CN1045771C - 制备苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式(IB)产物及其所有可能的异构体以及式(IB)产物与酸和碱形成的加成盐，和它们的制备方法。式中R、R1B、R2B、R3B、R4B和R5B的定义如说明书中所述。所述产物具有有用的药理性质，这些性质决定了其作为药物的应用。

Description

制备苯并咪唑衍生物的方法
本发明涉及苯并咪唑衍生物，它们的制备方法，所得到的中间体，它们作为药物的应用和含有它们的药物组合物。
本发明的目的是式(ⅠB)产物：
Figure C9110385800121
式中：R代表含有3或4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R1B、R2B、R3B和R5B的定义如下：或者R1B、R2B、R3B和R5B彼此相同并代表氢原子，或者R2B和R5B中有一个代表氢原子，而另一个代表氢原子或-CH2-O-R10基团，其中R10代表氢原子或最多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者R2B和R5B其中之一代表
Figure C9110385800131
基团，其中Rc和Rd彼此相同或不同，并代表下文对Ra和Rb所限定的含义，R1B和R3B其中之一是氢原子，而另一个则选自-OR6、-CO2R7和-R11基团，其中：R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R11选自：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可任意地由1个或多个选自下述的基团取代：——卤原子，——可任意酰化的羟基，——至多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基或链烯氧基，——可被一个或多个取代基任意取代的芳基，所述取代基选自：卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、至多含有4个碳原子的烷氧基、苯基、苄基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——式
Figure C9110385800132
基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它们选自氢原子、含有1至4个碳原子的烷基或链烯基和芳基、所有这些基团可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子或羟基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基、至多含有4个碳原子的烷氧基、苯基或苄基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，d)式
Figure C9110385800141
基团，式中Ra和Rb的定义如前所述，或者R1B、R2B、R3B和R5B中至多有一个代表氢原子，而其它则选自-CH2-O-R10、-OR6、-CO2R7、R11和式
Figure C9110385800142
基团，其中R6、R7、R10、R11、Rc和Rd的定义如前所述，R4B代表游离的、酯化的或成盐的羧基或四唑基，或者是-(CH2)m-SO2-X-R12基团，式中m代表0至4的整数，和或者(X-R12)代表NH2或者X代表单键，或-NH-,-NH-CO-NH-或-NH-CO-基团，R12代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意地被取代，所述式(ⅠB)产物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(ⅠB)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
特别地，本发明的目的是前文限定的式(ⅠB)产物，式中：R代表丁基或丁烯-1-基，R2B和R5B其中之一代表氢原子，而另一个则代表式
Figure C9110385800143
基团，式中Rc和Rd彼此相同或不同，它们选自：氢原子、含有1至4个碳原子的烷基或链烯基和苯基，所有这些基团可由一个或多个取代基任意取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基，至多含有4个碳原子的烷氧基、苯基或苄基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，R1B代表至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被1个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、甲氧基、乙氧基、游离的、成盐的或酯化的羧基、氨基、一或二烷基氨基和苯基，该苯基本身又可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子、甲氧基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，R3B选自OR6和CO2R7基团，其中R6和R7代表氢原子或至多含有5个碳原子的烷基或链烯基，R4B代表游离的、酯化的或成盐的羧基或四唑基，或者R4B代表-(CH2)p-SO2-Xd-R12d基团，式中P代表0和1,Xd代表-NH-,-NH-CO-NH-,-NH-CO-基团或单键，R12d代表甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢吡喃基、甲基四氢呋喃基；氨基和氨甲酰基可任意地由1个或2个取代基取代，所述取代基选自前文限定的-(CH2)p-SO2-Xd-R12d和至多含有4个碳原子的可任意取代的烷基和链烯基；所有这些基团可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、至多含有4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基，所述式(ⅠB)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠB)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明的目的是相应于式(ⅠA)的式(ⅠB)化合物：
Figure C9110385800161
式中：R代表含有3或4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R1A、R2A、R3A和R5A的定义如下：或者R1A、R2A、R3A和R5A彼此相同并代表氢原子，或者R2A和R5A的定义是：其中之一代表氢原子或-CH2-O-R10基团，式中R10代表氨原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，而另一个则代表氢原子，R1A和R3A的定义是：其中一个代表氢原子，而另一个则选自-OR6、-CO2R7和-R11基团，其中：R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R11选自下述基团：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：——卤原子，——可任意酰化的羟基，——至多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基或链烯氧基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——式
Figure C9110385800171
基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它们选自氢原子、含有1至4个碳原子并可任意地被卤原子或羟基取代的烷基或链烯基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，R4A代表游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基或四唑基，该基团可任意地成盐，所述式(ⅠA)产物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(ⅠA)产物与有机或无机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
因此，本发明的目的是前文限定的相应干式(Ⅰ)的式(ⅠB)和(ⅠA)化合物：式中R代表含有3或4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R1、R2、R3和R5的定义如下：或者R1、R2、R3和R5彼此相同或不同，并代表氢原子，或者R2和R5其中之一代表氢原子或-CH2-O-R10，而另一个则代表氢原子，而R1和R3其中之一代表氢原子，而另一个则选自式-OR6、-CO2R7和-CH2-O-R8基团，其中R10、R6、R7和R8彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R4代表游离的、酯化的或成盐的羧基，所述式(Ⅰ)产物包括所有可能的外消旋、对映或非对映的异构体，以及所述式(Ⅰ)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
在式(ⅠB)、(ⅠA)和(Ⅰ)产物中及下述出现时，各基团的含义如下：——术语直链或支链烷基优选意指甲基、乙基、丙基或异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、但也可以代表戊基，特别是叔戊基。——术语直链或支链链烯基优选意指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基，但也可以代表1-戊烯基、2-戊烯基或3-戊烯基。——术语卤原子优选意指溴原子，但也可以代表氟、氯或碘原子。——OR10和-OR6代表的烷氧基或链烯氧基例如可由前文限定的烷基或链烯基形成之，值得一提的烷氧基优选是甲氧基或乙氧基，也可以是丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，值得一提的链烯氧基优选是乙烯氧基或丙烯氧基，值得一提的酯化羧基优选是(低级烷氧基或链烯氧基)羰基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，但也可以是丙氧羰基、丁氧羰基、丁烯氧羰基、叔丁氧羰基或戊氧羰基。——术语酰基优选意指至多含有7个碳原子的基团，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、或苯甲酰基，但也可以是戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨甲酰基。——术语酰氧基优选意指含有一个前述定义的酰基并且与氧原子相连的基团，例如，乙酰氧基或苯甲酰氧基，——术语芳基意指单环基团或由稠环(碳环或杂环)构成的基团，当然，所述杂环基团可以含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，并且，如果这些杂环基含有一个以上的杂原子，那么这些杂环基团中的杂原子可以相同或不同。
术语单环基团优选意指含有5或6个环节的基团，就碳环单环而言，值得一提的是苯基，就单环杂环而言，值得一提的是例如下述基团：噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基例如δ-2-吡咯啉基、咪唑啉基例如δ-2-咪唑啉基、吡唑啉基例如δ-3-吡唑啉基，以及这些基团所含杂原子的位置异构体，例如，异噻唑基或异噁唑基。
术语由稠合环构成的基团优选意指含有8至14个环节的基团；就由碳环稠合环构成的基团而言，值得一提的是例如萘基和菲基；就由杂环稠合环构成的基团而言，值得一提的是例如苯并噻吩基，萘并〔2,3-b〕-噻吩基、                                噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、氧硫杂蒽基、中氮茚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、
喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、2-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、或者由前述单环杂环构成的稠合多环系，例如，呋喃并〔2,3-b〕吡咯或噻吩并〔2,3-b〕呋喃。
值得一提的芳基是下述基团：苯基、萘基、噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，呋喃-2-基)、吡啶基(例如，吡啶-3-基)、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、***基、四唑基、噻二唑基、噻***基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基；含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂环基团，例如，苯并噻吩基(例如，苯并噻吩-3-基)、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基、吲哚基或嘌呤基。
这些芳基可以是任意取代的，例如，N-取代的吡咯基(如，N-甲基吡咯基)，取代的3-或4-异噁唑基，例如：3-芳基-5-甲基异噁唑-4-基，其中芳基是例如苯基或卤代苯基；——式
Figure C9110385800211
和
Figure C9110385800212
基团(代表可被1或2个彼此相同或不同基团任意取代的氨基)意指例如单烷基和二烷基氨基，其中烷基可以是前文说明的烷基，例如，是甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、这些基团可任意地被取代，例如，在羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基、三氟甲基、五氟乙基中；该氨基也可以被1个或2个前文限定的链烯基取代，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丁烯基；在这些氨基的取代基中，值得一提的还有芳基和芳烷基，例如，下述基团：苯基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基、这些基团也可以被一个或多个前文限定的基团取代，例如，在甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基中。——-(CH2)m-SO2-X-R12代表下述基团，其中(CH2)m代表前文提到的烷基的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、异亚丁基、或叔亚丁基，R12代表选自前文所限定的烷基，或前文对该基团所限定的芳基，例如，苯基、联苯基、萘基、四唑基，R12可以代表的烷基可任意地被芳基取代，所述芳基选自前文限定的芳基，借以形成芳烷基。
这些烷基、芳基和芳烷基本身可以按前文对这些基团所描述的那样进行取代。
值得一提的是下面例举的基团(并非全部)：-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-NH-CF3、-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CH2-C6H5。
基团R优选代表丙基、1-丙烯基、丁基或1-丁烯基，但也可以是异丙基、仲丁基、叔丁基和2-丁烯基。
式(ⅠB)、(ⅠA)和(Ⅰ)产物与无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐可以是例如下述酸加成盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丙酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乙醛酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、烷基单磺酸盐(如：甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐)、烷基二磺酸盐(如：甲二磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐)、芳基单磺酸盐(如：苯磺酸盐)和芳基二磺酸盐。
特别优选者是与盐酸形成的盐。
式(Ⅰ)产物的羧基可以与无机碱或有机碱成盐，所述无机碱的例子是由钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的碱，所述有机碱的例子是甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。
具体地讲，本发明的目的是                   式(ⅠB)产物，其中，R代表丁基或1-丁烯基、和R1B代表氢原子或烷氧基，所述式(ⅠB)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，以及所述式(ⅠB)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
就式中R1B代表氢原子的产物而言，优选产物是式中R2B、R3B和R5B彼此相同并代表氢原子的那些产物和下述产物，式中R2B或R5B代表氢原子、羟基或烷氧基、R3B代表羟基或烷氧基、或选自-OR6、-CO2R7和-R11，其中：R6和R7彼此相同或不同、代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R11选自下述基团：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可任意地被1个或多个取代基取代，所述取代基选自：——卤原子，——可任意地被酰化的羟基，——至多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基或链烯氧基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——基团 ，式中Ra和Rb彼此相同或不同，选自氢原子、含有1至4个碳原子的烷基或链烯基、它们可任意地被卤原子或羟基取代，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，和R4A代表四唑基或游离的、成盐的或由烷基酯化的羧基，前述烷基和烷氧基含有1至5个碳原子，所述式(ⅠA)产物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(ⅠA)产物与有机或无机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
因此，本发明的目的是前文限定的相应于式(Ⅰ)的式(ⅠB)和(ⅠA)化合物：
就式中R1A代表烷氧基的产物而言，值得一提的是例如式中R2A、R3A和R5A代表氢原子的产物。
在前述的优选产物中，所述烷基和烷氧基含有1至5个碳原子，最好分别代表：——烷基为乙基和甲基，——烷氧基为甲氧基和乙氧基。
更具体地讲，本发明的目的是前文限定的式(ⅠA)化合物，式中R代表丁基，和R1A、R2A、R3A和R5A代表氢原子，所述式(ⅠA)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，以及所说式(ⅠA)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明的目的是前文限定的式(ⅠA)产物，式中R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氢原子，R3A选自-OR6、-CO2R7和-R11基团，其中：R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R11选自下述基团：a)至多含有4个碳原子的烷基，它们可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：——卤原子，——可任意地被酰化的羟基，——至多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基或链烯氧基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——式
Figure C9110385800241
基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，选自卤原子、含有1至4个碳原子的烷基或链烯基、它们可任意地被卤原子或羟基进行取代，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，R4A的定义如前文所述，所述式(ⅠA)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，以及所述式(ⅠA)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
特别地，本发明的目的是前文限定的式(ⅠA)产物，式中R代表丁基、R1A、R2A和R5A代表氢原子，R3A代表氢、游离羧基或由至多含有4个碳原子的烷基酯化的羧基；甲酰基；至多含有4个碳原子的烷基或链烯基；可任意地被1个或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自卤原子、羟基或酰氧基、可任意地被1个或2个至多含有4个碳原子的烷基取代的氨基；所述式(ⅠA)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，以及所述式(ⅠA)产物与无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
在本发明的目的产物中，特别值得一提的具体化合物是：4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯及其盐，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕-联苯-2-羧酸及其盐，2-丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其盐，4′-〔〔2-丁基-7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基〕-联苯-2-羧酸及其盐，4′-〔(2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-联苯-2-羧酸及其盐，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯)-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其盐。
本发明的另一目的是制备前述式(ⅠB)产物的方法，其特征在于：或者由式(ⅣB)产物与式(ⅤB)化合物反应，借以制得式(ⅨB)产物，
Figure C9110385800261
式中R的定义如前，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′分别具有前文对R1B、R2B、R3B和R5B指出的定义，其中，根据需要可采用保护基保护可能存在的活性官能团，
Figure C9110385800262
式中Hal代表卤原子，R4B′具有前文对R4B所指出的定义，其中，根据需要采用保护基保护可能存在的活性官能团，
Figure C9110385800271
式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的含义同前，或者a)由式(ⅥB)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，借以制得式(ⅩB)产物：式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，式中R9代表羟基或烷氧基或卤素原子，R的定义如前所述，
Figure C9110385800281
式中R、R1B′、R2B ′、R3B′和R5B′的定义如前，b)由式(ⅥB′)化合物与前文限定的式(Ⅱ)化合物反应，借以制得式(ⅩB′)产物，
Figure C9110385800282
式中R1B′、R2B ′、R3B′和R5B′的定义如前，
Figure C9110385800283
式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R的定义如前文所述，将式(ⅩB′)产物硝化，借以制得前文定义的式(ⅩB)化合物，使式(ⅩB)产物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，借以制得式(ⅪB)产物，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后将式(ⅪB)产物的硝基官能团进行选择性还原反应，借以制得式(ⅫB)产物：式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后将式(ⅫB)产物环化，借以制得前文限定的式(ⅨB)产物，或者使式(ⅥB)化合物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，借以制得式(ⅦB)产物：
Figure C9110385800301
式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后将式(ⅦB)产物的硝基进行选择还原，借以制得式(ⅧB)产物式中R1B′、R2B ′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使之与式(Ⅱ)产物反应与式(ⅥB)或(ⅥB′)化合物的游离氨基官能团的加成反应可简单地将上述反应物加热至约120℃至170℃进行，式(Ⅱ)化合物可以是戊酸，在这种情况下，相对于式(ⅥB)或(ⅥB′)化合物，最好采用过量的戊酸。
式(ⅩB)产物可通过，例如，在硝酸存在下，以诸如乙酐和乙酸作溶剂，在0至10℃之间将式(ⅩB′)产物硝化来制备。
在常温或加热至20℃至150℃，优选在碱性试剂如三乙胺、苏打、甲醇钠或乙醇钠或氢化钠存在下，以诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺作溶剂，即可进行式(ⅤB)化合物与式(ⅩB)化合物的酰胺官能团的加成反应，借以制得式(ⅪB)产物。
按照本领域技术人员熟知的常规方法，可以将式(ⅪB)产物的硝基还原成氨基，借以得到式(ⅫB)产物，优选的方法是在氢氧化钯存在下，以例如乙醇作溶剂进行催化氢化，或者在乙酸钠存在下以例如乙酸作溶剂采用锌还原，或者也可以采用硼氢化钠还原。
通过简单的加热或者在诸如亚硫酰氯、五氯化磷或磷酐之类的催化剂存在下，以例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺作溶剂，将式(ⅫB)产物环合，借以制得式(ⅨR)产物。
按照与前述式(ⅤB)产物对式(ⅣB)产物加成的相同条件，可以完成式(ⅤB)产物对式(ⅥB)化合物的游离氨基的加成反应，借以制得式(ⅦB)产物。
按照本领域技术人员熟知的方法，最好采用与前述将式(ⅪB)产物的硝基还原相同的反应条件，可以将式(ⅦB)产物的硝基还原成氨基，借以制得式(ⅧB)产物。
按照本领域技术人员熟知的各种方法，最好是在诸如四氢呋喃或式中X代表氧原子或NH基团，R9和R的定义如前，借以在环合后制得前文限定的式(ⅨB)产物，根据要求及必要性，可使式(ⅨB)产物经历一步或多步下述反应，其顺序随意：——可能存在的保护基的脱除反应，——与无机或有机酸或碱的成盐反应，借以制得相应的盐，——酸官能团的酯化或成盐反应，——通过酸或碱水解使酯官能团转化为酸官能团的反应，——将烷氧基转化为羟基的反应，——将卤代烷基转化为烯基的反应，——用氨基取代卤原子的反应，——用卤原子取代羟基的反应，——将酯化羧基转化成羟烷基的还原反应，——将羟烷基转化为酯化羧基的氧化反应，——将羟甲基转化为甲酰基的氧化反应，——将外消旋体转化为拆分产物的拆分反应，——将游离的、成盐的或酯化的羧基转化成四唑基的反应，由此所得的上述式(ⅠB)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体。
就实施本发明的优选条件而言，可按下述方式实施上述方法：
式中卤原子优选为溴的式(ⅤB)化合物与式(ⅣB)咪唑阴离子(例如，通过碱性试剂(如：氢化钠或氢化钾，也可以用钠或钾的醇盐如甲醇钠)的作用制备)的反应可以在诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃之类的有机溶剂中进行。
为制得式(ⅩB)或(ⅩB′)产物而进行的式(Ⅱ)化合物分别二甲基甲酰胺之类的有机溶剂中，于20℃至200℃，可以完成式(Ⅲ)化合物与式(ⅧB)产物的游离氨基进行的加成反应，然后将由此得到的产物环合。
例如，该式(Ⅲ)化合物可以是：当X代表NH时，为戊亚氨酸乙酯；当X代表O时，则为戊酸。
按照R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义，式(ⅨB)产物可以是，也可以不是式(ⅠB)产物。
如有必要，可以保护前述化合物可以携带的各种活性官能团：例如，它们是可以采用易除去的适宜保护基保护的游离羟基或羧基。
下文列出并不包括全部的保护活性官能团的实例：——例如，可以采用三甲基硅烷基、甲氧基甲基、或四氢吡喃基保护羟基，——例如，通过以酯的形式(如，肽化学中已知的易断裂的酯，例如，苄酯或叔丁酯)可以保护羧基。
按照本领域技术人员熟知的常规条件，特别是采用诸如盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之类的酸水解，可以除去这些保护基。
例如，在BF2,499,995中可以查到可以使用的一系列不同的保护基。
根据需要，按照本领域技术人员熟知的常规方法，采用无机或有机酸可将前述产物成盐。
根据需要，按照本领域技术人员熟知的常规条件，特别是采用硫酸或盐酸进行酸水解，或者采用苏打或钾碱在醇性介质(如：甲醇)中进行碱水解，可以将产物的酯基官能团转化为酸官能团。
根据需要，按照本领域技术人员熟知的常规条件，例如，以例如二氯甲烷作溶剂采用三溴化硼，采用溴化氢吡啶或盐酸吡啶，或者在水或乙酸中采用氢溴酸或盐酸回流反应，可以将上述产物中可能存在的烷氧基官能团(特别是甲氧基)转化成醇官能团。
根据需要，按照本领域技术人员熟知的条件，例如，特别是在苏打水溶液存在下，在诸如甲醇之类的醇中进行皂化和脱卤化氢，可以将上述产物的卤烷基转化为烯基。
根据需要，按照本领域技术人员熟知的条件，特别是在诸如乙醇或甲醇之类的醇溶剂中在环境温度下使卤化合物与胺衍生物例如二甲胺反应，可以完成上述产物的氨基对卤原子的取代反应。
按照本领域技术人员熟知的条件，例如，特别是采用亚硫酰氯进行氯化，可以用卤原子取代羟基。
继之，根据需要，可以采用胺衍生物(例如二甲胺)对上述氯化衍生物进行取代反应。
按照本领域技术人员已知的条件，例如，特别是采用氢化铝锂、氢化二异丁基铝或其他已知还原剂，可以将酯化羧基还原成羟烷基。
按照本领域技术人员熟知的常规条件，例如，特别是用诸如BOWERS试剂之类的混合氧化物进行氧化，然后用例如重氮甲烷进行酯化，可以将羟烷基氧化成酯化羧基。
按照本领域技术人员熟知的常规条件，例如，特别是在二氯甲烷中采用活性二氧化锰进行氧化，可以将羟甲基转化为甲酰基。
按照本领域技术人员熟知的常规方法拆分外消旋体，可以制得式(ⅠB)产物的可能存在的光学活性形式。例如，可以采用与光学活性的碱形成的盐。
前述式(ⅠB)化合物以及它们的酸加成盐具有有用的药理学性质。
所述产物对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗作用，因此主要作为血管紧张素Ⅱ抑制剂，尤其是抑制血管收缩，并且还对肌细胞有营养作用。
这些性质决定了它们的治疗用途，本发明的目的之一也是作为药物的前文式(ⅠB)限定的产物，所述式(ⅠB)产物包括所有可能的外消旋或光学活性异构体，以及所述式(ⅠB)产物与药学上可接受的无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
具体地讲，本发明的目的之一是作为药物的前文限定的下述式(ⅠB)产物，式中，R代表丁基或1-丁烯基，R1B代表氢原子，特别优选者是前文限定的下述式(ⅠB)产物，式中R代表丁基，R1B、R2B和R5B彼此相同并且各自代表氢原子，R3B代表氢原子，游离羧基或由至多含有4个碳原子的烷基酯化的羧基；甲酰基；至多含有4个碳原子的烷基或链烯基；由一个或多个基团取代的烷基，所述基团选自卤原子、羟基、酰氧基、可任意地被1或2个至多含有4个碳原子的烷基取代的氨基和游离的、成盐的或酯化的羧基，R4B代表游离的、成盐的或酯化的羧基、可任意成盐的氰基或四唑基，以及所述式(ⅠB)产物与药学上可接受的无机或有机酸和无机或有机碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明的目的之一是作为药物的下述式(ⅠB)产物：4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕联苯-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基联苯-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸，4′-〔〔2-丁基-7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基〕-联苯-2-羧酸，4′-〔(2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-联苯-2-羧酸，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯)-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸，以及它们与药学上可接受的无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐。作为本发明目的的药物可用于治疗高动脉压、心机能不全、肾机能不全，并可用于预防血管成形术术后的血管狭窄复发。
还可将它们用于治疗某些胃肠道和妇科疾病，特别是它们具有松驰子宫的作用。
本发明包括含有至少一种前述药物作为活性成份的药物组合物。
可以经过颊部或直肠途径使用这些药物组合物，或者经过非胃肠途径或局部途径(例如，外用于皮肤和粘膜)给药。
这些组合物可以是固体或液体，并且可以采用人类用药中惯用的所有药物剂型，例如，普通或糖衣片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏、霜剂、凝胶和气雾剂；它们可按惯用方法制得。可以将活性成份与在这些药物制剂中常用的赋形剂混合，所述赋形剂包括，例如，滑石粉、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水载体、动物或植物的脂质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、以及防腐剂。
按照所采用的产物、受治患者及病症的不同，其常用剂量可以改变，例如，采用口服途径时，成人每天可为1至100毫克。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(ⅣB)、(ⅤB)、(ⅥB)和(ⅥB′)起始化合物是市场可得的，或者可按本领域技术人员所熟知的惯用方法制得。
在<J.Amer.Chem.Soc.(1937)59,178>中介绍了一些式(ⅣB)化合物的制备方法。
由前文限定的式(Ⅲ)化合物与式(ⅩⅢ)产物反应，可以制得其它式(ⅣB)产物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义同前。
该反应条件与前文描述的式(Ⅲ)产物与式(ⅧB)产物的反应条件相同。
一些式(ⅩⅢ)化合物是市场可得的，例如，3,4-二氨基苯甲酸甲酯可从LANCASTER得到。
制备这些式(ⅩⅢ)化合物的实例参见：<Journal ofthe Chemical Society,Chemical Communication,(1957)2197-2201>。
在式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中，已发现，例如，由乙酸中的盐酸气体与戊腈(由LONZA出售)反应，可以制得戊亚氨酸乙酯。
制备这些式(Ⅲ)化合物的实例参见：<J.Amer.Chem.Soc.(1942),64,1827>。
前文限定的式(ⅤB)产物的制备方法是：例如，使碘代苯甲酸甲酯(例如由JANSSEN出售的)与碘代甲苯(例如由FLUKA出售的)反应，例如，在铜粉存在下，于100至300℃进行该反应，借以制得式(ⅤB′)产物：
Figure C9110385800381
如有必要，采用本领域技术人员熟知的惯用方法或如前文所述，采用例如酸或碱水解，可以使式(ⅤB ′)化合物中的酯化羧基去掉烷基，采用本领域技术人员熟知的惯用方法，例如，使之在四氯化碳中与N-溴代琥珀酰亚胺反应，可以在其甲基上进行溴化反应。
一些式(ⅤB)或(ⅤB′)的制备或式(ⅨB)产物中某些式R4B基团的转化可以参见：例如，<美国专利4,880,804或欧洲专利0,253,310>。
式(ⅥB)化合物可以是例如邻硝基苯胺(例如由UCB出售的)。
式(ⅥB)产物也可参照<Canadian journal ofChemistry(1977),55(10),PP.1653-1657>所述方法制备。
属于苯胺衍生物的式(ⅥB′)产物是市场可得的，例如由ALDRICH出售的2,4-二甲氧基苯胺或者也可由下述文献介绍的方法制备：——BEILSTEIN，第七卷，第三版补充本P.1662，——BEILSTEIN，第八卷，第三版补充本P.2128。
本发明的最后一个目的是作为新的工业产物，特别是作为中间体用于制备式(ⅠB)产物的式(ⅣB)、(ⅦB)、(ⅧB)、(ⅩB)和(ⅩB′)化合物。
除了在用于说明(而不是限制)本发明的实施例中介绍的产物外，下述产物属于在本发明范围内可制得的产物；在这些式(ⅠA)产物中，R代表丁基，R4A代表羧基，R1A、R2A、R3A和R5A的定义列于下表：
    R1B     R2B     R5B     R3B
    HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH     HHHHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3ClClClClClClClClCl     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH     OHCOOMeCH3ClOHCOOMeCOOHCH3ClCH2OHCH2ClCH2-CH2-OHCH2-CH2-ClOHCOOMeCOOHCH3ClCH2OHCH2ClCH2-CH2-OHCH2-CH2-ClOHCOOMeCOOHCH3ClCH2OHCH2ClCH2-CH2-OHCH2-CH2-Cl
R1B R2B R5B R3B
    OHOHOHOHOHOHOHOH     HHHHHHHH     HHHHHHHH     OHCOOMeCH3ClCH2OHCH2ClCH2-CH2-OHCH2-CH2-Cl
下述实施例说明(但并不限制)本发明。实施例14′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)-联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐
将2g 2-丁基-1H-苯并咪唑(按<W.O.Pool,HJHARWOOD and AW RALSTON-J.Amer.Chem.Soc.,(1937)59,178>制备)溶于3ml二甲基甲酰胺中，在冷却至0℃以下，将该溶液加到650mg甲醇钠的5ml二甲基甲酰胺混悬液中。将该混合物搅拌15分钟，同时使之回升至常温。用15分钟加入3.6g4′-(溴甲基)-联苯-2-羧酸甲酯(按欧洲专利0,253,310制备)的5ml二甲基甲酰胺溶液。
于40℃搅拌4小时，蒸掉二甲基甲酰胺，加入50ml碳酸氢钠水溶液，用100ml乙酸乙酯提取3次后，用水洗涤提取物，干燥，过滤，蒸干。残留物(4.6g)经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷(1-1))，得到1.8g所期产物的游离碱。成盐：
将氯化氢乙酸乙酯溶液加到含有500mg前述所得游离碱的异丙醇溶液中，直到pH为酸性为止。蒸掉乙酸乙酯，产物经异丙醇结晶，分离，用异丙醇洗涤，于100℃减压干燥，得到350mg盐酸盐，M.p.=155℃，用异丙醇重结晶两次，得到230mg所期产物的盐酸盐，M.p.=155-160℃。
元素分析：C26H27N2O2Cl=435.01
           C      H    Cl   N
计算值％：71.79    6.25   8.15    6.44
实测值％：72.00    6.2    8.3     6.3
红外光谱：(CHCl3)
      复合吸收：2800====>2000cm-1
Figure C9110385800421
C=C                  1620cm-1
C=N                  1599cm-1
芳香吸收              1558cm-1
                      1510cm-1
                      1488cm-1实施例24′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-联苯-2-羧酸
将500mg实施例1所得酯(游离碱)溶于8ml甲醇中，加入0.8ml 2N苏打。搅拌回流4小时，蒸掉甲醇，将所得混合物冷却至10℃，用2N盐酸酸化至pH5-6，然后在10℃搅拌30分钟，分离，用水洗涤，减压下于80℃干燥，得到400mg产物，M.p.=190℃，后者用异丙醇重结晶两次，得到125mg所期产物，M.p.=234℃.
元素分析：C25H24N2O2=384.48
           C     H     N
计算值％：78.10    6.29   7.28
实测值％：78.00    6.3    7.2
红外光谱(液体石蜡)
C=O           1682cm-1
芳香吸收+      1615cm-1
杂芳吸收       1597cm-1
               1518cm-1制备例1:4′-〔N-〔2-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基〕-N-(戊酰基)-氨基甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯步骤A:2-氨基-3-硝基苯甲酸a)乙酰化：
将12g 2-氨基-3-硝基甲苯和14.4ml乙酐的混悬液冷却至10℃，加入0.65ml浓硫酸，将该混合物在常温下搅拌1小时，加入50ml水，然后搅拌15分钟，分离，先用水，再用***洗涤，减压下于100℃干燥，得到13.6g所期产物，M.p.=156℃。b)氧化：
将13.4g前述所得化合物加到29.48g高锰酸钾和21.44g硫酸镁在1470ml水中的混悬物中，将该混合物于100℃搅拌3小时，使之冷却至常温，然后冷却至0℃-5℃。滤除不溶部分，在事先冷却至0℃-5℃的滤液中加入10ml浓盐酸(pH2-3)，用500ml乙酸乙酯提取4次，用水洗涤提取液，干燥，过滤，减压蒸发，得到16.1g产物，在***中重结晶，得到12.1g所期产物。M.p.=192℃。c)水解：
在75ml含5％浓盐酸的水中，于120℃，将12g前述所得产物搅拌4小时，将该混合物冷却至常温，再冷却至0℃-5℃，在该温度下搅拌1小时，分离，先用水、再用***洗涤，在100℃减压干燥，得到8.8g所期产物。M.p.=210℃。步骤B:2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯
将1g步骤A所得酸和15ml甲醇及1.4ml 95-97％硫酸组成的混悬液搅拌回流48小时，蒸除甲醇，加入100ml水，加入碳酸氢钠进行碱化，然后用200ml二氯甲烷提取3次，用水洗涤提取液，干燥，过滤，减压蒸发，得到1g所期产物，M.p.=96℃。步骤C:3-硝基-2-戊酰氨基苯甲酸甲酯
将850mg上述步骤B所得产物和5ml戊酰氯搅拌回流1小时，蒸干后，将残留物溶干80ml***中，用活性炭处理，过滤，减压蒸发，得到1.3g产物，后者经异丙醚和戊烷的混合物重结晶，得到1.0g所期产物。M.p.=58℃。
按下述方法制备分析样品：溶于20ml异丙醚中回流，过滤，浓缩至5ml，在常温下放置18小时，分离，用异丙醚洗涤，得到710mg样品，M.p.=60℃。
将该710mg样品溶于25ml热异丙醚中，用活性炭处理，过滤，浓缩至10ml，在常温下放置1小时，分离，用异丙醚洗涤，得到380mg所期产物。M.p.=60℃。
元素分析C13H16N2O5=280.27
          C      H     N
计算值％ 55.71    5.75    10.00
实测值％ 55.8     5.38    9.9
红外光谱(CHCl3)
    NH复合           3400cm-1(ep)
                       3330cm-1(max)
    C=O复合          1730cm-1(ep)
                       1708cm-1(max)
Figure C9110385800451
步骤D:4′-〔N-〔2-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基〕-N-(戊酰基)-氨基甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯
将1g前述步骤B所得产物溶解在5ml二甲基甲酰胺中，加入170mg浓度50％的氢化钠-油分散体，在放氢停止后搅拌5分钟，然后加入1.09g 4′-(溴甲基)-联苯-2-羧酸甲酯(按欧洲专利0,253,310制备)，于常温下搅拌1小时，蒸除溶剂，残留物用250ml乙酸乙酯提取三次，然后用50ml水洗涤3次，干燥，过滤，减压蒸馏，得到2g产物，后者经硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(99-1)洗脱，得到1.6g所期产物。
红外光谱(CHCl3)
C=O复合        1726和1670cm-1
NO2            1538和1352cm-1
芳香吸收        1600和1576cm-1实施例32-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)-联苯-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯盐酸盐a)氢化：
将制备例1步骤D中所得730mg化合物溶解在15ml四氢呋喃中，加入365mg 18％钯-炭，在氢气氛下搅拌1.5小时(吸收109ml氢气)，滤除催化剂，用二氯甲烷漂洗残留物，减压下蒸发至干，得到730mg产物。b)环合：
将730mg前述产物溶解在5ml乙酸乙酯和5ml异丙醇中，加入大大过量的氯化氢乙酸乙酯溶液，将该混合物加热至50℃反应5分钟，在常温下放置30分钟，蒸除溶剂，残留物用3ml乙酸乙酯提取3次，经分离并用***洗涤后，得到640mg所期产物，M.p.=160℃。
将190mg前述产物用异丙醇重结晶，得到163mg所期产物，M.p.=160℃。
元素分析C28H28N2O4,HCl=492.99
          C      H     Cl    N
计算值％ 68.21    5.93    7.19    5.68
实测值％ 67.8     5.8     7.3     5.5
红外光谱
复合吸收
Figure C9110385800471
         C=O     1727和1721cm-1实施例4:2-丁基-1-〔(2′-羧基联苯-4-基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸
将440mg实施例3所得产物溶于10ml乙醇中，加入1ml水和1ml苛性苏打碱液，搅拌回流1小时，蒸除乙醇，将残留物溶于水(10ml)中，用乙酸酸化至pH3-4。分离后得到360mg产物，M.p.=160℃，将450mg上述所得产物用15ml甲醇、5滴乙酸和5ml水重结晶，得到370mg产物，M.p.=255℃，将后者溶于20ml甲醇和10ml二氯甲烷中回流，将该溶液过滤，蒸掉二氯甲烷，加入1滴乙酸和5ml水，在常温下过夜，分离，得到330mg产物，M.p.=255℃。
元素分析C26H24N2O4=428.47
          C      H     N
计算值％ 72.88    5.65    6.54
实测值％ 73.0     5.6     6.5
红外光谱(液体石蜡)
普通OH/NH吸收谱带C=O         1704cm-1NMR  谱   (DMSO)CH3              0.88(t)CH2              1.39(m)CH2              1.76(m)CH2-C=          2.87(m)N-CH2-          5.90(s)C6H4            6.88(d,1)7.23(d,1)7个其他芳香H       7.20 to 7.90(m)可移动H            约为    12.95(m)制备例24′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(戊酰氧基)甲基〕苯基〕-N-戊酰基〕-氨甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯步骤A:2-氨基-3-硝基苄醇
在7℃至8℃之间，用1小时30分钟，将50ml氢化二异丁基铝(1.0M的己烷溶液)加到3.54g制备例1步骤B所得产物在90ml四氢呋喃中的溶液中，将所得混合物搅拌30分钟，然后用15分钟加入40ml含10％水的四氢呋喃，继续搅拌，然后加入10ml水，在常温下继续搅拌30分钟，加入350ml含10％甲醇的二氯甲烷，搅拌15分钟，过滤，将滤液减压蒸干，将3.3g所得残留物用10ml异丙醚结晶，得到2.22g所期产物。M.p.=110℃。
用异丙醚对170mg上述产物采用冷热法进行重结晶，制备分析样品，得到80mg纯产物，M.p.=112℃。
元素分析C7H8N2O3=168.15
        C      H      N
计算值％50.00    4.80    16.66
实测值％49.8     4.8     16.5
红外光谱(CHCl3)
OH          3604cm-1
=C-NH2      3498-3390cm-1
NH2 def     1624cm-1(F)
NO2         1520-1345cm-1复合
芳香吸收     1580cm-1步骤B:3-硝基-2-戊酰氨基苄基戊酸酯
将1.5g步骤A所得产物和15ml戊酰氯在常温下搅拌6小时，加入80ml精油G(B.p.40-70℃)，分离，得到2.55g所期产物，M.p.=82℃，取118mg前述产物用异丙醚重结晶，得到72mg产物，M.p.=84℃。
元素分析C17H24N2O5=336.38
        C       H     N
计算值％60.70    7.19    8.33
实测值％60.7    7.3    8.4
红外光谱(CHCl3)
=C-NH                  3426cm-1
C=O                    1734 and 1702cm-1       1610-1588-1538-1480cm-1步骤C:4′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(戊酰氧基)甲基〕苯基〕-N-戊酰基〕氨甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯
将1.35g前述步骤B所得产物溶解在13.5ml二甲基甲酰胺中，然后加入240mg 50％氢化钠油分散体，将该混合物搅拌15分钟，然后加入1.35g 4′-(溴甲基)-联苯-2-羧酸甲酯(按欧洲专利0,253,310制得)；在常温下搅拌30分钟，然后用50ml二氯甲烷提取3次，用水洗涤提取液，干燥，过滤，减压下蒸发至干，残留物(2.7g)经硅胶层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯(8-2)洗脱，得到2.05g所期产物，Rf0.20(环己烷-乙酸乙酯8-2)。将其照原样用于下述合成。实施例54′〔〔2-丁基-7-〔(戊酰氧基)甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐
以制备例2步骤C所得产物(2.05g)为原料，采用1.025g钯-炭，然后用氯化氢气体饱和过的20ml乙酸乙酯，按实施例3操作，得到1.8g所期产物，M.p.=约145℃。
取300mg上述产物用异丙醇重结晶，得到180mg产物，M.p.=145℃。
元素分析C32H36N2O4,HCl=549.124
        C      H     Cl     N
计算值％69.99    6.79    8.33    5.10
实测值％69.9     6.9     6.5     5.2
红外光谱(CHCl3)
NH吸收带         2000-2800cm-1
C=O   1726cm-1(F)复合 1624-1599-1568-1510和1498cm-1实施例64′-〔〔2-丁基-7-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-联苯-2-羧酸
以400mg实施例5所得产物为原料，按实施例4操作，制得了290mg所期产物(M.p.=250℃)，先用含有少量乙酸的乙醇水溶液，再用乙醇将其重结晶，得到207mg所期产物，M.p.=250℃。
元素分析C26H26N2O3=414.51
        C      H     N
计算值％75.34    6.32    6.76
实测值％75.2     6.3     6.8
红外光谱(CHCl3)
OH/NH吸收，约      3480cm-1
C=O              1688cm-1
芳香吸收
   +              1598-1518cm-1
杂环
NMR光谱(DMSO)300MHz
Figure C9110385800521
C6H4-CH2-O-      4.52(s)
C6H4               6.91(d)
                      7.28(d)其他芳香吸收 约  7.08(m)2H-7.32 1H-
         约  7.54(m)2H-7.70(d)1H-5.50实施例74′-〔〔2-丁基-7-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-联苯-2-羧酸甲酯
将823mg实施例5所得产物溶解在8.2ml乙醇和1.6ml 2N苏打中，搅拌反应30分钟，然后加入10ml水，然后分离，干燥，得到600mg所期产物(M.p.=138℃)，先用乙酸乙酯，再用异丙醇重结晶，M.p.=140℃。
元素分析C27H28N2O3=428.51
        C      H     N
计算值％75.67    6.59    6.54
实测值％75.8     6.5     6.5
红外光谱(CHCl3)OH            3600cm-1C=O           1722cm-1实施例84′-〔〔2-丁基-7-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐
将250mg实施例7所得产物溶解在25ml二氯甲烷中，加入溶于5ml二氯甲烷中的1ml亚硫酰氯，搅拌反应15分钟，蒸干后，残留物用乙酸乙酯和***的混合物结晶，得到250mg所期产物。M.p.=150℃。
元素分析C27H28Cl2N2O2=483.43
        C      H     Cl     N
计算值％67.08    5.84    14.66    5.80
实测值％67.0     5.9     14.4     5.9
红外光谱(CHCl3)C=O            1724cm-1实施例94′-〔〔2-丁基-7-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸
将350mg实施例6所得产物在5ml亚硫酰氯中在常温下搅拌2小时，蒸发后，先加入约5g冰，然后加入20ml水，在常温下搅拌过夜，倾出水，将残留物溶于30ml二氯甲烷中，干燥，过滤，减压蒸干。得到360mg油状所期产物，CCM Rf=0.40，〔二氯甲烷-甲醇(9∶1)〕。制备例34′-〔N-〔2-硝基-6-〔(2-戊酰氧基)乙基〕苯基〕-N-戊酰基〕氨甲基〕联苯-2-羧酸甲酯步骤A:2-(2-戊酰氨基苯基)乙基戊酸酯
以5ml 2-氨基苯乙醇为原料，按制备例2步骤B操作，制得了10.06g所期产物，M.p.=59℃，取1.1g产物用精油G进行2次连续重结晶，制得了分析样品，得纯产物610mg,M.M.p.=62℃。
元素分析C18H27NO3=305.42
        C      H      N
计算值％70.79    8.91    4.59
实测值％70.9     9.2     4.6
红外光谱(CHCl3)
Figure C9110385800541
酰胺Ⅱ                       1530cm-1
                             1720cm-1步骤B:2-(3-硝基-2-戊酰氨基苯基)-乙基戊酸酯
将9.1g前述步骤A所得产物溶解在50ml乙酐中，在0℃至10℃之间加入7.1ml乙酸。在0℃至10℃搅拌反应2小时，加入150ml水，然后分离，用水洗涤，得到9.9g产物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷(30-70)洗脱，得到5.89g所期产物，M.p.=117℃。
取859mg上述产物，先用异丙醚、再用***重结晶，得到494mg所期产物，M.p.=120℃。
元素分析C18H26N2O5=350.42
        C     H     N
计算值％61.7    7.48    7.99
实测值％61.5    7.5     7.9
红外光谱
                3330cm-1
Figure C9110385800551
         3420cm-1
C=O             1725cm-1
                1700cm-1
芳香吸收        1605cm-1
+酰胺Ⅱ         1583cm-1
+第一NO2带    1535cm-1
                1478cm-1(复合)
第二NO2带     1348cm-1步骤C:4′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(2-戊酰氧基)乙基〕苯基〕-N-戊酰基〕氨甲基〕联苯-2-羧酸甲酯
按制备例2步骤C操作，以3.5g前述步骤B产物为原料，采用480mg 50％氢化钠油分散体和3.05g 4′-(溴甲基)-联苯-2-羧酸甲酯(按欧洲专利0,253,310制备)，经硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：环己烷(3-7))，得到5.19g所期产物。
红外光谱(CHCl3)(PE580)
Figure C9110385800561
                    1728cm-1
                      1666cm-1
CH3
Figure C9110385800562
438cm-1
NO2                 1534cm-1实施例10:4′-〔〔2-丁基-7-〔2-(戊酰氧基)乙基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-联苯-2-羧酸甲酯
按实施例3操作，以3.38g制备例3步骤C所得产物为原料，采用1.03g催化剂，经硅胶层析纯化〔洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(3∶7)〕，得到2.42g所期产物。
红外光谱(CHCl3)             1724cm-1(F)
共轭体系       1599cm-1
   +
芳香吸收       1520cm-1实施例114′-〔〔2-丁基-7-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸甲酯
将2.42g实施例10所得产物与20ml甲醇和5.5ml1N苏打一起在常温下搅拌30分钟，蒸掉甲醇，用二氯甲烷提取，用水洗涤提取液，减压下蒸发至干，残留物经乙酸乙酯结晶，得到1.59g所期产物，M.p.=139℃，取110mg上述产物用乙酸乙酯重结晶，制得79mg分析样品，M.p.=139℃。
元素分析C23H30N2O3=442.56
        C      H     N
计算值％75.99    6.83    6.33
实测值％75.8     6.8     6.2
红外光谱(CHCl3)OH-        3615cm-1+缔合        3550cm-1
Figure C9110385800571
     1720cm-1实施12:4′-〔〔2-丁基-7-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸
按实施例4进行操作，以400mg实施例11所得产物为原料，制得了371mg所期产物，M.p.=174℃。该产物经乙醇重结晶2次，得96mg所期产物，M.p.=175℃。
元素分析C27H28N2O3,1/2C2H5OH=451.574
        C      H     N
计算值％74.48    6.92    6.20
实测值％74.15    7.0     6.2
红外光谱
OH/NH吸收带
Figure C9110385800581
         1680cm-1
共轭体系         1592cm-1
+芳香吸收        1512cm-1
NMR光谱    (DMSO)250MHz
存在有约0.4mol乙醇
Figure C9110385800583
N-CH2-C6H5   5.71(s)C6H4          6.92(d)
             7.29(d)其他芳香H        6.96(d)1H-7.10(t)1H-
             7.34(d)1H-7.40 to 7.60 3H
             7.70(dd)1H可移动H          4.2 to 5.0实施例134′-〔〔2-丁基-7-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐
将714mg实施例11所得产物与14ml亚硫酰氯的混合物在80℃搅拌45分钟，蒸除亚硫酰氯，并将该混合物用20ml二氯甲烷提取3次，每次蒸干，最后的干提取物用乙酸乙酯结晶，得到733mg所期产物，M.p.=151℃，由***-乙酸乙酯(1∶1)混合物连续重结晶两次，制得微量分析样品，纯产物，M.p.=160℃。
元素分析C28H30N2O2Cl2=497.47
        C      H     N     Cl
计算值％67.60    6.08    5.63    14.25
实测值％67.5     6.08    5.6     14.2
红外光谱CHCl3
吸收类型  
Figure C9110385800591
Figure C9110385800592
芳香吸收                      1624-1600-1565cm-1杂芳吸收                      1512-1496cm-1实施例14:4′-〔〔2-丁基-7-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸
在常温、搅拌下，将500mg实施例13所得产物倒入35ml36％的盐酸中，将该混合物回流30分钟，然后蒸发。
经硅胶层析纯化〔洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(1∶9)〕，得到479mg产物，将后者溶解在60ml 50/50水和甲酸的混合物，用苏打调至pH约10，然后用乙酸中和至约pH5。蒸除甲醇，然后分离，用***洗涤，在约100℃下减压干燥，得到310mg所期产物，M.p.=226℃。
用甲醇经三次重结晶，得到112mg所期产物，M.p.=233℃。
红外(液体石蜡)
Figure C9110385800601
          1698cm-1
芳香吸收        1597cm-1
杂芳吸收        1518cm-1
NMR       (DMSO)250MHz
CH3          0.90(t)
CH2          1.39(m)
CH2          1.77(m)
CH2-C        2.85(t)
C6H5-CH2- 3.18(t)
Cl-CH2        3.64(t)
N-CH2-C6H5  5.64(s)
C6H4         6.92(d)
                7.29(d)
                7.05(d)1H-7.13(t)1H-
其他芳香氢      7.33(d)1H-7.40 to 7.60 3H
                7.70(dd)1H实施例154′-〔〔2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐
将600mg实施例7所得产物溶解在60ml二氯甲烷中，加入1.2g活性二氧化锰，将该混合物在常温下搅拌24小时，过滤，减压蒸干，得到600mg所期产物的游离碱。制备盐酸盐
将600mg前述所得产物溶解在3ml乙酸乙酯中，加入过量的乙酸乙酯和氯化氢混合物，分离，然后用***洗涤，于80℃减压干燥，得到610mg所期盐酸盐，M.p.=145℃。
红外光谱(CHCl3
          1723-1706cm-1
芳香吸收  1618-1599-1563-1520cm-1
杂环      1498cm-1实施例16:4′-〔(2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕联苯-2-羧酸
将600mg实施例15所得产物溶解在6ml乙醇、0.8ml水和0.8ml苛性苏打碱液中，于50℃搅拌2.5小时，将该混合物冷却，加入30ml水，加入乙酸直到pH为4-5为止。
于常温下搅拌30分钟，然后分离，用水洗涤，于90℃减压干燥，得到470mg产物，M.p.=225℃。
在回流下将前文所得产物溶解在30ml甲酸中，然后过滤，浓缩，放置，在常温下结晶，分离结晶物，用甲醇洗涤，于90℃减压干燥，得到360mg所期产物，M.p.=230℃。
元素分析C26H24N2O3=412.47
        C     H     N
计算值％75.7    5.87    6.79
实测值％75.5    5.8     6.7
红外(液体石蜡)
C=O        1690cm-1
芳香吸收    1600-1580cm-1
杂环        1516cm-1
NMR光谱     (DMSO)300MHz
Figure C9110385800621
C6H4                       6.93(d)
                              7.25(d)
                              7.31(d)1H-7.42(m)2H
其他芳香氢                    7.53(td)1H-7.69(d)1H-
                              7.83(d)1H-8.0(d)1H
移动质子                      10.08和12.75实施例17:4′-〔〔2-丁基-7-〔(二甲基氨基)甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸二盐酸盐
将360mg实施例9所得产物溶解在10ml 33％二甲胺乙酸溶液中，在常温下搅拌19小时，将该混合物蒸发，用20ml二氯甲烷提取3次，用15ml盐水洗涤2次，干燥，过滤，减压蒸发。得到300mg所期产物的游离碱。制备二盐酸盐
按实施例15所述方法操作，即，将300mg前文所得产物溶解在含有过量乙酸乙酯氯化氢的5ml异丙酸中。
得到110mg所期产物，M.p.=260℃。
元素分析C28H31N3O2,2HCl=514.47
       C      H     Cl     N
计算值65.36    6.46    13.78    8.17
实测值65.3     6.5     13.8     8.0
红外(液体石蜡)
C=O           1770-1680cm-1
芳香吸收       1623-1597cm-1
杂环           1514-1495cm-1NMR光谱  (DNSO)300MHz
Figure C9110385800631
C6H4                       7.20(d)
                              7.34(d)
                              7.56(d)1H-7.88(d)1H
其他芳香氢                    7.75(d)1H-7.55(m)2H
                              7.47(t)1H-约7.37被遮盖的1H
移动质子                      11.39和12.78实施例18〔2-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-乙酸甲酯盐酸盐a)制备〔2-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸
将1g实施例11所得产物加到10ml丙酮和1.5mlBOWERS试剂中，将该混合物在常温下搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷漂洗滤液，蒸发，将残留物溶于50ml水和50ml甲醇中，用1N苏打调至pH12，然后用乙酸酸化至pH4-5，蒸发后用100ml 二氯甲烷提取3次，用40ml水将提取液洗涤两次，干燥，过滤，蒸干。得到1.07g所期产物。b)制备〔2-丁基-1-〔2-(甲氧基羰基)联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-乙酸甲酯
将前述产物溶解在10ml二氯甲烷中，然后在二氯甲烷中用约10ml重氮甲烷进行酯化，蒸干，得到968mg产物，经硅胶层析纯化〔洗脱剂：乙酸乙酯-flugene(7-3))。得到745mg所期产物(游离碱)。c)制备盐酸盐
按实施例15进行操作，以303mg前述所得产物为原料，用乙酸乙酯-氯化氢混合物处理之，得到280mg所期盐酸盐，M.p.=128℃。
红外(CHCl3)
吸收类型                   约 2500cm-1             1725-1714cm-1          1438cm-1(F)
芳香吸收        1623-1599cm-1
杂芳吸收        1565-1512-1500cm-1实施例192-丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸
在常温下，将745mg实施例8所得产物加到8ml乙醇和1.6ml 32％的苏打中，在乙醇的回流温度下搅拌1小时，将该混合物蒸发，残留物溶于10ml水中，用乙酸酸化至pH5，分离，用水洗涤，减压下于80℃干燥，得到516mg所期产物，M.p.=161℃，先用异丙醇，再用甲乙酮重结晶，得到184mg所期产物，M.p.=220℃。
元素分析C27H26N2O4=442.52
        C      H     N
计算值％73.29    5.92    6.33
实测值％73.3     5.9     6.3
红外(液体石蜡)
很典型的OH/NH缔合吸收带
C=O                1712cm-1
NMR光谱       (DMSO)300MHz
C6H5-CH2-C=             3.62(s)
N-CH2-C6H5               5.65(s)
C6H4         6.90(d)
                7.29(d)
                6.39(d)1H-7.13(t)1H
其他芳香氢      7.34(d)2H-7.43(dd)2H
                7.54(m)2H-7.71(dd)1H
可移动氢        12.75实施例204′-〔〔2-丁基-7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-联苯-2-羧酸
在常温下，将300mg实施例13产物加到3ml甲醇、0.6ml水和0.6ml 32％的苏打中。
将该混合物搅拌回流1小时，蒸除甲醇、加入5ml水，然后用乙酸中和至pH5-6，分离，用水洗涤，减压下于100℃干燥，得到228mg所期产物，M.p.=228℃。
将474mg前述所得产物先用甲乙酮、再用异丙醇重结晶，得到278mg所期产物，M.p.=238℃。
元素分析C27H26N2O2=410.52
        C      H     N
计算值％79.00    6.38    6.82
实测值％79.2     6.5     6.9
红外(液体石蜡)
很典型的OH/NH缔合吸收带
Figure C9110385800671
                     1678cm-1
共轭体系             1599cm-1
        +            1589cm-1芳香吸收              1514cm-1
NMR光谱   (DMSO)300MHz
Figure C9110385800672
CH2-CH-C6H5                      7.08(dd,J=11和17)
N-CH2-C6H5-                     5.64
C6H4      6.97(d)
             7.31(d)
             7.10 to 7.25(m)2H-7.31(m)1H
其他芳香H    7.42(td)1H-7.57(m)2H-
             7.63(dd)1H
可移动H      12.77(1H)实施例21:4′〔2-丁基-7-(2-二甲氨基)乙基〕-联苯-2-羧酸甲酯
在常温、搅拌下，将1.05g实施例13所得产物加到25ml含有33％二甲胺的乙醇中。
使该混合物在80℃维持反应16小时，然后在60℃减压蒸发，用60ml二氯甲烷提取3次，用20ml水将提取液洗涤3次，干燥，蒸发至干。经硅胶层析纯化，用甲醇-二氯甲烷(1-9)洗脱，得到789mg所期产物。CCM:Rf0.37(展开剂：二氯甲烷-甲醇(9-1))。实施例224′-〔〔2-丁基-7-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸二盐酸盐
在常温下，将789mg实施例21所得产物加到15ml乙醇和1.3ml 32％的苏打中。
将该混合物在85℃搅拌1小时，蒸发，将残留物溶于10ml水中，用乙酸酸化至pH5，用60ml二氯甲烷提取3次；用10ml水将提取液洗涤2次，干燥，过滤，蒸干。
将所得产物溶解在5ml甲乙酮中，加入5ml乙酸乙酯和氯化氢的混合物，整个反应物在常温下放置结晶，然后分出结晶物，用甲乙酮洗涤，减压下于60℃干燥，经乙腈重结晶后得到429mg所期产物，M.p.=218 ℃。
元素分析C29H33N3O2,2HCl
        C     H     Cl     N
计算值％65.9    6.67    13.42    7.95
实测值％65.7    6.6     13.1     8.2
红外(液体石蜡)
很典型的OH/NH缔合吸收带            1708cm-1
                 1690cm-1
芳香吸收         1625cm-1
   +             1598cm-1
杂芳吸收         1569cm-1510cm-1
NMR光谱    (DMSO)250MHz
Figure C9110385800692
and =C-CH2-CH2                   3.26(m)4H
N-CH2-C6H5                       6.04(sl)
C6H4                              7.23(d)2H
                                     7.34(d)2H
                                     7.80(d)1H-7.74(d)1H
其他芳香H                            7.56(m)2H-7.44(m)2H-
                                     7.30(遮盖)1H
N-CH3的H                            2.65(sl)
可移动H                              11.38实施例23:2-丁基-1-〔2′-氰基-(1,1′-联苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯步骤A:3-氨基-2-戊酰氨基苯甲酸甲酯
将560mg制备例1步骤C中所得产物溶解在12ml四氢呋喃中，加入280mg 18％的钯-炭，将该反应介质氢化30分钟(吸收160ml氢)，再搅拌10分钟，然后过滤，减压下蒸除溶剂，将残留物溶于异丙醚中，分离，于80℃减压干燥，得到450mg粗产物，后者经异丙醚重结晶，M.p.=90℃。
元素分析C13H18N2O3,250.29
         C      H     N
计算值％62.38    7.25    11.19
实测值％62.4     7.4     11.1
红外光谱(CHCl3)=C-NH             3420cm-1 3340cm-1C=O               1698cm-1 Max.
               1680cm-1 Ep.芳香吸收NH2 def.         1620,1601,1580,1514cm-1酰胺Ⅱ步骤B:4′-〔N-〔〔2-(甲氧基羰基)-6-氨基苯基〕-正戊酰基〕氨基甲基-联苯-2-羧酸甲酯
将250mg前述步骤A所得产物溶解在2ml二甲基甲酰胺中，加入52mg 50％的氢化钠油分散体，将该混合物搅拌15分钟，然后加入300mg 4′-(溴甲基)-联苯-2-腈，在常温下搅拌15分钟，蒸除溶剂，加入60ml水，用二氯甲烷提取；用水洗涤提取液，干燥，减压下蒸干，得到600mg所期产物的粗品，该粗品先经硅胶层析纯化(洗脱剂：flugene-乙酸乙酯(7-3))，然后用异丙醚重结晶，继之用***重结晶，得到125mg所期产物，M.p.=80℃，然后145℃。
元素分析C27H27N3O3,441.51
        C      H     N
计算值％73.45    6.16    9.52
实测值％73.4     6.2     9.2
红外光谱(CHCl3)=C-NH2            3496cm-1 3395cm-1-C≡N              2226cm-1-C=O               1722-1656cm-1芳香吸收            1613cm-1 1597cm-1NH2 def.           1588cm-1 1515cm-1步骤C:2-丁基-1-〔2′-氰基-(1,1′-联苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯盐酸盐
将730mg前述步骤B所得产物溶解在10ml氯化氢乙酸乙酯溶液中，于50℃搅拌10分钟，蒸除溶剂，将残留物溶于甲乙酮和***的混合物中，然后分离，于80℃减压干燥。将所得715mg粗产物先用乙酸乙酯，再用甲乙酮和***的混合物重结晶，得到270mg所期产物，M.p.=140℃。
元素分析C27H25N3O2,HCl 459.96
        C      H     N     Cl
计算值％70.50    5.70    9.14    7.71
实测值％70.6     5.8     9.2     7.8
红外光谱(CHCl3)-CO2CH3         1723cm-1 1436cm-1-C≡N             2226cm-1
≡N+-H的最大复合吸收约为2450cm-1
芳香吸收        1620cm-1 1598cm-1
杂芳吸收         1564cm-1 1496cm-1实施例24:2-丁基-1-〔2′-(1 H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯a)将10ml饱和碳酸氢钠水溶液加到含有650mg实施例23制备的盐酸盐在50ml水中的混悬液中，将该混合物搅拌10分钟，用含2％甲醇的二氯甲烷提取，用水洗涤提取液，干燥，减压下除去溶剂，得到600mg游离碱。b)将600mg上述产物溶解在6ml二甲苯中，加入511mg叠氮三甲基锡。在115-120℃搅拌23小时后，再加入205mg叠氮化物，再加热24小时，蒸除二甲苯，加入30ml水，搅拌15分钟，加入10ml甲醇，然后用二氯甲烷提取，干燥提取液，减压蒸干。得到1g粗产物，经硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(9-1))，然后使残留物经***结晶，得到470mg所期产物。M.p.=165℃。实施例25:2-丁基-1-((2′-(1 H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸
将470mg实施例24所得产物在12ml乙醇中的溶液在3ml苏打存在下回流搅拌2小时，蒸掉乙醇，加入10ml水，然后滴加0.8ml乙酸。在常温下搅拌2小时，然后分离，用水洗涤，于80℃减压干燥，得到420mg粗产物，将后者溶解在10ml甲醇-甲乙酮混合物(1-1)中，过滤该溶液，浓缩至5ml，先加入1滴乙酸，再加入5ml水，开始结晶，在+4℃放置16小时，分离结晶物，用水洗涤，于90℃减压干燥，经乙酸乙酯重结晶，得到310mg所期产物。M.p.=约210-220℃。
元素分析C26H24N6O2,452.50
        C      H     N
计算值％69.01    5.35    18.57
实测值％68.7     5.3     18.3
红外光谱
OH/NH复合吸收带
C=O       1700cm-1
芳香吸收   1609cm-1 1598cm-1
杂芳吸收   1515cm-1 1488cm-1实施例26：药物组合物
按下述配方制备片剂：
实施例2产物………………………………………10mg
片剂赋形剂加至…………………………………100mg
(具体赋形剂为：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。实施例27：药物组合物
按下述配方制备片剂：
实施例25产物……………………………………10mg
片剂赋形剂加至…………………………………100mg
(具体赋形剂为：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。药理结果1-用血管紧张素Ⅱ受体进行试验
采用由大鼠肝脏制得的新鲜膜制备物。将该组织用polytron(匀浆器)在pH7.4的50mM Tris缓冲液中研碎，然后将研碎物在30,000g下离心3次，每次15分钟，将每次间隔获得的沉积物都移至pH7.4的Tris缓冲液中。
将最后一次沉积物混悬于保温缓冲液(Tris 20mM,NaCl135mM,KCl 10mM，葡萄糖5mM,MgCl2 10mM，苯甲基磺酰氟0.3mM，杆菌肽0.1mM，二(三甲基硅烷基)乙酰胺0.2％)中。
将分成2ml的各等份加到各溶血管中，加入Ⅰ125血管紧张素Ⅱ(每管25,000 DPM)和受试产物。(该产物先在3×10-5 M测试3次)。当受试产物置换了与受体特异结合的放射性的50％以上时，按7个浓度范围再次测试，借以确定抑制50％与受体特异结合的放射性时所需的浓度。以这种方式测得50％抑制浓度。
通过加入参照物，即欧洲专利0,253,310中实施例94的产物(浓度为10-5M，一式三份)来确定非特异性结合。将该介质在25℃保温150分钟，放入0℃水浴中5分钟，减压过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗，在加了闪烁剂的Triton存在下记录放射活性。
结果直接表示为50％抑制浓度(IC50)，即，置换50％受试受体特异结合的放射活性所需受试产物的浓度，以毫微摩尔(nM)表示之。结果：
    实施例产物 IC50(nM)
    241216196     9115210599207270
2-利用离体门静脉揭示对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用
取雄性Wistar大鼠(约350g)(IFFFA CredoFrance)，颈脱臼处死后切除门静脉，并立即将门静脉置于常温生理溶液(见下文)中。将约1mm直径的环固定在浴池中，浴池中含有所述离体制备物和下述生理溶液(mM组成：NaCl 118.3,KCl 4.7,MgSO4 1.2,KH2PO4 1.2,NaHCO3 25，葡萄糖11.1,CaCl2 2.5)，将该介质维持在37℃，并通入O2(95％)和CO2(5％)的混合物。开始负荷为1g，将上述环静置60-90分钟。为了避免自发收缩，在培养浴中加入异博定(1×10-6M)。
在放置时间结束时，在保温浴中加入血管紧张素Ⅱ(Ciba增压素)3×10-8M，使之与制备物接触1分钟，每30分钟重复该操作一次，在两次血管紧张素刺激之间将组织洗涤3或4次，在由血管紧张素进行新刺激前15分钟，在浴池中加入受试化合物，从不断增大的受试化合物的浓度可以计算出IC50值(对血管紧张素产生50％抑制的浓度)，以毫微摩尔(nM)表示之。结果：
实施例产物 IC50(nM)
    4162     9.5451000
3-在去脊髓大鼠体内进行的血管紧张素Ⅱ拮抗活性试验
通过腹膜内注射戊巴比妥钠(50mg/kg)使雄性Sprague-Dawley大鼠(250至350g)麻醉。在动物的左颈动脉***加了肝素的导管(PE50)，并通过Gould压力传感器将其与压力计算仪(Gould,Pressure Processor)相连，借以记录动脉舒张压。
在动物的右颈静脉***一个导管，借以注射受试化合物。
将动物置于辅助呼吸的条件下，将肺胃神经双侧切开，然后去掉大鼠的脊髓。
在稳定足够长的时间后，以下述方式研究受试产物对血管紧张素Ⅱ(增压素，CIBA)的拮抗作用：
1．连续3次注射血管紧张素Ⅱ(0.75μg/kg)(间隔15分钟)促使产生重现的、稳定的血压。
2．在给予血管紧张素Ⅱ的15分钟间隔期间，在给予血管紧张素Ⅱ前5分钟，注射受试化合物(0.01至10mg/kg)。
在拮抗剂存在下的血管紧张素Ⅱ的升压作用表示为给予血管紧张素Ⅱ本身之升压作用的百分数。由此确定抑制该升压作用50％的剂量(ID50)。
每一动物以其本身作为对照。结果：
    实施例产物     ID50(mg/kg)
    41216     0.31.771.97

Claims (8)

1．制备式(ⅠA)化合物的方法：
Figure C9110385800021
式中R代表含有4个碳原子的直链或支链烷基，R1A、R2A、R3A和R5A的定义如下：或者R1A、R2A、R3A和R5A彼此相同并代表氢原子，或者R2A和R5A的定义是：其中之一代表氢原子或-CH2-O-R10基团，式中R10代表氢原子或至多含有5个碳原子的
直链或支链烷基，而另一个则代表氢原子，R1A和R3A其中一个代表氢原子，而另一个则选自-OH6、-CO2R7和R11基团，其中：R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基，R11选自下述基团：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可由一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自：——卤原子，——任选酰化的羟基，——游离的、酯化的或成盐的羧基，——式
Figure C9110385800031
基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它们选自氢原子，含有1至4个碳原子、可任选地由卤原子或羟基取代的烷基或链烯基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，R4A代表游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基或四唑基，该基团可任选地成盐，上述定义的条件是下列化合物除外：R代表烷基，R1A、R2A和R5A代表氢，而R3A代表氢或(CH2)n-COD，其中n代表0或1,D代表氢、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和酰氧基；但在式(ⅠA)中包括R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氢，R3A代表游离的或由甲基酯化的羧基、羟甲基、氯甲基、2-羟基乙基、甲酰基、二甲基氨基甲基、甲氧羰基甲基、羧甲基或二甲氨基乙基，R4A代表游离的或由甲基酯化的羧基、氰基或1H-四唑-5-基，
所述式(ⅠA)化合物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(ⅠA)化合物与无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐，
该方法的特征在于：或者由式(ⅣB)化合物与式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅨB)化合物，
式中R的定义如上所述，R1B′、R2B′、R3B′和
R5B′分别意指上面对R1A、R2A、R3A和R5A所指出的意义，其中，根据需要可采用保护基保护可能存在的活性官能团，
Figure C9110385800042
式中Hal代表卤原子，R4B′意指上面对R4A所指出的意义，其中，根据需要采用保护基保护可能存在的活性官能团，
Figure C9110385800051
式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的含义同前，或者a)由式(ⅥB)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，制得式(ⅩB)化合物：
Figure C9110385800052
式中R1B ′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，
Figure C9110385800053
式中R9代表羟基或低级烷氧基或卤素原子，R的定义如前所述，式中R、R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，b)由式(ⅥB′)化合物与前文限定的式(Ⅱ)化合物反应，制得式(ⅩB′)化合物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定义如前，
Figure C9110385800062
式中R1B′、R2B′、R3B ′、R5B′和R的定义如前文所述，将式(ⅩB′)产物硝化，制得前文定义的式(ⅩB)化合物，使式(ⅩB)产物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅪB)化合物，
Figure C9110385800063
式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使式(ⅪB)产物的硝基官能团进行选择性还原反应，制得式(ⅫB)化合物：
Figure C9110385800071
式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使式(ⅫB)产物环化，制得前文限定的式(ⅨB)化合物，或者使式(ⅥB)化合物与前文限定的式(ⅤB)化合物反应，制得式(ⅦB)化合物：
Figure C9110385800072
式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后将硝基还原成氨基，制得式(ⅧB)化合物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定义如前文所述，然后使之与式(Ⅲ)化合物反应
Figure C9110385800082
式中X代表氧原子或NH基团，R9和R的定义如前，在环合后制得前文限定的式(ⅨB)产物，根据要求及必要性，可使式(ⅨB)产物经历一步或多步下述反应，其顺序任选：——除去被护活性官能团带有的保护基的反应，——与无机或有机酸或碱的成盐反应，制得相应的盐，——酸官能团的酯化或成盐反应，——通过酸或碱水解使酯官能团转化为酸官能团的反应，——将烷氧基转化为羟基的反应，——将卤代烷基转化为烯基的反应，——用氨基取代卤原子的反应，——用卤原子取代羟基的反应，——将酯化羧基转化成羟烷基的还原反应，——将羟烷基转化为酯化羧基的氧化反应，——将羟甲基转化为甲酰基的氧化反应，——将外消旋体转化为拆分产物的拆分反应，——将游离的、成盐的或酯化的羧基转化成四唑基的反应，由此所得的上述式(ⅠA)化合物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体。
2．按照权利要求1的方法，所制备的化合物是下式化合物
Figure C9110385800091
式中：R代表含有4个碳原子的直链或支链烷基，R1、R2、R3和R5的定义是：或者R1、R2、R3和R5彼此相同或不同，并且代表氢原子，或者R2和R5其中之一代表氢原子或-CH2-O-R10，另一个则代表氢原子，R1和R3其中之一代表氢原子，而另一个则选自-OR6和-CO2R7基团，其中R10、R6和R7彼此相同或不同，代表氢或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基，R4代表游离的、酯化的或成盐的羧基，
所说式(Ⅰ)化合物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所说式(Ⅰ)化合物与无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐。
3．按照权利要求1的方法，其特征在于：式中R代表丁基或丁烯-1-基，R1A代表氢原子或C1-5烷氧基。
4．按照权利要求1的方法，其特征在于：式中R代表丁基，R1A代表氢原子。
5．按照权利要求1的方法，其特征在于：式中R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氢原子，R3A选自式-OR6、-CO2R7和-R11，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基，R11选自：a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基任选由1个或多个基团取代，所述基团选自：——卤原子，——任选酰化的羟基，——游离的、成酯的或成盐的羧基，——式
Figure C9110385800101
基团，式中Ra和Rb彼此相同或不同，选自氢原子、含有1至4个碳原子的任选由卤原子或羟基取代的烷基或链烯基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基，c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基，其中的活性官能团任选地被保护起来。
6．按照权利要求1的方法，其特征在于：式中R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氢原子，R3A代表氢原子，游离的羧基或被至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基；甲酰基；最多含有4个碳原子的烷基或链烯基；任选由1个或多个下述基团取代的烷基，所述基团选自：卤原子、羟基、酰氧基、可由1个或2个至多含有4个碳原子的烷基任选取代的氨基以及游离的、成盐的或酯化的羧基，其中的活性官能团任选地被保护起来。
7．按照权利要求1的方法，其特征在于所制得的化合物是：4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕联苯-2-羧酸甲酯或其盐，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕联苯-2-羧酸或其盐。
8．按照权利要求1的方法，其特征在于所制得的化合物是：2-丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐，4′-〔(2-丁基-7-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕联苯-2-羧酸或其盐，4′-〔(2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕联苯-2-羧酸或其盐，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐。
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