CH662121A5 - METHOD FOR PRODUCING HIGH PURITY CRYSTALLINE CEFUROXIM-1-ACETOXYETHYLESTER. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Herstellung von Cefuroxim-l-acetoxyethylester (Cefuroxim-Axetil). The present invention relates to improvements in the manufacture of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester (cefuroxime axetil).
Die Verbindung (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimonoacetamido]-ceph-3-em-4-car-bonsäure hat den genehmigten Namen «Cefuroxim». Diese Verbindung ist ein wertvolles Antibiotikum, das durch eine hohe Breitbandaktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft noch durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Sie wird durch den Säugetierkörper sehr gut vertragen und wird in weitem Masse als Antibiotikum in der klinisches Praxis verwendet. Cefuroxim und seine Salze sind hauptsächlich von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastro-Intestinal-Trakt nur gering absorbiert werden, und sind deshalb im Serum und Urin nur in geringen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden. Es bestand daher ein Bedürfnis für eine Form von Cefuroxim, die imstande ist, vom Gastro-Intestinal-Trakt nach oraler Verabreichung absorbiert zu werden. The compound (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7 - [(Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyimonoacetamido] -ceph-3-em-4-car-bonic acid has the approved name « Cefuroxime ». This compound is a valuable antibiotic, which is characterized by a high broad-spectrum activity against gram-positive and gram-negative microorganisms, which property is also due to the very high stability of the compound for β-lactamases, which is produced by a number of gram-negative microorganisms be increased. It is very well tolerated by the mammalian body and is widely used as an antibiotic in clinical practice. Cefuroxime and its salts are primarily of value as injectable antibiotics because they are poorly absorbed by the gastrointestinal tract and are therefore only present in low concentrations in serum and urine after oral administration. There has therefore been a need for a form of cefuroxime that is capable of being absorbed by the gastrointestinal tract after oral administration.
Es wurde nun gefunden, dass eine geeignete Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung verbessert. Die Anwesenheit einer derartigen geeigneten veresternden Gruppe ergibt eine bedeutende Absorption der Verbindung vom Gastro-Intestinal-Trakt, wonach die veresternde Gruppe durch Enzyme, die beispielsweise im Serum oder im Körpergewebe vorhanden sind, hydrolysiert wird und die antibiotisch aktive Stammsäure ergibt. Um nach oraler Verabreichung wirksam zu sein, muss der Ester stabil genug sein, um den Sitz der Absorption ohne wesentlichen Abbau zu erreichen, muss genügend absorbiert werden nach Erreichen des geeigneten Sitzes und muss ausreichend zur Hydrolyse durch systemische s Esterasen imstande sein, damit die Stammsäure des absorbierten Esters innerhalb kurzer Zeit freigesetzt wird. In der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 und in den Ansprüchen sind eine Anzahl von Estern von Cefuroxim beschrieben, dass sie Eigenschaften haben, die sie als oral verabreich-lo bare Antibiotika von bedeutendem Wert machen. It has now been found that suitable esterification of the carboxyl group of cefuroxime improves the effectiveness when administered orally. The presence of such a suitable esterifying group results in significant absorption of the compound from the gastrointestinal tract, after which the esterifying group is hydrolyzed by enzymes, for example in serum or in body tissue, and gives the antibiotic active parent acid. In order to be effective after oral administration, the ester must be stable enough to achieve the seat of absorption without substantial degradation, must be sufficiently absorbed after reaching the appropriate seat and must be capable of hydrolysis by systemic esterases so that the parent acid of the absorbed ester is released within a short time. A number of esters of cefuroxime are described in British Patent Specification 1,571,683 and in the claims that they have properties that make them of significant value as orally administrable antibiotics.
Von den in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 beschriebenen Estern wurde gefunden, dass das Cefuroxim-Axetil von besonderem Interesse ist. Dieses Produkt besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 1-Stellung der 151-Acetoxyethylgruppe und kann deshalb in der Form von R-und S-Isomeren oder Mischungen davon existieren. Die Verfahren zur Herstellung des obigen Esters, die in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 als Beispiele erläutert sind, erzeugen das Material entweder in verhältnismässig un-20 reiner amorpher Form oder in Form eines kristallinen Materials. Weiterhin enthält das kristalline Material, das durch die in dieser Patentbeschreibung beschriebenen Methoden hergestellt wird, im allgemeinen überwiegend entweder das R- oder das S-Isomere, während ein annäherndes l:l-Ver-25 hältnis für die Verabreichung vorteilhaft ist. Das kristalline Produkt ist daher nicht für die Verabreichung ideal geeignet. It has been found from the esters described in British Patent Specification 1,571,683 that the cefuroxime axetil is of particular interest. This product has an asymmetric carbon atom in the 1-position of the 151-acetoxyethyl group and can therefore exist in the form of R and S isomers or mixtures thereof. The methods of making the above ester, exemplified in British Patent Specification 1,571,683, produce the material either in a relatively non-pure amorphous form or in the form of a crystalline material. Furthermore, the crystalline material produced by the methods described in this patent specification generally contains predominantly either the R or the S isomer, while an approximate 1: 1 ratio is advantageous for administration. The crystalline product is therefore not ideal for administration.
' Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, wodurch Cefuroxim-Axetil in hochreiner kristalliner Form und hoher Ausbeute erhalten werden kann. Ein solches Produkt ist nicht 30 nur nützlich vom Standpunkt, dass es in hochreiner Form der aktiven Verbindung vorliegt und daher zur biologischen Verabreichung mehr geeignet ist, sondern auch besonders ist es sehr nützlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung einer hochreinen, im wesentlichen amorphen Form von Cefu-35 roxim-Axetil, von der überraschenderweise gefunden wurde, dass sie eine hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung und eine bessere Balance der Eigenschaften für die kommerzielle Verwendung hat als das kristalline Material. Das amorphe Cefuroxim-Axetil, das diese Eigenschaften 40 hat, ist wünschenswerterweise ein annähernd l:l-Verhältnis von R- und S-Isomeren, da gefunden wurde, dass dies bei der Maximierung der Löslichkeit in wässrigem Medium des amorphen Produkts von Wert ist, und das erfindungsgemäss entwickelte Verfahren kann kristallines Cefuroxim-Axetil 45 schaffen, das dieses annähernde Verhältnis der Isomeren hat. 'A process has now been developed whereby cefuroxime axetil can be obtained in highly pure crystalline form and in high yield. Such a product is not only useful from the point of view that it is in a highly pure form of the active compound and is therefore more suitable for biological administration, but it is also particularly useful as a starting material for the production of a highly pure, essentially amorphous form of cefu -35 roxim-Axetil, which has surprisingly been found to have high bioavailability after oral administration and a better balance of properties for commercial use than the crystalline material. The amorphous cefuroxime axetil, which has these properties 40, is desirably an approximately 1: 1 ratio of R and S isomers, as it has been found to be of value in maximizing solubility in aqueous medium of the amorphous product, and the method developed in accordance with the invention can provide crystalline cefuroxime axetil 45 which has this approximate ratio of isomers.
Infolgedessen wird ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem kristallinen Cefuroxim-Axetil in hohen Ausbeuten geschaffen, das darin besteht, dass Cefuroxim-Axetil aus einer Lösung davon in einem organischen oder wässrigen 50 Lösungsmittel oder einer Mischung davon kristallisiert wird, isoliert und das Produkt getrocknet wird. As a result, there is provided a process for preparing high purity crystalline cefuroxime axetil in high yields which consists in crystallizing cefuroxime axetil from a solution thereof in an organic or aqueous solvent or a mixture thereof, and drying the product.
Die Wahl des Kristallisationslösungsmittels wurde als wichtig gefunden, wenn die Ausbeute maximiert werden soll und das R- zu S-Isomerenverhältnis des Produktes wie er-55 wünscht etwa 1:1 betragen soll, beispielsweise in dem Bereich von 0,9:1 bis 1,1:1. Es wurde gefunden, dass die verschiedenen Isomeren des Cefuroxim-Axetils verschiedene Löslichkeiten haben, wobei eines davon durchwegs löslicher ist als das andere. Die Löslichkeitsspiegel variieren je nach dem 60 Lösungsmittel und so wird ein Lösungsmittelsystem wünschenswerterweise gewählt, das eine praktisch quantitative Gewinnung des Cefuroxim-Axetils, das vor der Kristallisation vorhanden ist, erlaubt, wodurch ein annähernd 1 ^-Verhältnis der Isomeren sichergestellt wird. 65 Das Lösungsmittelsystem, aus dem das Produkt kristallisiert werden kann, wird wünschenswerterweise aus einem Ester, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gege The choice of crystallization solvent has been found to be important if the yield is to be maximized and the R to S isomer ratio of the product as desired is about 1: 1, for example in the range 0.9: 1 to 1, 1: 1. It has been found that the different isomers of the cefuroxime axetil have different solubilities, one of which is consistently more soluble than the other. The solubility levels vary depending on the solvent and so a solvent system is desirably chosen that allows practically quantitative recovery of the cefuroxime axetil that is present before crystallization, thereby ensuring an approximately 1 ^ ratio of the isomers. 65 The solvent system from which the product can be crystallized is desirably countered by an ester such as methyl or ethyl acetate or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride
3 3rd
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benenfalls jedoch vorzugsweise im Gemisch mit einem Äther, beispielsweise Diisopropyläther, oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petroläther oder Toluol, ausgewählt; oder einem Alkohol, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, gegebenenfalls jedoch vorzugsweise im Gemisch mit Wasser, wie in wässri-gem Industrie-Methylspiritus; oder einem Amid, wie Dime-thylformamid oder Dimethylacetamid, oder einem Keton, wie Aceton, im Gemisch mit Wasser. however, preferably selected in a mixture with an ether, for example diisopropyl ether, or an aliphatic or aromatic hydrocarbon, for example petroleum ether or toluene; or an alcohol, for example ethanol or isopropanol, but optionally preferably in a mixture with water, such as in aqueous industrial methylated spirit; or an amide, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or a ketone, such as acetone, in a mixture with water.
Der Kristallisationsschritt wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur, beispielsweise von etwa 10 bis 30 C durchgeführt, und die Konzentration des Cefuroxim-Axetils in der Lösung, aus der die Kristallisation auftritt, wird im allgemeinen eingestellt z.B. durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen, so dass sie weder zu verdünnt noch zu konzentriert ist. Die Kristallisation kann die letzte Stufe oder Stufen einer Reaktion, worin das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, umfassen. In einem derartigen Fall kann die Anfangsstufe der Kristallisation bei ziemlich hoher Temperatur, z.B. bis zu etwa 65 °C, auftreten, jedoch um die Ausbeute zu maximieren und ein geeignetes Verhältnis der Isomeren in dem Produkt zu erhalten, ist ein Temperaturbereich von 10 bis 30 °C für die endgültige Isolierung bevorzugt. The crystallization step is desirably carried out at ambient temperature, e.g. from about 10 to 30 ° C, and the concentration of the cefuroxime axetil in the solution from which crystallization occurs is generally adjusted e.g. by evaporation of the solvent or by dilution so that it is neither too dilute nor too concentrated. Crystallization can include the final step or steps of a reaction in which the cefuroxime axetil is formed. In such a case, the initial stage of crystallization at a fairly high temperature, e.g. up to about 65 ° C, but to maximize yield and maintain a suitable ratio of isomers in the product, a temperature range of 10 to 30 ° C is preferred for final isolation.
Die Reaktion, bei der das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, wird vorzugsweise eine Veresterungsreaktion sein, die in der Weise, wie sie in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 beschrieben ist, und unter Verwendung eines hochreinen Natrium-Cefuroxims als Ausgangsmaterial durchgeführt. Ein bevorzugtes Reagenz für die Veresterung ist 1-Acetoxyethylbromid, und um ein annähernd l:l-Verhält-nis der R- und S-Isomeren vor der Umkristallisation zu erzeugen, ist es klar bevorzugt, dass ein solches Reagenz race-misch ist. The reaction in which the cefuroxime axetile is formed will preferably be an esterification reaction carried out in the manner described in British Patent Specification 1,571,683 and using a high purity sodium cefuroxime as a starting material. A preferred reagent for the esterification is 1-acetoxyethyl bromide, and in order to produce an approximately 1: 1 ratio of the R and S isomers prior to recrystallization, it is clearly preferred that such a reagent be race-mixed.
Das bevorzugte Natrium-Cefuroxim-Ausgangsmaterial wird im allgemeinen selbst von hoher Reinheit sein. Ein solches Material kann unter anderem durch Reaktion von (6R, 7R)-3-Hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoace-tamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Chlorsulfonyl-isocy-anat in einem Alkylacetat als Lösungsmittel bei einer Temperatur von —25 °C bis +10 °C und anschliessend durch Hydrolyse in situ bei einer Temperatur von +10 bis +30 °C und Kristallisation anschliessend an die Zugabe von Natri-um-2-ethylhexanoat in Aceton oder Methylacetat als Lösungsmittel erhalten werden. Ein solches Material wird im allgemeinen einen Reinheitsgrad von 90% Masse/Masse (m/m) oder mehr haben. The preferred sodium cefuroxime starting material will generally itself be of high purity. Such a material can be obtained, inter alia, by reacting (6R, 7R) -3-hydroxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid with chlorosulfonyl isocyanate in an alkyl acetate as solvent at a temperature of -25 ° C to +10 ° C and then by hydrolysis in situ at a temperature of +10 to +30 ° C and crystallization, followed by the addition of sodium um-2-ethylhexanoate in acetone or methyl acetate can be obtained as a solvent. Such a material will generally have a purity of 90% mass / mass (m / m) or more.
Das Cefuroxim-Axetil, das durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt wird, hat ein R- zu S-Isomeren-Mol-verhältnis von etwa 1:1 und ist im allgemeinen nicht weniger als 95% m/m rein (unkorrigiert wegen restlichen Lösungsmitteln). The cefuroxime axetil produced by the process according to the invention has an R to S isomer molar ratio of about 1: 1 and is generally not less than 95% m / m pure (uncorrected due to residual solvents).
In seiner hochreinen kristallinen Form ist das Cefuro-xim-Axetil, welches durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt wurde, eine neue Sachform und stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. In its highly pure crystalline form, the cefuro-xim-axetil, which was produced by the method according to the invention, is a new form and represents a further aspect of the present invention.
Eine Probe dieses Materials hat das IR-Spektrum in Nu-jol, dargestellt in der beigefügten A sample of this material has the IR spectrum in Nu-jol, shown in the attached
Zeichnung. Drawing.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele näher erläutert. Die einzelnen R- und S-Isomeren von Cefuroxim-1-acetoxyethy 1-ester werden zweckmässig mit den Buchstaben A und B bezeichnet, wobei diese Buchstaben dazu verwendet werden, um die betreffenden Isomeren zu bezeichnen wie im britischen Patent 1 571 683. Die Identitäten der Isomeren A und B wurden nicht zugeordnet. Die Isomerenverhältnisse, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, sind ausgedrückt als A:B. Alle Temperaturen sind in C angegeben. The present invention will now be explained in more detail with the aid of the following examples and production examples. The individual R and S isomers of cefuroxime-1-acetoxyethyl 1-ester are conveniently designated by the letters A and B, which letters are used to designate the relevant isomers as in British Patent 1,571,683. The identities the isomers A and B were not assigned. The isomer ratios reported in the following examples are expressed as A: B. All temperatures are given in C.
Her Stellungsbeispiel l Her position example l
Natrium-Cefuroxim Sodium cefuroxime
226 ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml Triethylamin in 3,8 1 Methylacetat gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf —15 C abgekühlt und eine Suspension von 763 g (6R, 7R)-3-Hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure in 2,3 1 Methylacetat, die auf —15 C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt. Der restliche Feststoff wurde mit 700 ml Methylacetat eingespült. Das Gemisch wurde bei — 5 C während 30 Minuten gerührt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,2 1 Wasser bei 18 °C wurde rasch zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Temperatur rasch auf 10 C und dann langsam auf 17 C anstieg. Das Gemisch wurde während 60 Minuten bei 15 °C gerührt und ergab eine dicke weisse Suspension. 3,6 1 Methylacetat wurden zugesetzt und dann folgte ein fortlaufender Zusatz einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid in 5,2 1 Wasser. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 26 C mit einem pH von 2,35. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 2 1 Wasser gewaschen. Die beiden wässrigen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit 2 1 Methylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 76 g Norit SX Plus-Kohle während 30 Minuten gerührt und durch ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,5 1 Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und bei 20 "C gerührt, während eine Lösung von 338 g Na-trium-2-ethylhexanoat in einem Gemisch von 2 1 Methylacetat und 40 ml Wasser während 20 Minuten zugesetzt wurde, um eine weisse Suspension mit einem pH von 5,5 zu ergeben. Die Suspension wurde 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde mit 5x11 Methylacetat gewaschen, trok-kengesaugt und bei 30 C im Vakuum während 24 Stunden getrocknet und ergab 851,9 g Natrium-Cefuroxim 226 ml of chlorosulfonyl isocyanate was added to a solution of 10 ml of triethylamine in 3.8 l of methyl acetate. The resulting clear solution was cooled to -15 C and a suspension of 763 g (6R, 7R) -3-hydroxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3- em-4-carboxylic acid in 2.3 liters of methyl acetate, which had been pre-cooled to -15 ° C, was added over 10 minutes. The remaining solid was rinsed in with 700 ml of methyl acetate. The mixture was stirred at -5 ° C for 30 minutes, a clear solution being obtained after 10 minutes. 1.2 l of water at 18 ° C was added rapidly to the reaction mixture, the temperature rising rapidly to 10 C and then slowly to 17 C. The mixture was stirred at 15 ° C for 60 minutes and gave a thick white suspension. 3.6 liters of methyl acetate were added and then a continuous addition of a solution of 288 g of sodium hydroxide in 5.2 liters of water followed. This resulted in a clear two-phase mixture at 26 C with a pH of 2.35. The layers were separated and the top organic layer was washed with a solution of 600 g sodium chloride in 2 liters of water. The two aqueous layers were washed successively with 2 1 methyl acetate. The organic layers were combined, stirred with 76 g of Norit SX Plus carbon for 30 minutes and filtered through a bed of Hyflo Supercel, washing the bed with 1.5 liters of methyl acetate. The filtrate and the washing liquids were combined and stirred at 20 ° C. while a solution of 338 g of sodium 2-ethylhexanoate in a mixture of 2 1 of methyl acetate and 40 ml of water was added over 20 minutes to make a white suspension with a pH of 5.5 The suspension was stirred for 10 minutes and filtered and the cake was washed with 5x11 methyl acetate, dried under suction and dried at 30 ° C. in vacuo for 24 hours, giving 851.9 g of sodium cefuroxime
[ci] n + 60 C< (c °-5; 0.1 M pH 4,5 Puffer); A.max (H20) 1 % [ci] n + 60 C <(c ° -5; 0.1 M pH 4.5 buffer); A.max (H20) 1%
273 nm (E j cm 387); Verunreinigungen aufgrund HPLC 273 nm (E j cm 387); Impurities due to HPLC
2,0%. Analyse (HPLC) 92% m/m; Wassergehalt (Karl Fisher) 2,8% m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,5% m/m. 2.0%. Analysis (HPLC) 92% m / m; Water content (Karl Fisher) 2.8% m / m; Solvent (GLC) 0.5% m / m.
Beispiel 1 example 1
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
12,5 g (RS)-l-Acetoxyethylbromid wurden zu einer gerührten Mischung von 20 g Natrium-Cefuroxim (hergestellt durch eine Methode ähnlich derjenigen in Herstellungsbeispiel 1) in 110 ml Dimethylacetamid bei 0 C gegeben. Das Gemisch wurde bei +1 C während 90 Minuten gerührt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer zwei Stunden bei 1 bis 3 C fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung zu einer rasch gerührten Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3%igem Na-triumbicarbonat gegeben, um jeglichen Überschuss von 1-Acetoxyethylbromid zu zerstören. Nach 1 Stunde wurde die organische Schicht ( 1,5% A 2-Isomeres durch HPLC) abgetrennt, mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wässrigem 20%igem Natriumchlorid, das 2% Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen. Alle drei wässrigen Phasen wurden nachfolgend mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus-Kohle gerührt, durch ein Kieselguhrbett filtriert, das mit 2 x 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum auf 12.5 g of (RS) -l-acetoxyethyl bromide was added to a stirred mixture of 20 g of sodium cefuroxime (prepared by a method similar to that in Preparation Example 1) in 110 ml of dimethylacetamide at 0 ° C. The mixture was stirred at +1 C for 90 minutes and 0.5 g of potassium carbonate was added. Stirring was continued at 1 to 3 C for an additional two hours, then the reaction mixture was added to a rapidly stirred mixture of 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of 3% sodium bicarbonate to destroy any excess of 1-acetoxyethyl bromide. After 1 hour the organic layer (1.5% A 2 isomer by HPLC) was separated, washed with 100 ml M hydrochloric acid and 30 ml aqueous 20% sodium chloride containing 2% sodium bicarbonate. All three aqueous phases were subsequently washed with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were stirred for 30 minutes with 2 g of Norit SX Plus carbon, filtered through a bed of Kieselguhr which was washed with 2 x 25 ml of ethyl acetate. The combined filtrate and the washing liquids were in vacuo
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
662 121 662 121
4 4th
150 g eingedampft und bei Umgebungstemperatur während einer Stunde gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 250 ml Diisopropyläther wurden während 45 Minuten zugesetzt, um die Kristallisation zu vervollständigen, und das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 150 ml 2:1 Diisopropylether/Ethylacetat gewaschen und über das Wochenende im Vakuum bei 50 °C getrocknet und ergab 19,3 g kristallines Cefuroxim-Axetil mit einem Infrarot-Spektrum in Nujol wie in der beigefügten Zeichnung gezeigt ist, das typisch ist für ein Gemisch von kristallinen Isomeren. Evaporated 150 g and stirred at ambient temperature for one hour until crystallization was well initiated. 250 ml of diisopropyl ether was added over 45 minutes to complete the crystallization and stirring was continued for an additional hour. The product was collected by filtration, washed with 150 ml of 2: 1 diisopropyl ether / ethyl acetate and dried over the weekend in vacuo at 50 ° C to give 19.3 g of crystalline cefuroxime axetil with an infrared spectrum in Nujol as in the accompanying drawing is shown, which is typical of a mixture of crystalline isomers.
Der Lösungsmittelgehalt (GLC) betrug 0,2% m/m. Verunreinigungen durch HPLC 1,8% einschliesslich A2-Isomerem 0,3% m/m; E-Isomeres 0,6% m/m. Isomerenverhältnis The solvent content (GLC) was 0.2% m / m. Contamination by HPLC 1.8% including A2 isomer 0.3% m / m; E-isomer 0.6% m / m. Isomer ratio
(HPLC) 1,09:1 aD (1% in Dioxan) +37°; E (HPLC) 1.09: 1 aD (1% in dioxane) + 37 °; E
(278 mm, MeOH) 389. Analyse aufgrund HPLC 99% m/m (unkorrigiert). (278 mm, MeOH) 389. Analysis based on HPLC 99% m / m (uncorrected).
Beispiel 2 Example 2
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
Eine gerührte Suspension von 20 g Natrium-Cefuroxim in 110 ml Dimethylacetamid wurde auf 15 °C gekühlt und 12,5 g (RS)-1-Acetoxyethylbromid wurden zugesetzt. Das Rühren bei der vorhergehenden Temperatur wurde während 45 Minuten fortgesetzt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurde zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches während weiterer 45 Minuten bei 15 °C wurde es in eine rasch gerührte Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml wässrigem 3%igem Na-triumbicarbonat gegossen. Nach einer Stunde wurden die Schichten getrennt und die organische Phase (HPLC zeigte 1,6% A2-Isomere) wurde mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wässrigem 20%igem Natriumchlorid, enthaltend 2% Natri-umbicarbonat, gewaschen. Alle wässrigen Phasen wurden nacheinander mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus-Kohle gerührt, durch ein Bett von Kieseiguhr filtriert, das mit 2 x 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen des vereinigten Filtrats und der Waschflüssigkeiten auf 120 g wurde das Konzentrat 20 Minuten gerührt, um die Kristallisation beginnen zu lassen. 120 ml Industriemethylspiritus wurden rasch zugegeben und anschliessend während 15 Minuten 240 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 310 g eingeengt und bei Umgebungstemperatur 45 Minuten gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen und 67 Stunden im Vakuum bei 50 °C getrocknet und ergab kristallines Cefuroxim-Axetil (20,01 g). Lösungsmittelgehalt (GLC) 0,2% m/m; Verunreinigungen (HPLC) 1,5% m/m einschliesslich A2-Isomerem 0,5% m/m und E-Isomerem 0,6% m/m; Isomerenverhältnis A stirred suspension of 20 g sodium cefuroxime in 110 ml dimethylacetamide was cooled to 15 ° C and 12.5 g (RS) -1-acetoxyethyl bromide were added. Stirring at the previous temperature was continued for 45 minutes and 0.5 g of potassium carbonate was added. After stirring the mixture for a further 45 minutes at 15 ° C, it was poured into a rapidly stirred mixture of 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of aqueous 3% sodium bicarbonate. After one hour the layers were separated and the organic phase (HPLC showed 1.6% A2 isomers) was washed with 100 ml of M hydrochloric acid and 30 ml of aqueous 20% sodium chloride containing 2% sodium bicarbonate. All aqueous phases were washed successively with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were stirred with 2 g of Norit SX Plus charcoal for 30 minutes, filtered through a bed of Kieseiguhr which was washed with 2 x 25 ml of ethyl acetate. After evaporating the combined filtrate and washes to 120 g, the concentrate was stirred for 20 minutes to allow crystallization to begin. 120 ml of industrial methylated spirit were added quickly and then 240 ml of distilled water over 15 minutes. The resulting slurry was concentrated to 310 g in vacuo and stirred at ambient temperature for 45 minutes. The product was collected, washed with 200 ml of distilled water and dried in vacuo at 50 ° C for 67 hours to give crystalline cefuroxime axetil (20.01 g). Solvent content (GLC) 0.2% m / m; Impurities (HPLC) 1.5% m / m including A2 isomer 0.5% m / m and E isomer 0.6% m / m; Isomer ratio
1,01:1; aD (1% in Dioxan) +40°; E J ^ (278 nm, Methanol) 388; Analyse aufgrund HPLC 98% m/m (unkorrigiert). 1.01: 1; aD (1% in dioxane) + 40 °; E J ^ (278 nm, methanol) 388; Analysis based on HPLC 98% m / m (uncorrected).
Beispiel 3 Example 3
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
20 g Natrium-Cefuroxim wurden mit 100 ml Dimethylacetamid bei etwa 25 °C während 15 Minuten gerührt, das Gemisch wurde auf 15 C gekühlt und 9,8 ml (RS)-1-Acetoxyethylbromid wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten bei 14 bis 16 C gerührt, dann wurde 0,5 g 60-mesh Kaliumcarbonat in der Hälfte des Zeitraums zugesetzt. Das rotbraune Gemisch wurde dann mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3%igem wässrigen Natriumhydro-gencarbonat verdünnt und während einer Stunde bei Umgebungstemperatur (ca. 25 °C) gerührt. Die Schichten wurden dann getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 200 ml Ethylacetat rückextrahiert und verworfen (a, 0,21°/dm). Die organischen Lösungen wurden nacheinander mit 100 ml M-5 Salzsäure und dann mit 30 ml 20%igem Natriumchlorid, enthaltend 2% Natriumhydrogencarbonat, gewaschen und dann vereinigt und mit 2 g Norit SX Plus-Kohle während 25 Minuten behandelt. Die Kohle wurde durch ein Standard-Supercel-Kissen abfiltriert, der Filter wurde mit 50 ml io Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum auf 120 g eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde angeimpft, bei 22 °C während einer Stunde gerührt, wobei 250 ml Toluol in die gerührte Aufschlämmung während 30 Minuten eingeführt wurde und das Gemisch 15 während weiterer 30 Minuten gerührt wurde. Die Suspension wurde dann im Vakuum wieder auf 182 g eingedampft, auf etwa 25 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 100 ml Toluol gewaschen, 15 Minuten trockengesaugt, dann im Vakuum bei 45 °C über 20 Nacht getrocknet und ergab 19,8 g kristallines Cefuroxim-Axetil. Lösungsmittel durch GLC 0,9% (EtAc 0,7%; Toluol 0,15%); Verunreinigungen durch HPLC, 0,9%, HPLC-Ana-lyse 100%, Isomerenverhältnis 1,03:1, A2 < 0,1% m/m. Wasser (aufgrund Karl Fischer) 0,4% m/m. 20 g of sodium cefuroxime was stirred with 100 ml of dimethylacetamide at about 25 ° C for 15 minutes, the mixture was cooled to 15 ° C and 9.8 ml of (RS) -1-acetoxyethyl bromide was added. The mixture was stirred for a further 90 minutes at 14-16 ° C, then 0.5 g of 60-mesh potassium carbonate was added in half the period. The red-brown mixture was then diluted with 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of 3% aqueous sodium hydrogen carbonate and stirred for one hour at ambient temperature (approx. 25 ° C.). The layers were then separated and the aqueous layer was back extracted with 200 ml of ethyl acetate and discarded (a, 0.21 ° / dm). The organic solutions were washed successively with 100 ml of M-5 hydrochloric acid and then with 30 ml of 20% sodium chloride containing 2% sodium hydrogen carbonate and then combined and treated with 2 g of Norit SX Plus carbon for 25 minutes. The coal was filtered through a standard Supercel pad, the filter was washed with 50 ml of ethyl acetate and the combined filtrates were evaporated to 120 g in vacuo. The remaining solution was inoculated, stirred at 22 ° C for one hour, introducing 250 ml of toluene into the stirred slurry over 30 minutes and the mixture stirred for an additional 30 minutes. The suspension was then evaporated again to 182 g in vacuo, cooled to about 25 ° C. and stirred for 30 minutes. The product was collected, washed with 100 ml of toluene, sucked dry for 15 minutes, then dried in vacuo at 45 ° C. for 20 nights and gave 19.8 g of crystalline cefuroxime axetil. Solvent by GLC 0.9% (EtAc 0.7%; toluene 0.15%); Impurities due to HPLC, 0.9%, HPLC analysis 100%, isomer ratio 1.03: 1, A2 <0.1% m / m. Water (due to Karl Fischer) 0.4% m / m.
25 25th
Beispiel 4 Example 4
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
Die gewaschene und eingedampfte (ca. 125 g) Ethylace-tatlösung von Cefuroxim-Axetil, das aus einer ähnlichen Re-30 aktion, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten war, wurde bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 188 ml Leichtpetroläther (Siedepunkt 100 bis 120 °C) wurde tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt, wonach die Suspension bei Umgebungstemperatur während 35 weiterer 2 Stunden gerührt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, Verdrängungswaschung mit 2:1 Leichtpetroäther (Kp. 100-120 C) Ethyl-acetatgemisch (75 ml) und über Nacht bei 40 C im Vakuum getrocknet und ergab 19,2 g der Titelverbindung. Wasser 40 (Karl Fischer) 0,4% m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,4% m/m. Analyse aufgrund HPLC 100% m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 1,1% m/m (wovon 0,1% bzw. 0,6% m/m A2-bzw. anti-Isomere waren); das Isomerenverhältnis betrug 0,98:1. The washed and evaporated (approx. 125 g) ethyl acetate solution of Cefuroxime-Axetil, which was obtained from a similar reaction as described in Example 1, was stirred at ambient temperature until crystallization was well initiated. 188 ml of light petroleum ether (boiling point 100 to 120 ° C.) was added dropwise over 1 hour, after which the suspension was stirred at ambient temperature for a further 35 hours. The crystalline precipitate was collected by filtration, displacement washing with 2: 1 light petroether (bp. 100-120 C) ethyl acetate mixture (75 ml) and dried in vacuo at 40 C overnight to give 19.2 g of the title compound. Water 40 (Karl Fischer) 0.4% m / m, solvent (GLC) 0.4% m / m. Analysis based on HPLC 100% m / m. Impurities due to HPLC 1.1% m / m (of which 0.1% or 0.6% m / m were A2 or anti isomers); the isomer ratio was 0.98: 1.
45 45
Beispiel 5 Example 5
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
Eine gewaschene und eingeengte (ca. 125 g) Lösung des erforderlichen Cefuroxim-Axetils in Ethylacetat, hergestellt 50 wie in Beispiel 1, wurde während 1 Stunde bei 33 C gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. Nach dem Stehen der Suspension über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden 62,5 ml IMS während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt und dann während der nächsten Stunde 250 ml Leichtpetro-55 äther (Kp. 100-120 °C). Nach dem Rühren der kristallinen Suspension während weiterer 1,5 Stunden wurde sie gesammelt, verdrängungsgewaschen mit 2:1 Leichtpetroäther (Kp. 100-120 °C) - Ethylacetatmischung (75 ml) und über Nacht im Vakuum bei 45 °C getrocknet und ergab 19,2 g Titelver-60 bindung. Wasser (Karl Fischer) 0,2% m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,8% m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 0,8% m/m (wovon 0,1% m/m bzw. 0,7% m/m A2- bzw. anti-Isome re waren); Isomerenverhältnis 1,05:1. Analyse aufgrund HPLC 96% m/m. A washed and concentrated (about 125 g) solution of the required cefuroxime axetil in ethyl acetate, prepared 50 as in Example 1, was stirred at 33 C for 1 hour until crystallization was well initiated. After standing the suspension overnight at ambient temperature, 62.5 ml of IMS were added with stirring for 5 minutes and then 250 ml of light petro-55 ether (bp. 100-120 ° C.) over the next hour. After the crystalline suspension had been stirred for a further 1.5 hours, it was collected, washed with 2: 1 light petroether (bp. 100-120 ° C.) / ethyl acetate mixture (75 ml) and dried overnight in vacuo at 45 ° C. to give 19 , 2 g title link. Water (Karl Fischer) 0.2% m / m; Solvent (GLC) 0.8% m / m. Impurities due to HPLC 0.8% m / m (of which 0.1% m / m or 0.7% m / m were A2 or anti isomers); Isomer ratio 1.05: 1. Analysis based on HPLC 96% m / m.
65 65
Beispiel 6 Example 6
Cefuroxim-Axetil Cefuroxime Axetil
Ein gewaschenes und mit Kohle behandeltes Konzentrat A washed and coal-treated concentrate
5 5
662 121 662 121
(ca. 100 g) von Cefuroxim-Axetil in Ethylacetat, enthaltend ca. 2% Ä2-Isomeres, erhalten in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, wurde angeimpft und während 30 Minuten gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 100 ml Isopro-panol wurden tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt und dann während 50 Minuten 170 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 250 g eingeengt und auf 12 °C während eines Zeitraums von 1 Stunde gekühlt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, verdrängungsgewaschen mit 100 ml einer eiskalten Lösung von 20%igem Isopropanol in destilliertem Wasser und über das Wochenende im Vakuum bei 40 C getrocknet. Die Titelverbindung betrug 20,1 g. Wasser (Karl 5 Fischer) 0,4% m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,03% m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 1,5% (wovon 0,4% m/m bzw. ca. 0,6% m/m A2- bzw. anti-Isomere waren); Isomerenverhältnis 1,05:1. (approx. 100 g) of cefuroxime axetil in ethyl acetate containing approx. 2% Ä2-isomer, obtained in a similar manner as in Example 1, was inoculated and stirred for 30 minutes until crystallization was well initiated. 100 ml of isopropanol was added dropwise over 30 minutes and then 170 ml of distilled water over 50 minutes. The resulting slurry was concentrated in vacuo to 250 g and cooled to 12 ° C over a 1 hour period. The crystalline product was collected by filtration, washed with displacement with 100 ml of an ice-cold solution of 20% isopropanol in distilled water and dried in vacuo at 40 ° C. over the weekend. The title compound was 20.1 g. Water (Karl 5 Fischer) 0.4% m / m, solvent (GLC) 0.03% m / m. Impurities due to HPLC 1.5% (of which 0.4% m / m or approx. 0.6% m / m were A2 or anti isomers); Isomer ratio 1.05: 1.
C C.
1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |