CN102276585B - 4-取代-苯联芳基-羧酸酯类衍生物的制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-取代-苯联芳基-羧酸酯类衍生物的制备方法的制备方法，X，Y，m，n的定义同说明书，本发明还涉及它们的医药用途，特别是作为抗高血压及心血管保护作用药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型的AngⅡ受体拮抗活性的衍生物，它们的合成方法以及它们的医药用途，特别是作为抗高血压及心血管保护作用药物的用途。
背景技术
心血管疾病是世界范围内的一种主要致死疾病，而高血压是最常见的心血管疾病，是诱发心肌梗塞，中风，心力衰竭，肾衰竭的重要危险因素，是目前造成人类心血管疾病死亡的主要原因。因此，理想的抗高血压药物不仅应能有效的控制患者的血压，而且还应具有减少或防止心、脑、肾等并发症的作用，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。
调控血压是一个涉及多***多环节的复杂过程。研究者们确证了肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)是在血压调控中的重要地位，抑制或者阻滞该***中不同环节的活性物质可以达到降压的目的。AngⅡ作为RAAS中的重要活性肽，参与了RAS的血管收缩、醛固酮释放、钠水潴留和中枢性升压等过程。AngⅡ受体阻断剂可以选择性直接阻断AngⅡ与AT1受体的结合，从而产生降压活性。
一氧化氮(NO)是一种通过细胞膜扩散的气体自由基，在哺乳动物体内具有重要的生理功能，包括血管舒张，抑制血小板粘附，聚集，抑制血管平滑肌的增生等。当一氧化氮的合成与释放发生障碍时，内皮依赖性血管扩张能力减弱，血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素，内皮素和血管紧张素Ⅱ等升压物质的反应性增加，氧自由基灭活能及降低，致使血压升高。
沙坦类AngⅡ受体拮抗剂是一类选择性的与AngⅡ受体结合，拮抗AngⅡ作用，从而导致血压下降的抗高血压药物。由于AngⅡ受体拮抗剂并不抑制ACE对缓激肽的水解，故不会导致缓激肽在体内的蓄积，因此不会诱发干咳，血管神经性水肿等ACE抑制剂常见的副作用。然而，与ACE抑制剂相比，AngⅡ受体拮抗剂缺乏NO介导的心血管***的功能。因此，开发一氧化氮供体型AngⅡ受体拮抗剂对心血管疾病具有潜在的治疗价值。
为了弥补AT1受体拮抗剂不能促进一氧化氮释放的不足，Calderone等人应用拼合原理将一氧化氮供体引入到络沙坦及其活性代谢物(EXP3174)分子中，使其同时具备AT1受体选择性拮抗剂的药理活性和缓慢释放一氧化氮的作用。又被称为NO-沙坦(NO-sartan)杂合物[Breschi，M.C.，et al.，New NO-releasing pharmacodynamic hybrids of losartan and its active metabolite：design， synthesis，and biopharmacological properties.J Med Chem，2006.49(8)：p.2628-39]。国内石卫兵等人以AT1受体拮抗剂替米沙坦为先导化合物，根据一氧化氮供体的架构类型及作用机制，引用生物电子等排原理，拼合原理及同系原理等药物设计方法，设计合成了一系列化合物，其中化合物WB1106表现了较好的药理活性[Li，Y.Q.，et al.，WB1106，a novel nitric oxide-releasing derivative oftelmisartan，inhibits hypertension and improves glucose metabolism in rats.Eur J Pharmacol，2007.577(1-3)：p.100-8]。
本发明公开了一系列具有AngⅡ受体拮抗作用的NO供体型衍生物，其在体内能释放一氧化氮和AngⅡ受体拮抗剂，发挥抗高血压作用，同时减少或消除因AngⅡ受体拮抗剂抑制一氧化氮释放而引起的不良，可用来治疗高血压，血栓症，心肌缺血等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的具有药用价值的一氧化氮供体型AngⅡ受体拮抗剂衍生物。其拮抗AngⅡ与受体结合的作用，以及释放一氧化氮对心血管的保护作用，可用于制备新型抗高血压以及具有心血管保护作用的药物。
本发明的目的还在于提供一种新型具有一氧化氮供体的AngⅡ受体拮抗剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有一氧化氮释放能力的AngⅡ受体拮抗剂的药物制剂。
详细发明内容如下：
合成了一系列通式(I)化合物：
其中，Ar代表 
Y代表-R1-ONO2或 
m＝1-4，n＝0-3
当Ar为 
时，
X由下列基团组成：
R1代表C2～C6的直链或支链的烷基，C2～C6的直链或支链的烯烃，C2～C4的直链或支链的炔烃基，(CH2)aO(CH2)b，a或b＝1-4，苯基，芳杂环或者取代芳杂环；
上述芳杂基是指1至4个杂原子的5-6元芳香杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选被1个或者多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同。
R2代表C2～C6的直链或支链的烷基，C2-C4烯烃基，C2-C4炔烃基，(CH2)aO(CH2)b，an或b＝1-4，苯基或者取代苯基，芳杂环或者取代芳杂环；
其中所述芳杂基是指1-4个杂原子的5-6元芳香杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；
R3代表苯基或者苯磺酰基。
上述C2～C6的烷基是指2～6个碳的直链或支链的烷基。例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
上述C2～C6的烯烃基是指2～6个碳的直链或支链的烯烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、新戊烯基、己烯基等。
上述C2～C6的炔烃基是指2～6个碳的直链或支链的炔烃基。例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、仲丁炔基、戊炔基、新戊炔基、己炔基等。
当Ar为 
时，
X由下列基团组成：
R1代表C2～C6的直链或支链的烷基，C2-C6烯烃基，C2-C6炔烃基，(CH2)aO(CH2)b，a或b＝1-4，苯基，芳杂环或者取代芳杂环；
其中所述芳杂基是指1-4个杂原子的5-6元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或 N；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；
R2代表C2～C6的直链或支链的烷基，C2-C6烯烃基，C2-C6炔烃基，(CH2)aO(CH2)b，a或b＝1-6，苯基或者取代苯基，芳杂环或者取代芳杂环；
其中所述芳杂基是指1-4个杂原子的5-6元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；
R3代表苯基或者苯磺酰基。
上述C2～C6的烷基是指2～6个碳的直链或支链的烷基。例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
上述C2～C6的烯烃基是指2～6个碳的直链或支链的烯烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、新戊烯基、己烯基等。
上述C2～C6的炔烃基是指2～6个碳的直链或支链的炔烃基。例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、仲丁炔基、戊炔基、新戊炔基、己炔基等。
本发明的部分化合物是：
2-正丁基-3-[4-(2-羧基甲酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-[4-(2-羧基-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧-乙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯基苄基]羧基-1H-吡咯]甲 基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-(2-硝氧基乙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-(3-硝氧基丙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-(4-硝氧基丁酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-3-[4-(5-硝氧基戊酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧乙酯]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-甲基丁酯]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-炔丁酯]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-对甲基苄酯]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑
2-(硝氧基)乙基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基
3-(硝氧基)丙基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基
4-(硝氧基)丁基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基
5-(硝氧基)戊基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基
4-硝氧甲基苄酯-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基
2-(硝氧基)乙基2-丁基-1-((2’-((2-(硝氧基)乙氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧基
4-(硝氧基)丁基2-丁基-1-(4(2-((4-(硝氧基)丁氧基)羰基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-苯并咪唑-7-羧基
通式Ⅰ化合物制备方法，方法如下：
ⅠA类化合物制备方法为：苯硫酚通过与氯乙酸反应得到苯硫乙酸，再经过双氧水氧化，发烟硝酸环化得到3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧，再溶于四氢呋喃中，在氢氧化钠的作用下与二醇反应得到呋咱类NO供体。合成路线如下所示：
在NaH作用下，与X反应，得到的化合物溶于甲醇与NaOH作用得到Ⅰ/Ⅱ。合成路线如下所示：
Ⅰ/Ⅱ与二溴化物反应后，再与硝酸银在乙腈溶液中避光回流得到ⅠB/ⅡB类目标物。合成路线如下所示：
在DCC/DMAP催化下，Ⅰ/Ⅱ与化合物1缩合得ⅠA/ⅡA类目标物。合成路线如下所示：
其中的取代基X，Ar，R1，R2如上定义。
本发明部分化合物的药理试验及结果如下，药理实验部分的化合物代号对应于实施例中的化合物代号。
1.对大鼠胸主动脉条的舒张作用
正常大鼠，体重280-320g，放血处死后迅速开胸，取出主动脉条，放于通有纯氧的饱和Kreb’s液中，除去血管周围的***，剪成长度约为3mm的主动脉条。置于含有10mlKreb’s液的浴槽内，37℃恒温下，通入95％O2+5％CO2的混合气体。主动脉条于2g负荷下，平衡1h，期间每隔15-20min更换槽内液1次。张力换能器与BL-402S生物机能***相连并描计。加入 10-5M的受试化合物，终浓度10-7M。孵药30分钟，以累积法加入终浓度为10-9-10-5M的AngⅡ，记录其对主动脉条收缩的抑制程度，用溶媒DMSO做对照，阳性药为络沙坦。试验结果见表1。
由表1可见，本发明的化合物均具有较好的血管收缩抑制活性，优于阳性药络沙坦。其中化合物实施例7，实施例12，实施例24血管收缩抑制活性最好。
Tab.1 化合物对AngⅡ诱导的大鼠胸主动脉环收缩的抑制作用(pA2)
2.体外一氧化氮释放试验
测定目标化合物体外NO释放量，以考察其释放NO的活性。阳性药为硝普钠及络沙坦。
一氧化氮试剂盒由南京建成科技有限公司提供。
空白，标准品，目标化合物一氧化氮释放量的测定，按照试剂盒说明书进行操作。受试化合物终浓度为10-5M。与不同时间点用南京科华酶标仪记录。一氧化氮释放量以其相当于氧化产物-亚硝酸盐(NO2 -)的量μmol/L表示。按照试剂盒提供的公式计算。所有的化合物均可以在体外不同程度的释放NO。
体外NO释放量试验的结果表明，硝酸酯类，Furoxan类目标化合物均有不同程度的NO释放活性。所有测试化合物中以为呋咱类三个碳原子的实施例4，实施例16的NO释放量最大，在240min时均达到最大值0.8-1μmol/L。
硝酸酯类碳链长度为两个碳原子的实施例10和实施例20的NO释放量最大，在300min时均达到最大值0.7-0.8μmol/L。而三个碳原子的实施例11和实施例21的NO释放量较低，最大值约0.4-0.5μmol/L。
上述实验结果提示，本发明的具有一氧化氮释放作用的AngⅡ受体拮抗剂在药效学上具 有AngⅡ拮抗剂和一氧化氮介导的协同作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(Ⅰ)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不可逆与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
2-正丁基-3-[4-(2-羧基甲酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA1)
将2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯4-酮(1g，4mmol)溶于无水DMF20ml，冰浴下加入NaH(0.384g，16mmol)，于25℃搅拌反应30min，滴加4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯(1.59g，5mmol)的DMF溶液10mL，常温反应4h，加入冰水终止反应，浓缩，乙酸乙酯提取，分别用水，饱和食盐水洗有机层3次，有机层用无水Na2SO4干燥过夜。浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到淡黄色油状物0.66g，产率52％。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.32-6.92(m，6H)，6.29(t，1H)，4.74(s，2H)，3.72(s，3H)，2.38(t，2H，J＝6.0Hz)，2.03-1.95(m，6H)，1.85-1.83(m，2H)，1.61(quint，2H)，1.36(quint，2H)，0.90(t，3H，J＝8.0Hz)；MS(ESI，m/z)：408.2[M+H]+；
实施例2
2-正丁基-3-[4-(2-羧基-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA2)
将(ⅠA1)(1g，2.46mmol)溶于20mL甲醇中，滴入2mL5％NaOH，回流3h。旋去甲醇，滤去不溶物，水层用10％盐酸调PH至4，析出淡黄色固体0.68g，产率：70.5％，mp：156-158℃。 1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.31-6.93(m，6H)，6.31(t，1H)，4.75(s，2H)，2.38(t，2H，J＝ 6.0Hz)，2.03-1.87(m，8H)，1.57(quint，2H)，1.32(quint，2H)，0.86(t，3H，J＝8.0Hz)；MS(ESI，m/z)：392.2[M-H]+；
实施例3
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯(ⅠA3)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20ml无水四氢呋喃中，与(6mL，10mmol)1，2乙二醇反应，得到中间体2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙醇。
将化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙醇(0.074g，0.275mmol)溶于无CH2Cl2，澄清后加入DCC(0.05g，0.2mmol)，催化量DMAP，室温搅拌12小时后，抽滤，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1]，得0.08g油状物，收率：48％。
IR(KBr)：2926，1720，1611，1546，1452，1383，1275，1261，764，750cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.04-8.01(m，3H，Ar-H)，7.60-7.57(m，3H，Ar-H)，7.30-6.92(m，6H，Ar-H)，6.35-6.32(m，1H，Ar-H)，4.72(s，2H，-CH2-)，4.43(t，2H，-CH2-)，2.37(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.19-2.15(m，2H，-CH2-)，2.01-1.94(m，8H)，1.60(quint，2H，-CH2-)，1.35(quint，2H，-CH2-)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz，-CH3)；MS(ESI，m/z)：662.2[M+H]+；
实施例4
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA4)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与(6mL，10mmol)1，3-丙二醇反应，得到中间体3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙醇。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙醇(0.078g，0.275mmol)，制得无色油状物0.08g，收率：52％。
IR(KBr)：2956，2924，2853，1218，1615，1552，1451，1378，1121，750，597cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.04-8.01(m，3H，Ar-H)，7.60-7.57(m，3H，Ar-H)，7.30-6.92(m，6H，Ar-H)，6.30-6.29(m，1H，Ar-H)，4.72(s，2H，-CH2-)，4.43(t，2H，-CH2-)，4.30(t，2H，-CH2-)，2.37(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.19-2.15(m，2H，-CH2-)，2.01-1.94(m，8H)，1.60(quint，2H，-CH2-)，1.35(quint，2H，-CH2-)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz，-CH3)；MS(ESI，m/z)：676.2[M+H]+；
实施例5
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA5)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与(6mL，10mmol)1，4-丁二醇反应，得到中间体4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁醇。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁醇(0.082g，0.275mmol)反应，制得无色油状物0.089g，收率：51％。
IR(KBr)：2956，2924，2853，1218，1615，1552，1451，1378，1121，750，597cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.04-8.01(m，3H，Ar-H)，7.60-7.57(m，3H，Ar-H)，7.30-6.92(m，6H，Ar-H)，6.30-6.29(m，1H，Ar-H)，4.72(s，2H，-CH2-)，4.44(t，2H)，4.21(t，2H，-CH2-)，2.64(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.19-2.15(m，2H，-CH2-)，2.01-1.94(m，10H)，1.60(m，2H，-CH2-)，1.60(quint，2H，-CH2-)，1.35(quint，2H，-CH2-)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz，-CH3)；MS(ESI，m/z)：690.2[M+H]+；
实施例6
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧-乙氧基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA6)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与一缩乙二醇反应，得到中间体2-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基氧]丁醇。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与2-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基氧]丁醇(0.078g，0.275mmol)反应，制得无色油状物0.081g，收率：51％。
IR(KBr)：2955，2927，2853，1218，1615，1552，1451，1378，1121，750，597cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.064-8.033(d，2H，Ar-H)，7.752-7.702(t，1H，Ar-H)，7.608-7.556(t，2H，Ar-H)，7.319-7.273(t，2H，Ar-H)，7.238-7.221(d，2H，Ar-H)，7.134-7.116(q，1H，Ar-H)，6.932-6.918(t，1H，Ar-H)，6.288-6.266(q，1H，Ar-H)，4.730(s，2H，-CH2-)，4.569-4.539(t，2H，-CH2-)，4.324-4.292(t，2H，-CH2-)，3.912-3.882(t，2H，-CH2-)，3.758-3.754(t，2H，-CH2-)，2.387-2.335(t，2H，-CH2-)，2.045-1.825(m，8H)，1.713-1.561(m，3H)，1.415-1.316(m，3H)，0.911-0,862(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：706.2[M+H]+
实施例7
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄基]羧基-1H-吡咯] 甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA7)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与对羟甲基苯甲醇反应，得到中间体4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄醇。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄醇(0.01g，0.275mmol)反应，制得无色油状物0.086g，收率：46％。
IR(KBr)：2958，2930，2869，1718，1616，1553，1515，1261，1169，753，598cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.036-8.009(d，2H，Ar-H)，7.733-7.724(d，1H，Ar-H)，7.605-7.554(m，2H，Ar-H)，7.441-7.418(m，3H，Ar-H)，7.351-7.136(m，7H，Ar-H)，6.941-6.934(d，1H，Ar-H)，6.370-6.310(d，1H，Ar-H)，5.449(s，2H)，5.188-5.122(t，2H)，4.755-4.726(t，2H)，2.384-2.312(q，2H)，1.977-1.829(m，10H)，1.610-1.584(m，2H)，1.360-1.337(m，2H)，0.910-0.857(t，3H)；MS(ESI，m/z)：738.2[M+H]+；
实施例8
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯基苄基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮的制备(ⅠA8)
4-(4-((1-(4-((2-butyl-4-oxo-1，3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrrole-2-carbonyloxy)methyl)phenoxy)-3-(phenylsulfonyl)-1，2，5-oxadiazole 2-oxide(ⅠA8)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与对羟甲基苯甲醇反应，得到中间体4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基酚。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基酚(0.096g，0.28mmol)反应，制得无色油状物0.086g，收率：47％。
IR(KBr)：2927，2840，1218，1615，1552，1451，1378，1121，750，597cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.102-8.074(m，2H，Ar-H)，7.784-7.759(m，1H，Ar-H)，7.668-7.617(m，2H，Ar-H)，7.235-7.336(m，2H，Ar-H)，7.297-7.262(m，3H，Ar-H)，7.206-7.159(m，3H，Ar-H)，6.940-6.925(t，1H，Ar-H)，6.316-6.294(q，1H，Ar-H)，5.165(s，2H，-CH2-)，4.719(s，2H，-CH2-)，2.370-2.344(t，2H，-CH2-)，1.985-1.836(m，10H)，1.613-1.588(m，2H，-CH2-)，1.363-1.338(m，2H，-CH2-)，0.908-0.859(t，3H，-CH3)；
MS(ESI，m/z)：724.2[M+H]+
实施例9
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁炔基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠA9)
将化合物1(1g，2.7mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，与1，4-丁炔反应，得到中间体4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔-1-醇。
参照ⅠA3的制备方法，化合物ⅠA2(0.1g，0.25mmol)与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔-1-醇(0.085g，0.275mmol)反应，制得无色油状物0.071g，收率：41％。
IR(KBr)：2958，2926，2848，1720，1615，1550，1452，1379，1111，731，597cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：8.007-7.983(d，2H，Ar-H)，7.680-7.658(d，1H，Ar-H)，7.567-7.543(m，2H，Ar-H)，7.241-7.112(m，5H，Ar-H)，6.895(d，1H，Ar-H)，6.258-6.250(d，1H，Ar-H)，5.023(s，2H，-CH2-)，4.718-4.656(d，4H，-CH2-)，2.307-2.257(t，2H，-CH2-)，1.197-1.751(m，10H，-CH2-)，1.535-1.512(q，2H，-CH2-)，1.312-1.163(m，3H)，0.835-0.789(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：686.2[M+H]+；
实施例10
2-正丁基-3-[4-(2-硝氧基乙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠB1)
将ⅠA2与1，2-二溴乙烷反应，得中间体2-正丁基-3-[4-(2-溴羧酸乙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯，再与硝酸银反应，制得白色油状物0.1g，收率：83％。
IR(KBr)：2958，2926，2873，2359，2330，1720，1634，1377，1261，1123，749cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.31-6.93(m，6H)，6.32-6.30(m，1H)，4.73(s，2H)，4.62(t，2H)，4.37(t，2H)，2.37(t，2H，J＝6.0Hz)，2.01-1.81(m，8H)，1.61(quint，2H)，1.33(quint，2H)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz)；MS(ESI，m/z)：483.2[M+H]+；
实施例11
2-正丁基-3-[4-(3-硝氧基丙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠB2)
参照(ⅠB1)的制备方法由1，3-二溴丙烷制得白色油状物0.11g，收率：87％。
IR(KBr)：2958，2922，2860，1719，1632，1516，1417，1347，1278，1120，864，750cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.29-6.91(m，6H，Ar-H)，6.29-6.28(m，1H)，4.72(s，2H，-CH2-)，4.42(t，2H，-CH2-)，4.20(t，2H，-CH2-)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.05-1.81(m，8H)，1.61(quint，2H，-CH2-)，1.36(quint，2H，-CH2-)，0.88(t，3H，J＝8.0Hz，-CH3)；MS(ESI，m/z)：497.2[M+H]+；
实施例12
2-正丁基-3-[4-(4-硝氧基丁酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠB3)
参照(ⅠB1)的制备方法，由1，4-二溴丁烷制得白色油状物0.12g，收率：92％。
IR(KBr)：2958，2926，2860，1720，1631，1417，1278，1123，872，749cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.30-6.91(m，6H，Ar-H)，6.31-6.28(m，1H，Ar-H)，4.73(s，2H，-CH2-)，4.45(t，2H，-CH2-)，4.15(t，2H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.02-1.72(m，12H)，1.60(quint，2H)，1.35(quint，2H，-CH2-)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz，-CH3)；MS(ESI，m/z)：511.2[M+H]+；
实施例13
2-正丁基-3-[4-(5-硝氧基戊酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(ⅠB4)
参照(ⅠB1)的制备方法，由1，5-二溴戊烷制得白色油状物0.12g，收率：92％。
IR(KBr)：2958，2864，1719，1630，1517，1452，1417，1278，1121，860，733cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.30-6.91(m，6H)，6.30-6.28(m，1H)，4.72(s，2H)，4.43(t，2H)，4.12(t，2H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz)，2.02-1.72(m，12H)，1.60(quint，2H)，1.35(quint，2H)，0.89(t，3H，J＝8.0Hz)；MS(ESI，m/z)：525.2[M+H]+；
实施例14
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧-乙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA1)
将化合物2-正丁基苯并咪唑(0.1g，0.26mmol)和2-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基氧]丁醇溶于无水二氯甲烷中，依次加入DCC，DMAP，常温搅拌过夜。减压蒸除二氯甲烷，加入5mL乙酸乙酯放入冰箱静置3小时后，过滤。滤液浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得无色油状物82mg，收率：42％。
IR(KBr)：3060，2957，2928，2869，1723，1615，1552，1449，1277，1259，1182，1169，1127，1086，746，684，598，556cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.943-7.915(d，1H，Ar-H)，7.776-7.750(d，1H，Ar-H)，7.695-7.672(d，1H，Ar-H)，7.602-7.577(t，2H，Ar-H)，7.481-7.407(q，3H，Ar-H)，7.403-7.312(t，1H，Ar-H)，7.290-7.091(m，6H，Ar-H)，7.054-7.027(d，2H，Ar-H)，5.314(s，2H，-CH2-)，4.361-4.332(t，2H，-CH2-)，4.157-4.125(t，2H，-CH2-)，3.586-3.556(t，2H，-CH2-)，3.429-3.397(t，2H，-CH2-)，2.844-2.792(t，2H，-CH2-)，1.815-1.738(p，2H，-CH2-)，1.415-1.182(h，2H，-CH2-)， 0.891-0.843(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：697.3[M+H]+；
实施例15
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA2)
参照ⅡA1的合成方法，由2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙醇制得无色油状物87mg，收率：51％。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.914-7.889(d，1H，Ar-H)，7.885-7.843(d，1H，Ar-H)，7.821-7.818(d，1H，Ar-H)，7.691-7.668(d，1H，Ar-H)，7.585-7.494(h，2H，Ar-H)，7.490-7.379(p，3H，Ar-H)，7.353-7.328(t，1H，Ar-H)，7.251-7.108(m，6H，Ar-H)，6.989-6.962(d，2H，Ar-H)，5.287(s，2H，-CH2-)，4.369-4.340(t，2H，-CH2-)，4.226-4.197(t，2H，-CH2-)，2.825-2.773(t，2H，-CH2-)，1.799-1.722(q，2H，-CH2-)，1.402-1.304(p，2H，-CH2-)，0.879-0.830(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：653.2[M+H]+；
实施例16
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA3)
参照ⅡA1的合成方法，由2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙醇制得无色油状物88mg，收率：51％。
IR(KBr)：2958，2930，2869，1720，1615，1552，1460，1379，1276，1169，1128，1085，749cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.950-7.925(d，2H，Ar-H)，7.775-7.750(d，1H，Ar-H)，7.680-7.615(q，2H，Ar-H)，7.524-7.443(p，3H，Ar-H)，7.361-7.314(t，1H，Ar-H)，7.231-7.065(m，6H，Ar-H)，7.041-7.014(d，2H，Ar-H)，5.300(s，2H，-CH2-)，4.131-4.091(t，2H，-CH2-)，4.013-3.973(t，2H，-CH2-)，2.829-2.777(t，2H，-CH2-)，1.828-1.726(h，4H，-CH2-)，1.399-1.325(q，2H，-CH2-)，0.878-0.794(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：667.2[M+H]+；
实施例17
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-甲基丁基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA4)
参照(ⅡA1)的合成方法，由3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-1-甲基-丙醇制得无色油状物87mg，收率：46％。
IR(KBr)：2959，2930，2869，1717，1614，1552，1449，1378，1276，1169，1085，748cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.959-7.932(d，2H，Ar-H)，7.732-7.603(h，3H，Ar-H)，7.521-7.399(m，3H，Ar-H)，7.346-7.296(t，1H，Ar-H)，7.213-7.112(m，4H，Ar-H)，7.095-7.061(m，2H，Ar-H)，7.017-6.991(d，2H，Ar-H)，5.290(s，2H，-CH2-)，5.036-4.976(q，1H，-CH-)，2.823-2.771(t，2H，-CH2-)，1.830-1.692(m，4H，-CH2-)，1.400-1.326(m，2H，-CH2-)，1.015-0.994(d，3H)，0.880-0.831(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：681.2[M+H]+；
实施例18
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA5)
参照(ⅡA1)的合成方法，由4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁醇制得无色油状物92mg，收率：52％。
IR(KBr)：2958，2926，2869，1720，1614，1552，1449，1378，1276，1169，1085，749cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.958-7.933(d，2H，Ar-H)，7.730(d，1H，Ar-H)，7.664-7.638(q，2H，Ar-H)，7.519-7.442(p，3H，Ar-H)，7.329(t，1H，Ar-H)，7.244-7.098(m，6H，Ar-H)，7.050-7.024(d，2H，Ar-H)，5.311(s，2H，-CH2-)，4.173-4.153(t，2H，-CH2-)，4.045-4.005(t，2H，-CH2-)，2.829-2.777(t，2H，-CH2-)，1.779-1.754(p，2H，-CH2-)，1.580-1.507(h，4H，-CH2-)，1.378-1.328(q，2H，-CH2-)，0.880-0.831(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：681.2[M+H]+；
实施例19
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-对甲基苄基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑(ⅡA6)
参照ⅡA1的合成方法，由4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄醇制得无色油状物87mg，收率：46％。
IR(KBr)：2957，2926，2848，1723，1613，1548，1449，1377，1275，1169，1085，749，599cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.902-7.873(d，2H，Ar-H)，7.795-7.769(d，1H，Ar-H)，7.710-7.684(d，1H，Ar-H)，7.632-7.582(t，1H，Ar-H)，7.469-7.418(q，3H，Ar-H)，7.358-7.333(t，1H，Ar-H)，7.329-7.308(d，3H，Ar-H)，7.253-7.100(m，3H，Ar-H)，7.068-7.041(d，4H，Ar-H)，6.988-6.962(d，2H，Ar-H)，5.317-5.301(d，4H，Ar-H)，5.027(s，2H，-CH2-)，2.785-2.743(t，2H，-CH2-)，1.778-1.701(q，2H，-CH2-)，1.376-1.277(p，2H，-CH2-)，0.860-0.811(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：729.2[M+H]+；
实施例20
2-(硝氧基)乙基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基(ⅡB1)
将2-正丁基苯并咪唑(0.1g，0.26mmol)溶于DMF中，加入K2CO3，常温搅拌30分钟后，加入(0.02mL，0.26mmol)1，2-二溴乙烷，常温反应4h后，倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和NaHCO3洗至中性，再用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到无色油状物0.11g，收率：92％。直接用于下步反应。
将(0.1g，0.2mmol)溶于无水乙腈，加入AgNO3，避光回流过夜。冷却，滤除沉淀，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60-90 C)＝1∶2(V∶V)]洗脱，得到无色油状物0.086g，收率：89％。
IR(KBr)：2957，2926，2860，1727，1634，1460，1406，1273，1131，852，749cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.795-7.770(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.714-7.689(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.492-7.441(t，1H，J＝15，Ar-H)，7.377-7.327(t，1H，J＝15，Ar-H)，7.244-7.149(m，4H，Ar-H)，7.122-7.099(m，2H，Ar-H)，7.026-7.000(d，2H，J＝7.8，Ar-H)，5.319(s，2H，-CH2-)，4.286-4.269(t，2H，-CH2-)，4.232-4.203(t，2H，-CH2-)，2.848-2.769(t，2H，-CH2-)，1.840-1.738(q，2H，-CH2-)，1.418-1.320(p，2H，-CH2-)，0.895-0.846(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：474.2[M+H]+；
实施例21
3-(硝氧基)丙基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基(ⅡB2)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基苯并咪唑(0.1g，0.19mmol)与1，3-二溴丙烷反应，制得无色油状物87mg，收率：92％
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.771-7.746(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.712-7.688(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.483-7.433(t，1H，J＝15，Ar-H)，7.376-7.326(t，1H，J＝15Hz，Ar-H)，7.240-7.152(m，4H，Ar-H)，7.131-7.099(m，2H，Ar-H)，7.046-7.020(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，5.319(s，2H，-CH2-)，4.046-4.027(t，2H，-CH2-)，4.008-3.967(t，2H，-CH2-)，2.847-2.795(t，2H)，1.844-1.768(q，2H，-CH2-)，1.743-1.627(p，4H，-CH2-)，1.446-1.322(p，2H，-CH2-)，0.898-0.849(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：488.2[M+H]+.
实施例22
4-(硝氧基)丁基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基(ⅡB3)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基-苯并咪唑(0.1g，0.19mmol)和1，4二溴丁烷反应 制得无色油状物0.092g，收率：95％。
IR(KBr)：2958，2926，2873，1718，1627，1460，1379，1277，1128，864，749cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.752-7.728(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.708-7.683(d，1H，J＝7.5)，7.473-7.423(t，1H，J＝15)，7.365-7.315(t，1H，J＝15，Ar-H)，7.243-7.093(m，6H，Ar-H)7.046-7.020(d，2H，Ar-H，J＝8.1，Ar-H)，5.320(s，2H，-CH2-)，4.046-4.027(t，2H，-CH2-)，4.008-3.967(t，2H，-CH2-)，2.847-2.795(t，2H，-CH2-)，1.844-1.768(q，2H，-CH2-)，1.743-1.627(p，4H，-CH2-)，1.446-1.322(p，2H，-CH2-)，0.898-0.849(t，3H，-CH3)；
实施例23
5-(硝氧基)戊基4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基(ⅡB4)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基-苯并咪唑(0.1g，0.18mmol)1，5-二溴戊烷制得无色油状物0.089g，收率：92％。
IR(KBr)：2956，2926，2870，1719，1626，1513，1460，1246，1129，866，741，597cm-1
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.764-7.739(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.718-7.693(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.474-7.424(t，1H，Ar-H)，7.368-7.318(t，1H，Ar-H)，7.244-7.105(m，6H，Ar-H)，7.050-7.024(d，2H，Ar-H)，5.315(s，2H，-CH2-)，4.273-4.230(t，2H，-CH2-)，3.968-3.926(t，2H，-CH2-)，2.854-2.802(t，2H，-CH2-)，1.848-1.69(q，4H，-CH2-)，1.523-1.425(p，4H，-CH2-)，1.400-1.287(p，2H，-CH2-)，0.903-0.854(t，3H，-CH3)；
MS(ESI，m/z)：516.2[M+H]+；
实施例24
5-硝氧基甲基苄酯-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基(ⅡB5)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基-苯并咪唑(0.1g，0.26mmol)与4-羟甲基苄硝氧基酯(57mg，0.31mmol)反应，得无色油状物70mg，收率：49％。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.781-7.700(dd，1H，Ar-H)，7.474-7.423(m，1H，Ar-H)，7.359-7.269(m，2H，Ar-H)，7.253-7.229(d，1H，Ar-H)，7.203-7.189(m，2H，Ar-H)，7.161-7.089(m，6H，Ar-H)，7.046-7.019(d，2H，Ar-H)，6.974-6.947(d，2H，Ar-H)，5.291(s，4H，-CH2-)，5.013(s，2H，-CH2-)，2.806-2.754(t，2H，-CH2-)，1.820-1.718(p，2H，-CH2-)，1.421-1.298(h，2H，-CH2-)，0.882-0.834(t，3H，-CH3)；MS(ESI，m/z)：550.2[M+H]+；
实施例25
2-(硝氧基)乙基2-丁基-1-((2’-((2-(硝氧基)乙氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧基(ⅡB6)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基-苯并咪唑(0.1g，0.26mmol)与1，2-二溴乙烷制得油状物83mg，收率：83％。
IR(KBr)：2960，2926，2844，1632，1521，1461，1378，1276，1091，1016，750，597cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.989-7.963(dd，1H，Ar-H)，7.847-7.821(dd，1H，Ar-H)，7.658-7.633(dd，1H，Ar-H)，7.550-7.504(t，1H，Ar-H)，7.435-7.385(t，1H，Ar-H)，7.303-7.236(m，2H，Ar-H)，7.184-7.158(d，2H，Ar-H)，6.836-6.838(d，2H，Ar-H)，5.780(s，2H，-CH2-)，4.638-4.626(d，2H，-CH2-)，4.431-4.387(q，4H，-CH2-)，4.099-4.077(d，2H，-CH2-)，2.970-2.919(t，2H，-CH2-)，1.924-1.848(q，2H，-CH2-)，1.518-1.446(q，2H，-CH2-)，0.989-0.94(t，3H，-CH3)；
MS(ESI，m/z)：607.2[M+H]+.
实施例26
4-(硝氧基)丁基2-丁基-1-(4(2-((4-(硝氧基)丁氧基)羰基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-苯并咪唑-7-羧基(ⅡB7)
参照ⅡB1的合成方法，由2-正丁基-苯并咪唑(0.1g，0.26mmol)与1，4-二溴丁烷制得白色油状物：64mg，收率：41％。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：7.977-7.950(d，1H，J＝8.1，Ar-H)，7.661-7.636(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，7.289-7.237(t，2H，Ar-H)，7.198-7.171(d，2H，Ar-H)，7.077-7.037(d，1H，Ar-H)，6.909-6.874(d，3H，Ar-H)，5.834(s，2H，-CH2-)，4.448-4.430(q，4H，-CH2-)，2.927-2.876(t，2H，-CH2-)，1.907-1.856(m，10H)，1.353-1.167(hexa，2H，-CH2-)，0.983-0.935(t，3H，-CH3)；
MS(ESI，m/z)：652.3[M+H]+。
Claims (3)
1.化合物，其选自：
2-正丁基-3-[4-(2-羧基甲酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-(2-羧基-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧-乙氧基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯甲基苄基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-苯基苄基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁炔基]羧基-1H-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-(2-硝氧基乙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-(3-硝氧基丙酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-(4-硝氧基丁酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-3-[4-(5-硝氧基戊酯-1H-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)乙氧-乙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-乙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丙基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-甲基丁基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-丁基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-正丁基-1-[4-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-对甲基苄基]羧酸联苯基]甲基-1H-苯并咪唑；
2-(硝氧基)乙基-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基；
3-(硝氧基)丙基-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基；
4-(硝氧基)丁基-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基；
5-(硝氧基)戊基-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基；
5-硝氧基甲基苄酯-4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]联苯-2-羧基；
2-(硝氧基)乙基-2-丁基-1-((2’-((2-(硝氧基)乙氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧基；或者
4-(硝氧基)丁基-2-丁基-1-(4-(2-((4-(硝氧基)丁氧基)羰基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-苯并咪唑-7-羧基。
2.一种用于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过阻断血管紧张素II(Ang II)受体，释放NO，来治疗其它疾病或病症的有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
3.权利要求1的化合物在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛以及通过阻断Ang II受体和释放NO来治疗其它病症的药物中的应用。
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| CN1057256A (zh) * | 1990-06-08 | 1991-12-25 | 鲁索-艾克勒夫公司 | 新的苯并咪唑衍生物，它们的制法，新中间体及它们作为药物的应用和含有它们的药物组合物 |
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