FR2549837A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACETOXYETHYL ESTER OF CEFUROXIME - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACETOXYETHYL ESTER OF CEFUROXIME Download PDFInfo
- Publication number
- FR2549837A1 FR2549837A1 FR8412011A FR8412011A FR2549837A1 FR 2549837 A1 FR2549837 A1 FR 2549837A1 FR 8412011 A FR8412011 A FR 8412011A FR 8412011 A FR8412011 A FR 8412011A FR 2549837 A1 FR2549837 A1 FR 2549837A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- ester
- cefuroxime
- mixture
- acetoxyethyl
- cefuroxime axetil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
SELON L'INVENTION, ON DECRIT UN PROCEDE POUR L'OBTENTION DE CEFUROXIME AXETIL CRISTALLIN TRES PUR. LE PROCEDE CONSISTE A FAIRE CRISTALLISER LE CEFUROXIME AXETIL A PARTIR D'UNE DE SES SOLUTIONS DANS UN SOLVANT ORGANIQUE OU AQUEUX OU DANS UN MELANGE DE CES DEUX TYPES DE SOLVANTS, PUIS A SECHER ET A ISOLER LE PRODUIT. LES SOLVANTS PREFERES SONT DES ACETATES D'ALKYLE MELANGES AVEC DES ETHERS OU DES HYDROCARBURES ALIPHATIQUES OU AROMATIQUES. PLUS LE RENDEMENT DE LA CRISTALLISATION EST ELEVE, PLUS LE RAPPORT STOECHIOMETRIQUE DES ISOMERES R:S QUE LE PRODUIT CONTIENT, EST PROCHE DE 1:1, CE RAPPORT ETANT LE PLUS SOUHAITABLE POUR UN PRODUIT AYANT LES PROPRIETES RECHERCHEES.ACCORDING TO THE INVENTION, A PROCESS FOR OBTAINING VERY PURE CRYSTALLINE CEFUROXIME AXETIL IS DESCRIBED. THE PROCESS CONSISTS OF CRYSTALLIZING CEFUROXIME AXETIL FROM ONE OF ITS SOLUTIONS IN AN ORGANIC OR AQUEOUS SOLVENT OR IN A MIXTURE OF THESE TWO TYPES OF SOLVENTS, THEN DRYING AND INSULATING THE PRODUCT. THE PREFERRED SOLVENTS ARE ALKYL ACETATES MIXED WITH ETHERS OR ALIPHATIC OR AROMATIC HYDROCARBONS. THE HIGHER THE YIELD OF CRYSTALLIZATION, THE CLOSER TO 1: 1 THE STOECHIOMETRIC RATIO OF THE R: S ISOMERS THE PRODUCT CONTAINS, THIS RATIO BEING THE MOST DESIRABLE FOR A PRODUCT HAVING THE DESIRED PROPERTIES.
Description
1 25498371 2549837
L'invention concerne des améliorations a u x, ou relatives aux/céphalosporines Plus précisément, elle concerne des améliorations relatives à la fabrication de l'ester The invention relates to improvements in u x, or relating to / cephalosporins. More specifically, it relates to improvements relating to the manufacture of the ester.
de 1-acétoxyéthyls de céfuroxime (céfuroxime axétil). cefuroxime 1-acetoxyethyls (cefuroxime axetil).
Le composé acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7L(Z)-2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamido-céph-3-mme-4carboxylique est homologué sous le nom de "céfuroxime" Ce composé est un antibiotique intéressant caractérisé par un très large spectre d'activité contre les microorganismes 10 grampositifs et gram-négatifs, cette propriété étant renforcée par la très grande stabilité du composé vis à vis des -lactamases produites par divers microorganismes gram-négatifs Il est bien toléré par les mammifères et est largement utilisé comme antibiotique dans la pra15 tique clinique Le céfuroxime et ses sels sont surtout intéressants comme antibiotiques injectables, car ils sont peu absorbés par les voies gastro- intestinales et ne sont donc présents dans le sérum et l'urine qu'en faibles concentrations après une administration orale Il était donc néces20 saire de disposer d'une forme de céfur 6 xime qui soit capable d'être absorbée par les voies gastro-intestinales après une The compound (6 R, 7 R) -3-carbamoyloxymethyl-7L (Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido-ceph-3-mme-4-carboxylic acid is registered under the name "cefuroxime" This compound is an interesting antibiotic characterized by a very wide spectrum of activity against gram-positive and gram-negative microorganisms, this property being reinforced by the very high stability of the compound against lactamases produced by various gram-negative microorganisms. mammal tolerated and is widely used as an antibiotic in clinical practice Cefuroxime and its salts are especially useful as injectable antibiotics because they are poorly absorbed by the gastrointestinal tract and are therefore not present in serum and urine. in low concentrations after oral administration It was therefore necessary to have a form of cefur 6 xime which is capable of being absorbed by the gastrointestinal tract. s after a
administration orale.oral administration.
La demanderesse a trouvé qu'une estérification appropriée du groupe carboxyle du céfuroxime améliore l'effica25 cité à l'administration orale La présence d'un tel groupe estérifiant approprié se traduit par une absorption significative du composé par les voies gastro-intestinales, après quoi le groupe estérifient est hydrolysé par des enzymes présentes dans, par exemple, le sérum et des tissus corpo30 rels en donnant l'acide parent antibiotiquement actif Pour être efficace par administration orale, l'ester doit être suffisamment stable pour atteindre le site d'absorption sans dégradation significative, mais doit être suffisamment absorbé lorsqu'il atteint le site approprié, et doit être 35 suffisamment hydrolysable par des estérases systémiques -2 pour une libération de l'acide parent peu de temps après l'absorption de l'ester Le b r e v e t GB i 571 683 décrit et revendique plusieurs esters de céfuroxime ayant des propriétés qui leur donnent une valeur potentielle significative comme antibiotiques administrables par voie orale. Parmi les esters décrits dans 1 e b r e v e t GB 1 571 683, la demanderesse a trouvé que le céfuroxime axétil présentait un intérêt particulier Ce produit possède 10 un carbone asymétrique en position 1 du groupe 1-acétoxyéthyle et peut donc exister sous la forme d'isomères R et S ou de leurs mélanges Les procédés pour la préparation de l'ester ci-dessus décrits dans les exemples du brevet GB 1 571 683 produisent le matériau soit sous une 15 forme amorphe relativement impure, soit sous la forme d'un matériau cristallin De plus, le matériau cristallin produit par les procédés décrits dans cette demande contient généralement une prédominance de l'isomère R ou de l'isomère S, alors qu'un rapport d'environ 1:1 est avantageux pour l'ad20 ministration Le produit cristallin nest donc pas le Applicant has found that an appropriate esterification of the carboxyl group of cefuroxime improves the effectiveness of oral administration. The presence of such an appropriate esterifying group results in a significant uptake of the compound by the gastrointestinal tract, after which the ester group is hydrolyzed by enzymes present in, for example, serum and body tissues to give the antibiotically active parent acid. To be effective by oral administration, the ester must be stable enough to reach the site of absorption. without significant degradation, but must be sufficiently absorbed when it reaches the appropriate site, and must be sufficiently hydrolyzable by systemic esterases -2 for release of the parent acid shortly after the ester is absorbed. GB 571,683 discloses and claims several cefuroxime esters having properties which give them a p value. significant otential as antibiotics administered orally. Of the esters described in GB 1 571 683, we have found that cefuroxime axetil is of particular interest. This product has an asymmetric carbon in the 1-position of the 1-acetoxyethyl group and can therefore exist in the form of R isomers. and S or mixtures thereof. The processes for the preparation of the above ester described in the examples of GB 1,571,683 produce the material either in a relatively impure amorphous form or in the form of a crystalline material. furthermore, the crystalline material produced by the processes described in this application generally contains a predominance of the R-isomer or the S-isomer, while a ratio of about 1: 1 is advantageous for administration. The crystalline product so is not the
produit idéal pour l' administration. ideal product for administration.
La demanderesse a maintenant été capable de mettre au point un procédé qui permet d'obtenir le céfuroxime axétil sous une forme cristalline très pure et avec un rendement 25 élevé Ce produit est non seulement utilisable du fait qu'il représente une forme très pure du composé actif et est donc plus approprié à une administration biologique, mais, plus particulièrement, il est également très utilisable comme matériau de départ pour la préparation d'une forme pratiquement amorphe, très pure, de céfuroxime axétil, laquelle forme montre, de façon surprenante, une très bonne biodisponibilité par administration orale et un meilleur équilibre des propriétés pour un usage commercial que le matériau cristallin Le céfuroxime axétil amorphe qui possède 35 ces propriétés, est avantageusement un mélange environ 1:1 d'isomères R et S, car ce rapport s'est montré intéressant pour maximaliser la solubilité du produit amorphe dans des milieux aqueux, et le procédé mis au point par la demanderesse peut fournir un céfuroxime axétil cristallin ayant The applicant has now been able to develop a process which makes it possible to obtain cefuroxime axetil in a very pure crystalline form and with a high yield. This product is not only usable because it represents a very pure form of the compound. active and is therefore more suitable for biological administration, but, more particularly, it is also very useful as a starting material for the preparation of a substantially amorphous, very pure form of cefuroxime axetil, which form shows, surprisingly, very good bioavailability by oral administration and a better balance of properties for commercial use than the crystalline material Amorphous cefuroxime axetil which has these properties is advantageously an approximately 1: 1 mixture of R and S isomers, because this ratio is is interesting to maximize the solubility of the amorphous product in aqueous media, and the procedure developed by the Applicant can provide a crystalline cefuroxime axetil having
ce rapport approximatif d'isomères. this approximate ratio of isomers.
En conséquence, la demanderesse fournit un procédé pour la préparation de céfuroxime axétil cristallin, très pur, avec un rendement élevé, lequel procédé consiste à cristalliser le céfuroxime axétil à partir d'une solution du matériau dans'un solvant organique ou aqueux ou dans 10 un mélange de ces deux types de solvants, puis à isoler Accordingly, the Applicant provides a process for the preparation of high purity, crystalline cefuroxime axetil in high yield, which process consists in crystallizing cefuroxime axetil from a solution of the material in an organic or aqueous solvent or in an aqueous solution. a mixture of these two types of solvents and then isolate
et à sécher le produit.and to dry the product.
Le choix du solvant de cristallisation s'est révélé important si le rendement doit être porté au maximum et si le rapport des isomères R et S du produit doit être, avan15 tageusement, d'environ 1:1, par exemple dans la gamme de 0,9:1 à 1,1:1 La demanderesse a trouvé que les différents isomères du céfuroxime axétil montrent des solubilités différentes, l'un d'eux étant nettement plus soluble que l'autre Les taux de solubilité varient selon le solvant et c'est ainsi qu'on doit choisir de préférence'un système de solvants qui permet une récupération pratiquement quantitative du céfuroxime axétil présent avant la cristallisation, The choice of the crystallization solvent has been found to be important if the yield is to be maximized and the ratio of the R and S isomers of the product should be, preferably, about 1: 1, for example in the range of 0 , 9: 1 to 1.1: 1 The applicant has found that the different isomers of cefuroxime axetil show different solubilities, one of them being significantly more soluble than the other The solubility rates vary depending on the solvent and c It is thus preferable to choose a solvent system which allows a practically quantitative recovery of the cefuroxime axetil present before crystallization.
assurant ainsi un rapport d'environ 1:1 des isomères. thus ensuring a ratio of about 1: 1 of the isomers.
Le système de solvants à partir duquel le produit peutêtre 25 cristallisé, est avantageusement choisi parmi un ester, par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle, ou un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, éventuellement mais de préfér ence mélangé, evec un éther, par exemple l'éther diisopropylique ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, par exemple l'éther de pétrole ou le toluène; ou un alcool, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol, éventuellement mais de préférence mélangé avec c l'eau; tel que dans un alcooldénaturé industriel, aqueux; ou un amide tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou The solvent system from which the product can be crystallized is advantageously selected from an ester, for example methyl or ethyl acetate, or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, optionally but preferably mixed, with an ether, for example diisopropyl ether or an aliphatic or aromatic hydrocarbon, for example petroleum ether or toluene; or an alcohol, for example ethanol or isopropanol, optionally but preferably mixed with water; as in an aqueous industrial alcooldenate; or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide or
une cétone, telle que l'acétone, en mélange avec de l'eau. a ketone, such as acetone, mixed with water.
L'opération de cristallisation est avantageusement -4 effectuée à la température ambiante, par exemple environ entre 10 et 30 C,et la concentration du céfuroxime axétil dans la solution à partir de laquelle a lieu la cristallisation, doit généralement être ajustée, par exemple par évaporation du solvant ou par dilution, de manière à n'être ni trop diluée, ni trop concentrée La cristallisation peut comprendre le dernier stade ou les derniers stades d'une réaction dans laquelle est formé le céfuroxime axétil Dans un tel cas, le stade initial de cristallisation peut avoir 10 lieu à une température assez élevée, cest à dire jusqu'à environ 65 C, mais pour maximaliser le rendement et obtenir un rapport approprié d'isomères dans le produit, on préfère une température de l'ordre de 10 à 300 C pour l'isolement final. La réaction dans laquelle est formé le céfuroxime axétil est de préférence une réaction d'estérification effectuée de la manière décrite dans 1 e b r e v e t GB 1 571 683 et en utilisant comme matériau de départ un sel: de sodium de céfuroxime très pur Un réactif préféré pour 20 l'estérification est le bromure de 1-acétoxyéthyle et pour faire en sorte de produite un rapport d'environ 1:1 des isomères R et 5 avant la recristallisation, il est bien The crystallization step is advantageously carried out at room temperature, for example about 10 to 30 ° C., and the concentration of cefuroxime axetil in the solution from which crystallization takes place must generally be adjusted, for example by evaporation of the solvent or by dilution, so as to be neither too dilute nor too concentrated The crystallization may comprise the last stage or the last stages of a reaction in which the cefuroxime axetil is formed In such a case, the initial stage The crystallization can take place at a fairly high temperature, that is to say up to about 65 ° C., but to maximize the yield and obtain an appropriate ratio of isomers in the product, a temperature in the range of 10 to 10 is preferred. 300 C for final isolation. The reaction in which the cefuroxime axetil is formed is preferably an esterification reaction carried out as described in GB 1 571 683 and using as a starting material a very pure sodium salt of cefuroxime. the esterification is 1-acetoxyethyl bromide and in order to produce a ratio of about 1: 1 of the R and 5 isomers before recrystallization, it is well
préférable qu'un tel réactif soit racémique. preferably such a reagent is racemic.
Le matériau de départ Le sel de sodium de céfuroxime préférésera généralement très pur lui-même Un tel matériau peut être obtenu entre autres par réaction de l'acide ( 6 R,TR)-3-hydro Xyméthyl-7-Z-2-(fur-2-yl) -2-méthoxyiminoacétamido 7-céph-3 ème-4-carboxylique avec un isocyanate de chlorosulfonyle dans un acétate d'alkyle comme solvant, 30 à une température comprise entre -25 et-+ 10 l C, suivie d'une hydrolyse in situ à une température comprise entre + 10 et + 301 C et d'une cristallisation après addition de 2-éthyl hexanoate de sodium dans l'acétone ou l'acétate de méthyle The starting material The sodium salt of cefuroxime will generally be very pure itself. Such a material can be obtained inter alia by reaction of (6R, TR) -3-hydroxy-methyl-7-Z-2- acid ( fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido 7-ceph-3-yl-4-carboxylic acid with a chlorosulfonyl isocyanate in an alkyl acetate solvent, at a temperature between -25 and + 10 l C, followed in situ hydrolysis at a temperature between + 10 and + 301 ° C and crystallization after addition of sodium 2-ethyl hexanoate in acetone or methyl acetate
comme solvant Un tel matériau a généralement untaux de 35 pureté de 90 % en masse/masse (m/m) ou supérieur. Such a material generally has a purity level of 90% w / w (w / w) or higher.
Le céfuroxime axétil produit par le procédé de l'inven- Cefuroxime axetil produced by the process of the invention
tion a un rapport molaire d'isomères R et S d'environ 1:1, et il n'est généralement pas inférieur à 95 % m/m de pureté It has a molar ratio of R and S isomers of about 1: 1, and is generally not less than 95% w / w of purity.
(sans correction pour les solvants résiduels). (without correction for residual solvents).
Dans sa forme cristalline très pure, le céfuroxime axétil qui peut être produit par le procédé de l'invention, est une nouvelle forme de matière et constitue un autre aspect de l'invention Le dessin annexé montre le spectre In its very pure crystalline form, cefuroxime axetil, which can be produced by the process of the invention, is a new form of material and constitutes another aspect of the invention. The attached drawing shows the spectrum
IR d'un échantillon de ce matériau dans le Nujol. IR of a sample of this material in the Nujol.
La préparation et les exemples non-limitatifs suivants 10 sont donnés à titre d'illustration de l'invention. The following preparation and non-limiting examples are given by way of illustration of the invention.
Pour plus de commodité, les isomères individuels R et S de l'ester de 1acétoxyéthyle de céfuroxime sont désignés par les lettres A et B, ces lettres étant utilisées pour For the sake of convenience, the individual isomers R and S of the acetoxyethyl ester of cefuroxime are designated by the letters A and B, these letters being used for
désigner les isomères respectifs dans le brevet GB 1 571 683. 15 Les identités des isomères A et B n'ont pas été assignées. designate the respective isomers in GB 1,571,683. The identities of the isomers A and B have not been assigned.
Les rapports des isomères donnés dans les exemples suivants The ratios of the isomers given in the following examples
sont exprimés en A:B.are expressed in A: B.
Préparation 1 Sel de sodium de c furoxime On ajoute 226 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle à une solution de 10 ml de triéthylamine dans 3,8 litres d'acétate de méthyle On refroidit la solution claire résultante à - 151 C et en 10 minutes on ajoute une suspension de 763 g d'acide ( 6 R,7 R)-3-hydroxyméthyl-7-Z 2-2 z(fur-2-yl)25 2-méthoxyiminoacétamido 7-céph-3ème-4-carboxylique dans 2,3 litres d'acétate de méthyle, refroidieau préalable à -15 'C On rince le solide résiduel avec 700 ml d'acétate de méthyle On agite le mélange à -55 C pendant 30 minutes, une solution claire étant obtenue en 10 minutes On ajoute rapidement au mélange réactionnel 1,2 litre d'eau à 18 'C, la température s'élevant alors rapidement à 100 C, puis lentement jusqu'à 170 C On agite le mélange réactionnel pendant minutes à 151 C pour obtenir une suspension épaisse, blanche* On ajoute 3,6 litres d'acétate de méthyle, puis 35 de manière continue une solution de 288 g d'hydroxyde de sodium dans 5,2 litres d'eau On obtient alors un mélange à 2 phases, clair, à 26 C avec un p H de 2,35 On sépare les couches et on lave la couche organique supérieure avec une Preparation 1 Sodium salt of furoxime 226 ml of chlorosulfonyl isocyanate are added to a solution of 10 ml of triethylamine in 3.8 liters of methyl acetate. The resulting clear solution is cooled to -151 ° C. and over 10 minutes. add a suspension of 763 g of (6 R, 7 R) -3-hydroxymethyl-7-Z 2 -2 (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido 7-ceph-3-yl-4-carboxylic acid in 2 3 liters of methyl acetate, pre-cooled to -15 ° C. The residual solid is rinsed with 700 ml of methyl acetate. The mixture is stirred at -55 ° C. for 30 minutes, a clear solution being obtained in 10 minutes. 1.2 liter of water are rapidly added to the reaction mixture at 18 ° C., the temperature then rapidly rising to 100 ° C. and then slowly to 170 ° C. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 151 ° C. to obtain a slurry. 3.6 liters of methyl acetate are added, followed by a continuous solution of 288 g of sodium hydroxide. In this way, a clear, 2-phase mixture is obtained at 26 ° C. with a pH of 2.35. The layers are separated and the upper organic layer is washed with water.
solution de 600 g de chlorure de sodium dans 2 litres d'eau. 600 g solution of sodium chloride in 2 liters of water.
On lave les deux couches aqueuses avec chacune 2 litres d'acétate de méthyle On rassemble les couches organiques, on agite avec du charbon de bois Norit SX Plus ( 76 g) pendant 30 minutes et on filtre sur un lit de Hyflo Supercel, le lit étant lavé avec 1,5 litre d'acétate de méthyle On rassemble le filtrat et le solvant de lavage et on agite à 10 20 C, tout en ajoutant en 20 minutes une solution de 388 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans un mélange de 2 litres d'acétate de méthyle et 40 ml d'eau, de manière à obtenir une suspension blanche avec un p H de 5,5 On agite la suspension pendant 10 minutes et on filtre, puis on lave le gateau 15 de filtration avec 5 fois 1 litre d'acétate de méthyle, on essore parsuccion et on sèche à 301 C sous vide pendant 2-4 heures pour obtenir 851, 9 g de sel de sodium de céfuroxime; O = + 600, (c 0,5; 0,1 M de tampon de p H 4,5; ax (H 20) 1 %Ma 2 = 273 nm (E 1 % 387); impuretés par chromatographie en phase 20 liquide haute pression 2,0 % Analyse (chromatographie en phase liquide haute pression) 92 % m/m; teneur en eau (Karl Fischer) 2,8 % m/m; solvants (chromatographie liquide/ The two aqueous layers are washed with each 2 liters of methyl acetate. The organic layers are combined, shaken with Norit SX Plus charcoal (76 g) for 30 minutes and filtered on a bed of Hyflo Supercel. washed with 1.5 liters of methyl acetate The filtrate and the washing solvent are combined and stirred at 10 ° C., while adding, over 20 minutes, a solution of 388 g of sodium 2-ethylhexanoate in a mixture of 2 liters of methyl acetate and 40 ml of water to obtain a white suspension with a pH of 5.5. The suspension is stirred for 10 minutes and filtered and the filter cake is washed with 5 ml of water. 1 liter of methyl acetate is added, the mixture is filtered off with suction and dried at 30 ° C. under vacuum for 2-4 hours to obtain 851.9 g of cefuroxime sodium salt; O = + 600, (c 0.5, 0.1 M buffer pH 4.5, ax (H 20) 1% Ma 2 = 273 nm (E 1% 387), impurities by liquid chromatography high pressure 2.0% Analysis (high pressure liquid chromatography) 92% w / w, water content (Karl Fischer) 2.8% w / w, solvents (liquid chromatography /
gaz) 0,5 % m/m.gas) 0.5% w / w.
Exemple 1Example 1
Céfuroxime axétil On ajoute 12,5 g de bromure de (RS)-l-acétoxyéthyle à un mélange agité de 20 g de sel de sodium de céfuroxime (préparé par un procédé semblable à celui indiqué dans la préparation 1) dans 110 ml de diméthylacétamide à 00 C On 30 agite le mélange à + 1 C pendant 90 minutes et on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium On poursuit l'agitation pendant 2 autres heures entre 1 et 30 C et on verse le mélange réactionnel dans un mélange rapidement agité de 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % pour détruire tout excès de bromure de 1-acétoxyéthyle Après une heure, on sépare la couche organique ( 1,5 % d'isomère 2 par chromatographie en phase liquide haute pression), on lave avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M et avec 30 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % contenant 2 % de bicarbonate de sodium On lave successivement les 3 phases aqueuses avec 100 ml d'acétate d'éthyle On agite les extraits organiques réunis pendant 30 minutes avec 2 g de charbon de bois (Norit SX Plus), on filtre sur un lit de Kieiselguhr qu'on lave avec 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle On évapore sous vide le 10 filtrat et les solvants de lavage réunis jusqu'à 150 g et on agite à température ambiante pendant 1 heure jusqu'à ce que la cristallisation soit bien établie En 45 minutes, on ajoute 250 ml d'éther diisopropylique pour terminer la cristallisation et on poursuit l'agitation pendant encore 15 1 heure On recueille le produit par filtration, on lave avec 150 ml d'un mélange 2:1 d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une fin de semaine sous vide à 500 C pour obtenir 19,3 g de céfuroxime axétil cristallin dont le spectre IR dans du Nujol, tel que représenté sur le dessin annexe, est typique d'un mélange Cefuroxime axetil 12.5 g of (RS) -1-acetoxyethyl bromide are added to a stirred mixture of 20 g of cefuroxime sodium salt (prepared by a process similar to that given in Preparation 1) in 110 ml of dimethylacetamide. The mixture is stirred at + 1 ° C. for 90 minutes and 0.5 g of potassium carbonate is added. The mixture is stirred for a further 2 hours at 1 ° to 30 ° C. and the reaction mixture is poured into a mixture rapidly. stirred with 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate to destroy any excess of 1-acetoxyethyl bromide. After one hour, the organic layer (1.5% isomer 2 was separated by high pressure liquid chromatography), washed with 100 ml of 1 M hydrochloric acid and with 30 ml of a 20% aqueous solution of sodium chloride containing 2% of sodium bicarbonate. The 3 aqueous phases are washed successively with 100 ml of ethyl acetate are stirred organic extracts combined for 30 minutes with 2 g of charcoal (Norit SX Plus), filtered through a Kieiselguhr bed, washed with 2 times 25 ml of ethyl acetate. The filtrate and the precipitates were evaporated under vacuum. washing solvents combined up to 150 g and stirred at room temperature for 1 hour until crystallization is well established In 45 minutes, 250 ml of diisopropyl ether are added to complete the crystallization and stirring is continued The product was collected by filtration, washed with 150 ml of a 2: 1 mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate and dried over a weekend at 500.degree. 19.3 g of crystalline cefuroxime axetil whose IR spectrum in Nujol, as represented in the accompanying drawing, is typical of a mixture
d'isomères cristallins.crystalline isomers.
Teneur en solvant (chromatographie gaz/liquide) 0,2 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,8 % comprenant 0,3 % m/m d'isomère & 2 isomère E 25 0,6 % m/m Rapport des isomères (chromatographie en phase liquide haute pression) 1,09:1; " 7 D ( 1 % dans le dioxane) 1 % 37; ( 28 nm, MOH) 39 Analyse par chromatographie = 70; 1 cm 78 nm, Me UH) 389 Analyse par chromatographie Solvent content (gas / liquid chromatography) 0.2% m / m Impurities by 1.8% high pressure liquid chromatography including 0.3% m / m isomer & 2 isomer E 25 0.6% m / m Isomer ratio (high pressure liquid chromatography) 1.09: 1; 7 D (1% in dioxane) 1% 37 (28 nm, MOH) 39 Analysis by chromatography = 70, 1 cm 78 nm, Me UH) 389 Analysis by chromatography
en phase liquide haute pression 99 % m/m (non-corrigé). in high pressure liquid phase 99% m / m (uncorrected).
Exemple 2Example 2
Céfuroxime axétil On refroidit à 15 C une suspension agitée de 20 g de sel de sodium de céfuroxime dans 110 ml de diméthylacétamide Cefuroxime axetil A stirred suspension of 20 g of cefuroxime sodium salt in 110 ml of dimethylacetamide is cooled to 15 ° C.
et on ajoute 12,5 g de bromure de (RS)-1-acétoxyéthyle. and 12.5 g of (RS) -1-acetoxyethyl bromide are added.
On poursuit l'agitation à la température précédente pendant 35 45 minutes et on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium. Stirring was continued at the previous temperature for 45 minutes and 0.5 g of potassium carbonate was added.
Après avoir agité le mélange pendant encore 45 minutes à C, on le verse rapidement dans un mélange fortement agité de 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % Après 1 heure, on sépare les couches et on lave la phase organique ( 1,6 % d'isomère Z 2 par chroma5 tograbhie en phase -liquida haute pression) avec 100 ml d'aci", After stirring the mixture for a further 45 minutes at C, it is poured rapidly into a vigorously stirred mixture of 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate. After 1 hour, the layers are separated and the organic phase (1.6% of Z 2 isomer is washed with chroma-to-weight in high-fluid phase) with 100 ml of acyl,
de chlorhydrique 1 M et 30 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % contenant 2 % de bicarbonate de sodium. 1 M hydrochloric acid and 30 ml of a 20% aqueous solution of sodium chloride containing 2% sodium bicarbonate.
On lave successivement toutes les phases aqueuses avec 100 ml d'acétate d'éthyle On agite les extraits organiques réunis 10 pendant 30 minutes avec 2 g de charbon de bois (Norit SX Plus), on filtre sur un lit de kieselguhr qu'on lave avec 2 fois 25 ml'd'acétate d'éthyle Après avoir évaporé le filtrat et les solvants de lavage réunis à 120 g, on agite le concentré pendant 20 minutes pour permettre à la cristal15 lisation de s'établir On ajoute rapidement 120 ml dialcool dénaturé industriel, puis en 15 minutes 240 ml d'eau distillée On concentre sous vide la suspension résultante jusqu'à 310 g et on agite à la température ambiante pendant 45 minutes On recueille le produit, on lave avec 200 ml-d'eau 20 distillée et on sèche pendant 67 heures sous vide à 50 C The aqueous phases are washed successively with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are stirred for 30 minutes with 2 g of charcoal (Norit SX Plus), filtered through a bed of kieselguhr which is washed With 2 times 25 ml of ethyl acetate. After evaporating the filtrate and the washing solvents combined at 120 g, the concentrate is stirred for 20 minutes to allow the crystallization to take place. 120 ml of dialcohol are rapidly added. denatured industrial, then in 15 minutes 240 ml of distilled water The resulting suspension is concentrated under vacuum to 310 g and stirred at room temperature for 45 minutes. The product is collected and washed with 200 ml of water. distilled and dried for 67 hours under vacuum at 50 ° C.
pour obenir le céfuroxime axétil cristallin ( 20,01 g). to obtain crystalline cefuroxime axetil (20.01 g).
Teneur en solvant (chromatographie gàz/liquide) 0,2 % m/m; impuretés (chromatographie en phase liquide haute pression) 1,5 % m/m comprenant 0, 5 % m/m d'isomère h 2 et U,6 % m/m d'isomère E; rapport-des isomères 1, 01:1;$c 7 D ( 1 % dans le dioxane) = + 400; E 1 % ( 278 nm, méthanol) 388; analyse par 1 cm chromatographie en phase liquide haute pression 98 % m/m (non-corrigé), Solvent content (gas / liquid chromatography) 0.2% w / w; impurities (high pressure liquid chromatography) 1.5% w / w including 0.5% w / w h 2 isomer and U, 6% w / w E isomer; ratio of 1, 01: 1 isomers; cD (1% in dioxane) = + 400; E 1% (278 nm, methanol) 388; analysis by 1 cm high pressure liquid chromatography 98% m / m (uncorrected),
Exemple 3Example 3
Céfuroxime axétil On agite 20 g de sel de sodium de céfuroxime avec 100 ml de diméthylacétamide vers 250 C pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à 15 'C et on ajoute 9,8 ml de bromure de (RS)-1-acétoxyéthyle On agite le mélange pendant encore 35 90 minutes entre 14 et 160 C, on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium ayant une dimension granulométrique de O,250 mm après la moitié du temps de cette période d'agitation On dilue alors le mélange rouge-brun avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 20 U ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % et on agite pendant une heure à la température ambiante (envi5 ron 25 C) n sépare ensuite les couches et on extrait de nouveau la couche aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle avant de l'écarter (e, 0,21 /dm) On lave ensuite les solutions organiques avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M, puis 30 ml d'une solution de chlorure de sodium à 20 % 10 contenant 2 % de bicarbonate de sodium et on réunit les extraits organiques avant de les traiter avec 2 g de charbon de bois Norit SX Plus pendant 25 minutes On filtre le charbon de bois sur un tampon de Supercel Standard, on lave le filtre avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on évapore les 15 filtrats réunis sous vide jusqu'à 120 g On ensemence la solution résiduelle, on agite à 22 C pendant une heure, on ajoute 250 ml de toluène en 30 minutes à la suspension Cefuroxime axetil 20 g of cefuroxime sodium salt are stirred with 100 ml of dimethylacetamide at 250 ° C. for 15 minutes, the mixture is cooled to 15 ° C. and 9.8 ml of (RS) -1-acetoxyethyl bromide are added. The mixture is stirred for a further 90 minutes at 14-160 ° C., 0.5 g of potassium carbonate having a particle size of 0.250 mm are added after half the time of this stirring period. The red mixture is then diluted. 200 ml of ethyl acetate and 20 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate are added and the mixture is stirred for one hour at room temperature (approximately 25.degree. C.). The layers are then separated and the mixture is again extracted with water. aqueous layer with 200 ml of ethyl acetate before discarding (e, 0.21 / dm) The organic solutions are then washed with 100 ml of 1 M hydrochloric acid and then 30 ml of a chloride solution. of 20% sodium containing 2% of sodium bicarbonate and the organic extracts are combined before treated with 2 g of Norit SX Plus charcoal for 25 minutes. The charcoal is filtered on a pad of Supercel Standard, the filter is washed with 50 ml of ethyl acetate and the filtrates are collected under reduced pressure. vacuum to 120 g The remaining solution is inoculated, stirred at 22 ° C. for one hour, 250 ml of toluene are added to the suspension in 30 minutes.
agitée et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. The mixture is stirred and the mixture is stirred for a further 30 minutes.
On évapore' de nouveau la suspension sous vide jusqu'à 182 g, 20 on refroidit vers 25 C et on agite pendant 30 minutes On recueille le produit, on lave avec 100 ml de toluène, on sèche par essorage pendant 15 minutes, puis sous vide à 45 C pendant une nuit pour obtenir 19,8 g de céfuroxime axétil cristallin Solvants par chromatographie gaz/liquide 25 u,9 %; analyse par chromatographie en phase liquide haute The suspension is again evaporated to dryness to 182 g, cooled to 25 ° C. and stirred for 30 minutes. The product is collected, washed with 100 ml of toluene, dried by spinning for 15 minutes, and then dried. vacuum at 45 ° C. overnight to obtain 19.8 g of crystalline cefuroxime axetil Solvents by gas / liquid chromatography 25 μ, 9%; analysis by high liquid chromatography
pression 100 %, rapport des isomères 1,03:1, A 2 < 0,1 % m/m. pressure 100%, isomer ratio 1.03: 1, A 2 <0.1% w / w.
Eau (par le procédé Karl Fischer) 0,48 % m/m. Water (by the Karl Fischer process) 0.48% w / w.
Exemple 4Example 4
Céfuroxime axétil On agite à la température ambiante la solution lavée et évaporée (environ 125 g) de céfuroxime axétil dans l'acétate d'éthyle, obtenue par une réaction semblable à celle décrite dans l'exemple 1, jusqu'à ce qu'une cristallisation soit bien établie Pendant 1 heure, on ajoute goutte à goutte 188 ml d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C), puis on agite la suspension à la température ambiante pendant -10 encore 2 heures On recueille le produit précipité par filtration, on lave par déplacement avec un mélange ( 75 ml) 2:1 d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C) et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une nuit sous vide à 40 C pour obtenir 19,2 g du composé du titre Eau (Karl Fischer)O 0,4 % m/m, solvants (chromatographie gaz/liquide 0,4 % m/m Analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 100 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,1 % m/m-dont 0,1 % m/m d'isomère _ 2 et 0, 6 % m/m d'isomère anti); le rapport des Cefuroxime axetil The washed and evaporated solution (about 125 g) of cefuroxime axetil in ethyl acetate was stirred at room temperature, obtained by a reaction similar to that described in Example 1, until crystallization is well established For 188 hours 188 ml of light petroleum ether (boiling point 100.degree.-100.degree. C.) are added dropwise, and the suspension is then stirred at ambient temperature for a further 2 hours. precipitated product by filtration, washed by displacement with a mixture (75 ml) 2: 1 light petroleum ether (boiling point 100-120 C) and ethyl acetate and dried overnight under vacuum at 40 ° C. to obtain 19.2 g of the title compound Water (Karl Fischer) 0.4% w / w, solvents (gas / liquid chromatography 0.4% w / w Analysis by high pressure liquid chromatography 100% m / m Impurities by high pressure liquid chromatography 1.1% m / m - of which 0.1% m / m isomer 2 and 0.6% w / w of anti isomer); the report
isomères est de 0,98:1.isomers is 0.98: 1.
Exemple 5Example 5
Céfuroxime axétil On prépare une solution lavée et concentrée (environ 15 125 g) du céfuroxime axétil requis dans de l'acétate Cefuroxime axetil A washed and concentrated solution (about 125 g) of the required cefuroxime axetil in acetate is prepared.
d'éthyle comme dans l'exemple 1 et on agite pendant I heure à 330 C jusqu'à ce que la cristallisation soit bien établie. of ethyl as in Example 1 and stirred for 1 hour at 330 C until crystallization is well established.
Après avoir maintenu la suspension pendant une nuit à la température amoiante, on ajoute 62,5 ml d'alcool dénaturé industriel en 5 20 minutes en agitant,puis en 1 heure 250 ml d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C) On agite encore la suspension cristalline pendant 1,5 heure, on recueille le produit, on lave par déplacement avec 75 ml d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100- 120 C) et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une nuit sous vide à 450 C pour obtenir 19,2 g du composé du titre Eau (Karl Fischer) After keeping the suspension overnight at the boiling temperature, 62.5 ml of industrial denatured alcohol are added over 5 minutes with stirring and then over 1 hour 250 ml light petroleum ether (boiling point 100.degree. (C) The crystalline suspension is stirred for a further 1.5 hours, the product is collected, washed by displacement with 75 ml of a 2: 1 mixture of light petroleum ether (boiling point 100-120 ° C.) and ethyl acetate and dried overnight under vacuum at 450 ° C to obtain 19.2 g of the title compound Water (Karl Fischer)
0,2 % m/m; solvants (chromatographie gaz/liquide) 0,8 % m/m. 0.2% w / w; solvents (gas / liquid chromatography) 0.8% m / m.
Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression Impurities by high pressure liquid chromatography
0,8 % m/m (dont 0,1 % m/m d'isomère L et 0,7 % m/m d'anti30 isomère); rapport des isomères 1,05:1 Analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 96 % m/m. 0.8% w / w (including 0.1% w / w L-isomer and 0.7% w / w anti-isomer); 1.05: 1 isomer ratio Analysis by high pressure liquid chromatography 96% w / w.
Exemple 6Example 6
Céfuroxime axétil On ensemence un concentré lavé et traité au charbon de 35 boisde céfuroxime axétil dans de l'acétate d'éthyle (envition 100 g), contenant environ 2 % d'isomère à 2, obtenu de la même manière que dans l'exemple 1, et on agite pendant minutes jusqu'à ce qu'une cristallisation soit bien Cefuroxime axetil A washed and carbon-treated concentrate of cefuroxime axetil wood is inoculated in ethyl acetate (approx. 100 g), containing about 2% of the 2-isomer, obtained in the same manner as in the example 1, and stir for a minute until a crystallization is well
établie En 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'isopropanol, puis en 50 minutes 170 ml d'eau distillée. After 30 minutes, 100 ml of isopropanol are added dropwise, followed by 170 ml of distilled water in the course of 50 minutes.
On concentre la suspension résultante sous vide jusqu'à 250 g et on refroidit à 12 o C en 1 heure On recueille le produit cristallin par filtration, on lave par déplacement avec une solution à 20 % d'isopropanol dans de l'eau distillée ( 100 ml)-refro-die dans de la glace et on sèche 10 pendant une fin de semaine sous vide à 40 C On obtient ,1 g de composé du titre Eau (Karl Fischer) 0,4 % m/m, solvants (chromatographie gaz/liquide) 0,03 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,5 % (dqi t-0,4 % m/m d'isomère /\ et environ 0,6 % m/m d'isomère The resulting slurry is concentrated under vacuum to 250 g and cooled to 12 ° C over 1 hour. The crystalline product is collected by filtration, washed by displacement with 20% isopropanol in distilled water ( 100 ml) -refro-die in ice and dried over a weekend vacuum under 40 C is obtained, 1 g of title compound Water (Karl Fischer) 0.4% m / m, solvents (chromatography gas / liquid) 0.03% w / w Impurities by 1.5% high pressure liquid chromatography (d = 0.4% w / w isomer / about 0.6% w / w) isomer
anti); rapport des isomères 1,05:1. anti); 1.05: 1 isomer ratio.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838320521A GB8320521D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Chemical process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2549837A1 true FR2549837A1 (en) | 1985-02-01 |
FR2549837B1 FR2549837B1 (en) | 1986-12-26 |
Family
ID=10546505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8412011A Expired FR2549837B1 (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACETOXYETHYL ESTER OF CEFUROXIME |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0613526B2 (en) |
KR (1) | KR910008377B1 (en) |
AT (1) | AT392470B (en) |
AU (2) | AU582121B2 (en) |
BE (1) | BE900241A (en) |
CA (1) | CA1265511A (en) |
CH (1) | CH662121A5 (en) |
DE (1) | DE3427828A1 (en) |
DK (1) | DK165505C (en) |
ES (1) | ES8601869A1 (en) |
FI (1) | FI76808C (en) |
FR (1) | FR2549837B1 (en) |
GB (2) | GB8320521D0 (en) |
IE (1) | IE57726B1 (en) |
IL (1) | IL72536A (en) |
NL (1) | NL8402372A (en) |
NO (1) | NO167292C (en) |
NZ (1) | NZ209046A (en) |
PT (1) | PT78985B (en) |
SE (1) | SE463263B (en) |
ZA (1) | ZA845830B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0757991A1 (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-12 | ACS DOBFAR S.p.A. | Bioavailable crystalline form of cefuroxime axetil |
WO1999008683A1 (en) * | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
CN1111537C (en) * | 1997-05-15 | 2003-06-18 | 第一制糖株式会社 | The preparation method of highly pure crystalline form of cefuroxime axetil |
KR100228264B1 (en) * | 1997-08-02 | 1999-11-01 | 김선진 | The synthetic method of crystalline cefuroxime axetil |
IN186539B (en) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
ATE212638T1 (en) * | 1998-02-20 | 2002-02-15 | Fako Ilaclari A S | METHOD FOR PRODUCING SOLUBLE CRYSTALLINE CEFUROXIM AXETIL |
IN190849B (en) | 2000-07-17 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
AT411996B (en) | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | METHOD FOR PRODUCING CEFUROXIME IN THE FORM OF ITS N-BUTYL LAMONIUM SALTS |
ITMI20011763A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Antibioticos Spa | HIGH-PURITY CEFUROXIME AXELITE PREPARATION PROCESS |
ITMI20011925A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-14 | Antibioticos Spa | METHOD APPLICABLE ON INDUSTRIAL SCALE FOR THE PREPARATION OF CEFUROXIME AXETILE CRISTALLINO |
TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
CN100448879C (en) * | 2004-07-22 | 2009-01-07 | 北京化工大学 | Method for preparing unformed cefuroxime axetil |
DE102005019458A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Composition, useful in the preparation of pellets and the multi-particular-presentation form, comprises cefuroximaxetil and carrageenan of the group of lambda carrageenan, tau carrageenan and kappa carrageenan |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2340950A1 (en) * | 1976-02-16 | 1977-09-09 | Glaxo Lab Ltd | CEFUROXIME ESTERS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
FR2531087A1 (en) * | 1982-07-30 | 1984-02-03 | Glaxo Group Ltd | NEW ESTER FORM OF CEFUROXIME, PROCESS FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
JPS577485A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin |
GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-07-29 GB GB838320521A patent/GB8320521D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-27 AU AU31256/84A patent/AU582121B2/en not_active Ceased
- 1984-07-27 ES ES534695A patent/ES8601869A1/en not_active Expired
- 1984-07-27 SE SE8403897A patent/SE463263B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 GB GB08419202A patent/GB2145409B/en not_active Expired
- 1984-07-27 KR KR1019840004465A patent/KR910008377B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 NO NO843055A patent/NO167292C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 ZA ZA845830A patent/ZA845830B/en unknown
- 1984-07-27 FI FI843011A patent/FI76808C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 IE IE1938/84A patent/IE57726B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 FR FR8412011A patent/FR2549837B1/en not_active Expired
- 1984-07-27 CA CA000459929A patent/CA1265511A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 PT PT78985A patent/PT78985B/en unknown
- 1984-07-27 CH CH3672/84A patent/CH662121A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 AT AT2444/84A patent/AT392470B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 BE BE0/213398A patent/BE900241A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 NL NL8402372A patent/NL8402372A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 JP JP59155694A patent/JPH0613526B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 DK DK366684A patent/DK165505C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 DE DE19843427828 patent/DE3427828A1/en not_active Ceased
- 1984-07-29 IL IL72536A patent/IL72536A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-30 NZ NZ209046A patent/NZ209046A/en unknown
-
1989
- 1989-06-16 AU AU36601/89A patent/AU634965B2/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2340950A1 (en) * | 1976-02-16 | 1977-09-09 | Glaxo Lab Ltd | CEFUROXIME ESTERS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
FR2531087A1 (en) * | 1982-07-30 | 1984-02-03 | Glaxo Group Ltd | NEW ESTER FORM OF CEFUROXIME, PROCESS FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0757991A1 (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-12 | ACS DOBFAR S.p.A. | Bioavailable crystalline form of cefuroxime axetil |
US5677443A (en) * | 1995-08-03 | 1997-10-14 | Acs Dobfar S.P.A. | Bioavailable crystalline form of cefuroxime axetil |
WO1999008683A1 (en) * | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2549837A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACETOXYETHYL ESTER OF CEFUROXIME | |
FR2531087A1 (en) | NEW ESTER FORM OF CEFUROXIME, PROCESS FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
FR2549836A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING SODIUM SALT OF CEFUROXIME | |
JP2005516011A (en) | Crystalline dihydrate cefnidir potassium | |
FR2688506A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SALTS OF CLAVULANIC ACID. | |
FR2557571A1 (en) | ANTIBIOTICS OF THE CEPHALOSPORINE TYPE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
JPS6340192B2 (en) | ||
RU2260582C2 (en) | Method for purifying pravastatin | |
CH688319A5 (en) | Process for the preparation of cefixime trihydrate. | |
FR2482104A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SODIUM CEFUROXIME AND SOLVATE OF SODIUM CEFUROXIME AND TETRAHYDROFURAN OBTAINED BY THIS PROCESS | |
EP0024241B1 (en) | Sulphonated compounds comprising a lactone ring and the preparation of cyclopropane derivatives therefrom | |
CH382729A (en) | Process for preparing tetracyclines | |
CH645901A5 (en) | SESQUI-SODIQUE SALT OF AN ANTIBIOTIC OXA-BETA-LACTAM DIACIDE. | |
EA017121B1 (en) | Process for the preparation of a potassium salt of penicillin g | |
BE876466A (en) | PENICILLANIC ACID DERIVATIVE AND ITS PREPARATION PROCESS | |
FR2498189A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF CEPHALOSPORANIC ACID, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS | |
BE845520R (en) | PENAM DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION | |
CH637967A5 (en) | ADDITION PRODUCT OF N, N-DIMETHYLACETAMIDE AND A DERIVATIVE OF A CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND PROCESS FOR ITS PREPARATION. | |
CH617964A5 (en) | Process for the preparation of new aminocyclitol antibiotics | |
BE566456A (en) | ||
BE475595A (en) | ||
CH306786A (en) | Process for the purification of chlorotetracycline hydrochloride. | |
CH310361A (en) | Process for preparing chlorotetracycline hydrochloride. | |
CH662569A5 (en) | CHLOROCEPHADROXYL MONOHYDRATE. | |
BE817780A (en) | PROCESS FOR CRYSTALLIZATION OF CEPHALEXIN AND PRODUCTS OBTAINED (INV.: K. NARA |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |