ZA914376B/xx
Priority to JP03162300A priority patent/JP3084302B2/ja
Priority to KR1019910009418A priority patent/KR100204633B1/ko
Priority to IE195091A priority patent/IE911950A1/en
Priority to AU78246/91A priority patent/AU657478B2/en
Priority to CN91103858A priority patent/CN1045771C/zh
Publication of FR2663028A1 publication Critical patent/FR2663028A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2663028B1 publication Critical patent/FR2663028B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone, R1 , R2 , R3 et R5 sont tels que: soit R1 , R2 , R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2 -O-R1 0 et l'autre représente un atome d'hydrogène, et R1 et R3 sont tels que: l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6 , -CO2 R7 et -CH2 -O-R 8 , lesquels radicaux R1 0 , R6 , R7 et R8 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I), leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé. Ces produits présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme médicament.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I)
Figure img00010001

dans laquelle
R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone,
R1, R2, R3 et R5 sont tels que soit R1, R2, R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-O-R10 et l'autre représente un atome d'hydrogène, et R1 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -C02R7 et -CH2-O-R8, lesquels radicaux R1o, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone,
R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle et en particulier tert-pentyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle mais peut également représenter un radical 1-pentényle, 2-pentényle ou encore 3-pentényle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de brome, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de chlore ou d'iode, - les radicaux alkyloxy que peuvent représenter -O-R10, -O-R6 et -0-R8 sont formés par exemple avec les radicaux alkyle et alkényle tels que définis ci-dessus, - on peut citer pour les radicaux alkyloxy : de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais également les radicaux propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy ou encore pentoxy, - on peut citer pour les radicaux alkényloxy de préférence les radicaux vinyloxy ou propényloxy - pour les radicaux carboxy estérifié, on peut citer : de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle mais également les radicaux propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, ou encore pentoxycarbonyle.
Le radical R représente de préférence un radical propyle, l-propényle, butyle ou 1-butényle mais peut également représenter un radical isopropyle, sec-butyle, tert-butyle et 2butényle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique,l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On préfère notamment les sels formés avec l'acide chlorhydrique.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle ou butyl-l-ène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyloxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi ces produits dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, les produits préférés sont ainsi ceux dans lesquels R2, R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et ceux dans lesquels R2 ou R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical alkyloxy, et
R3 représente un radical hydroxyle, alkyloxy, alkyle substitué par un radical hydroxyle ou par un radical alkyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, et R4 représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, les radicaux alkyle et alkyloxy tels que définis ci-dessus renferment de 1 & 5 atomes de carbone.
Parmi ces produits dans lesquels R1 représente un radical alkyloxy, on peut citer par exemple les produits dans lesquels
R2, R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Dans les produits préférés indiqués ci-dessus les radicaux alkyle et alkyloxy renferment de 1 à 5 atomes de carbone et représentent de préférence respectivement - pour les radicaux alkyle les radicaux méthyle et éthyle - et pour les radicaux alkyloxy les radicaux méthoxy et éthoxy.
L'invention a également tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle et R1, R2, R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène, lesdits produits de for mule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement : le 4'-((2-butyl-lH-benzimidazol- 1-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4' - ( (2-butyl-IH-benzimidazol-l-yl) méthyle (1,1'- biphényl) 2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les sels on préfère le chlorhydrate.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit on fait réagir un produit de formule (IV)
Figure img00040001

dans laquelle R1', R2', R3' et R5, ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R1, R2, R3 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (V)
Figure img00040002

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (IX) ::
Figure img00050001

dans laquelle R, R1', R2,, R3,, R5' et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on fait réagir un composé de formule (VI)
Figure img00050002

dans laquelle R1,, R2,, R3' et R5' ont les significations précédentes, ou bien avec le composé de formule (II) :
Figure img00050003

dans laquelle R et Rg ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir le produit de formule (X)
Figure img00050004

dans laquelle R, R1,, R2,, R3, et R5' ont les significations précédentes, que l'on fait réagir avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) ::
Figure img00060001

dans laquelle R, R1,, R2,, R3,, R5' et R4 ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XII) :
Figure img00060002

dans laquelle R, R1', R2', R3', R5' et R4 ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IX) telle que définie ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VI) avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VII)
Figure img00070001

dans laquelle R1', R2', R3', R5' et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIII) :
Figure img00070002

dans laquelle R1', R2', R3', R51 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (III) ::
Figure img00070003

dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, Rg représente un radical hydroxyle, alkyloxy ou un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci dessus, produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction d'hydrolyse acide ou alcaline de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante
Les produits de formule (IV) peuvent être condensés avec un composé de formule (V) pour obtenir des produits de formule (IX > .
La réaction de condensation des produits de formule (IV) avec un composé de formule (V) dans laquelle l'atome d'halogène représente de préférence un atome de brome peut être réalisée, par exemple, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne : ainsi le dérivé halogéné peut être condensé sur l'anion de l'imidazole de formule (IV) préparé par exemple par action d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore d'un alcoolate de sodium ou de potassium tel que par exemple le méthylate de sodium.
La réaction d'addition du composé de formule (II) sur la fonction amine libre du composé de formule (VI) pour obtenir les produits de formule (X > peut être réalisée par simple chauffage à une température d'environ 1200C à 1700C : le composé de formule (II) peut être par exemple l'acide valérique, utilisé alors, de préférence en excès par rapport au composé de formule (VI).
La réaction d'addition du composé de formule (V) sur la fonction amide du composé de formule (X) pour obtenir les produits de formule (XI) peut être réalisée à la température ambiante ou par chauffage à une température d'environ 20"C à 150C, de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, la soude, le méthylate ou éthylate de sodium ou encore l'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide.
La réduction du radical nitro des produits de formule (XI) en radical amino pour obtenir les produits de formule (XII) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrogénation catalytique en présence d'hydroxyde de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éthanol ou par du zinc dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique en présence d'acétate de sodium ou encore par du borohydrure de sodium.
La réaction de cyclisation du produit de formule (XII) pour obtenir des produits de formule (IX) peut être réalisée par simple chauffage ou en présence d'un catalyseur tel que par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou encore l'anhydride phosphorique dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide.
La réaction d'addition du composé de formule (V) sur la fonction amine libre du composé de formule (VI) pour obtenir les produits de formule (VII) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour l'addition du composé de formule (V) sur les produits de formule (IV).
La réduction du radical nitro des produits de formule (VII) en radical amino pour obtenir les produits de formule (VIII) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la réduction du radical nitro des produits de formule (XI) en radical amino pour obtenir les produits de formule (XII > .
La réaction d'addition du composé de formule (III) sur le radical amine libre des produits de formule (VIII) suivie de la cyclisation des produits ainsi obtenus peut être réalisée dans diverses conditions réactionnelles notamment le composé de formule (III) peut être condensé sur le composé de formule (VIII) de préférence dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20C et 200in.
Le composé de formule (III) peut être, par exemple, quand
X représente =NH, le pentanimidoate d'éthyle et quand X représente =0, par exemple, l'acide valérique.
Ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, les produits de formule (IX) peuvent donc être obtenus - soit par réaction des produits de formule (IV) avec un composé de formule (V) - soit par une réaction de cyclisation des produits de formule (XII) - soit par réaction de produit de formule (VIII) avec le composé de formule (II).
Selon les valeurs de R1,, R2,, R3, et R5', les produits de formule (IX) constituent ou non des produits de formule (I).
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libres qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés facilement éliminables.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les radicaux hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, dihydropyranne, méthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle, - les groupements carboxy peuvent être protégés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
L'élimination de ces groupements protecteurs peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
Les éventuelles fonctions alkyloxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. On peut par exemple utiliser les sels formés avec des bases optiquement actives.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical butyle ou butyl-l-ène et R1 représente un atome d'hydrogène, et tout particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical butyle et R1,
R2, R3 et R5 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) suivants le 4'-t(2-butyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle, l'acide 4'-t(2-butyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyle (1,1'biphényl) 2-carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les composés de départ de formules (II), (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
La préparation de certains composés de formule (IV) est décrite dans la référence : J. Amer. Chem. Soc. (1937) 59, 178.
Les autres produits de formule (IV) peuvent être préparés par action d'un composé de formule (III) telle que définie cidessus avec un produit de formule (III')
Figure img00130001

dans laquelle R1', R2', R3' et R5' ont la signification indiquée ci-dessus.
Les conditions opérations sont les mêmes que celles indiquées ci-dessus pour l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (VIII).
Certains composés de formule (III') peuvent être trouvés dans le commerce comme par exemple le 3,4-diaminobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par exemple par LANCASTER ou encore l'acide valérique commmercialisé par exemple par JANSSEN.
Un exemple de préparation de ces composés de formule (III') est donné par exemple dans la référence
J. Amer. Chem. Soc. (1942), dQ, 1827.
Parmi les composés de formules (II) et (III) se trouve par exemple le pentanimidoate d'éthyle qui peut être préparé, par exemple, par action d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol sur le valéronitrile que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par LONZA.
Un exemple de préparation de ces composés de formule (III') est donné par exemple dans la référence
Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1957 > 2197-2201.
Un procédé de préparation des produits de formule (V) telle que définie ci-dessus peut consister à soumettre le composé de formule.(Va)
Figure img00140001

soit le iodobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (Vb)
Figure img00140002

soit du iodotoluène que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par FLUKA, la réaction est réalisée par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ 100ex à 300"C, pour obtenir un produit de formule (Vc)
Figure img00150001

dont le radical carboxy estérifié peut, si désiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple d'hydrolyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du nbromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone.
Le composé de formule (VI) peut être par exemple l'orthonitroaniline que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par UCB.
Les produits de formule (VI) peuvent également être préparés, par exemple, par le procédé décrit dans la publication référencée comme suit
Canadian journal of chemistry, 1977, 55, (10), pp 1653-1657.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formules (IV), (VII) et (VIII).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 4'-((2-butyl-lH-benzimidazol-l-yl) méthyle (l,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle
A une suspension de 650 mg de méthylate de sodium, dans 5 cm3 de diméthylformamide, refroidie à 0"C, on ajoute une solution de 2 g de 2-butyl-1H-benzimidazole (préparé selon
W.O. Pool, HJ HARWOOD et AW RALSTON - J. Amer. Chem. Soc.
(1937) 59, 178) dans 3 cm3 de diméthylformamide. On agite 15 minutes en laissant revenir à température ambiante. On ajoute en 15 minutes une solution de 3,6 g de 4'-bromométhyl 1,1'-biphényl-2-carboxylate de méthyle (obtenu selon EP 0253310) dans 5 cm3 de diméthyl formamide.
On agite pendant 4 heures à 40 C, on évapore le diméthylformamide et ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu (4,6 g) sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1)). On obtient 1,8 g de produit recherché sous forme de base.
Salification
A une solution de 500 mg de la base obtenue ci-dessus dans l'isoporpanol, on ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à pH acide. On évapore l'acétat d'éthyle, cristallise le produit dans l'isopropanol, essore, le lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite à 100 C. On obtient 350 mg de chlorhydrate F = 155 C, que l'on recristallise deux fois dans l'isopropanol. On obtient ainsi 230 mg du produit recherché sous forme de chlorhydrate F = 155-160 C.
Analyse pour C26H27N2O2C1 = 435,01
C H Cl N % calculés 71,79 6,25 8,15 6,44 % trouvés 72,00 6,2 8,3 6,3
Spectre I.R. (CHCl3 >
Absorption complexe 2800
Figure img00160001

2000 cm-1 du type #N+ -H
Figure img00160002
Figure img00160003

1723 cm'l 1438 cm'l
C=C
C=N
Aromatique
Figure img00160004

1620 cm'l 1599 cm'l 1558 cm-1 1510 cm-1 1488 cm~
EXEMPLE 2 : Acide 4'-((2-butyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylique
A une solution de 500 mg de l'ester obtenu à l'exemple 1 sous forme de base dans 8 cm3 de méthanol, on ajoute 0,8 cm3 de soude 2N. On agite 4 heures 30 au reflux.On évapore le méthanol, refroidit à +10 C et acidifie jusqu'à pH 5-6 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on agite 30 minutes à +10 C, essore, lave à l'eau, sèche à 800C sous pression réduite. On obtient 400 mg de produit F = 190 C que l'on recristallise deux fois dans l'isopropanol pour obtenir 125 mg du produit recherché.
F = 234 C.
Analyse pour C25H24N2o2 = 384,48
C H N % calculés 78,10 6,29 7,28 % trouvés 78,00 6,3 7,2
Spectre I.R. (Nujol) #=O
Aromatique + hétéroaromatique
Figure img00170001

1682 cm'l 1615 cm'l 1597 cm'l 1518 cm'l
EXEMPLE 3 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 2.......................... 10 mg Excipient pour un comprimé terminé à............ 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
RESULTATS PHARMACOLOGIOUES 1 - Test sur le récepteur de l'angiotensine II
On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4 le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.
Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgC12 10 mM de fluorure de phényl méthyl sulfonyle 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM bistriméthylsilylacétamide 0,2 %).
On répartit des fractions aliquotées de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10 5M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %).
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'un produit de référence soit le produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310 à 10 5M (en triple). On incube à 25"C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0 C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
Résultat
La CI50 trouvée pour le produit de l'exemple 2 est de 911 nanomoles.
2 - Mise en évidence de l'activité antagoniste de l'angio- tensine II sur la veine porte isolée.
La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Crédo Franc) après dislocation cervicale, et mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante. Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM : NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 2,5 glucose 11,1 - Call2 2,5) le milieu est maintenu à 370C et oxygéné par un mélange 2 95 %, CO2 5 %. La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajouté au bain d'incubation (1.10 6M).
A la fin de la période de repos l'angiotensine II (hypertensine liba) 3.10 8M est ajoutée dans le bain d'incubation et laissée au contact de la préparation pendant 1 minute. Cette opération est répétée chaque 30 minutes, le tissu étant lavé 3 ou 4 fois entre deux stimulations à l'angiotensine. Le composé à étudier est introduit dans le bain 15 minutes avant une nouvelle stimulation par l'angiotensine. Des concentrations croissantes de la molécule étant appliquées, une CI50 (concentration qui produit une inhibition de 50 % de la réponse à l'angiotensine) peut être calculée, celle-ci est exprimée en nanomoles.
Résultats
La CI50 trouvée pour le produit de l'exemple 2 est de 1000 nanomoles.

Claims (9)

RBVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
Figure img00200001
dans laquelle
R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone,
R1, R2, R3 et R5 sont tels que soit R1, R2, R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit 1 l'un de R2 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-O-R10 et l'autre représente un atome d'hydrogène, et R1 et R3 sont tels que :: l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -CO2R7 et -CH2-O-R8, lesquels radicaux Rlo, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone,
R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un radical butyle ou butyl l-ene et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyloxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelle R représente un radical butyle et R1, R2, R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
4) le 4'-C(2-butyl-1K-benzimidazol-l-yl) méthyl) (l,l'-biphé- nyl) 2-carboxylate de méthyle et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4'-t(2-butyl-lH-benzimidazol-l-yl) méthyl] (1,1'biphényl) 2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques.
5) Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que soit on fait réagir un produit de formule (IV) :
Figure img00210001
dans laquelle R1', R2', R3' et R5' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1, R2, R3 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (V) :
Figure img00210002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir des produits de formule (IX) ::
Figure img00220001
dans laquelle R, R1,, R2,, R3,, R5' et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on fait réagir un composé de formule (VI) :
Figure img00220002
dans laquelle R1', R2,, R3' et R5' ont les significations précédentes, ou bien avec le composé de formule (II):
Figure img00220003
dans laquelle R et Rg ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir le produit de formule (X)
Figure img00220004
dans laquelle R, R1', R2', R3' et R5' ont les significations précédentes, que l'on fait réagir avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) ::
Figure img00230001
dans laquelle R, R1,, R2,, R3,, R5' et R4 ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XII) ::
Figure img00230002
dans laquelle R, R1', R2,, R3', R5' et R4 ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IX) telle que définie ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VI) avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VII)
Figure img00240001
dans laquelle R1', R2', R3,, R5, et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIII)
Figure img00240002
dans laquelle R1', R2', R3,, R5, et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (III) ::
Figure img00240003
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R9 représente un radical hydroxyle, alkyloxy ou un atome d'halogène et R a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction d'hydrolyse acide ou alcaline de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
6) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 2 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I > .
8) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 et 7.
9) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV), (VII > et (VIII).
FR909007135A 1990-06-08 1990-06-08 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Expired - Fee Related FR2663028B1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007135A FR2663028B1 (fr) 1990-06-08 1990-06-08 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU78200/91A AU7820091A (en) 1990-06-08 1991-06-06 New benzimidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP91401480A EP0461039B1 (fr) 1990-06-08 1991-06-06 Dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AT91401480T ATE171177T1 (de) 1990-06-08 1991-06-06 Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DK91401480T DK0461039T3 (da) 1990-06-08 1991-06-06 Nye benzimidazolafledte forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede mellemprodukter, deres anvendelse so
DE69130192T DE69130192T2 (de) 1990-06-08 1991-06-06 Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ES91401480T ES2121773T3 (es) 1990-06-08 1991-06-06 Derivados de bencimidazol, su procedimiento de preparacion, productos intermedios, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU78246/91A AU657478B2 (en) 1990-06-08 1991-06-07 New benzimidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
PT9789891A PT97898B (pt) 1990-06-08 1991-06-07 Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
ZA914376A ZA914376B (en) 1990-06-08 1991-06-07 Benzimidazole derivatives,their preparation process,the intermediates obtained,their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP03162300A JP3084302B2 (ja) 1990-06-08 1991-06-07 新規のベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
KR1019910009418A KR100204633B1 (ko) 1990-06-08 1991-06-07 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
IE195091A IE911950A1 (en) 1990-06-08 1991-06-07 New benzimidazole derivatives, their preparation process,¹the new intermediates obtained, their use as medicaments and¹the pharmaceutical compositions containing them
CA002044124A CA2044124A1 (fr) 1990-06-08 1991-06-07 Derives du benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU911914A HUT58061A (en) 1990-06-08 1991-06-07 Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CN91103858A CN1045771C (zh) 1990-06-08 1991-06-08 制备苯并咪唑衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007135A FR2663028B1 (fr) 1990-06-08 1990-06-08 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2663028A1 true FR2663028A1 (fr) 1991-12-13
FR2663028B1 FR2663028B1 (fr) 1994-10-14

Family

ID=9397404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR909007135A Expired - Fee Related FR2663028B1 (fr) 1990-06-08 1990-06-08 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN1045771C (fr)
FR (1) FR2663028B1 (fr)
ZA (1) ZA914376B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
CN102276585B (zh) * 2010-06-09 2013-06-19 中国药科大学 4-取代-苯联芳基-羧酸酯类衍生物的制备方法及其医药用途
CN111116484B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1,2二甲基-苯并咪唑的制备方法
CN111057011B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1-甲基-2-苯基苯并咪唑的制备方法
CN111116485B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-2-三氟甲基-1h-苯并咪唑的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186190A2 (fr) * 1984-12-24 1986-07-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Dérivés de benzimidazole, leur préparation et utilisation
EP0253310A2 (fr) * 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles qui bloquent les récepteurs de l'angiotensine II
EP0260744A2 (fr) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de benzimidazoles substitués par un reste 1H-imidazol-1-ylméthyl
EP0324377A2 (fr) * 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles à activité bloquante de récepteur de l'angiotensine II et leurs combinaisons avec des agents diurétiques et NSaids
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186190A2 (fr) * 1984-12-24 1986-07-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Dérivés de benzimidazole, leur préparation et utilisation
EP0253310A2 (fr) * 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles qui bloquent les récepteurs de l'angiotensine II
EP0260744A2 (fr) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de benzimidazoles substitués par un reste 1H-imidazol-1-ylméthyl
EP0324377A2 (fr) * 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles à activité bloquante de récepteur de l'angiotensine II et leurs combinaisons avec des agents diurétiques et NSaids
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE 4ème édition, vol. 23, 2ème partie, pages 1175,1176,1188, 1980, Springer Verlag, Berlin, DE *
BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE 4ème édition, vol. 23, 4ème partie, pages 2564,2565,2568, 1980, Springer Verlag, Berlin, DE *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS I 1979, pages 2289-2293; S.R. LANDOR et al.: "Allenes. Part 38.1 Imidazolines, Benzimidazoles, and Hexahydrobenzimidazoles from 1,2-Diamines and Allenic or Acetylenic Nitriles" *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA914376B (en) 1992-08-26
CN1045771C (zh) 1999-10-20
CN1057256A (zh) 1991-12-25
FR2663028B1 (fr) 1994-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0556080B1 (fr) Dérivés bicycliques de la pyridine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0515265B1 (fr) Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0461040A1 (fr) Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0233793B1 (fr) Dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation, les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0461039B1 (fr) Dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2591596A1 (fr) Nouvelles 4h-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0049555A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide 2-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-quinoline carboxylique et leur procédé de préparation
LU85747A1 (fr) Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
EP0040573A2 (fr) Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
EP0248735A1 (fr) Nouvelles 2-thiazolyl imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renformant
EP0443918B1 (fr) Nouveaux dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2663028A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0021924B1 (fr) Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation, leur application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0091328A2 (fr) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et compositions les renfermant
EP0201400B1 (fr) Dérivés du 4-phénylpropyl indole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2740774A1 (fr) Nouveaux derives d'imidazole n-benzyldioxole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
EP0099303A2 (fr) Nouvelles benzothiopyranopyridinones et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0169755A2 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique subsititués en 2 par une fonction aminée, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
EP0306356B1 (fr) Dérivés condensés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
FR2526797A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0034989B1 (fr) Nouveaux dérivés du cycloheptindolol et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0638572B1 (fr) Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2670489A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address
CD Change of name or company name
TP Transmission of property
ST Notification of lapse