LU83576A1 - Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus - Google Patents

Description

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* ^ ' déposé à 1‘appui d'uno demande

5?!Xr±ïS-d-unc îeaande de BKEVET D-IHVEMIOH

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(inventeurs *. . Nouveaux dérivés du 4H-1,2,4-triazoie, ΠΕΙΕΡ. Jean et leur préparation, leur application comme cli..jl ,ce rrançois) médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus.

Société Anonyme dite: ROUSSEL-UCLAF

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du 4H-1, 2,4-triazole, leur procédé de préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus.

5 L'invention a pour objet les composés de formule (I) :

N-N

tu

CJ

R3 H

dans laquelle ï^, R2, et R^, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle ^Orenfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc^, alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH^, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical /alC'3 ^5N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical N02, ou R^ et R2 et/ou R3 et R^ forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc^, alc^ repré-20sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CHp COpH, ou -Cïïp COp alc^, alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

2

Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les „..acides organiques tels que les acides acétique, propionique, 5 maléique ou hémisuccinique.

Lorsque R, Hj, R2» R^ et R^ représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle.

AlC/j, alC2, aiej.,.· alc’^, alc^ et alc^ représentent de ; 10 préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle·

Lorsque R^, Rg, Rj et R^ représentent un atome d’halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et, de préférence, de chlore ou de brome.

15 Parmi les composés de formule (I), on retient particuliè rement les composés répondant à la formule (I1) :

N-N

-10¾ ’ R3 r4 dans laquelle R^, R2, R^ et R^ sont définis comme précédemment, R' représente un radical alc^, alc/j. représentant un radical 20 alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -0¾ CC^H, ou -0¾ C02 alc^, alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Parmi les composés de formule (I'), on retient particuliè-25 rement, les composés répondant à la formule (I") :

N—N

*2 ÇJ

A x 3 clans laquelle Ε',ρ R’2» R'^ et R'^, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représent les valeurs indiquées précédemment pour E^, Eg, E^ et R^, , Rg, R^ et R^ ne pouvant toutefois représenter ensemble un 5 atome d'hydrogène, R’ est défini comme précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), (I') ou (Iw) pour lesquels E ou R' représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes 10 de carbone, un radical -CHg CO^ ou -CH2 CO2 alcc· , alc^ renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) (I') ou (Iw) pour lesquels R ou E' 15 représente un radical éthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut encore citer les composés de formule (I), (1') ou (I") pour lesquels E/j ou R'yj représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs 20 sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels R2 ou R'2 représente un radical Oalc^ en position quelconque sur le noyau benzénique et, notamment un radical méthoxy en position 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer également les composés pour lesquels R^ ou E'^ représente un 25 atome d'hydrogène et R^. ou R'^ un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical Cï^, un radical méthyle ou un radical RO2, en position quelconque sur le noyau benzénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, et tout spécialement les composés pour lesquels E^ ou R'5 représente un radical 30 méthoxy en position Φ et E^ ou R'^ est défini comme ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.

35 Comme composés préférés de l'invention, on peut citer les produits préparés aux exemples 1, 25 et 28..

Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et ils présentent notamment une activité analgésique remarquable.

40 Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule (I) ainsi qye de leurs sels d’addition avec les acides pharmaceutique- 4 irent acceptables, en thérapeutique.

L'invention a donc notamment pour objet,à titre de médicaments, les composes de formule (I) tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phar— 5 maceutiquement acceptables.

........a tout spécialement pour objet, à titre de médicament, les produits des exemples 1, 25 et 28, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

10 Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utili sés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren-15 fermant comme principe actif, les médicaments définis ci—dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se 20 présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées se-25 Ion les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale : 30 ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou. émulsifiants, les conservateurs .

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'ad-._/· ministration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

35 chez l'adulte, elle peut, par exemple, varier entre 50 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.

L’invention a également pour objet un procédé de prépa -ration des composés de formule (I), ainsi que de leurs sels caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : 5

HH—NH

Hpri * i,u r2 dans laquelle , R2 et R sont définis comme précédemment,à _ l'action d'un composé de formule (III) j____ S-Çf exil) 5 âans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant,pour obtenir le composé de formule (I) correspondant :

N-N

(I) r3 \ que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former 101e sel.

Dans un· mode de réalisation préférée, l'agent déshydratant est.le trichlorure de phosphore ou l'anhydride phosphorique.

Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale,qui peuvent 15être préparés selon le procédé décrit par HORWITZ ET COLL J. Org. 19 194-201 (1954) en faisant réagir un acide de formule JJ , ou un dérivé fonctionnel de cet acide,avec un R2 .

compose de formule RCONHN^, R^, R2 et R conservant leur signification précédente.

20 Certains produits de formule (II) sont nouveaux comme par exemple le 2-(l-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben-zoïque, le 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoï-que, le 2-(1-oxopentyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, 6 le 2-(1-oxo 2-méthylpropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque, le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque, le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylène dioxy-5 benzoïque, et le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-diméthoxybenzoï-que, et l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, et plus particulièrement, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du 10 procédé de l'invention.

L'invention a également pour objet une variante du procédé qui vient d'être décrit, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) : h Qk 13 dans laquelle R^, R£, R^ et R4 sont définis comme précédemment, à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (V) ; N—NH- H Qv-*4 ^*3 que l'on soumet 20 _ soit à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide Xcc^H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,pour obtenir le composé de formule (VI) : 7 ** k ο

N —NH—C—X

ί \-€f 'Ύ m) r2 h~é) que l'on cyclise par chauffage^ pour obtenir le composé de formule (IA) :

N-N

ri-£j 1 <0 àç. ' 5correspondant à un composé de formule I dans laquelle et R/j. sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc^ tel que défini précédemment, composé de formule (1^) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel, 10- soit à l'action d'un composé de formule (VII) :

Hal JLcïï2-C02-alc5 (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc^ est défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (¾) 5

Nr4 correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R>j, R2» R^ et R^ sont définis comme précédemment et R représente un radical -OHgCOg-alc^, dans lequel alc^ est défini comme précédemment, composé de formule (I-g) Que l'on soumet, si désiré, 20 à l'action d'un acide pour en former le sel, ou que l'on soumet,

X

8 si désiré, à l’action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (Iq) :

N-N

correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R/j, Rg» 5 R^ et R^j. sont définis comme précédemment, et R représente un radical composé de formule (Iq) que l'on soumet si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.

Dans un mode de réalisation préférée de l'invention - le dérivé fonctionnel d'acide XC02H utilisé est un anhydride, ΊΟ un ester ou un halogénure d’acide^par exemple un chlorure d'a-

Gide, - Hal représente un atome de chlore, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlorhydrique.

Il va de soi que l'on peut apporter aux substituants R^, Ί5 ®2î R3 et S4, une fois un composé de formule I prépare , des variations évidentes pour un chimiste. On peut, par exemple, éthérifier ou estérifier un hydroxyle, cliver un groupement 0 alcoyle ou 0 acyle, pour obtenir un groupement hydroxyle, transformer le groupement en un groupement NH^ ou en un 20 groupement R(alcoyle)2‘ Res exemples de telles modifications sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.

Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont des produits nouveaux et l'invention a donc pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, et, 25 plus particulièrement à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formules (V) et (VI) .

Les composés de formule (IV) : / 9 sont des composés qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), pour préparer la 4-méthoxy 4'-nitrothi»benzanilide,en faisant réagir un composé de formule 0 *2 dans laquelle et R£ conservent leur signification précédente 1 et Hal représente un atome d'halogène/avec un composé de formule ^R4 dans laquelle et conservent leur signification précédente, 10 pour obtenir le composé de formule 0 que l'on soumet à l'action du pentasulfure de phosphore en présence d'une amine tertiaire,par exemple,1a pyridine pour obtenir le composé de formule (IV) correspondant.

15 Parmi les composés de formule (IV), l*un d'entre eux est nouveau, à savoir le ^-diméthylamino 4'-méthoxy thiobenzanilide et constitue, à titre de produit chimique nouveau et, plus particulièrement à titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, l'un des objets 2o àe ladite invention·

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter : Exemple 1 : 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-éthvl 4H-1,2,4-triazole On ajoute sous atmosphère inerte, goutte à goutte, en 50 minutes,une solution de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore dans 2550 cm3 de o-dichlorobenzène à une solution renfermant 33,2 g d'a-nisidine dans 100 cm3 de o-dichlorobenzène. On chauffe à 90 100°C, maintient 15 minutes à cette température et ajoute 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque. On > 10 porte le mélange réactionnel à 200°C et maintient au reflux du dichlorobenzène pendant 3 heures. On laisse refroidir. On verse sur de la glace, acidifie à l'aide de 50 cm3 d'acide chlorhy- ' drique 2N, ajoute de l'eau et dé l'éther. On agite, décante, 5 lave à l'éther, traite au charbon actif la solution aqueuse obtenue et filtre. On ajoute, goutte à goutte, une solution concentrée de soude. On filtre et sèche le précipité obtenu.

On obtient ainsi 10,75 g du produit recherché fondant à 124 — 125°C.

10. Préparation : 2-_(l-oxopropyl)__hydrazide_de l^acide_4-méthoxybenzoïque

On mélange 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque (préparé selon le procédé décrit dans Beilstein .10 I 78), et 75 cm3 d'anhydride propionique. On porte le mélange à 70°C, et 15 maintient 15 minutes à cette température. On chasse l'excès d'anhydride, reprend le résidu dans l'éther de pétrole (température d'ébullition 60°-80°C), glace et filtre. On obtient ainsi 25,4 g de produit recherché fondant à 135°C.

Exemple 2 : Chlorhydrate de 3,4-bis (4-méthoxyphényl)' 5-éthvl 20 4H-1,2,4-triazole

On dissout 5 g du produit préparé à l'exemple 1, dans 5 cm3 d'éthanol en présence de 2,9 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 5,9N. On agite et ajoute de l'éther isopropylique. On maintient sous agitation pendant 24 heu-25 res, filtre, empâte par de l'éther isopropylique et sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 4,4 g du produit recherché. Exemple 3 : 3-éthvl 5-(4-méthoxyphénvl) 4-(2-méthvlphénvl) 4H- 1,2,4-triazole

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 4,4 cm3 de trichli 50 iwe de phosphore, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 28,8 cm3 d'O-toluidine et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque. On obtient 7,4 g de produit recherché fondant à 118°C.

Exemple 4 : 3-éthvl 5-(4-méthoxyphénvl) 4-/%-(trifluorométhvl) 35 phénvl7 4H-1,2,4-triazole

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 43,11 g de m-trifluorométhylaniline, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, on obtient 6,65 g du produit 40 recherché fondant à 140°C.

11 »

Exemple 5 : 4- ( 4-chlorophénvl) 3-éthvl 5- (4-méthoXvphénvl) 4H- 1.2.4-triazole

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 34,14 g de p-chloroaniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlo-5 rure de phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoîque, on ôbtient 8,2 g de produit recherché fondant à 175 - 176°C.

Exemple 6 : 3-éthvl 5-(4-méthoxyphénvlj 4-phényl 4H-1,2,4-tria-zole 10 On chauffe sous- atmosphère inerte pendant 2 heures à 160°C, 15 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, 22,5 g d'anhydride phosphorique et 200 cm3 d'aniline. On distille sous pression réduite le maximum d'aniline. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau ammoniacale. On sépare 15 la phase aqueuse, lave la phase éthérée à l'eau. On sèche et amène à sec. On recristallise en chauffant dans un mélange de 600 cm3 de cyclohexane et 150 cm3 de benzène. On traite au charbon actif, filtre, évapore à environ 250 cm3. On laisse cristalliser et récupère ainsi 10 g du produit recherché fondant à 20 118°C.

Exemple 7 ; Chlorhydrate de 3-éthvl 5-(4-méthoxyphénvl) 4-phénvl 4H-1.2,4-triazole

On dissout 5,1 g du produit préparé à l'exemple 6 dans 5,1 cm3 d'éthanol 7 on ajoute 2,85 cm3 d'une solution d'acide 25chlorhydrique dans l'éthanol 6,4N, puis de l'éther isopropyli-que. On filtre, empâte plusieurs fois par de l'éther isopropy-lique et sèche. On recristallise le produit obtenu en le dissolvant dans 350 cm3 de tétrahydrofurane. On filtre pour éliminer l'insoluble puis évapore le tétrahydrofurane jusqu'à 75 cm3. 500n laisse refroidir et glace. On filtre, lave par du tétrahydrofurane et sèche. On recueille 3,3 g..du produit recherché fondant avec décomposition vers 150°C.

Exemple 8 : 3-(4-méthoxyphénvl) 4-phénvl 5-méthvl 4H-1,2,4-triazole 55 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 26,3 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,65 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de N-(4-méthoxybenzoyl) N-(acétyl) hydrazine préparé selon le procédé décrit dans J.Org.19 194-201 (1954), on obtient 7,1 g du produit recherché fondant à 140 il41°C.

4-nExemple 9 : 3- (4-méthoxvphényl) 4-phénvl 4H-1,2,4-triazole 12

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 28,2 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,95 cm3 de trichlorure de phsophore et 10 g de N-anisoyl N'-formylhydrazine préparé selon le procédé décrit dans Ann. 512 250 (1934)r on obtient 7 g 5 du produit recherché fondant à 139 -140°C.

Exemple 10 : 3-éthvl 5-(4-méthoxvphénvl) 4-(4-nitrophényl) 4H- 1,2,4-triazole

Stade A : 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazona-mide - . 10 On chauffe au. reflux un mélange renfermant 10 g de 4-métho xy 4'-nitrothiobenzanilide préparé selon le procédé dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), 100 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'hydra te d'hydrazine. On laisse revenir à la température·..ambiante.

On essore, lave à l'éthanol et sèche à 80eC sous pression ré-15 duite. On obtient 7,9 g de produit recherché fondant à 104°C.

: 4-méthoxy N-_(4-nitrophényl) N'-(l-oxopropyl) benzène carboîayârazonamid®

On ajoute lentement 0,65 cm3 d'anhydride propionique dans une suspension renfermant 1,4 g du produit préparé au stade A, 20 14 cm3 de benzène anhydre et 0,4 cm3 de pyridine. On agite pendant 30 minutes. On essore, lave au benzène et obtient 1,45 g du produit recherché fondant à 200°C.

Stade C : 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl)4H-1,2, 4-triazole 25 On chauffe à 250 -300°C, 1,2 g du produit préparé au stade B. On laisse refroidir, une fois le dégagement gazeux terminé, on lave à l'éthanol, essore et sèche le produit obtenu. On obtient 0,9 g de produit recherché fondant à 178eC.

Exemple 11 ; 3,4-bis (4-méthoxvphénvl) 5-propvl 4H-1,2,4-tria-zole

On mélange une solution contenant 31,27 g d'anisidine dans 100 ml de dichlorobenzène et une solution renfermant 4,1 cm3 de trichlorure de phosphore dans 50 ml de dichlorobenzène.

On porte le mélange réactionnel à 100°C en 5 minutes et le 55 maintient à cette température pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 10 g de 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben-zoïque, et porte à l'ébullition en 15 minutes. On maintient 3 heures à l'ébullition, refroidit à 60°C et verse sur la glace. On filtre, décante le filtrat, extrait la phase organi-4o que à l'acide chlorhydrique et à l'eau. On traite au charbon 13 actif, filtre, puis ajoute de la lessive de soude jusqu'à pH 5. On filtre le précipité obtenu, le dissout dans 190 ml de chlorure de méthylène, le sèche, filtre et chasse le solvant.

On recueille ainsi 8,99 g du produit recherché brut que l'on .

5 recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient après séchage 7,45 g de produit recherché fondant à 125 - 126°C.

Préparation : 2-(1-oxobutylj hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque utilisé au départ de l'exemple 11

On mélange 12,95 g d'hydrazide de l'acide 4-v s 10 méthoxybenzoïque et 150 cm3 de toluène. On ajoute 15,6 cm3 de triéthylamine anhydre. On ajoute ensuite une solution renfermant 8,56 cm3 de chlorure de butyr.yle dans 25 cm3 de toluène.

On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute 50 cm3 d'eau,agite 2 15 heures,essore,lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 15,85 g de produit recherché fondant à 130eC.

Exemple 12 : 3-éthyl 4-(3,4-diméthoxvphénvl) 5-(4-méthoxyphé-nyl) 4H-1,2,4-triazole

En opérant comme pour préparer le 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 20 5-propyl 4H-1,2,4-triazole (voir exemple 11), à partir de 41 g de veratrilamine, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-(l-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, on obtient 19,4 g produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, puis dans le toluène 25 pour obtenir le produit recherché fondant à 150°C.

Exemple 13 : 3,4-bis (4-méthoxvphénvl) 5-butvl 4H-1,2,4-tria-zole ‘ En opérant comme à l'exemple 11, à partir de 29,52 g de p-anisidine, 3,85 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-30 (l-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, on obtient 7,77 g de produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,74 g de produit recherché fondant à 94°C. .

Préparation du 2-(l-oxopentyl^hydrazide^de l^acide 4-méthoxy-35 benzoïque utilisé au départ de l'exemple 13.

On introduit sous agitation 9,8 cm3 de chlorure de valé-ryle dans une solution renfermant 12,45 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque et 40 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel pendant 16 heures sous agitation, ajoute 2 g 14 » de glace et agite 15 minutes pour détruire l'excès de chlorure d'acide. On ajoute de l'eau, agite 30 minutes au bain de glace, filtre, empâte les cristaux et les sèche. On recueille 17,5 g du produit recherché fondant à 112°C.

5 Exemple 14 : Ν,Ν-diméthyl 4-/3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4H- 1,2,4-triazol—4-yl/ benzenamine.

On agite en présence d'hydrogène, 9,7 g de 3-éthyl 5-/4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole, 400 cm3 de méthanol, et 50 cm3 d'aldéhydeformique à 37¾ et 1,5 g d'oxyde ' . 10 de platine. On ajoute au bout d'un quart d'heure, 1,5 g d'oxyde de platine, puis une heure après 9,7 g de palladine à 9,8¾ sur charbon. On filtre, lave au méthanol et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 12,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 15 9-1). On récupère 8,8 g d'huile auxquels on ajoute 4 cm3 d'acé tate d'éthyle. On laisse au repos pendant 16 heures. On essore les cristaux obtenus, les laves et les sèche. On obtient 3,9 g de produit fondant à 136°C.

Exemple 15 : 4-/3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazol-4-20 vl/ benzenamine.

On ajoute en une seule fois une solution renfermant 23 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans une solution renfermant 10 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole et 50 cm3 d'acide chlorhy-25 drique concentré. On agite énergiquement pendant 2 heures. On filtre et lave à l'acide chlorhydrique N. On verse le précipité , obtenu dans une silution aqueuse de soude 5N. On agite pendant 2 heures. On obtient des cristaux blancs que l’on filtre, lave et sèche à 110°C sous pression réduite. On obtient ainsi 12,5 g 30 de cristaux que l'on dissout dans le toluène bouillant. On filtre l'insoluble et glace le filtrat pendant 16 heures. On essore, sèche et obtient 3,8 g de cristaux fondant à 216°C.

Exemple 16 : 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle.

35 On dissout 10 g de 4-méthoxy N-phényl benzène carbohydrazo- namide (Synthesis, 360-1979) et 6,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à 0°C,+5°C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,76 cm3 de chloroformylacétate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre pour enle- 15 ver le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le tétrahydro-furanne à 40°C sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 de toluène, porte à l'ébullition quelques minutes et laisse 16 heures à 0°C,+5°C. On filtre et obtient 9,2 g de pro-5 duit recherché fondant à 130-131°C.

Exemple I7 : Acide 5-(4-méthoxyphényl) 4-phénvl 4H-1,2,4-triazo-le-3-acétique.

On agite sous argon à 60°C pendant une demi-heure 4 g de 5-(4-péthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'é-10 thyle, 10 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol. On évapore l'alcool à 40°C sous pression réduite et ajoute à la solution aqueuse 9,9 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On porte 16 heures à 0,+5°C. On filtre, empâte plusieurs fois avec de l'eau glacée pour éliminer les chlorures et sèche à température ambiante sous vide 15 0,5-àl mm Hg. On obtient 3,6 g de produit.

Analyse : C^ O^ PM : 309,31

Calculé C% 62,37 H% 5,24 N% 12,84

Trouvé 62,7 5,2 13,1

Exemple 18 : 4,5-bis (4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazol-3-acéta-20 te d'éthyle.

A) On chauffe au reflux une solution renfermant 20 g de 4-métho-xy N-(4-méthoxyphényl) benzène carbothioamide (Beilstein B-494) dans 120 cm3 d'éthanol. On ajoute 20 cm3 d'hydrate d'hydrizine.

On obtient une solution homogène et l'hydrogène sulfuré se déga-25 ge rapidement. Une fois le dégagement terminé, on cesse de chauffer, ajoute de l'eau, filtre et chasse l'éthanol. On extrait la gomme insoluble formée au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression réduite en chauffant à moins 30~35°C.

30 b) On place le produit obtenu en A dans 350 cm3 de tétrahydro-furannë, ajoute 13,7 cm3 de triéthylamine, On ajoute 9,9 cm3 de chloroformylacétate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On agite une heure et demie à 21°c, filtre, lave l'insoluble au tétrahydrofuranne et amène à sec sous pression réduite 35en chauffant à 30 35°C. On dissout la gomme résiduelle dans 200 cm3 de toluène, porte 20 minutes au reflux et chasse le solvant sous pression réduite. On recueille 25,636 g de produit. On triture ce produit à l'éther, glace une heure, essore, lave les cristaux avec très peu d'éther, les sèche. On recueille 40 20,285 g de produit fondant à 144°C ^ 145°C.

16 * C) On dissout le produit obtenu en B dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle/ traite au charbon actif au reflux, concentre jusqu'à 50 cm3 à pression atmosphérique. On glace, essore et lave les cristaux obtenus à l'acétate d'éthyle. On sèche à 100°C sous 5 pression réduite et recueille 16,28 g de produit recherché fondant à 156°C.

Exemple 19 : 3-Çl-méthyléthyl) 4,5-bis (4-méthoxyphényl) 4H- 1.2.4- triazo'le.

On introduit en 20 minutes une solution renfermant 4,4 cm3 10 de trichlorure de phosphore et 50 cm3 de o-dichloro benzène anhydre dans une solution renfermant 31,6 g de p-anisidine et 100 cm3 d'o-dichlorobenzène. On chauffe le mélange réactionnel à 110°C en 30 minutes. On laisse revenir vers 50°C et ajoute 10 g de 2-(l-oxo 2-méthylpropyl) hydrazine de l'acide (4-mé-15 thoxy) benzoïque. On porte au reflux pendant 3 heures. On refroidit la solution réactionnelle vers 60°C et la verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N, On agite pendant une demi-heure et filtre. On réextrait le filtrat à l'éther et le filtre. On amène la solution limpide obtenue à pH5 par ad-20 dition de soude concentré. On agite pendant 30 minutes, essore le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 13,8 g d'un produit que l'on recristallise dans l'acétate d’éthyle. On obtient ainsi 8 g de produit recherché. F = 162°C. Préparation du 2-(l-oxo 2-méthylpropyl) hydrazide de l'acide 25 4-méthoxy benzoïque.

On introduit une solution renfermant 14,2 cm3 de chlorure d’isobutynyle et 20 cm3 de tétrahydrofuranne dans une solution , renfermant 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 33,5 cm3 de triéthylamine. On 50 agite la suspension obtenue pendant 3 heures à la température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau, et extrait au chlorure de méthylène. On chasse les solvants sous pression réduite. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 15,7 g de produit recherché fondant à 162°C.

33 Exemple 20 : 3-éthyl 4-(4-chlorophényl) 5-(4-méthoxyphényl) 4H- 1.2.4- triazole.

En opérant comme précédemment à partir de p-anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque, on obtient le produit recherché fondant à 162°C.

4 17

Préparation ftu 2-(4 -oxopropylj hydrazide de lucide 4-chlorobenzoïque.

On ajoute en maintenant la température inférieure à 50°C, 4,78 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfer-5 mant 8,525 g d'hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque et 25 cm3 de pyridine.anhydre. On agite la solution réactionnelle pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute de la glace, agite pendant 15 minutes pour détruire l'excès de chlorure d'acide puis on ajoute peu à peu 125 cm3 d'eau distillée. Il y 10 a précipitation. On agite 30 minutes à 0,+5°C, filtre, lave le précipité,à l'eau et sèche sous pression réduite à 90°C. On recueille 9,21 g de produit fondant à 201°C. On recristallise le produit obtenu dans de l'éthanol et recueille 6,77 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque fondant 15 à 206°C.

Exemple 21: 3-(3,4-méthylènedioxy phényl) 5-éthvl 4-(4-méthoxy-phényl) 4H-1,2,4-triazole.

On opérant comme précédemment à partir d'anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylène dioxy benzoï-20que, on obtient le produit recherché que l'on recristallise dans l'alcool absolu. F = 197°C.

Préparation· du 2-(1-oxopropyl·)· hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzoïque.

On agite 30 minutes à 70°C environ une solution renfermant 25 23 g d'hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzoïque (J.

Org. Chem. 20, 1955 - 855), 60 cm3 d'anhydride propionique et 50 cm3 de pyridine. On verse la solution obtenue sur de la glace, on essore, lave le précipité à l'eau et sèche à 90°C sous pression réduite. On recueille 30,7 g de produit fondant 30 à 138°C que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 24,1 g de produit recherché fondant à 158°C.

Exemple 22 : 3,4-diphényl 5-méthvl 4H-1,2,4-triazole.

En opérant comme précédemment à partir de 10 g de 2-(l-oxoéthyl) hydrazide de l'acide benzoïque, 31,35 g d'aniline et 35 de 8,5 g de trichlorure de phosphore, on obtient 9,47 g de produit recherché fondant à 163°C.

Exemple 23 . N,N-diméthyl 4-(4-phényl 4H-1,2,4-triazol-3-yl). benzeneamine'.

En opérant comme indiqué précédemment à partir de 4 g de 4q4-(diméthylamino) N-phénylbenzène carbohydrazonamide (Ber 96.

18 2996 (1963) ) et de 130 cm3 de formiate d'éthyle, on obtient 755 mg de produit recherché fondant à 226°C.

Exemple 24 : Ν,Ν-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-tria-zole-3-yl/benzène amine.

5 Stade A ; 4-diméthylamino N-^4-nitrophényl)__benzène carbothia-mide.

On chauffe au reflux pendant 2 heures 55,6 g de chlorure d'acide 4-diméthylamino benzoïque obtenu par action du chlorure thionyle sur l'acide diméthylamino benzoïque au sein du tétra-10 chlorure de carbone, 4,3 g de para-nitroaniline et 210 cm3 de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel à 0°C et introduit 100 g de pentasulfure de phosphore. On porte au reflux pendant 2 heures, laisse revenir vers 40°C et verse sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On agite à la température am-l^biante pendant 1 heure, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient 187,3 g de produit que l'on verse dans une solution de soude N.· On agite, pendant 1 heure et filtre.

On lave les cristaux obtenus, à l'eau et les sèche. On obtient ainsi 84 g de produit fondant à 210°C.

20Stade B : 4-diméthylamino N ' - ( 4-nitrophényl )_ benzène carbohydra-zonamide.

On porte au reflux une suspension renfermant 30 g de produit préparé au stade A et 180 cm3 d'éthanol. On ajoute 30 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant 15 minu-2^tes et ajoute 180 cm3 d'eau distillée. On refroidit à 10°C. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient ainsi 19 g de produit fondant à 174°C. c Stade C : Ν,Ν-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-triazol- 3-yl/ benzène amine.

30 On verse 5,8 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 19 g de produit préparé au stade B, 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 17,6 cm3 de triéthylamine. On filtre le précipité obtenu , le lave au tétrahydrofuranne et évapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On dissout 55le résidu obtenu dans le toluène. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant une demi-heure. On élimine l'eau et le solvant. On dissout à chaud l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle. On obtient par refroidissement 3,25 g de produit fondant à 183 184°c. On chromatographie les liqueurs mères sur 40silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-méthanol > 19 (95-5) et récupère 7,7 g de produit.

Exemple 25 : 4,4'-/3-éthvl 4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl·/ Ν,Ν,Ν',Ν'-tétraméthvl bis-benzène amine.

On hydrogène un mélange renfermant 7,3 g de N,N-diméthyl 5 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazol-3-yl/ benzène amine, 300 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'aldéhyde formique, 1,4 g d'oxyde de platine. On filtre une fois la réaction terminée, lave au chlorure de méthylène, évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 8 g d'une huile que l'on purifie par 10 chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 6,7 g d'une huile qui cristallise lentement dans l'acétate d'éthyle. F = 178°c puis 186°C.

Exemple 26 : 4,4'-(3-éthvl 4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl) bis phé- 15 nol.

On agite une heure au reflux une solution renfermant 6 g de 3,4-bis(4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole et 25 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48^ . On distille l'acide bromydrique sous vide, dissout le résidu cristallin dans 30 cm3 20 d* eau en chauffant et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH alcalin. On obtient le produit recherché que l'on recristallise dans le diméthylformamide. On glace pendant une heure, essore, lave avec un mélange diméthylformamide-eau (3-4) et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,395 g de produit recherché fondant 25 à 317 _ 318°C.

Exemple 27 . 4-(3-éthyl 4-phényl 4H-1,2,4-triazol-5-yl) phénol.

On chauffe une heure au reflux une solution renfermant 3,86 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole et 20 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48°/o. On 30 chasse l'acide bromhydrique sous pression réduite, on agite les cristaux obtenus avec 20 cm3 d'eau, ajoute de l'ammoniaque jus-su'à l'obtention d'un pH alcalin. On laisse une nuit sous agitation. On essore, on lave à l'eau et sèche à 90°C sous pression réduite. On recueille 3,65 g de produit que l'on recristal-35 lise dans le méthanol. On glace, essore, lave les cristaux par empâtage dans le méthanol et sèche à 90°C sous pression réduite. On obtient 3,245 g de produit recherché fondant à 275°C.

Exemple 28 : Ν,Ν-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-méthoxyphényl) 4H- 1,2,4-triazol-3-yl/ benzène amine.

?î-3 On porte au reflux une suspension renfermant 8,5 g de 4- 20 diméthylamino 4'-méthoxy benzène carbothioamide et 50 cm3 d'éthanol. On introduit 9 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant une demi - heure environ, ajoute de l'eau glacée e.t extrait au chlorure de méthylène. On chasse le sol-5 vant sous pression réduite et obtient 10 g de résidu que l'on reprend par 140 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 17 cm 3 de . triéthylèmine et introduit en 10 minutes 11,5 cm3 de chlorure de propionyle. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure, essore le précipité et le lave au tétrahydrofuranne. On 10 chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On obtient „ une huile que l'on met en solution dans 200 cm3 de toluène et porte au reflux pendant 2 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans un mélange de 100 cm3 d'acide chlorhydrique et 200 cm3 d'eau. On extrait la phase 15 aqueuse à l'éther et filtre. On amène le filtrat à pH6 par addition de soude concentrée, puis extrait au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 7,1 g d'une gomme que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient ainsi 2,4 g de produit recherché 20 que l'on recristallise dans un mélange toluène-éther (1-1).

F = 148°C.

Préparation du 4-diméthylamino N-(41-méthoxyphényl) benzène carbothiamide.

On introduit 13,6 g de p-anisidine dans une solution ren-25 fermant 22,2 g de chlorure d'acide 4-diméthylaminobenzène dans 84 cm3 de pyridine anhydre. On porte au reflux la solution obtenue pendant une heure? On refroidit vers 30°C, ajoute 33 g de pentasulfure de phosphore et porte au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange acide > 30 chlorhydrique concentré-eau glacée. On agite pendant une heure, essore, lave le précipité à l'acide chlorhydrique 0,1N, et agite pendant 1 heure le précipité obtenu avec 300 cm3 de soude N. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient 13,5 g de produit recherché fondant à 192°C.

35 Exemple 29 : 3-éthyl 5-(3,4-diméthoxyphényl) 4-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole.

En opérant comme précédemment à partir de 29,29 g de p-anisidine, de 382 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-diméthoxy benzoïque, 40 on obtient 15,11 τ de produit recherché sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 148°C.

21 *

Préparation du 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-dimé-thoxy benzoïque.

On chauffe à 65°C environ pendant 30 minutes, 16,2 g d'hydrazide de l'acide 3,4 diméthoxybenzoïque (Am. Soc. 1970,1901) 5 et 40 cm3 d'anhydride propionique. On chasse l'excès d'anhydride sous pression réduite et verse la solution réactionnelle dans une solution renfermant 200 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On distille 550 cm3 de solvant à pression ordinaire. On glace, essore et lave les cristaux 10 obtenus à l'acétate d'éthyle et les sèche. On obtient 20,2 g de produit fondant à 142°C.

Exemple 30 : Compositions pharmaceutiques.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 1»................................ 50 mg 15 Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............. 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Exemple 31 : Compositions pharmaceutiques.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : 20 Produit de l'exemple 25 ............................... 50 mg

Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............. 350 mg (Détail de l’excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Etude de l'activité analgésique du produit de l'exemple 1.

25 Le test employé est inspiré de la technique de Singmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1957, 9j5, 729) utilisant de la phénylbenzoquinone par voie intrapéritonéale pour provo-„ quer chez la souris des mouvements répétés d'étirement et de torsion qui sont prévenus ou éliminés par les analgésiques.

; 30 Ce syndrome peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution de phénylbenzoquinone à 0,02% dans l'eau contenant 4% d'éthanol, injectée sous un volume de 0,25 ml par souris.

Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une 35 demi-heure avant l'injection de phénylbenzoquinone, les souris étant à jeun depuis 6 heures.

Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant 5 minutes après l'injection de phénylbenzoquinone.

^ Les résultats sont exprimés au moyen de la DAj-q, c'est-à- λ _* T _ n j_____n i ___J ____ J J w.·! -U 4 —.V-. Jl * C Λ 9/ A λ* 22 nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.

La trouvée a été de 7 mg/kg.

Etude de l'activité analgésique_.des produits des exemples 25 et_28.

5 Ce test est basé sur l'observation de Koster et al. (Fed.

Proc. 1959/ 18, 412) selon laquelle l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements répétés d'étirements et de torsions qui peuvent être considérés comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, 10 puisqu'ils sont atténués par les analgésiques.

L'acide acétique est injecté à la dose de 100 mg/kg, soit 1 ml d'une solution aqueuse à 1¾ pour 100 g de poids corporel, à des souris femelles, pesant 20 à 22 g, à jeun depuis sept heures. Le produit est administré per os, 30 minutes avant 15 l'injection de l'acide acétique à des groupes de dix animaux, chaque essai comportant un groupe témoin qui reçoit le véhicule. Cinq minutes après l'injection de l'irritant, les étirements et torsions sont comptés pour chaque animal pendant une période de quinze minutes.

20 L'effet analgésique de chaque dose du produit étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observés chez les témoins ayant reçu l'acide acétique seul. La DA^q, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50%, est calculée selon la méthode 25 des moindres carrés.

La DA^q trouvée pour les produits des exemples 25 et 28 a été voisine de 4 mg/kg.

*

Claims (15)

1.- Les composés de formule (I) : N-N - 4 dans laquelle R^, R2, R^ et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent 5 un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc^ alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical ✓alc* 3

10 N-alc^ , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CFg ou un radical N02, ou R^ et R2 et/ou R^ et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alojp alc^. repré-/]^ sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CHg C02B, ou -CHg C02 alc^, alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

2. Les composés selon la revendication 1, répondant à la 20 fournie (I') : H—R ^*γΛι ^Tr/ ' (i) R3 r4 dans laquelle H^, R2, Rj et R^ sont définis comme à la revendication 1, R' représente un radical alc^, alc^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CHg COgH, ou -0¾ co2 alc5» alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de Λ à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides·

3. Les composés selon la revendication 2, répondant à la 5 formule (In) : N-N H . R3 4 dans laquelle R'-j, R'g, R'j et R*^, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent les valeurs indiquées à la revendication 1 pour E^, Rg, Ej et R^ ΊθΕ>ι, Eg, et E^ ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d*hydrogène, E' est défini comme à la revendication 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides·

4. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3, pour lesquels E ou E' représente un radical 15 alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CÏÏ2 CO2H ou -0¾ COg alc^, alc^ renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides»

5. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3, pour lesquels K ou E' représente un radical 2o éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides»

6. Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendication 1 à 5, pour lesquels R^ ou R'^ représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2^7) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour lesquels Rg ou E'g représente un radical Oalc^, tel que défini à la revendication 1, en position quelconque sur le noyau bensénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides·

308. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 7, pour lesquels R2 ou R'2 représente un radical méthoxy en position 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides»

9. Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour lesquels Rj ou E'^ représente un atome d'hydrogène et B^ ou R'^ représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical Cï^» un radical méthyle ou un radical ÏÏ02, en position Quelconque sur le noyau benzénique, ainsi que leurs sels d'addition avec 5 les acides»

10. Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour lesquels B^ ou B'^ représente un radical méthoxy en position 4 et 3¾. ou E'^ en position quelconque, représente un radical méthoxy, un 10 atome de chlore, un radical un radical méthyle ou un radical H02, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides·

11. L'un quelconque des composés de formule (I) dent les noms suivent : - le 3,4-bis (4-méthoxyphény1)5-éthy1 4H-1,2,4-triazole, 15- la 4,4'-(3-éthyl 4E-1,2,4-triazol 4,5-äiyl)IT,N,E' ,Β'-tétra- méthyl bis benzèneamine, - la Κ,Β-diméthyl 4-/5-éthy1 4-(4-méthoxyphényl)4ïï-1,2,4-triazol-3-yl/benzène amine, ainsi* que leurs sels d'addition avec les acides· 2o 12) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) i HN—NH _ À i-R *η£Γ» « 25 dans laquelle R^, et R sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (III)..: ,-pr dans laquelle R^ et R^ sont définis comme dans la revendication 1, en présence d'un agent déshydratant,pour çbtenir le 50 composé de formule (I) correspondant : ^ R3 \ que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.

13. A titre de produits intermédiaires, nécessaires à la mise 5 en oeuvre du procédé de la revendication 12, les composés répondant à la formule (II) telle que définie à la revendication 12 dont les noms suivent : - le 2-(1-cxopropyl)hydrazide de l'acide 4-méthaxybenzoîque, - le 2-(1-oxobutyl )hydrazide de l'acide 4-méthoxÿbenzolque, 10 ~ 1© 2-(1-oxopentyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, - le 2-(1-oxo 2-méthylpropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque, - le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque, - le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylène dioxy 15 benzoïque, - le 2-(1-oxopropyl)liydrazide de l'acide 3,4-diméthoxy benzoïque·

14. Variante du procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV) : S Hp"'Λ. - ,r ο- R3 dans laquelle R^, R£, R^ et sont définis comme dans la revendication 1, à l'action de 1'hydrazine^pour obtenir un composé de formule (V) : N—NH2 - r3 que l'on soumet - soit à l'action d'un acide ou d’un dérivé fonctionnel d'acide JCC^H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,pour obtenir le composé de formule (VI) : o |--NH-C-X 5 Εΐ~^θ^ <VI> r2 &3—jbj) R4 que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir le composé de formule (I ) : N-N 'i* - H 3 \ correspondant à un composé de formule I dans laquelle E^, R2, R^ '[çpfi R^ sont définis comme à la revendication 1 et E représenta un atome d'hydrogène ou un radical alc^ tel que défini à la revendication 1, composé de formule (¾) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel, - soit à l'action d'un composé de formule (VII)

15 HalJî-CH2-C02-alc5 (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc^ est a défini comme à la revendication 1, pour obtenir le composé - de formule (Ig) : N-|N CO alc5 ,v 20 correspondant à un composé de formule I,'dans laquelle , R^ R^ et R^ sont définis à la revendication 1 et R représente un radical -CH2C02-alc^, dans lequel alc^ est défini cormne à la revendication 1, composé de formule (I„)que l'on soumet, si c-esiré, à. l'action d'un acide pour en former le sel, ou que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (Ic) : ir-Éy l®2 C°2H <Ir) r2 k5<7R3 R4 5 correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R^, Rg? ^3 et % sont définis comme à la revendication 1, et R représente un radical -CH^-CO^, composé de formule (Iç) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 10 15) A titre de produits intermédiaires, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé--------— -—selon la revendication 14, le 4-diméthylamino 4'-méthoxy thiobenza-nilide, ainsi que les produits de formules V et 71, tels que définis à la revendication 14. 15 16) A titre de médicament, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables. 17) À titre de médicament, les composés définis à la 20 revendication 11 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables

18. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe ^ w actif, au moins un médicament défini à la revendication 16 ou i 17.