FR2585571A1

FR2585571A1 - Composes pharmaceutiques benzyliques efficaces contre plusieurs infections des yeux, en particulier la cataracte, et composition les contenant

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Publication number: FR2585571A1
Application number: FR8611317A
Authority: FR
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Current assignee: Individual
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1987-02-06
Also published as: EP0213091B1; DE3675115D1; DK335086D0; US4797422A; EP0213091A1; DK335086A

Abstract

COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE:R-CH-(CH)-OHDANS LAQUELLE R EST L'HYDROGENE, OU UN GROUPE ALKYLE, OU AMINO EVENTUELLEMENT MONO- OU DISUBSTITUE, OU UN GROUPE HYDROXYLE ET N EST UN NOMBRE ENTIER ALLANT DE 1 A 6. CES COMPOSES SONT EFFICACES CONTRE PLUSIEURS AFFECTIONS DES YEUX (PRESBYTIE, AMBLYOPIE, CATARACTE, ETC.). CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME PRINCIPES ACTIFS DANS LA FORMULATION PHARMACEUTIQUE DE PREPARATIONS TOPIQUES OPTHALMIQUES.

Description

La présente invention a pour objet une classe de produits chimiques qui se

révèlent efficaces comme principes actifs pour la prévention et le traitement

de divers types d'affections des yeux, et leur utilisa-

tion dans des compositions pharmaceutiques utilisées

dans des préparations topiques ophtalmiques.

La classe de composés utilisables comme

principes actifs contre ces affections peut être repré-

sentée par la formule générale suivante: R-C6 H4 - (CH2)n - OH dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué ou un groupe hydroxyle et "n"

est un nombre entier allant de 1 à 6.

Ces composés présentent des propriétés qui sont notamment efficaces pour protéger les groupes -SH de l'oxydation en liaisons -S-S- provoquée par les oxydants, pour protéger la structure des protéines de l'effet de déplissement (dénaturation) des agressions

physiques ou chimiques, et pour stabiliser les membranes.

Les propriétés mentionnées de ces composés permettent d'expliquer les effets bénéfiques possibles sur des états dans lesquels un mécanisme radicalaire

est supposé.

En fait, les affections dégénératrices

comme la cataracte sont actuellement imputées fondamenta-

lement à trois mécanismes, à savoir l'oxydation des

protéines de structure conduisant à la formation d'agré-

gats insolubles, le déplissement (dénaturation) des

protéines du cristallin et la diminution de l'imperméabi-

lité des membranes du cristallin.

Des études ont été menées pour déterminer le rôle de l'oxydation des groupes-SH sur la formation de la cataracte et pour concevoir des procédés pour déterminer l'activité oxydante des liquides biologiques

(sérum, salive, urine, etc.).

En conséquence, des médicaments ont été essayés sur cette activité oxydante, laissant prévoir

une application possible pour la prévention et le traite-

ment des cataractes expérimentales chez l'animal de

même que des cataractes de divers types chez l'homme.

Un procédé pour déterminer l'activité théra-

peutique potentielle du médicament, basé sur l'effet réducteur qu'il possède sur l'activité oxydante des liquides biologiques (AOLB)a été établi (voir le brevet

italien N 19932/83, 7 mars 1983).

Les résultats de ce procédé ont été obtenus

auprès de patients auxquels le médicament a été adminis-

tré par voie orale.

Ces dernières années, des études poussées ont été effectuées pour trouver des médicaments capables de produire une réduction de l'AOLB, par administration

orale à des patients.

Il a été découvert que plusieurs NSAID, mais pas tous, sont capables "in vivo" (seulement 2 ou 3 sont également efficaces "in vitro") de réduire I'AOLB après administration orale telle que décrite dans le brevet mentionné, et seulement chez

certains patients (sensibles).

Suite à ces études, il a été découvert que seule lorsque l'AOLB a été réduite d'au moins 20%

de sa valeur de base, ces patients "sensibles" présen-

taient une amélioration constante de la cataracte, et les liquides biologiques (salive, urine) des patients contenaient des substances détectables, capables de réduire l'AOLB "in vitro", par extraction, purification et essais par le procédé décrit dans un autre brevet

(brevet italien N 21398-A/83, 1er juin 1983).

L'analyse chimique de ces substances a conduit aux recherches essentielles sur lesquelles

ce brevet est basé.

Il est probable que ces substances sont différents métabolites: des NSAID mais ayant en commun

un même groupe chimique réactif qui permet leur incorpo-

ration dans une classe chimique de produits présentant des activités biochimiques similaires.

Il a été découvert que ces substances exer-

çaient l'activité anti-oxydante sur l'AOLB "in vitro" à des concentrations pouvant descendre à 10- 9 M, tandis que les NSAID originaux, et seulement quelques-uns d'entre eux (bendazac, indométhacine) , étaient capables

de produire cet effet à une concentration jamais infé-

rieure à 10-3 M. Il est important de signaler qu'aucun de ces antioxydants n'a jamais été essayé et ne s'est

révélé ensuite utilisable comme agent anti-cataracte.

Pour mieux apprécier les propriétés anti-

oxydantes et anti-cataracte des nouveaux médicaments proposés pour la prévention et le traitement de la cataracte, des essais expérimentaux "in vivo" et "in vitro" ont été effectués. Certains de ces essais ont été effectués suivant les procédés déjà décrits dans le brevet italien N 20454 A/83. Les essais "in vivo"

ont été conduits sur deux modèles expérimentaux couram-

ment utilisés pour ces études.

Une cataracte par radiation a été produite suivant un procédé bien établi, largement confirmé par une abondante littérature. Deux essais utilisant

dix lapins chacun avec les deux yeux irradiés et seule-

ment un oeil traité ont donné une protection de 100% contre la cataracte qui s'est produite au bout de 3

moins d'irradiation chez 80% des yeux traités.

Une cataracte expérimentale par uvéite, qui débute habituellement chez 50% des yeux des lapins jours après l'injection intraveineuse de 0,1 ml de sérum de cheval, a été.également utilisée comme modèle "in vivo" de cataracte expérimentale. Dans un essai, douze lapins ont été utilisés. Les deux yeux on subi une injection et un oeil a été traité localement

avec la préparation ophtalmique.

Une protection totale a été observée dans % des cas jusqu'à 6 mois après le commencement du traitement, qui a commencé exactement après l'injection

du sérum dans l'humeur vitrée.

Dans tous les essais "in vivo", les composés A ont été utilisés à une concentration de 0,05% dans

la préparation ophtalmique.

Une instillation convenable de deux gouttes dans les yeux (en maintenant de force les paupières

ouvertes pendant deux minutes pendant et après l'applica-

tion) a été effectuée trois fois par jour.

Dans les expériences "in vitro", les compo-

sés A ont été comparés à d'autres médicaments déjà connus comme médicaments anti-cataracte putatifs. Sur le TABLEAU I, ces composés sont représentés par les

lettres a, b, c, d et e.

Il a été découvert que les produits de dégradation des NSAID obtenus par métabolisation "in vivo" chez l'homme et chez le rat 'sensibles", ceux obtenus par perchloration, sont décrits ultérieurement dans le texte, et ceux disponibles industriellement et préalablement purifiés par des procédés chimiques

présentaient une structure chimique similaire.

La structure chimique, comprenant un groupe hydroxyle lié à un noyau benzénique par une chaîne alkyliquede longueur variable, a été identifiée dans

tous les composés qui présentaient des propriétés anti-

oxydanteset anti-cataracte telles que mentionnées aupara-

vant. En particulier, les composés du type alcool

benzylique, méta-hydroxyméthylaniline et alcool méta-

hydroxybenzylique ont été identifiés. Ils ont présenté des propriétés similaires sinon identiques de sorte qu'ils ont été inclus dans un groupe unique A, tel

que mentionné dans le mémoire descriptif suivant.

Il est important d'attirer l'attention du lecteur sur le fait que ces composés, bien que connus du point de vue chimique, n'ont jamais été utilisés

comme principes actifs dans des préparations ophtalmiques.

Cependant, à la lumière d'une littérature abondante et récente, ces composés présentent des propriétés [effets anti-oxydants, effet sur la plasticité de la

membrane, stimulation opposée et effet inhibiteur dépen-

dant de la dose sur l'effet anti-dénaturant des protéines de l'ATPase (Na+ - K+) à faible concentration (10-6 M)] qui peuvent permettre de les définir comme des analogues de vitamine E. La vitamine E a été utilisée avec succès dans des modèles "in vitro" ressemblant aux affections des yeux attribuées à l'attaque oxydative provoquée

par des radicaux libres.

Cependant, aucune preuve n'a été apportée de son utilité pour le traitement médical des états pathologiques oculaires, peut-être en raison de son incapacité à atteindre des concentrations thérapeutiques dans l'oeil. Pour la même raison, l'application topique

de vitamine E n'a jamais été essayée ou étudiée.

Ainsi, en ce qui concerne l'utilisation bénéfique possible de ces composés comme accepteurs de radicaux libres dans la pathologie oculaire, les

avantages suivants sur la vitamine E peuvent être souli-

gnés.

1) Pénétration aisée à l'intérieur de l'oeil

par rapport à l'insuffisance de pénétration de la vitami-

ne E, due à un poids moléculaire inférieur et un bon équilibre de l'hydroet de la lipo-solubilité; 2) très haute activité spécifique comme antioxydants et stabilisants de membrane (concentration active biologiquement disponible comprise entre 10 6 M et -8 M) toxicité inférieure; 3) activité anti-inflammatoire modérée

4) effets de stimulation enzymatique.

Par conséquent, l'activité thérapeutique de cet composés peut être facilement estimée comme évidente et fortement prévisible, l'explication étant que la majorité des travaux de laboratoire ont été effectués sur des hématies qui sont très similaires

aux cellules du cristallin en ce qui concerne les condi-

tions d'environnement et les conditions métaboliques.

Le TABLEAU I présente les résultats sur l'AOLB et les composés énumérés ci-dessous par la légende suivante: Sérum sanguin mélangé avec a) hydroxyméthylaniline; b) hydroxyméthylindazalone;

c) acide 2(2-fluoro-3',4'-dihydroxy-4,4-diphényl)propio-

nique;

d) benzidamine et bendaline.

Il est bon de signaler que:

La présence d'une liaison hydroxyle alcooli-

que primaire à un noyau benzénique par un pont méthylique,

et la concentration extrêmement faible des liquides biolo-

giques (environ un millionième de partie en poids de la quantité originale de NSAID administrée au patient

sensible) sont deux caractéristiques très importantes.

La formule chimique générale courante men-

tionnée précédemment, caractéristique de ces composés, a été déterminée par les procédés de préparation et les procédés analytiques suivants:

- le procédé de détermination de l'AOLB (Activité Oxydan-

te des Liquides Biologiques) mentionné dans le brevet

déposé en 1983.

- Extraction de liquides biologiques (salive, urine, larmes) au moyen d'un solvant organique (hexane, méthanol, éthylacétone, benzène, chloroforme, etc.) mentionnée dans un brevet précédent, N 21398-A/83, 1er juin 1983. - Chromatographie sur couche mince sur gel de silice

et chromatographie sur colonne.

- Spectrométrie de masse - Résonance magnétique nucléaire - Spectroscopie infrarouge

- Spectroscopie ultraviolette.

En plus de l'essai AOLB, la démonstration

que les substances extraites étaient identiques aux métaboli-

tes de NSAIDsupposésresponsablesde l'effet anti-cataracte

chez des patients sensibles a été apportée par la décou-

verte que l'application topique au niveau de l'oeil

a produit le même effet clinique que celui obtenu avec-

le NSAID original.

En outre, les mêmes substances trouvées chez des rats et des lapins traités avec du NSAID ont pu être produits "in vitro" par l'acide perchlorique de la manière décrite ci-après: Le NSAID à une concentration de 0,1% dans de l'eau distillée est mélangé dans un récipient en verre avec de l'acide perchlorique 0,1 N. Des concentrations d'acide perchlorique de 0,05 à 0,3 N ont été utilisées mais sans- changer le rapport en volume entre le NSAID et l'acide perchlorique qui était toujours de

1 ml de solution de NSAID à 0,1 ml d'acide perchlorique.

Le mélange a été mis en incubation à une température comprise entre O et 37 C pendant un temps compris entre 15 et 90 minutes. Les conditions optimales se sont révélées être de l'acide perchlorique 0,05N des incubations de 15 à 20 minutes et une température

de 18 C avec un échantillon de 1 ml de NSAID à 0,1%.

Puis les substances anti-oxydantes produi-

tes dans les mélanges en incubation ont été extraites

et analysées suivant les procédés précédemment énumérés.

Les produits ainsi obtenusse sont révélés identiques à ceux obtenus par métabolisation "in vivo"

de NSAID chez des hommes ou des rats "sensibles".

les résultats présentés sur le tableau I indiquent que l'activité antioxydante sur l'AOLB

des composés du groupe A est évidente à des concentra-

tions comprises entre 10 -3M et 10 -9M.

Au contraire, parmi les autres composés essayés (a,b,c,d et e), seul le composé a a présenté un effet anti-AOLB remarquable à une concentration de 10-8M tandis que la bendaline a présenté un effet

anti-AOLB à une concentration de 10 -3 M et que la benzi-

damine n'a présenté aucun effet.

L'effet de ces composés sur la cataracte induite par la chaleur sur des cristallins entiers isolés bovins maintenus à 55 C dans des conditions

définies (pH, force ionique, temps d'incubation, exposi-

tion à la lumière, etc.) est mentionné sur le TABLEAU II, les signes +, et n.d. signifiant respectivement

protection, cataracte et non déterminé.

Il est évident que la bendaline et la benzi-

damine (de même que d'autres NSAID essayées comme l'indo-

profène, la phénylbutazone, l'aspirine) ont présenté

une protecton aspécifique à une concentration non infé-

rieure à 10-3 M. D'autre part, les composés A présentent une protection à des concentrations comprises entre -6 M et 10-8 M, tandis qu'à 10 2 M un effet contraire

(cataractogène) est apparent.

Ces effets contraires dépendant de la dose peuvent être expliqués comme cela a été montré sur des hématies, par l'activité sur la plasticité de la membrane, accrue à une forte concentration entraînant la fusion de la membrane mais stabilisée à des concentrations inférieures. Cette concentration produit également une stimulation de l'ATPase (Na+ - K+). Il apparaît ensuite que l'effet anti-oxydant et l'effet de stabilisation de la membrane ne sont

pas liés puisque l'anti-oxydation se produit à la concen-

-3 tration de 10 3 qui ne permet pas une protection de

l'intégrité de la membrane.

Une troisième expérience "in vitro" montrant l'effet protecteur contre l'attaque oxydative des cristallins

"in vitro" est mentionnée dans le présent mémoire.

Chez des cristallins de lapin cultivés pendant 3 heures dans du milieu bicarbonate-glucose de Krebs-Ringer (BKR) seul, le dialdéhyde malonique (DAM) était présent à une teneur de 1,18+ 0,14 jimole/g,

(écart type moyen n=3). Le DAM était présent à une te-

neur supérieure (P4 001), égaleà 4,05 + 0,13 gmoles/g, n=3, chez des cristallins exposés à des composés réactifs

produisant de l'oxygène engendré par la xantine-xantine-

3+ Oxydase-Fe, - ADP en l'absence d'alcool benzylique et était égale à 2, 15 + 0,15 pimoles/g, n=3, en présence

de 1 mM d'alcool benzylique, montrant son effet protec-

teur contre l'attaque peroxydative des lipides au niveau

du cristallin.

De manière similaire, l'alcool benzylique

a également évité l'oxydation des thiols du cristallin.

Le glutathion réduit était présent à une teneur de 7,46 + 0,44 pimoles/g, n=3, dans des cristallins cultivés dans des milieux de BKR seul, 1,34 + 0, 27 Vmole/ g, n =, et 2,63 + 0,16 gmoles/g, n=3, dans des

cristallins soumis à l'agression oxydative respective-

ment en l'absence et en présence de 1 mM d'alcool benzy-

lique. Les preuves expérimentales démontrent que

l'alcool benzylique est un anti-oxydant puissant convena-

ble pour des essais cliniques chez l'homme. Les composés mentionnés se sont révélés convenables pour une applica-

tion topique au niveau de l'oeil.

La biodisponibilité oculaire et l'effica-

cité de ces composés dépendent des caractéristiques suivantes: 1) Ils sont capables de réduire l'activité

oxydante des liquides biologiques (AOLB) à une concentra-

-9 tion très faible(10 9); cette découverte a été mise en évidence au moyen d'un réactif particulier représenté par un homogénat de cristallin provenant de cristallins bovins et décrit dans le brevet italien

N 1932A/83, maintenant délivré également aux E.U.A.

2) La concentration optimale de ces composés est égale à 5 x 10 3 M dans la préparation de gouttes comparativement à d'autres substances capables également de réduire l'activité oxydante à une concentration bien supérieure mais pouvant produire des réactions

secondaires comme du prurit et des rougeurs responsa-

bles du manque de compliance et du refus du patient.

3) Le poids moléculaire de ces anti-oxydants peut être inférieur à 400 car des molécules plus grosses

peuvent difficilement pénétrer dans l'oeil par applica-

tion topique.

4) La lipo-solubilité et l'hydrosolubilité

sont toutes deux des caractéristiques chimiques importan-

tes de ces composés, leur permettant de pénétrer le

film de larmes présent sur la cornée et la couche épithé-

liale de la cornée afin d'atteindre les tissus internes

du globe oculaire.

) Les composés présentent un facteur de

rétention (FR) de l'ordre de 0,025 par analyse en chroma-

tographie sur couche mince dans des conditions techniques

et avec une composition d'éluant particulières.

En plus des résultats cliniques mentionnés sur le tableau 3, il est bon de mentionner les effets cliniques observés pour les composésA: - prévention totale de la cataracte chez l'homme et l'animal (chien, cheval) par application en continu,

notamment chez les individus à risque (trauma, chirur-

gie oculaire, diabète, traitement stéroidique, antécé-

dents familiaux de cataracte, etc.); - prévention et traitement de troubles visuels autres que la cataracte dans des pertes visuelles supposées fonctionnelles comme la presbytie, l'amblyopie, - traitement et prévention d'autres troubles visuels organiques comme le kératocône, la dégénérescence maculaire ou les blépharo-conjonctivites chroniques, les uvéites et l'inflammation chronique des régions externes de l'oeil (glandes lacrymales, sclérotite);

- prévention de la fibroplasie rétrolatérale expérimenta-

le telle que montrée par un travail expérimental sur de jeunes lapins sous atmosphère d'oxygène élevée; - protection contre les lésions du cristallin et de la rétine provoquées par la lumière, les ultraviolets et l'irradiation aux rayons X; - protection contre l'effet cataractogène des médicaments topiques anti-glaucomes; - protection du cristallin et de la rétine avant ou après microchirurgie pendant une vitrectomie, un traitement par laser, chirurgie réparatrice du glaucome et du décollement de la rétine; - traitement de la névrite optique; - traitement et prévention de la myopie rétinienne ou de dégénérescencesséniles; - en général, tous les troubles dégénératifs et troubles séniles de l'oeil dans lesquels une attaque oxydative

est envisagée comme faisant partie d'un facteurét4r,-

logique possible; - liquéfaction sénile et due à la myopie et dégénérescence du corps vitreux; - la durée du traitement pour parvenir à une amélioration

visuelle notable et sensibleest très courte(2 à 3 semai-

nes) bien qu'évidemment elle dépende fortement de la gravité de l'état pathologique à traiter; - la compliance est presque de 100% avec aucun effet secondaire oculaire et aucune réaction défavorable

générale ou locale envers le médicament.

Formulation de gouttes pour les yeux. Exci-

pients = il s'agit habituellement des mêmes excipients que pour les larmes artificielles, à savoir: - méthylcellulose 0,1 g à 0,3 g % - chlorure de sodium 0,75 g, % - chlorure de potassium 0,15 g, % - sel sodique de l'EDTA 0,05 g, % - eau distillée q.s.p. 100 cc

- La liposolubilité doit être une caractéristique fonda-

mentale des agents anticataracte, permettant leur

pénétration aisée dans l'oeil à travers la cornée.

Il est bon de se rappeler tous les résultats mentionnés ci-dessus qui concerne l'activité préventive

et curative particulières d'une telle classe de compo-

sés pour des maladies ayant des causes étioliogiques différentes. Cependant, d'autres troubles oculaires comme des conjonctivites, des uvéites, des inflammations chroniques, la dégénérescence maculaire de la myopie ou la dégénérescence sénile, la myopie, le kératocône et des pathologies oculaires dégénératives similaires

peuvent bénéficier de ce traitement.

Pour l'application topique, les composés mentionnés dans la présente invention sont formulés en gouttes pour les yeux à usage externe en solutions aqueuses, également utilisables pour des injections sousconjonctivales. La solution doit être isotonique avec les larmes et contenir une concentration des composés allant de 0,01 g à 2 g pour 100 ml de solution, contenant également les autres sels et conservateurs qui doivent cependant être compatibles avec le principe actif afin d'assurer la stabilité et l'efficacité. Le tableau 4 présente l'effet remarquable de ces composés sur l'amblyopie. Il est évident que le traitement topique produit une amélioration significative de l'acuité visuelle chez des yeux souffrant d'amblyopie traités précédemment sans succès avec un traitement correcteur

oculaire classique.

Les amblyopies strabiques ou-anisométropes se révèlent répondre au traitement sous réserve qu'une application convenable soit mise en oeuvre en utilisant également le traitement correcteur du bon oeil au cours du traitement et nécessite un temps court (un mois est suffisant) pour obtenir une amélioration

de l'acuité visuelle.

Le dernier exemple décrit un essai cliniquL en double aveugle par rapport à un placebo effectué sur dix volontaires de sexe mâle âgés de 45 ans avec une hypermétropie de 1 dioptrie auxquels des gouttes pour les yeux ont été administrées pour essayer un

effet préventif possible sur la presbytie.

Ils ont été choisis soigneusement dans un groupe homogène, c'est-à-dire sains sans aucun traitement général ou oculaire, avec une activité de travail similaire nécessitant la meilleure vision proche, une compliance totale à l'essai à effectuer pendant

trois ans.

Les critères d'efficacité étaient le change-

ment de l'erreur de réfraction et l'importance de l'uti-

lisation de verres correcteurs pour la vision de près (exprimé par une lecture nette sans déformation des caractères les plus petits du tableau utilisé pour la vision de près) à une distance de 25 cm de chaque

oeil séparément, dans des conditions définies d'éclaire-

ment, de repos oculaire et de diamètre de la pupille.

Deux gouttes ont été administrées deux

fois par jour dans chaque oeil pendant trois ans.

L'examen de l'oeil a été effectué tous

les six mois.

Au bout de trois ans d'un traitement continu, l'erreur de réfraction a été augmentée de + 0,405 + 0,092 (écart type) et l'utilisation de verres correcteurs pour la vision de près de + 2,514 + 0,15 (écart type) chez cinq sujets traités avec un placebo tandis que les augmentations étaient respectivement de + 0,392 + 0,12 (écart type) et 1,450 + 0,15 (écart type) chez les sujets restants traités avec des gouttes contenant les composés A. L'acuité visuelle est restée inchangée comme tous les autres paramètres oculaires. La différence d'utilisation des verres correcteurs pour la vision de près entre les yeux traités par un placebo et des

yeux traités par les composés A est hautement significa-

tive (P<0,001).

Aucune différence d'hypermétropie avant et après le traitementn'a été observée. Ces résultats indiquent que les composés A sont très efficaces dans

la prévention des pertes d'accomodation (presbytie).

Cet effet a pu être attribué à une plasticité accrue de la membrane du cristallin provoquant un maintien

de la plasticité du cristallin responsable de la déforma-

tion du cristallin se produisant au cours de l'accomoda-

tion statique.

D'autres mécanismes comme une diminution de l'indice de réfraction du cortex, l'inhibition de croissance du cristallin ou la prévention des changements

de forme ou de courbure du cristallin ne sont pas compa-

tibles avec les découvertes cliniques.

TABLEAU I

Concentration des composés a b c Diminution de l'AOLB (exprimée

en pourcentage de diminu-

tion des groupes SH) d e Groupe A

20

*20

19 21

24

30

28

32 29

Valeur

basale (au-

cun composé 31 ajouté)

29 21

30

27 30 30

lO'3M _ 4M ' 6M ' M -8 M ' M 20. + * p. *U * p * u p' + P pu p. u + I + * p. u I P. u + + + +* + + + + 9- L-9 9- "OI- p901- - tI OI 66L DOL si SNVQ NOILLfIOS SQ SIV1014 NOILVHLN3ONOD I I fiV2aLvi V adnoaD UTOUI )l autlepuoq aulwepTzuoq enbTuoTdoad(l ugqdTp--XxoapXq -Fp-, 8', s-ozonjj-z)z apTDe auoiozupul-Iq w-xoapKq auIiue-Iúljqqw-fXOJpt4q-e SaSOdwoo r=- Ln Ln co Ln cm * p*'U * p* U p. u p' u 6-Qt i a r'- I - Examen LL R éfraction

sphé r Cyl.

I II.- Examen I j _____________________ ______________ a Catar. Durée; di

traite-

mt;-. I Oçil -vi- sion t Réfraction cnhir. Durée du r-.I (jours) Jugement clinique

59.G 0, 30 D 0, 8 -0..... 30

- 73 G 0,2 C 60 D 0,2 4.0,50 60

G 0,5 C 60G 0,6 +0,p50 60s

F 80 90 D, 90

F77 D 1,0 +4 30 D '09 4-4

77 G 0,1 +3 _ C G 0 4. 4T1 +O0, 50 30

F 72 D 0,2 +2 *2 C 30 D 0,4 i4450 +1,50 30 +

____ G +2 +2,50 3 G 0,4 +2,50 +_2, 50 _ ______,._

F 85 D T 60D 60

F....DG 02 -1,505 c 6G 0,5 -1; 50 -0, SO

F 77 D 02083 30 D,04 30

G _ C G 0,6 _ _ _ _ _ _ _ _

63 D 0,6 -4 -1 C 30 D O,7 -4, 501 30

G 0,3 -4 -1,50 C G 0,5 -4,50 -1, 5030

D 1,1 +1,50 C D l,2 +0,50 i70 G 0,9 +1,50 +0,50 C 30 G 1 2 0, 0 3O 4 0

G 0,O8 0,50 30G 0,1 +0,505

F. 6 4DO, 8 1 0, 7 E C 3 0 G O,,,.,, S...7. 30

U.65 D 0,7 -6 SC D 0, 8 -6 60

M_ 65 G _____A 60 G, 0

0,083

0, 083

0,3 0,7 I -18 -17 I

-0, 25 -0,75

+1 +0, 50

SC SC SC SC i D G 0,4 0,9 I -18 -17

-0, 25

+0, 50

-0, 50

+40,50

G60 Oe 4. t- Sex e Agi Oeil v.Vi- sion M M D G D G Ln Co Ln vn ooi %. 1. : Cvl

D 10, 3

G 0. 2

- Exme Il - Examen Oeil vi- sion

ph ir.

kion i ' Cyl. Catar Durée de

traite-

ment Oeil Vi- sion Réfracti Durée du ctn traitement

i Sphér.

Cyl. i(jours) I Jugement clinique

D461,5 T D 1,5 G -

rF L G 0,6_ _ __ SC ___ __ D__ 1_,5_1_6_'__

F46 60 060 +

7 15Q 60 D 0,3 -202O 75Sc5 60 I ____G O r6 -16 SO G750Sc9 -18 -1050

F 155 D 1,. SC 24 D 1,5. 24

F 55 G 0, 6 i1 Sc G 1,.-. 244

}US | D 1, 1 _0,75 SC 60 D 1,4 +0,50 60 F

M. 53 D 0, 0,5 SC 60 G 0,6

E3D 8 0,5 S0 c120 D 1,5 1 50 150.

-.O Sc G 1,2 -1,2 _25 __. __- -

G_ _ 0,4 -16 __0,7 SC __ _ 0,5_ - 18_- 1 50

D 1,S24D15À.2

D G0,8 ±0,50

04, ' 1 1

i-1

F-0 50

SC SC D G 1,z 0,5 -U, 50b +1 +1 f- "O F = Femelle M = mâle C = cortical SC = sous-capsulaire A = aphaque T = transparent Seuls les patients atteints de cataracte chez lesquels la progression de la cataracte avait été déterminée préalablement sur une période continue de 6 mois, ont participé à l'essai. Ces patients ont été suivis en continu pendant une année et aucune modification

de la cataracte n'a été observée. Dix patients utili-

sés comme témoin avec seulement le placebo ont été examinés en même temps. Aucun des patients traités n'a subi d'opération de la cataracte tandis que

% du groupe traité avec un placebo a été opéré.

Aucun individu de ce groupe n'a présenté une évolution

quelconque sur un suivi d'uneannée.

Sexe lAgef MI IN) in Co -.4 %A l - à t I-Examen II - Examen

TABLEAU IV

AMBLYOPIE PAR ANISOMETROoIE

RESUME DES RESULTATS CLINIQUES

AVANT ET APRES TRAITEMENT AVEC UN COLLYRE BENZYLIQUE A

Acuité visuelle jours 60 jours

Occlusion Journa-

lière heures. Estimation clinique globale

I 1 1 D O0, 3 0,7 0, 8 4 AM ELIORATION

2 19 F.,3 0,6 0,8 4 AMELOIRATON

3 1 3 M G 0,3 0,8 0,8 24 MELIORATION

4 20 M _ D 0, 3 0,6 0,9 4 AMELIORATION

19 F G 0.3 o,8 0,8 4 AELIORA

AMELIORATIO.

6 18 F G 0,4 0,7 0,8 24 AMELIORATION

7 12 F 0 0,2 0.7 0,9 4 AMELIORATION

12 F. 0,2 0,7 1,0. AMELIORATION

9 11 F t 0.4 1,1 1,0 4 AMELIORATION

_O 13 M _ 0.3 1 1,,0 4 A |MELIORATION

il 16 F] 0,2 0,7.09 4.. AELIORTION _

12 13 M I 0, 30,9 0,8 24 AMELIQRATION

13 19 F.D 0,4 0,7 0,7 4..AMELIORATION

14 il 1 M G. 0,3 1,0 019 4 AMELIORATION 15 F Dp 0,2. 0,7 0,8 24 AMELIORATION

16 18 F G 0,3 0,6 0,8 4.. AMELIORATION

17 13 M C 0,4 1,0 O,9 4 AME-ITON

18 18 F D 0,3 0,8 09. 24 A.AMELIORATION

1 19 15 F C 01 1{0 | 101 4.AMELIORATION

t=14,44 t=19,26

P<O,001.P<0O 001

L'analyse statistique a été effectuee en utlî-sant. un test t de Student pour les résultats apparentés Cas N Age Sexe 1Oeil i Avant o Ln oo Ln Ln TABLEAU IV (suite)

AMBLYOPIE PAR STRABISME

RESUME DES RESULTATS CLINIQUES AVANT ET APRES TRAITEMENT

AVEC UN COLLYRE BENZYLIQUE A.

Acuité visuelle jours jours

Occlusion journa-

lière heures. Es timation clinique globale

1 11 M D 0,4 O,8 0,8 4 AMELIORATION

2 12 M D O,3 0 7 0. 8. 4 AMELIORATION

3 8 F G 0,4 O 7 0,7 24 AMELIORATION

4 8 F G 0O3 O,8 o,8 4 AMELIORATION 9 F G 0 4 1,0 iQ È 4 AMELIORATIN 1 s S AMELIORATION

6 10 F D 0,3 0,6 0,6 4 AMELIORATION

7 1 1 M G O,3 0,8 O,8 4 AMELIORATION

8 6 F D' 0,3 1,0 10' 4 AMELIORATION

9 8 F D 0,3 0,8 0,7 4 AMELIORATION

9 F D 0i4 0,6 07 4LEERE AMELIORATION

9 M 02 0,4 0.4 4 LEGERE AMELIORATION

11 9 M D OJ2 0,4 04 4 LEGERE AMELIORATION

_., A_. . ,,_

t=8-,9 t=9, 3

un test t de Student pour les résultats apparentés.

p<O,001 P<O,o001o effectuée en utilisant Cas No Age Sexe 0eit Avant Ili rLj oo tn u.I OOj à L'analyse statistique a été

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés chimiques répondant à la formule générale R-C6 H4 - (CH2)n OH dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe amino,

éventuellement mono- ou disubstitué, ou un groupe hy-

droxyle et n est un nombre entier allant de 1 à 6, utiles comme principes actifs dans des préparations thérapeutiques ophtalmiques destinés à être appliqués

localement comme agents contre la cataracte.

2. Composé chimique suivant la revendication

1, caractérisé en ce qu'il est l'alcool benzylique.

3. Composé chimique suivant la revendication

1, caractérisé en ce qu'il est l'alcool hydroxybenzyli-

que.

4. Composé chimique suivant la revendica-

tion 1, caractérisé en ce qu'il est la méta-hydroxy-

méthylaniline.

5. Préparations pharmaceutiques pour l'usage local, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif une quantité à effet thérapeutique d'au moins un composé chimique répondant à la formule générale

suivant la revendication 1.

6. Préparations pharmaceutiques pour l'usage local contenant comme principe actif une quantité à

effet thérapeutique d'alcool benzylique.

7. Préparations pharmaceutiques pour l'usage local contenant comme principe actif une quantité à

effet thérapeutique d'alcool méta-hydroxybenzylique.

8. Préparations pharmaceutiques-pour l'usage local contenant comme principe actif une quantité à

effet thérapeutique de méta-hydroxybenzylaniline.