DE69130192T2 - Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate, ihr Herstellungsverfahren, die erhaltenen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die vorliegende Erfindung hat die Produkte der Formel (IB)
  • zum Gegenstand, in der R einen Rest Butyl darstellt;
  • R&sub3;B einen Rest -COOR&sub7; bedeutet, worin R, ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Rest Alkyl oder Alkenyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sub4;B einen freien, veresterten oder in Salz überführten Rest Carboxy darstellt,
  • wobei die genannten Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen, enantiomeren oder diastereoisomeren Isomerie-Formen vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (IB) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen.
  • Gemäß einer Ausführungsform ist R&sub3;B COOH.
  • - Das Dokument Beilstein, t23, Erg. III/IV, Teil 2, 1980, SS. 1175, 1176 und 1188 beschreibt alkylierte Derivate von Benzimida zolen. Es existiert jedoch keine Veröffentlichung eines Biphenylmethyl-Substituenten.
  • - Das Dokument Beilstein, t23, Erg. III/IV, Teil 4, 1980, SS. 2564, 2565 und 2568 beschreibt Derivate von Benzimidazol. Es existiert jedoch keine Veröffentlichung eines Biphenylmethyl-Substituenten.
  • - Das Dokument Beilstein, t12, 4. Aufl., 1929, SS. 794 und 795 beschreibt Toluidyl-Derivate.
  • - Das Dokument Beilstein, t12, Erg. II, 4. Aufl., 1950, SS. 147, 149 und 441 beschreibt Derivate von Anilid.
  • - Das Dokument Beilstein, t12, Erg. III, Teil 2, 1972, SS. 488- 490 beschreibt Derivate von Anilid.
  • - Das Dokument Beilstein, t12, Erg. III, Teil 4, 1972, SS. 1850- 1855 beschreibt Toluidyl-Derivate.
  • - Das Dokument Beilstein, t13, Erg. III, Teil 2, 1973, SS. 785- 787 beschreibt Derivate von Anilid.
  • - Das Dokument Beilstein, t14, Erg. III, Teil 2, 1973, SS. 922, 924-926 beschreibt Anthranil-Derivate.
  • - Das Dokument Beilstein, t12, Erg. IV, Teil 1, 1984, SS. 391 und 392 beschreibt Derivate von Anilid.
  • - Das Dokument Beilstein, t13, Erg. IV, Teil 2, 1985, SS. 837 und 838 beschreibt Anisidyl-Derivate und Phenetidyl-Derivate.
  • - Das Dokument Beilstein, t14, Erg. IV, Teil 1, 1985, SS. 44 und 45 beschreibt Derivate von Anilid.
  • - Das Dokument Beilstein, t14, Erg. IV, Teil 2, 1985, SS. 1043 und 1044 beschreibt Anthranil-Derivate.
  • - J. Chem. Soc. Perkin I, No. 7, 1979, SS. 2289-2293 beschreibt alkylierte Derivate von Benzimidazol. Es existiert jedoch keine Erwähnung eines Biphenylmethyl-Substituenten.
  • - Das Dokument CAS, 1979, 90, Abs. No. 120660v beschreibt alkylierte Derivate von Benzimidazol ohne Erwähnung eines Biphenylmethyl-Substituenten.
  • - Das Dokument CAS, 1981, 95, Abs. No. 36236 g beschreibt alkylierte Derivate von Benzimidazol ohne Erwähnung eines Biphenylmethyl-Substituenten.
  • - Das Dokument CAS, 1971, 74, Abs. No. 63452x beschreibt Derivate von Benzotriazinen.
  • - Das Dokument CAS, 1969, 70, Abs. No. 19712a beschreibt Derivate von Aminophenol.
  • - Das Dokument CAS, 1979, 91, Abs. No. 123700q beschreibt Derivate von Chinazolonen.
  • - J. Org. Chem., 1978, 43, SS. 731-734 beschreibt Derivate von Phenylisocyaniden.
  • - J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, SS. 1528-1530 beschreibt Derivate von Chinonen.
  • Keines der obengenannten Dokumente beschreibt weder die vorliegenden Benzimidazol-Derivate noch ihre pharmakologische Aktivität.
  • - US-A-4880804 (Carini et al.) beschreibt Benzimidazol-Derivate mit einem Biphenylmethyl-Substituenten, einem Alkyl-Substituenten in Position 2 und einem funktionellen Substituenten in Position 6. Diese Verbindungen weisen eine Inhibitorwirkung für Angiotensin II auf.
  • - EP-A-0253310 beschreibt Imidazol-Derivate.
  • - EP-A-0186190 beschreibt Derivate von (Thio)-phenoxybenzylmethylbenzimidazol. Es existiert jedoch keine Erwähnung der erfindungsgemäßen Biphenylgruppe.
  • - EP-A-0420237 beschreibt in Beispiel 1 ein Derivat von Biphenylmethylbenzimidazol. Dieses Derivat trägt jedoch in Position 7 keinen Substituenten.
  • - EP-A-0425921 beschreibt Derivate von Biphenylmethylbenzimidazol, worin das distale Phenyl der Biphenylgruppe einen Tetrazolyl-Substituenten trägt.
  • - EP-A-0392317 beschreibt Derivate von Biphenylmethylbenzimidazol, worin im Ring verschiedene Substituenten anwesend sind. Es existiert jedoch keine Erwähnung der Substitution in Position 7 durch eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat.
  • - EP-A-0399732 beschreibt Derivate von Biphenylmethylbenzimidazol, worin im Ring verschiedene Substituenten anwesend sind. Es existiert jedoch keine Erwähnung der Substitution in Position 7 durch eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat.
  • - EP-A-0400835 beschreibt Derivate von Biphenylmethylbenzimidazol, worin im Ring verschiedene Substituenten anwesend sind. Es existiert jedoch keine Erwähnung der Substitution in Position 7 durch eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat.
  • In den Produkten der Formel (IB) sowie in den folgenden Ausführungen bezeichnet - der Ausdruck gerader oder verzweigter Rest Alkyl vorzugsweise die Reste Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, jedoch kann er ebenfalls einen Rest Pentyl darstellen und insbesondere tert.-Pentyl,
  • - der Ausdruck gerader oder verzweigter Rest Alkenyl vorzugsweise einen Rest Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, jedoch kann er ebenfalls einen Rest 1-Pentenyl, 2-Pentenyl oder auch 3-Pentenyl darstellen.
  • Man kann für veresterte Reste Carboxy vorzugsweise eine Gruppe (nieder-Alkyloxy- oder Alkenyloxy-carbonyl) nennen, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, aber ebenfalls die Reste Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Butenyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder auch Pentoxycarbonyl.
  • Die Additionssalze der Produkte der Formel (IB) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren, wie beispielsweise Methandisulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren gebildeten Salze sein.
  • Man bevorzugt insbesondere die mit Chlorwasserstoffsäure gebildeten Salze.
  • Der oder die Reste Carboxy der Produkte der Formel (IB) können durch Mineralbasen, wie beispielsweise einem Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder durch organische Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin oder N-Methylglucamin in Salz überführt werden.
  • Unter den Produkten gemäß der vorliegenden Erfindung kann man insbesondere nennen:
  • 2-Butyl-1-1-[(2'-carboxy-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-benzimidazol-7- carbonsäure und ihre Salze.
  • Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (IB) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein Produkt der Formel (IVB)
  • in der R und R&sub3;B' die in Anspruch 1 jeweils für R und R&sub3;B angegebenen Bedeutungen besitzen, bei denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel (VB)
  • zur Reaktion bringt, in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub4;B' die in Anspruch 1 für R&sub4;B angegebene Bedeutung besitzt, bei der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um Produkte der Formel (IXB)
  • zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • oder a) eine Verbindung der Formel (VIB)
  • in der R&sub3;B' die obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel (II)
  • zur Reaktion bringt, in der R&sub9; einen Rest Hydroxy, Alkoxy oder ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, um das Produkt der Formel (XB)
  • zu erhalten, in der R und R&sub3;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
  • b) eine Verbindung der Formel (VIB')
  • in der R&sub3;B' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (II) zu Reaktion bringt, um das Produkt der Formel (XB')
  • zu erhalten, in der R&sub3;B' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man einer Nitrierungs-Reaktion unterzieht, um die wie oben definierte Verbindung der Formel (XB) zu erhalten, und man dieses Produkt der Formel (XB) mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (VB) zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (XIB)
  • zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man einer Reaktion zur selektiven Reduktion der Nitrofunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (XIIB)
  • zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man einer Reaktion zur Cyclisierung unterzieht, um die wie oben definierten Produkte der Formel (IXB) zu erhalten, oder
  • die Verbindung der Formel (VIB) mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (VB) zur Reaktion bringt, um Produkte der Formel (VIIB)
  • zu erhalten, in der R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man einer Reaktion zur Reduktion des Restes Nitro in einen Rest Amino unterzieht, um die Produkte der Formel (VIIIB)
  • zu erhalten, in der R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man mit dem Produkt der Formel (III)
  • zur Reaktion bringt, in der X ein Sauerstoffatom oder ein Rest NH ist, R&sub9; und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um nach der Cyclisierung ein wie oben definiertes Produkt der Formel (IXB) zu erhalten,
  • das man, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterwirft:
  • - einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die die geschützten reaktiven Funktionen tragen können,
  • - einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder Mineralbase oder organische Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
  • - einer Reaktion zur Veresterung oder Salzbildung einer Säurefunktion,
  • - einer Reaktion zur sauren oder alkalischen Hydrolyse einer Esterfunktion in die Säurefunktion,
  • - einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte,
  • wobei die auf diese Weise erhaltenen Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen, enantiomeren oder diastereoisomeren Isomerie-Formen vorliegen.
  • Unter bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung wird das obengenannte Verfahren in der folgenden Art und Weise realisiert:
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (VB), in der das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatom ist, mit dem Anion des Imidazols der Formel (IVB), beispielsweise hergestellt durch Einwirkung eines alkalischen Mittels wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder auch eines Alkoholates von Natrium oder Kalium, wie beispielsweise Natriummethylat, kann beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran realisiert werden.
  • Die Additionsreaktion der Verbindungen der Formel (II) mit der freien Aminfunktion der Verbindungen der Formel (VIB) oder (VIB'), um jeweils die Produkte der Formel (XB) oder (XB') zu erhalten, kann durch einfaches Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120ºC bis 170ºC durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (II) kann vorzugsweise Valeriansäure sein, vorzugsweise im Überschuß angewendet in bezug auf die Verbindung der Formel (VIB) oder (VIB').
  • Die Nitrierungs-Reaktion der Produkte der Formel (XB') zur Herstellung der Produkte der Formel (XB) kann beispielsweise in Anwesenheit von Salpetersäure in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureanhydrid und Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 10ºC realisiert werden.
  • Die Additionsreaktion der Verbindungen der Formel (VB) mit der Amidfunktion der Verbindungen der Formel (XB), um die Produkte der Formel (XIB) zu erhalten, kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 20ºC und 150ºC durchgeführt werden, vorzugsweise in Anwesenheit eines alkalischen Mittels wie beispielsweise Triethylamin, Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Natriumethylat oder auch Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
  • Die Reduktion des Restes Nitro der Produkte der Formel (XIB) zum Rest Amino, um die Produkte der Formel (XIIB) zu erhalten, kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, insbesondere durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Palladiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol oder durch Zink in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Es sigsäure in Anwesenheit von Natriumacetat oder auch durch Natriumborhydrid.
  • Die Reaktion der Cyclisierung der Produkte der Formel (XIIB) zur Herstellung der Produkte der Formel (IXB) kann durch einfaches Erhitzen oder in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder auch Phosphorsäureanhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid erfolgen.
  • Die Additionsreaktion der Verbindungen der Formel (VB) mit der freien Aminfunktion der Verbindungen der Formel (VIB) zur Herstellung der Produkte der Formel (VIIB) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie oben bei der Addition der Verbindungen der Formel (VB) mit den Produkten der Formel (IVB) beschrieben.
  • Die Reduktion des Restes Nitro der Produkte der Formel (VIIB) zum Rest Amino, um die Produkte der Formel (VIIIB) zu erhalten, kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden realisiert werden, insbesondere unter den oben bei der Reduktion des Restes Nitro der Produkte der Formel (XIB) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Additionsreaktion der Verbindungen der Formel (III) mit dem freien Rest Amino der Produkte der Formel (VIIIB), gefolgt von der Cyclisierung der auf diese Weise erhaltenen Produkte, kann nach verschiedenen, dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 200ºC.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise, wenn X NH darstellt, das Ethylpentanimidoat, und wenn X Sauerstoff ist, beispielsweise die Valeriansäure sein.
  • Je nach den Werten von R&sub3;B' und R&sub4;B' bilden die Produkte der Formel (IXB) die Produkte der Formel (IB) oder auch nicht.
  • Die verschiedenen reaktiven Funktionen, die einige der wie oben definierten Verbindungen tragen können, werden nötigenfalls geschützt. Es handelt sich beispielsweise um freie Reste Carboxy, die durch geeignete, einfach zu entfernende Schutzgruppen geschützt werden können.
  • In der folgenden, nicht erschöpfenden Liste können Beispielen zum Schutz der reaktiven Funktionen genannt werden:
  • Die Carboxygruppen können beispielsweise in Form von Estern geschützt werden, die mit den leicht abspaltbaren Estern gebildet werden, wie den Benzylestern oder den tert.-Butylestern oder mit den aus der Peptidchemie bekannten Estern.
  • Die Entfernung dieser Schutzgruppen kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wie insbesondere der sauren Hydrolyse mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.
  • Eine Liste dieser verschiedenen, anwendbaren Schutzgruppen ist beispielsweise in dem Patent BF 2 499 995 zu finden.
  • Die oben beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, den Gegenstand von Reaktionen zur Salzbildung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure bilden, die nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden realisiert werden.
  • Die eventuellen optisch aktiven Formen der Produkte der Formel (IB) können durch Aufspaltung der Racemate nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise die mit optisch aktiven Basen gebildeten Salze verwenden.
  • Die wie oben definierten Verbindungen der Formel (IB) sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmazeutische Eigenschaften auf.
  • Die Produkte sind mit antagonistischen Eigenschaften für den Rezeptor zu Angiotensin II versehen und sind somit insbesondere Inhibitoren der Wirkungen von Angiotensin II und insbesondere der vasoconstriktorischen Wirkung und auch der trophischen Wirkung im Bereich der Myocyten.
  • Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapeutik und die Erfindung hat ebenfalls die durch die obige Formel (IB) definierten Produkte als Arzneimittel zum Gegenstand, wobei die genannten Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen oder optisch aktiven Isomerie-Formen vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (IB) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen.
  • Die Erfindung hat ganz besonders als Arzneimittel das folgende Produkt der Formel (IB) zum Gegenstand:
  • -2-Butyl-1-[(2'-carboxy-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-benzimidazol- 7-carbonsäure sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel können zur Behandlung von arteriellem Überdruck, Herzinsuffizienzen, Niereninsuffizienzen und zur Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen verwendet werden.
  • Sie können ebenfalls zur Behandlung von gastro-intestinalen Störungen, zur gynäkologischen Behandlung im Hinblick auf ihre relaxierende Wirkung im Bereich des Uterus verwendet werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Wege in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
  • Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen in der Humanmedizin üblicherweise verwendeten Formen vorliegen, wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gels und Aerosol-Präparate, die alle nach üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff kann dabei in die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Füll- oder Trägerstoffe eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Füllstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren und Konservierungsstoffe.
  • Die übliche Dosierung richtet sich nach dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der in Frage kommenden Erkrankung. Sie kann beispielsweise 1 mg bis 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen betragen.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (IVB), (VB), (VIB) und (VIB') können im Handel verfügbar sein oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Herstellung von einigen dieser Verbindungen der Formel (IVB) ist in J. Amer. Chem. Soc. (1937) 59, 178 beschrieben.
  • Die anderen Produkte der Formel (IVB) können durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel (III) mit einem Produkt der Formel (XIII)
  • hergestellt werden, in der R&sub3;B' die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  • Die Verfahrensbedingungen sind die gleichen wie oben bei der Einwirkung der Produkte der Formel (III) auf die Produkte der Formel (VIIIB) angegeben.
  • Einige Verbindungen der Formel (XIII) sind im Handel erhältlich, wie beispielsweise der 3,4-Diaminobenzoesäure-methylester, gehandelt von der Firma LANCASTER.
  • Ein Beispiel zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (XIII) ist angegeben in:
  • Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1957) 2197-2201.
  • Unter den Verbindungen der Formel (II) und (III) findet sich beispielsweise das Ethylpentanimidoat, das beispielsweise durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol auf Valeronitril, gehandelt von LONZA, hergestellt werden kann.
  • Ein Beispiel zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (III) ist angegeben in: J. Amer. Chem. Soc. (1942), 64, 1827.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der wie oben definierten Produkte der Formel (VB) kann darin bestehen, den Iodbenzoesäuremethylester, beispielsweise gehandelt von JANSSEN, mit Iodtoluol, beispielsweise gehandelt von FLUKA, umzusetzen, wobei die Reaktion beispielsweise in Anwesenheit von Kupferpulver bei einer Temperatur von 100ºC bis 300ºC durchgeführt wird, um ein Produkt der Formel (VB')
  • zu erhalten, dessen veresterter Rest Carboxy, wenn erwünscht, von dem Rest Alkyl freigesetzt werden kann, entweder durch klassische, dem Fachmann bekannte oder wie oben angegebene Methoden, wie beispielsweise der sauren oder alkalischen Hydrolyse, wobei man das Produkt dann einer Bromierungs-Reaktion am Rest Methyl nach klassischen, dem Fachmann bekannten Methoden unterziehen kann, beispielsweise durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff.
  • Die Herstellung von einigen der Verbindungen der Formel (VB) oder (VB') oder auch einige Umwandlungen des Restes R&sub4;B' bei den Produkten der Formel (IXB) können beispielsweise in den Patenten US 4 880 804 oder EP 0 253 310 gefunden werden.
  • Die Verbindung der Formel (VIB) kann beispielsweise das ortho-Nitroanilin sein, in Form eines beispielsweise von UCB gehandelten Produktes.
  • Die Produkte der Formel (VIB) können beispielsweise auch nach Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in: Canadian Journal of Chimistry, (1977), 55 (10), SS. 1653-1657.
  • Die Produkte der Formel (VIB'), die Anilinderivate sind, finden sich im Handel, wie beispielsweise das 2,4-Dimethoxyanilin bei ALDRICH, oder können auch hergestellt werden, wie beispielsweise in den folgenden Referenzen angegeben:
  • - BEILSTEIN Band XII, 3. Erg. S. 1662
  • - BEILSTEIN Band XIII, 3. Erg. S. 2128.
  • Die vorliegende Erfindung hat schließlich die für die Herstellung der Produkte der Formel (IB) erforderlichen Verbindungen der Formel (VIIB) und (VIIIB) als Zwischenprodukte zum Gegenstand.
  • Zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Produkten, die zur Veranschaulichung der Erfindung ohne Einschränkung angegeben sind, bilden die folgenden Produkte solche, die im Rahmen der Erfindung erhalten werden können: In diesen Produkten der Formel (IB) stellt R einen Rest Butyl dar, R&sub4;B ist ein Rest Carboxy und R&sub3;B besitzt die folgende Bedeutung COOMe.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
    • HERSTELLUNG 1 : 4'-[N-[2-(Methoxycarbonyl)-6-nitrophenyl]-N- (pentanoyl)-aminomethyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester Stufe A : 2-Amino-3-nitrobenzoesäure a) Acetylierung
  • Zu einer auf +10ºC gekühlten Suspension von 12 g 2-Amino-3- nitrotoluol und 14,4 cm³ Essigsäureanhydrid gibt man 0,65 cm³ konzentrierte Schwefelsäure, rührt eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, setzt 50 cm³ Wasser hinzu, rührt 15 Minuten lang, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und danach mit Ether und trocknet bei 100ºC unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 13,6 g des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 156ºC.
    • b) Oxidation
  • Zu einer Suspension von 29,48 g Kaliumpermanganat und 21,44 g Magnesiumsulfat in 1470 cm³ Wasser gibt man 13,4 g der oben erhaltenen Verbindung. Dann rührt man 3 Stunden lang bei 100ºC, läßt auf Umgebungstemperatur zurückkehren, kühlt auf 0ºC bis +5ºC, filtriert den unlöslichen Anteil ab und gibt zu dem auf 0ºC bis +5ºC gekühlten Filtrat 10 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (pH 2-3). Anschließend extrahiert man viermal mit 500 cm³ Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält 16,1 g Produkt, das man in Ethylether kristallisiert, um 12,1 g des gesuchten Produktes zu erhalten. Schmelzpunkt = 192ºC.
    • c) Hydrolyse
  • 12 g des vorstehend erhaltenen Produktes werden 4 Stunden lang bei 120ºC mit 75 cm³ Wasser, das 5% konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, gerührt. Dann läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren, kühlt auf 0ºC bis +5ºC, rührt eine Stunde lang bei dieser Temperatur, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und danach mit Ether und trocknet bei 100ºC unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 8,8 g des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 210ºC.
    • Stufe B : 2-Amino-3-nitrobenzoesäure-methylester
  • Man rührt eine Suspension von 1 g der in Stufe A erhaltenen Säure, 15 cm³ Methanol und 1,4 cm³ Schwefelsäure (95-97%) 48 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol, setzt 100 cm³ Wasser hinzu, alkalisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat, extrahiert dreimal mit 200 cm³ Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält auf diese Weise 1 g des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 96ºC.
    • Stufe C : 3-Nitro-2-pentanamidobenzoesäure-methylester
  • Man rührt 850 mg des oben in Stufe B erhaltenen Produktes und 5 cm³ Valerylchlorid eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann dampft man bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 80 cm³ Ethylether auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält 1,3 g Produkt, das man in einer Mischung Isopropylether/Pentan kristallisiert und gewinnt auf diese Weise 1 g des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 58ºC.
  • Es wurde eine analytische Probe durch Auflösen unter Rückfluß in 20 cm³ Isopropylether, Filtration und Konzentrieren auf 5 cm³ hergestellt. Dann läßt man 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, zentrifugiert, wäscht mit Isopropylether und erhält 710 mg Produkt. Schmelzpunkt = 60ºC.
  • Man löst diese 710 mg in 25 cm³ warmem Isopropylether, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und konzentriert auf 10 cm³. Anschließend läßt man eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur stehen, zentrifugiert, wäscht mit Isopropylether und erhält 380 mg des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 60ºC. Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5; = 280,27
    • Stufe D : 4'-[N-[2-(Methoxycarbonyl)-6-nitrophenyl]-N-(pentanoyl)-aminomethyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 1 g des oben in Stufe B erhaltenen Produktes in 5 cm³ Dimethylformamid gibt man 170 mg Natriumhydrid (50% in Öl). Dann rührt man noch 5 Minuten nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung, setzt anschließend 1,09 g 4'-(Brommethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-methylester (Herstellung EP 00253310) hinzu und rührt eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand durch dreimal 250 cm³ Ethylacetat auf, wäscht anschließend dreimal mit 50 cm³ Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält 2 g Produkt, das man über Kieselerde (Eluent: Methylenchlorid/Methanol, 99/l) chromatographiert, und gewinnt 1,6 g des gesuchten Produktes.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • C=O komplex 1726 und 1670 cm&supmin;¹
  • NO&sub2; 1538 und 1352 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1600 und 1576 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 1 : 2-Butyl-1-[2'-(methoxycarbonyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid a) Hydrierung
  • Zu einer Lösung von 730 mg der in Stufe D von Herstellung 1 erhaltenen Verbindung in 15 cm³ Tetrahydrofuran gibt man 365 mg Palladium (18% auf Aktivkohle), rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Atmosphäre von Wasserstoff (es werden 109 cm³ Wasserstoff absorbiert), filtriert den Katalysator, spült mit Methylenchlorid und dampft unter reduziertem Druck bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 730 mg Produkt.
    • b) Cyclisierung
  • Die 730 mg des oben erhaltenen Produktes werden in 5 cm³ Ethylacetat und 5 cm³ Isopropanol gelöst. Anschließend setzt man großen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat hinzu. Dann erhitzt man 5 Minuten lang auf 50ºC, läßt 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur stehen, verdampft die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit dreimal 3 cm³ Ethylacetat auf. Anschließend zentrifugiert man, wäscht mit Ether und erhält 640 mg des gesuchten Produktes. Schmelzpunkt = 160ºC.
  • 190 mg des oben erhaltenen Produktes werden in Isopropanol rekristallisiert, und man erhält 163 mg des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 160ºC. Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;, HCl = 492,99
    • BEISPIEL 2 : 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-biphenyl-4-yl)-methyl]-1Hbenzimidazol-7-carbonsäure
  • Man rührt eine Lösung von 440 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes mit 10 cm³ Ethanol, 1 cm³ Wasser und 1 cm³ Natronlauge eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Ethanol, löst den Rückstand in Wasser (10 cm³) und säuert mit Essigsäure auf pH 3-4 an. Nach dem Zentrifugieren erhält man 360 mg Produkt, Schmelzpunkt = 160ºC, danach 250ºC. Dann rekristallisiert man 450 mg des oben erhaltenen Produktes in 15 cm³ Methanol, 5 Tropfen Essigsäure und 5 cm³ Wasser. Man erhält 370 mg Produkt, Schmelzpunkt = 255ºC, das man unter Rückfluß in 20 cm³ Methanol und 10 cm³ Methylenchlorid löst, filtriert, das Methylenchlorid verdampft und 1 Tropfen Essigsäure sowie 5 cm³ Wasser zusetzt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur zentrifugiert man und erhält 330 mg Produkt. Schmelzpunkt = 255ºC. Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4; = 428,47
    • BEISPIEL 3 : pharmazeutische Zusammensetzung
  • Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
  • Produkt von Beispiel 2 10 mg
  • Füllstoff für eine Tablette zu 100 mg
  • (Detail des Füllstoffes: Lactose, Talk, Stärke, Stearat)
    • PHARMAKOLOGISCHE ERGEBNISSE
  • 1 - Test auf den Rezeptor von Angiotensin II
  • Man verwendet eine frische membranäre Präparation, die aus Rattenleber erhalten wurde. Das Gewebe wird im Polytron in einem Puffer Tris 50 mM pH 7,4 zerkleinert und nach der Zerkleinerung werden drei Zentrifugierungen bei 30.000 g 15 Minuten lang durchgeführt mit zwischenzeitlicher Aufnahme der Bodensätze in Puffer Tris pH 7,4.
  • Die letzten Bodensätze werden in einem Inkubations-Puffer in Suspension gebracht [Tris 20 mM, NaCl 135 mM, Glucose 5 mM, MgCl&sub2; 10 mM, Phenylmethylsulfonylfluorid 0,3 mlvi, Bacitracin 0,1 mM, Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid 0,2%].
  • Man verteilt aliquote Fraktionen von 2 ml in Hämolyseröhrchen und setzt ¹²&sup5;I Angiotensin II (25.000 DPM/Röhrchen) sowie das zu untersuchende Produkt hinzu (das Produkt wird zuerst mit 3 · 10&supmin;&sup5; M dreifach getestet). Wenn das getestete Produkt mehr als 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität verlagert, wird es von neuem in einer Abstufung von 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Auf diese Weise bestimmt man die Inhibitor-Konzentration 50%.
  • Die nicht-spezifische Bindung wird durch Zugabe eines Referenzproduktes bestimmt, dies ist das Produkt von Beispiel 94 des europäischen Patentes 0253310 zu 10&supmin;&sup5; M (dreifach). Man inkubiert 150 Minuten lang bei 25ºC, setzt 5 Minuten lang das Wasserbad von 0ºC an, filtriert unter Vakuum, spült mit Puffer Tris pH 7,4 und zählt die Radioaktivität in Anwesenheit von Szintillationsmittel Triton.
  • Das Ergebnis wird direkt in der Inhibitor-Konzentration 50% (CI&sub5;&sub0;) ausgedrückt, das heißt, in der Konzentration des untersuchten Produktes, ausgedrückt in nM, die erforderlich ist, um 50% der spezifisch an dem untersuchten Rezeptor fixierten Radioaktivität zu verlagern.
    • Ergebnisse
  • Produkt von Beispiel CI&sub5;&sub0; in Nanomol
  • 2 52
    • 2 - Darstellung der antagonistischen Aktivität von Angiotensin II an der isolierten Pfortader
  • Bei männlichen Wistar-Ratten (etwa 350 g, IFFA Credo Franc) wird nach zervikaler Ablösung die Pfortader entnommen und bei Umgebungstemperatur schnell in eine physiologische Lösung (siehe unten) gebracht. Dann wird ein Ring von etwa 1 mm in einem isolierten Organbad angeordnet, das 20 ml der folgenden physiologischen Lösung enthält: Zusammensetzung in mMol: NaCl 118,3; KCl 4,7; MgSO&sub4; 1,2; KH&sub2;O&sub4; 1,2; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11,1; CaCl&sub2; 2,5. Das Milieu wird auf 37ºC gehalten und mit einer Mischung von O&sub2; 95%, CO&sub2; 5% mit Sauerstoff angereichert. Die am Anfang auferlegte Spannung beträgt 1 g und die Ringe werden 60 bis 90 Minuten lang ruhen gelassen. Zur Vermeidung von spontanen Kontraktionen wird dem Inkubationsbad Verapamil (1.10&supmin;&sup6; M) zugesetzt.
  • Am Ende der Ruheperiode wird Angiotensin II (Hypertensin, CIBA) 3.10&supmin;&sup8; M zu dem Inkubationsbad gegeben und die Präparation eine Minute lang in Kontakt gelassen. Diese Operation wird alle 30 Minuten lang wiederholt und das Gewebe dreimal oder viermal zwischen zwei Stimulationen durch Angiotensin gewaschen. Die zu untersuchende Verbindung wird 15 Minuten vor einer neuen Stimulation durch Angiotensin in das Bad eingetragen. Es werden ansteigende Konzentrationen des Moleküls angewendet und eine CI&sub5;&sub0; (Konzentration, die eine Inhibierung von 50% des Ansprechens auf Angiotensin bewirkt), kann berechnet werden. Diese wird in Nanomol ausgedrückt.
    • Ergebnisse
  • Produkt von Beispiel CI&sub5;&sub0; in Nanomol
  • 2 9,5
    • 3 - Test der antagonistischen Aktivität von Angiotensin 1I an der vom Rückenmark befreiten Ratte
  • Männliche Ratten Sprague-Dawley (250 bis 350 g) werden durch eine intraperitoneale Injektion von Natrium-Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert. Der arterielle diastolische Druck wird mit Hilfe eines Heparin-Katheters (PE50), der in die linke Halsschlagader des Tieres eingeführt und über einen Druckzähler Gould mit einem Druckrechner (Gould, Pressure Processor) verbunden wurde, aufgezeichnet.
  • Dann wird ein Katheter in die rechte Drosselvene des Tieres eingeführt, um die Injektion der zu untersuchenden Moleküle zu ermöglichen.
  • Das Tier wird unter eine stützende Beatmung gebracht, und anschließend wird eine bilaterale Sektion der losen Nerven durchgeführt. Dann wird der Ratte das Rückenmark entnommen.
  • Nach einer ausreichenden Periode zur Stabilisierung wird die Untersuchung des Antagonismus der Moleküle gegenüber Angiotensin II (Hypertensin, CIBA) in der folgenden Weise begonnen:
  • 1 - Drei aufeinanderfolgende Injektionen von Angiotensin II (0,75 ug/kg) im Abstand von 15 Minuten ermöglichen, eine reproduzierbare und stabile Druckreaktion zu erhalten.
  • 2 - Immer unter Einhaltung einer Periode von 15 Minuten für die Verabreichung von Angiotensin II werden die Moleküle (0,01 bis 10 mg/kg) 5 Minuten vor dem Angiotensin II injiziert.
  • Die Druckwirkungen des Angiotensin II in Anwesenheit des Antagonisten werden im Prozentsatz der Druckwirkungen des Angiotensin II ausgedrückt, das allein verabreicht wurde. Dann wird die Inhibitordosis 50% der untersuchten Wirkung (DI&sub5;&sub0;) bestimmt.
  • Jedes Tier wird als seine eigene Kontrolle betrachtet.
    • Ergebnisse
  • Produkt von Beispiel DI&sub5;&sub0; in mg/kg
  • 4 0,3

Claims (8)

1. Produkte der Formel (IB)
in der
R einen Rest Butyl darstellt;
R&sub3;B einen Rest -COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Rest Alkyl oder Alkenyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub4;B einen freien, veresterten oder in Salz überführten Rest Carboxy darstellt,
wobei die genannten Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen, enantiomeren oder diastereoisomeren Isomerie-Formen vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (IB) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen.
2. Produkte der Formel (IB) nach Anspruch 1, worin R&sub3;B COOH ist.
3. Produkte der Formel (IB) nach Anspruch 1 oder 2, die der folgenden Formel entsprechen: 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-biphenyl-4-yl)-methylj-1H-benzimidazol-7- carbonsäure und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (IB) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Produkt der Formel (IVB)
in der R und R&sub3;B' die in Anspruch 1 jeweils für R und R&sub3;B angegebenen Bedeutungen besitzen, bei denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel (VB)
zur Reaktion bringt, in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub4;B' die in Anspruch 1 für R&sub4;B angegebene Bedeutung besitzt, bei der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um Produkte der Formel (IXB)
zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder a) eine Verbindung der Formel (VIB)
in der R&sub3;B' die obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel (II)
zur Reaktion bringt, in der R&sub9; einen Rest Hydroxy, Alkoxy oder ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, um das Produkt der Formel (XB)
zu erhalten, in der R und R&sub3;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
b) eine Verbindung der Formel (VIB')
in der R&sub3;B' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (II) zu Reaktion bringt, um das Produkt der Formel (XB')
zu erhalten, in der R&sub3;B' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man einer Nitrierungs-Reaktion unterzieht, um die wie oben definierte Verbindung der Formel (XB) zu erhalten, und man dieses Produkt Formel (XB) mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (VB) zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (XIB)
zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man einer Reaktion zur selektiven Reduktion der Nitrofunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (XIIB)
zu erhalten, in der R, R&sub3;B' und R&sub4;B' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man einer Reaktion zur Cyclisierung unterzieht, um die wie oben definierten Produkte der Formel (IXB) zu erhalten, oder
die Verbindung der Formel (VIB) mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (VB) zur Reaktion bringt, um Produkte der Formel (VIIB)
zu erhalten, in der R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man einer Reaktion zur Reduktion des Restes Nitro in einen Rest Amino unterzieht, um die Produkte der Formel (VIIIB)
zu erhalten, in der R&sub3;B' und R&sub4;B' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man mit dem Produkt der Formel (III)
zur Reaktion bringt, in der X ein Sauerstoffatom oder ein Rest NH ist, R&sub9; und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um nach der Cyclisierung ein wie oben definiertes Produkt der Formel (IXB) zu erhalten,
das man, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterwirft:
- einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die die geschützten reaktiven Funktionen tragen können,
- einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder Mineralbase oder organische Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
- einer Reaktion zur Veresterung oder Salzbildung einer Säurefunktion,
- einer Reaktion zur sauren oder alkalischen Hydrolyse einer Esterfunktion in die Säurefunktion,
- einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte,
wobei die auf diese Weise erhaltenen Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen, enantiomeren oder diastereoisomeren Isomerie-Formen vorliegen.
5. Als Arzneimittel die wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definierten Produkte der Formel (IB), wobei die genannten Produkte der Formel (IB) in allen möglichen racemischen, enantiomeren oder diastereoisomeren Isomerie-Formen vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (IB) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren und Mineralbasen oder organischen Basen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der wie in Anspruch 5 definierten Arzneimittel enthalten.
7. Verbindungen der Formeln (VIIB) und (VIIIB) wie in Anspruch 4 definiert.
8. Verwendung der Produkte nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von arteriellem Überdruck, Herzinsuffizienzen, Niereninsuffizienzen, zur Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen, zur Behandlung von gastro-intestinalen Störungen, zur gynäkologischen Behandlung im Hinblick auf ihre relaxierende Wirkung im Bereich des Uterus.
DE69130192T 1990-06-08 1991-06-06 Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69130192T2 (de)

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