FR2521136A1 - Naphthyl:oxy ethyl piperidine(s) - for treatment of cardiovascular disorders and glaucoma - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thErapeutique. The present invention relates to piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy.
Les composés de l'invention r8pondent a la formule (I)
dans laquelle R1, R2 et R3 representent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou le radical éthyle. The compounds of the invention correspond to formula (I)
wherein R1, R2 and R3 each independently represent a hydrogen atom or the ethyl radical.
Les composés (I), qui possèdent deux centres de chiralité, peuvent donc exister sous la forme de diastereoisomères racémi- ques ou énantiomères qui font partie de l'invention.The compounds (I), which have two centers of chirality, can therefore exist in the form of racemic or enantiomeric diastereoisomers which form part of the invention.
Selon l'invention, on peut préparer les composés à partir du compose (II) de formule
soit par hydrogénation directe, soit par quaternisation de l'azote suivie d'une réduction.According to the invention, the compounds can be prepared from the compound (II) of the formula
either by direct hydrogenation or by quaternization of the nitrogen followed by a reduction.
L'hydrogénation directe peut être effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium, dans un solvant tel que l'acide acétique.The direct hydrogenation can be carried out using hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum or palladium, in a solvent such as acetic acid.
La quaternisation de l'azote peut être réalisée à l'aide d'un composé R2X dans lequel R2 est CH3 et X un atome d'halogène ou d'un halogénure de benzyle tel que le bromure.The quaternization of the nitrogen can be carried out using a compound R2X wherein R2 is CH3 and X is a halogen atom or a benzyl halide such as bromide.
La réduction du cycle pyridinique atnrnisé , est effectuée par exemple a l'aide de borohydrure de sodium et est suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur de la tétrahydropyridine ainsi formée. Dans le cas où le produit est benzylé, la débenzylation s'effectue en eme temps que l'hydrogénation du cycle tétrahydropyridinique. The reduction of the pyridine ring is carried out for example with sodium borohydride and is followed by hydrogenation in the presence of a tetrahydropyridine catalyst thus formed. In the case where the product is benzylated, the debenzylation takes place at the same time as the hydrogenation of the tetrahydropyridine ring.
Le composé au départ (II):est préparé selon les schémas suivants
R3 = CH3
Ces préparations seront exemplifiées dans les exemples 1 et 4. These preparations will be exemplified in Examples 1 and 4.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.The following examples illustrate the invention. Analyzes and IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds.
Exemple 1 : a- (Naphtyl-l-oxy) méthylj -pipéridine-2-méthanol
(R1 = H, R2 = H, R3 2 H)
Les deux diastéréoisomères, A et B, correspondant à cette structure ont pu etre isolés.Example 1: α- (Naphtyl-1-oxy) methyl] -piperidine-2-methanol
(R1 = H, R2 = H, R3 2H)
The two diastereoisomers, A and B, corresponding to this structure could be isolated.
1.1. Préparation du composé de départ (II) : a-[ (naphtyl-l-
oxy)mXthyl3 -pyridine-2-méthanol.1.1. Preparation of the starting compound (II): a- [(naphthyl-l-
oxy) methyl-3-pyridine-2-methanol.
Le bromhydrate de (bromo-2 acetyl)-2 pyridine de départ
est décrit dans l'article J. Prakt. Chem. (4), 2 302-7
(1955).The starting (2-bromo-2-acetyl) pyridine hydrobromide
is described in the article J. Prakt. Chem. (4), 2,302-7
(1955).
. On ajoute, par portions, en plusieurs minutes, 2 g de
borohydrure de sodium à une suspension agitée de 14,06 g
(0,05 mole) de bromhydrate de (bromoacétyl)-2 pyridine
dans 100 ml de méthanol, suspension maintenue dans un
bain d'eau à la température ambiante.. Portions, in several minutes, are added 2 g of
sodium borohydride to a stirred suspension of 14.06 g
(0.05 moles) (bromoacetyl) -2-pyridine hydrobromide
in 100 ml of methanol, suspension maintained in a
water bath at room temperature.
On agite lé mélange 1/2 heure et on élimine le méthanol
sous vide. On répartit le résidu entre le dichlorométhane
et l'eau. La couche aqueuse est extraite deux fois avec
du dichlorométhane. Les extraits séchés sur MgS04 sont
concentrés, acidifiés avec de l'éther chlorhydrique et
évaporés à siccite. Le résidu solide cristallise dans
un mélange éthanol/éther.The mixture is stirred for 1/2 hour and the methanol is removed.
under vacuum. The residue is partitioned between dichloromethane
and water. The aqueous layer is extracted twice with
dichloromethane. The extracts dried on MgSO4 are
concentrated, acidified with hydrochloric ether and
evaporated to dryness. The solid residue crystallizes in
an ethanol / ether mixture.
Le chlorhydrate de la (bromo-2 hydroxy-l ethyll-2
pyridine obtenu fond à 143-145 C.Hydrochloride of (2-bromo-2-hydroxyethyl-2-hydroxyethyl)
pyridine obtained melts at 143-145 C.
. On libère la base du chlorhydrate (19,04 g - 0,08mole)
par traitement au bicarbonate de sodium et l'extrait avec
du dichiorométhane . On porte à reflux pendant 20 h
le mélange réactionnel constitué par cette base,l2 g
( 0,083 mole ) d'a - naphtol et 24 g de carbonate de
potassium anhydre dans 300 ml de méthylisobutylcétone. . The hydrochloride base is liberated (19.04 g - 0.08 mol)
by treatment with sodium bicarbonate and extract with
dichioromethane. Refluxed for 20 h
the reaction mixture constituted by this base, 12 g
(0.083 mole) of α-naphthol and 24 g of carbonate of
anhydrous potassium in 300 ml of methyl isobutyl ketone.
On dilue le mélange refroidi avec de l'eau et de l'éther. The cooled mixture is diluted with water and ether.
On lave la phase organique 2 fois avec une solution
de soude, 2 fois avec de l'eau et on la sèche sur
MgSO4 . On évapore le solvant et récupère le solide
brut que l'on purifie par chromatographie sur silice.The organic phase is washed twice with a solution
of soda, 2 times with water and one dries it on
MgSO4. The solvent is evaporated and the solid is recovered
crude that is purified by chromatography on silica.
On élue le produit avec de l'6ther.- L' a - ( naphtyl
- l - oxy) méthyl 7 - pyridine - 2 - méthanol, après
recristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 108
109,50 C 1.2. a - E naphtyl - 1 - oxy ) methyg - pipéridine - 2
méthanol (isomère A).The product is eluted with 6-ether. The - (naphthyl)
- 1 - oxy) methyl 7 - pyridine - 2 - methanol, after
recrystallization from aqueous ethanol, melts at 108
109.50 C 1.2. a - E naphthyl - 1 - oxy) methyg - piperidine - 2
methanol (isomer A).
. On porte à la température du reflux, pendant 20 h,
10,6 g ( 0,04 mole ) de a- 0(naphtyl - 1 oxy) méthyl7
pyridine - 2 méthanol avec 30 ml de bromure de benzyle
dans 75 ml d'acétonitrile. . The reflux temperature is raised for 20 hours,
10.6 g (0.04 mol) of α- (1-naphthyl) oxy) methyl
pyridine - 2 methanol with 30 ml of benzyl bromide
in 75 ml of acetonitrile.
On élimine le solvant et l'excès de bromure de benzyle
sous vide poussé et on dissout le résidu dans de l'eau
chaude, en présence d'acétate d'éthyle. On extrait la
phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle et
on extrait les phases organiques avec de l'eau.The solvent and excess benzyl bromide are removed
under high vacuum and the residue is dissolved in water
hot, in the presence of ethyl acetate. We extract the
aqueous phase twice with ethyl acetate and
the organic phases are extracted with water.
On évapore la solution aqueuse à siccité et on
triture le résidu gommeux avec de l'acétone. UTn solide
blanc cristallise . On ajoute de l'éther et filtre le
mélange.The aqueous solution is evaporated to dryness and
triturate the gummy residue with acetone. UTn solid
white crystallizes. Ether is added and filtered
mixed.
Après recristallisation dans un mélange méthanol/éther,
le bromure de 2 naphtyl - l - oxy ) - 2 hydroxy - 1 ethyl 2 - 2 benzyl-pyridinium fond à 144 - 1450C. After recrystallization from methanol / ether,
2 - naphthyl - 1 - oxy) - 2 - hydroxy - 1 - ethyl - 2 - benzylpyridinium bromide melts at 144 - 1450C.
. On met en suspension 10,91 g ( 0,025 mole ) du sel
quaternaire dans 200 ml d'éthanol et on ajoute par por
tions 8 g de borohydrure de sodium. . 10.91 g (0.025 mol) of the salt are suspended
quaternary in 200 ml of ethanol and added by
8 g of sodium borohydride.
On porte le mélange réactionnel à la température du
reflux pendant 2 h - On élimine l'méthanol et on répar
tit le produit entre l'eau et le dichlorométhane.The reaction mixture is brought to the temperature of
reflux for 2 h - Methanol is removed and repaired
tit product between water and dichloromethane.
On extrait la couche aqueuse trois fois avec du dichlo
rométhane. On lave les extraits organiques avec de l'eau,
on les sèche sur Mg S04 et on les évapore.The aqueous layer is extracted three times with dichloride
BCM. The organic extracts are washed with water,
they are dried over MgSO4 and evaporated.
On obtient un composé intermédiaire qui est un mélange de
α-[(naphtyl-1-oxy)méthyl]-tétrahydro-1,2,3,6 et tétrahydro
1,2,5,6 pyridine-2-méthanol que l'on dissout dans 220 ml
d'acide acétique et hydrogène à 400C, sous une pression
de 40 bars, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10%.An intermediate compound is obtained which is a mixture of
α - [(naphthyl-1-oxy) methyl] -tetrahydro-1,2,3,6 and tetrahydro
1,2,5,6-pyridine-2-methanol which is dissolved in 220 ml
of acetic acid and hydrogen at 400C under pressure
40 bar, in the presence of 2.5 g of 10% palladium on carbon.
On élimine le catalyseur, évapore le solvant, dissout le
résidu dans de l'eau et alcalinise avec de la soude 2 N.The catalyst is removed, the solvent is evaporated, the solution is dissolved
residue in water and basify with 2N sodium hydroxide.
On extrait la solution aqueuse trois fois- avec du dichlo
rométhane. On lave les extraits avec de l'eau, les sèche
sur Mg S04 et les évapore jusqu'à obtenir une huile que
l'on purifie par distillation. On traite l'huile avec de
l'hexane bouillant. I1 se forme des cristaux. On filtre
le mélange refroidi. Après recristallisation dans un
mélange benzène/hexane et dans du benzène 1'isomère A de
l'α- [( naphtyl - 1 - oxy) méthyl] - pipéridine - 2
méthanol fond à I35,5 - I36 C.The aqueous solution is extracted three times with dichloride
BCM. The extracts are washed with water, dried
on Mg S04 and evaporate them until you get an oil that
it is purified by distillation. The oil is treated with
boiling hexane. Crystals are formed. Filter
the cooled mixture. After recrystallization in a
benzene / hexane mixture and in benzene the isomer A of
1 - [(naphthyl - 1 - oxy) methyl] - piperidine - 2
methanol melts at I35.5 - I36 C.
1.3. a - [ naphtyl - 1 - oxy ) methyl] -pipéridine - 2
méthanol ( isomère B )
On traite l'huile,restant après extraction de l'isomère
A du distillat,avec de l'hexane contenant un peu
d'éthanol et d'éther. on laisse reposer. L'isomère B se
solidifie et fond à I05 - I07 C, après recristallisa
tion dans un mélange benzène/hexane et dans de l'hexane.1.3. a - [naphthyl - 1 - oxy) methyl] - piperidine - 2
methanol (isomer B)
The oil is treated, remaining after extraction of the isomer
A distillate, with hexane containing a little
ethanol and ether. we let it rest. Isomer B is
solidifies and melts at 105 - 107 C, after recrystallized
in a benzene / hexane mixture and in hexane.
On dissout I9,9 g ( 0,075 mole
d'a - E. naphtyl - 1 - oxy ) méthyle - pyridine - 2
méthanol dans 490 mi d'éthanol contenant 4,5 g (0,075
mole) d'acide acétique.I9.9 g (0.075 moles
of a - E. naphthyl - 1 - oxy) methyl - pyridine - 2
methanol in 490 ml of ethanol containing 4.5 g (0.075
mole) of acetic acid.
On hydrogène sous une pression de 50 bars et à 400 C,
en présence du catalyseur d'Adams (3,0 g).It is hydrogenated at a pressure of 50 bar and at 400 ° C.
in the presence of Adams catalyst (3.0 g).
Après 24 h, on filtre la solution et l'évapore à sicci
té. On reprend le résidu dans de l'eau et élimine le
solide formé. On extrait trois fois avec de l'éther.After 24 hours, the solution is filtered and evaporated to dryness
you. The residue is taken up in water and eliminates the
solid formed. Extracted three times with ether.
On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude
10 N et extrait à nouveau avec de l'éther. On lave les
extraits éthérés avec de l'eau, on les sèche sur
Mg S04 et évapore.The aqueous solution is rendered alkaline with sodium hydroxide
10 N and extracted again with ether. We wash
ethereal extracts with water, they are dried over
Mg S04 and evaporate.
On obtient une base huileuse. An oily base is obtained.
Après cristallisation dans un mélange benzène /
hexane, l'isomère B fond à 108 - 110,50 C.After crystallization in a benzene mixture
hexane, the B isomer melts at 108 - 110.50 C.
Exemple 2
E naphtyl - 1 - oxy ) - 2 méthoxy - 1 éthyle 2
pipéridine
( R1 = CH3 R2 = H R3 = H
Les deux diastéréoisomères A et B correspondant à cette
structure ont pu être isolés.Example 2
E naphthyl - 1 - oxy) - 2 - methoxy - 1 ethyl 2
piperidine
(R1 = CH3 R2 = H R3 = H
The two diastereoisomers A and B corresponding to this
structure could be isolated.
2.1. Isomère A
On dissout I,33 g (5 X IO 3 mole) d'a-L (naphtyl-l
oxy) méthyll -pyridine-2 -méthanol dans 5 ml de
diméthylformamide (DMF) sec et on ajoute la
solution goutte à goutte à une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 3 ml de DMF sec.2.1. Isomer A
I, 33 g (5 x 10 mol) of α-L (naphthyl-l
oxy) methyll-pyridine-2 -methanol in 5 ml of
dry dimethylformamide (DMF) and add the
dropwise solution to a suspension of 0.26 g of 50% sodium hydride in 3 ml of dry DMF.
On agite le mélange réactionneljusqu'à cessation du dégagement gazeux.The reaction mixture is stirred until gas evolution ceases.
On ajoute alors 1 ml d'iodure de méthyle. La réaction est exothermique ; la solution change de couleur et il se forme un solide. On agite la solution pendant une
I/2 heure, puis on dilue avec de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave les extraits trois fois avec de l'eau, les sèche sur Mg S04 et les évapore. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes d'éther.1 ml of methyl iodide is then added. The reaction is exothermic; the solution changes color and forms a solid. The solution is stirred for
I / 2 hour, then diluted with water and extracted with ether. The extracts are washed three times with water, dried over MgSO 4 and evaporated. An oil is obtained which is chromatographed on silica in methylene chloride containing increasing amounts of ether.
La E (naphtyl-l-oxy) -2 méthoxy-l éthyle -2 pyridine après purification par distillation a un point d'ébullition de 2000C sous 0,35 mm de Hg.E (naphthyl-1-oxy) -2-methoxy-1-ethyl-2-pyridine after purification by distillation has a boiling point of 2000C at 0.35 mmHg.
On dissout I3,90 g ( 0,005 mole) d'α - [(naphtyl-1-oxy)-2 méthoxy-l éthyle -2 pyridine dans 240 ml d'acide acétique et on hydrogène sous une pression de 40 bars à 40 C, en présence de 2 g du catalyseur d'Adams. I3.90 g (0.005 mole) of α - [(naphthyl-1-oxy) -2-methoxy-1 ethyl-2-pyridine in 240 ml of acetic acid and is hydrogenated under a pressure of 40 bar at 40 ° C. in the presence of 2 g of the Adams catalyst.
Après 15 à 20 heures de réaction, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité.After 15 to 20 hours of reaction, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness.
On dissout le résidu dans de l'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude IO N et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène, puis avec de l'éther.The residue is dissolved in water and extracted twice with ether. The aqueous solution is basified with 10 N sodium hydroxide and extracted three times with methylene chloride and then with ether.
On sèche sur Mg S04 les differents extraits, filtre et traite avec de l'éther chlorhydrique. On évapore le solvant. The various extracts are dried over MgSO 4, filtered and treated with hydrochloric ether. The solvent is evaporated.
Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther,
l'isomère A fond à 257-258,50C.After recrystallization from ethanol / ether,
the isomer A melts at 257-258.5 ° C.
2.2. Isomère B
On obtient l'isomère B par recristallisation du produit
obtenu à partir des liqueurs mères dans un mélange
éthanol/éther.2.2. Isomer B
Isomer B is obtained by recrystallization of the product
obtained from mother liquors in a mixture
ethanol / ether.
I1 fond à 220,5 - 225,50C. It melts at 220.5-225.5 ° C.
Exemple 3 : [ (naphtyl-1-oxy)-2 méthoxy-1 éthyle -2 méthyl-1 pipéridine et son chlorhydrate. Example 3: [(naphthyl-1-oxy) -2-methoxy-1-ethyl-2-methyl-1-piperidine and its hydrochloride.
(R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H)
Le produit a été isolé sous la forme de deux isomères A et B.(R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H)
The product was isolated as two isomers A and B.
3.1. Isomère A
On porte à la température du reflux pendant 6 h,
14 g (0,05 mole) de[(naphtyl-l-oxy)-2 méthoxy-l ethyl] -2
pyridine (telle qu'obtenue dans l'exemple 2) dans 100 ml
d'acétonitrile avec 20 ml d'iodure de méthyle.3.1. Isomer A
The temperature is refluxed for 6 hours,
14 g (0.05 mole) of [(naphthyl-1-oxy) -2-methoxy-1-ethyl] -2
pyridine (as obtained in Example 2) in 100 ml
acetonitrile with 20 ml of methyl iodide.
On évapore la solution à siccité, on triture le résidu
avec de l'éther. On obtient alors un solide que l'on
filtre, lave bien avec de l'éther et sèche.The solution is evaporated to dryness, the residue is triturated
with ether. We then obtain a solid that we
filter, wash well with ether and dry.
Après recristallisation dans de l'éthanol, l'iodure de
inaphtyl - 1 - oxy ) - 2 méthoxy - 1 éthyle - 2 méthyl - 1
pyridinium fond à I40,5 - I43,5 OC. After recrystallization from ethanol, the iodide
inaphthyl - 1 - oxy) - 2 - methoxy - 1 ethyl - 2 methyl - 1
pyridinium melts at I40.5 - I43.5 OC.
On dissout I8,96 g (0,045 mole) de ce sel quaternaire
dans 250 ml de méthanol et on hydrogène sous une pres
sion de 60 psi, en présence de 2 g d'oxyde de platine.I8.96 g (0.045 mol) of this quaternary salt are dissolved
in 250 ml of methanol and hydrogenated under a
60 psi, in the presence of 2 g of platinum oxide.
On élimine par filtration le catalyseur, et on évapore
a siccité. On mélange le résidu solide avec de l'eau,
de la soude caustique à 40 % et de l'éther jusqu'd obte
nir une solution claire. On élimine la phase éthérée et
extrait la solution aqueuse avec de l'éther. Les ex
traits éthérés sont lavés avec de l'eau, séchés sur
Mg S04 et évaporés. On ajoute à l'huile obtenue en
solution dans de l'éther, de l'éther chlorhydrique.The catalyst is removed by filtration and evaporated
has dryness. The solid residue is mixed with water,
40% caustic soda and ether to obtain
a clear solution. We eliminate the ethereal phase and
extract the aqueous solution with ether. The ex
ethereal traits are washed with water, dried on
Mg SO 4 and evaporated. To the oil obtained is added
solution in ether, hydrochloric ether.
il se forme le chlorhydrate du composé. the hydrochloride of the compound is formed.
Le chlorhydrate de l'isomère A, après recristallisation
dans un mélange méthanol/éther fond à 230 - 23I,5 OC. Hydrochloride of isomer A, after recrystallization
in a mixture of methanol / ether, melting at 230 ° -23 ° C., 5 ° C.
L'isonire A, sous forme de base obtenue par extraction
de la solution du sel alcalinisée par de la soude, dis
tille à 1800C, sous O,I - 0,2 mm de Hg.Isonire A, in base form obtained by extraction
of the alkalized salt solution with sodium hydroxide, say
at 1800 ° C, under 0.2 mm Hg.
3.2. Isomère B.3.2. Isomer B.
On évapore à siccité les liqueurs mères obtenues après
isolation de l'isomère A et on dissout le résidu huileux
dans de l'isopropanol. On ajoute de l'éther et l'isomère
B cristallise après trituration. Après filtration, lavage
à l'éther et séchage, puis recristallisation dans un mé
lange isopropanol/ether, le chlorhydrate de l'isomère B
fond à 178,5-1800C. The mother liquors obtained after drying are evaporated to dryness
isolation of the isomer A and dissolve the oily residue
in isopropanol. Ether and isomer are added
B crystallises after trituration. After filtration, washing
with ether and drying, then recrystallization in a
lange isopropanol / ether, the hydrochloride of the isomer B
background at 178.5-1800C.
La base libérée du sel distille à I80 OC sous O,I mm de
Hg et se solidifie au refroidissement en un solide qui
cristallise, fond à 82,5 - 840C.The base liberated from the salt distils at I80 OC under O, I mm of
Hg and solidifies upon cooling into a solid which
crystallizes, melts at 82.5 - 840C.
Exemple 4 : (dl) (cis) α-[(naphtyl-1-oxy) méthyl3 méthyl-6 pipéridine-2-méthanol et son chlorhydrate.Example 4: (dl) (cis) alpha-N - [(naphthyl-1-oxy) methyl] methyl-6-piperidine-2-methanol and its hydrochloride.
(R1 = H , R2 = H , R3 = CH3)
Les deux diastéréoisomères A et B correspondant à cette structure ont pu être isoles.(R1 = H, R2 = H, R3 = CH3)
The two diastereoisomers A and B corresponding to this structure could be isolated.
4.1. Préparation du composé de départ (II) : le méthyl-6 a- tnaphtyl-l-oxy) méthylEpyridine-2-méthanol. 4.1. Preparation of the starting compound (II): 6-methyl-naphthyl-1-oxy) methyl-pyridine-2-methanol.
. Le composé de départ, la (bromo-2 acétyl)-6 methyl-2
pyridine, est décrite par Erlenmeyer et al, dans J.. The starting compound, (2-bromoacetyl) -6 methyl-2
pyridine, is described by Erlenmeyer et al, in J.
Med. Pharm - Chem, 3,561 - 6 (1961). Med. Pharm - Chem, 3,561 - 6 (1961).
. On refroidit à une température inférieure à 10 C
dans un bain de glace salée, une suspension de 49,22 g
(0,23 mole) de (bromo-2 acétyl)-6 méthyl-2 pyridine dans
200 ml d'éthanol et on ajoute, par portions, 8,5 g de
borohydrure de sodium à une vitesse telle que la
température soit maintenue inférieure à 10 C. On agite
le mélange obtenu pendant 1/4 d'heure dans le bain de
glace, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique
2 N. On élimine l'méthanol sous vide, on traite le
résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium et on extrait trois fois avec de l'éther.. It is cooled to a temperature below 10 C
in a salt-ice bath, a suspension of 49.22 g
(0.23 moles) of (2-bromoacetyl) -6-methyl-2-pyridine in
200 ml of ethanol and 8.5 g of
sodium borohydride at such a rate that the
temperature is kept below 10 C.
the mixture obtained for a quarter of an hour in the bath of
ice, then acidify with hydrochloric acid
2 N. The methanol is removed under vacuum, the
residue with an aqueous solution of bicarbonate
sodium and extracted three times with ether.
Après lavage avec de la saumure on sèche les extraits sur
Mg S04, on filtre et on acidifie la solution avec de
l'éther chlorhydrique.After washing with brine the extracts are dried
Mg S04, the mixture is filtered and the solution is acidified with
hydrochloric ether.
Le chlorhydrate de méthyl - 2 (bromo - 2 hydroxy - i
Othyl ) - 6 pyridine, après recristallisation dans de
l'éthanol, fond à 176,5 - 177,50C. 2-methyl-2-bromohydroxyhydroxychloride
Othyl) - 6 pyridine, after recrystallization in
ethanol, melts at 176.5 - 177.5 ° C.
On agite à la température du reflux pendant 14 h une
solution de 15,3 g (0,606 mole) de la base libérée de
son chlorhydrate, 9,65 g (0,067 mole) d'a - naphtol et
28 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthyl
isobutylcétone. On dilue la solution avec de l'eau
et de l'éther. On élimine la phase organique et on
extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther.The mixture is stirred at reflux temperature for 14 hours.
solution of 15.3 g (0.606 mol) of the base liberated
its hydrochloride, 9.65 g (0.067 mole) of α-naphthol and
28 g of potassium carbonate in 200 ml of methyl
isobutyl ketone. The solution is diluted with water
and ether. We eliminate the organic phase and we
extract the aqueous phase twice with ether.
On làve les extraits organiques .successivement avec de
l'hydroxyde de sodium 2 N, et de la saumure et on les
seche sur MgSQ4. Here are the organic extracts.
2 N sodium hydroxide, and brine and
dry on MgSQ4.
Après élimination du solvant, on purifie le résidu par
chromatographie sur silice dans du dichlorométhane.After removal of the solvent, the residue is purified by
chromatography on silica in dichloromethane.
L'huile obtenue par élution à l'aide de dichlorométhane
et de d'éther est distillée sous vide.The oil obtained by elution with dichloromethane
and ether is distilled under vacuum.
Après recristallisation dans de l'éther de pétrole,
le méthyl - 6 a - (napthtyl - 1 - oxy ) méthyg - pyridine - 2 - méthanol fond à 77,5 - 79 C C. After recrystallization from petroleum ether,
methyl - 6a - (naphthyl - 1 - oxy) methy - pyridine - 2 - methanol melts at 77.5 - 79 ° C.
4.2. Isomère A.4.2. Isomer A.
On dissout I3,95 g (0,05 mole) de méthyl-6 a - Esphtyl - 1 - oxy méthyle - pyridine - 2 -
méthanol, dans 480 ml d'un mélange 1/1 éthanol/eau et
on ajoute 3,0 g d'acide acétique . On hydrogène ce mé
lange à 60 OC sous une pression de 60 bars, en présence
de 3,0 g d'un catalyseur au platine. Après 24 heures,
on élimine par filtration le catalyseur et on évapore
le mélange réactionnel. On reprend le résidu par un
mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on chauffe à
70 - 800 C pour dissoudre le produit. I3.95 g (0.05 mole) of methyl-6α-Esphthyl-1-oxy-methyl-pyridine-2-is dissolved
methanol in 480 ml of a 1/1 ethanol / water mixture and
3.0 g of acetic acid is added. This molecule is hydrogenated
60 OC at a pressure of 60 bar, in the presence
3.0 g of a platinum catalyst. After 24 hours,
the catalyst is removed by filtration and evaporated
the reaction mixture. The residue is taken up by a
mixture of water and ethyl acetate and heated to
70 - 800 C to dissolve the product.
On élimine la phase aqueuse et on extrait avec de
l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés
avec du bicarbonate de sodium, séchés sur Mg 504. The aqueous phase is removed and extracted with
ethyl acetate. Organic extracts are washed
with sodium bicarbonate, dried over Mg 504.
On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhy
drique 5 N et on filtre le solide cristallisé, le lave
et le sèche sous vide.The aqueous solution is acidified with chlorhy acid
5 N drique and filter the crystallized solid, the lava
and dry under vacuum.
Après recristallisation dans un mélange mthanol/éther,
le chlorhydrate de l'isomère A fond à 303 - 305 C.After recrystallization from an ethanol / ether mixture,
the hydrochloride of the isomer A melts at 303 - 305 C.
On libère la base par extraction à l'aide de chlorure
de méthylène d'une suspension du sel alcalinisée par
de l'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans
de l'hexane, l'isomère A fond à 88 - 94 C.The base is liberated by extraction with chloride
of methylene from a suspension of the alkalized salt
sodium hydroxide. After recrystallization
hexane, the A isomer melts at 88 - 94 C.
4.3 Isomère B
On concentre les liqueurs mères aqueuses obtenues
après élimination de l'isomère A, etonobtient le chlor
hydrate de l'isomère B qui, après recristallisation dans
un mélange méthanol/éther,fond à 258 - 259 C.4.3 Isomer B
The resulting aqueous mother liquors are concentrated
after removal of the isomer A, and obtain the chlorine
isomer of B isomer which after recrystallization in
a methanol / ether mixture, melting at 258 - 259 C.
L'isomère B sous forme de base obtenue par extraction
avec du chlorure de méthylène d'une suspension aqueuse
du sel alcalinisée par de la soude caustique, après
recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/
hexane fond à I34,5 - I35,5 C.Isomer B in base form obtained by extraction
with methylene chloride of an aqueous suspension
salt alkalized with caustic soda, after
recrystallization from methylene chloride /
hexane melts at I34.5 - I35.5 C.
Les composés préparés à titre d'exemples sont représen
tés dans le tableau suivant
TABLEAU
in the following table
BOARD
<tb> <SEP> Composé <SEP> Exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F( C)
<tb> 1 <SEP> isomre <SEP> A <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 135,5-136
<tb> 2 <SEP> isomère <SEP> B <SEP> 1 <SEP> B <SEP> H <SEP> H <SEP> 108-110,5
<tb> 3 <SEP> isomère <SEP> A <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 257-258,5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> isomère <SEP> B <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 220,5-225,5
<tb> 5 <SEP> isomère <SEP> A <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 230-231,5(HC1)
<tb> 6 <SEP> isomère <SEP> B <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 178,5-180(HCl) <SEP>
<tb> 7 <SEP> isomère <SEP> A <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 88-94
<tb> S <SEP> isomère <SEP> B <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 134,5-135,5
<tb>
Les composés (I) de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés intéressantes dans le domaine cardio-vasculaire.<tb><SEP> Compound <SEP> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F (C)
<tb> 1 <SEP> isomer <SEP> A <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 135.5-136
<tb> 2 <SEP> isomer <SEP> B <SEP> 1 <SEP> B <SEP> H <SEP> H <SEP> 108-110.5
<tb> 3 <SEP> isomer <SEP> A <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 257-258.5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> isomer <SEP> B <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 220.5-225.5
<tb> 5 <SEP> isomer <SEP> A <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 230-231.5 (HC1)
<tb> 6 <SEP> isomer <SEP> B <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 178.5-180 (HCl) <SEP>
<tb> 7 <SEP> isomer <SEP> A <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 88-94
<tb> S <SEP> isomer <SEP> B <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 134.5-135.5
<Tb>
The compounds (I) of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interesting properties in the cardiovascular field.
La toxicité aigle par voies orale et intrapéritonéale a été évaluée chez des souris maIes CD1, d'un poids moyen de 20 g.The oral and intraperitoneal eagle toxicity was evaluated in CD1 male mice with an average weight of 20 g.
On a note la mortalité sur une période de 5 jours suivant l'administration des composés. La dose létale 50 % (DL 50) a été calculée selon Litchfield et Wilcoxon (J.Pharmacol. Mortality was noted over a period of 5 days following administration of the compounds. The 50% lethal dose (LD 50) was calculated according to Litchfield and Wilcoxon (J.Pharmacol.
Exp. Ther I944, 95, 99 > .La DL 50 va de 50 à 200 mg/kg per os.Exp. Ther I944, 95, 99> .The LD 50 ranges from 50 to 200 mg / kg per os.
Etudes sur organes isolés : On a utilise des oreillettes isolées prélevées sur des rats pesant 250 à 350 g, maintenues dans la solution de Moran (er, g/l : NaCl =7,02 ; KC1 =-0,42 ; CaCI2 = 0,24 ; MgC12 = 0,20 ; NaHC03 = 2,0 ; glucose = 1,8), oxygénée (95 z 02 - 5 % C02) à la température de 310 C.On a étudié la tachycardieet l'augmentation de la force contractile provoquée par l'isoprénaline (courbe dose - réponse à l'agoniste) avant et après l'addition de l'antagoniste (composé (I) ou substance de référence) et on a calculé le pA2 de chacun d'eux par la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit-.J. Pharmacol. 1959, 14, 48) le pA2 représentant le logarithme de la concentration molaire d'antagoniste compétitif nécessitant une dose d'agoniste deux fois plus forte pour provoquer les mémes réponses que celles obtenues en l'absence d'antagoniste. Le pA2 des composés est compris entre 8 et 9.Isolated organ studies: Isolated atria isolated from rats weighing 250-350 g maintained in Moran's solution (er, g / l: NaCl = 7.02, KC1 = -0.42, CaCl2 = 0) were used. , MgC12 = 0.20, NaHCO3 = 2.0, glucose = 1.8), oxygenated (95% O2 - 5% CO2) at a temperature of 310 ° C. Tachycardia and increased strength were studied. contractile caused by isoprenaline (agonist dose-response curve) before and after the addition of the antagonist (compound (I) or reference substance) and the pA2 of each of them was calculated by the method from Arunlakshana and Schild (British Pharmacol 1959, 14, 48) pA2 representing the logarithm of the molar concentration of competitive antagonist requiring a dose of agonist twice as strong to cause the same responses as those obtained in the absence of antagonist. The pA2 of the compounds is between 8 and 9.
Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétéri- naire, dans les maladies cardiovasculaires et, notamment, dans les affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque ; ainsi que dans le traitement du glaucome. The foregoing results show that the compounds of the invention are useful in human and veterinary medicine, in cardiovascular diseases and, in particular, in coronary diseases, myocardial disorders and cardiac rhythm disorders; as well as in the treatment of glaucoma.
L'invention comprend, par conséquent, les compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmacologiquement acceptables comme comme principes actifs en association avec tout excipient approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale.The invention therefore comprises pharmaceutical compositions comprising the compounds of general formula (I) and / or their pharmacologically acceptable salts as active ingredients in combination with any excipient suitable for oral or parenteral administration.
Les composés (I) peuvent être présentés sous la forme de comprimes, dragées, gélules, capsules, solutions et suspensions buvables et solutés injectables...The compounds (I) can be presented in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions and oral suspensions and injectable solutions ...
La posologie quotidienne peut aller de 10 à 500 mg. The daily dosage can range from 10 to 500 mg.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201876A FR2521136A1 (en) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Naphthyl:oxy ethyl piperidine(s) - for treatment of cardiovascular disorders and glaucoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201876A FR2521136A1 (en) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Naphthyl:oxy ethyl piperidine(s) - for treatment of cardiovascular disorders and glaucoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2521136A1 true FR2521136A1 (en) | 1983-08-12 |
| FR2521136B1 FR2521136B1 (en) | 1984-03-16 |
Family
ID=9270707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8201876A Granted FR2521136A1 (en) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Naphthyl:oxy ethyl piperidine(s) - for treatment of cardiovascular disorders and glaucoma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2521136A1 (en) |
Cited By (3)
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| EP0300617A1 (en) * | 1987-06-23 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Process for preparing aryl-piperidine carbinols |
| EP1614419A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
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-
1982
- 1982-02-05 FR FR8201876A patent/FR2521136A1/en active Granted
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| EP1614419A4 (en) * | 2003-04-17 | 2010-08-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US7897594B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-03-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US8067406B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-11-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2521136B1 (en) | 1984-03-16 |
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