NL8005750A - 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren, hun metaalzouten, amiden en esters. - Google Patents
3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren, hun metaalzouten, amiden en esters. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005750A NL8005750A NL8005750A NL8005750A NL8005750A NL 8005750 A NL8005750 A NL 8005750A NL 8005750 A NL8005750 A NL 8005750A NL 8005750 A NL8005750 A NL 8005750A NL 8005750 A NL8005750 A NL 8005750A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- benzoyl
- acid
- group
- low
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
Description
VO 103¾ 3-Benzoyl-2-hitr ofenylazijnzuren, hun metaalzouten, amiden en esters.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren en hun derivaten, metaalzouten, amiden en esters, en op farmaceutische preparaten welke hen bevatten en op nieuwe tussen-produkten, alsmede op bereidingswijzen daarvoor. De 3-benzoyl-2-nitro-5 fenylazijnzuren en him derivaten zijn ontsteking remmende middelen, welke slechts zeer geringe neveneffecten hebben bij inwendige toediening aan levende dierlijke lichamen.
Uit het Amerikaanse octrooischrift U.0U5.576 zijn 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuren, hun esters en metaalzouten bekend, 10 welke ontsteking remmende werking hebben.
Een isomeer, nl. ^-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuur is vermeld in Beilstein, Organische Chemie, _10_, 361 (1910 - 1919).
Een andere verwante verbinding, 3-benzoyl-^-nitrofe-nyl-2-propionzuur is vermeld in J. Het. Chem. ik, 1225 (19T7) als tussen-15 produkt voor de bereiding van benzodiazepinen.
Tot nu toe bleken sterk ontsteking remmende middelen gewoonlijk ernstige neveneffecten te veroorzaken, zoals maagbloedingen, en vorming van maagzweren, wanneer een werkzame dosis oraal werd toegediend aan dieren. Wanneer van de verbindingen volgens de uitvinding 20 een dosis wordt toegediend, die ontsteking-werkzaam remt, blijkt de gunstige omstandigheid op te treden, dat slechts geringe maagirritatie wordt waargenomen, in vergelijking met indomethacine en met de 2-amino- 3-benzoylfenylazijnzuren, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift k.0U5.5J6.
25 De nieuwe verbindingen hebben de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een waterstofatoom of een lage alkylgroep, R2 een OH, OM, 0-laag alkyl, HHg, UH-laag alkyl of N,N-di-(laag alkyl), X een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage al-30 koxygroep, een trifluormethylgroep, of een nitrogroep, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een equivalent daarvan en n een geheel getal van 1 - 3 voorstellen, dan wel hydraten van dergelijke verbindingen.
Andere nieuwe verbindingen volgens de uitvinding nl. de 8005750 2 2-(3-benzoyl-2-nitrof enyl )alkaandizuurdialkylesters, welke tussenpro-dukten zijn bij de bereiding van de ontsteking remmende verbindingen volgens de uitvinding, hebben formule 2 van het formuleblad, waarin de verschillende groepen de bovengenoemde betekenis hebben. De voorkeur 5 wordt gegeven aan verbindingen met formule 2, waarin de lage alkylgroep een ethylgroep is.
In de bovengenoemde definities van de symbolen en op de plaatsen waar die verder in deze beschrijving voorkomen, hebben de uitdrukkingen de volgende betekenis: 10 Onder "laag alkyl” worden verstaan alkylgroepen met ten hoogste 8 koolstof atomen en rechte of vertakte keten, b.v. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl- en octylgroepen.
De uitdrukking "laag alkoxy" heeft de betekenis -0-laag 15 alkyl.
Onder "halogeenatcmen" worden in deze beschrijving verstaan fluor-, chloor-, broom- en jodiumatomen en bij voorkeur fluor-, chloor- en broomatomen.
Onder "farmaceutisch aanvaardbare kationen", welke zou-20 ten van de zuren en hydraten vormen, worden verstaan alle farmaceutisch aanvaardbare metaalkationen, zoals natrium, kalium, calcium, magnesium, zink, koper en 'aluminium. Bij voorkeur gebruikt men natriumionen.
De ontsteking remmende werking werd aangetoond bij laboratoriumdieren, onder toepassing van (1) een modificatie van de 25 Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay of Sancilio, L. F., J. Pharmacol. Exp, Ther. 168, 199 - 20h (1969), (2) de Method van Walz et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 178, 223 - 231 voor Adjuvant-Induced Arthritis in Rats, en (3) Carrageenan-Induced Foot Edema Method of Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111: - 5^7 (1962).
30 Bij proeven, waarbij de verbindingen werden vergeleken met indomethacine bij de bovengenoemde Pleural Effusion Assay zijn de verbindingen volgens de uitvinding in de regel iets minder sterk werkzaam dan indomethacine, maar ze veroorzaken slechts een klein deel van de maagirritatie, welke bij indomethacine optreedt.
35 Het hierboven bedoelde isomeer, nl. U-benzoyl-2-nitro- fenylazijnzuur, werd eveneens bereid en onderzocht en het bleek geen ont- 8005750 -·*—>»-—--—J.-.- V..·*»».-·.- -«».J-—, t)—.- ^-T^^1-»· -'·' -·"--Iitié-iirinini lirtrin i*im'"uniin i r * 3 steking remmende werking te hebben bij een dosis van 100 mg/kg bij de Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay in vergelijking met de sterke werkzaamheid van de verbinding uit voorbeeld IV bij een dosis van U mg/kg.
5 Een doel van de uitvinding is daarom, nieuwe 3-benzoyl- 2-nitrofenyl-azijnzuren te verschaffen, hun zuurzouten en hydraten, amiden en esters.
Een ander doel is een nieuwe methode te verschaffen om levende dierlijke lichamen te behandelen, in het bijzonder van zoog- 10 dieren om ontstekingen te verlichten met een minimum aan ongewenste neveneffecten in de maag en ingewanden, door toepassen van 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren, amiden en esters en therapeutische preparaten, welke deze bevatten.
Ook is een doel van de uitvinding, nieuwe tussenproduk- 15 ten te verschaffen.
De tussenprodukten met formule 2 kunnen worden bereid volgens de vergelijkingen uit schema A van het formuleblad, waarin X en n de bovengenoemde betekenis hebben. De formules 2A en 2B worden omvat door formule 2.
20 De 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren met formule 1 en 2 hun metaalzouten, waarin R een OH-groep of een OR-groep is, kunnen worden bereid volgens de vergelijkingen uit schema B, waarin de verschillende symbolen de bovengenoemde betekenis hebben.
De 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren worden omgezet in 2 2 25 amiden (R = Mïïg), laag alkylamiden (R - Uïï-laag alkyl), di-(laag alkyl )amiden en esters door reacties, die worden voorgesteld door de vergelijkingen uit schema C van het formuleblad, waarin weer de verschillende symbolen de bovengenoemde betekenis hebben. De formules 1A t/m 1F worden alle omvat door formule 1.
30 De uitgangsmaterialen met formule 3 voor de bereiding van de 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren kunnen worden bereid volgens de vergelijking uit schema D, waarin X en n de bovengenoemde betekenis hebben.
De procedure voor de bereiding van de uitgangsmaterialen 35 met de formules 3 en I wordt nader toegelicht in de bereidingen 1-6.
8005750 4
Bereiding 1 [2-Amino-3-chloorfenylIfenylmethanon
Aan een koude oplossing, waar 36,1 g (0,30 mol) 2-chlooraniline in 200 ml 1,1,2,2-tetrachloorethaan werden achtereen-5 volgens toegevoegd aan een koude oplossing van 34,0 g (0,33 mol) bo-riumtrichloride in 150 ml tetrachloorethaan, 60 ml (0,6 mol) benzonitril en 44,0 g (0,33 mol) aluminiumtrichloride. De oplossing werd onder terug-vloeikoelen 5 uur gekookt en daarna afgekoeld en "behandeld met 200 ml 2N HC1 en vervolgens een half uur verhit op een stoombad. De lagen 10 werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd in vacuum gedestilleerd bij 100°C en 0,2 mm kwikdruk. Het residu in de destillatiekolf werd gechro-matografeerd over 250 g silicagel, waarbij 1*3,6 g (63%) geel poeder werd verkregen, met smeltpunt 54 - 56°C na herkristalliseren uit ligroïne. 15 Analyse:
Berekend voor C^H^CIHO: C 67,40; H 4,35; H 6,05 Gevonden: C 67,41; H 4,35; ï 6,o6.
Bereiding 2 [2-Amino-3-c hloorfenyl1[4-chloorfenyllmethanon 20 Aan een koude oplossing van 1*4,1* g (0,35 mol) 2-chloor- aniline in 100 ml 1,1,2,2-tetrachloarethaan werd een oplossing toegevoegd van 1*4,6 g (0,38 mol) boriumtrichloride in 100 ml tetrachloor-ethaan, gevolgd door een oplossing van 100 g (0,73 mol) 4-chloorbenzo-nitril in 225 ml tetrachloorethaan en 50,5 g (0,38 mol) aluminiumtri-25 chloride. De oplossing werd 5 uur gekookt onder terugvloeikoelen, en daarna afgekoeld, behandeld met 240 ml 2ÏT zoutzuur en een half uur verhit op een stoombad. Het mengsel werd afgekoeld en gefiltreerd door celliet.
De lagen in het filtraat werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd drooggedampt. Het residu werd in vacuum gedestilleerd bij 30 100°C en 0,2 mm kwikdruk. Het residu (.-105 g) werd gechromatografeerd over 400 g silicagel, waarbij 58,4 g werd verkregen van een olie, die kristalliseerde. De vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit iso-propanol, waarbij 33,0 g (35/«) gele naalden werden verkregen met smeltpunt 85°C.
35 Analyse:
Berekend voor C H C1J0: 0 58,67; H3,41; N 5,26 8005750 ·μ*μ·ιΓ!··Τιι·γί·ι * m^BWrr —i -n<r<^inir ~ >Γι i— ---"·-~~γπττγ = ~nMrr—ri—wr π π —rmr~ι—τ>*·η ~n rrtrn—i—:—urm -" ·
t -V
5
Gevonden: C 58,73; E 3,38; ï 5,31
Bereiding 3 [3-Chloor-2-nitr ofenyl]fenylmethanon
Aan een koud geroerd mengsel van 10,8 ml 90#* s water-5 stof peroxyde en 250 ml methyleenehloride werd 100 g (67,6 ml) trifluor-azijnzuur anhydride toegedruppeld in de loop van 1*5 minuten. Het ij shad werd verwijderd en een oplossing van 23,1 g (0,1 mol) ruw (2-amino-3-chloor f enyl )fenylmethanon in 100 ml methyleenehloride werd in de loop van ^5 minuten toegedruppeld. De donkere oplossing werd 1 uur verhit 10 op een stoombad, af gekoeld en daarna achtereenvolgens gewassen met twee porties van 200 ml koud water, twee porties van 200 ml koude 10#'s natriumcarbonaatoplossing (emulsie) en eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride. De oplossing in methyleenehloride werd gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt, waarbij 19,6 g olie als residu 15 werd verkregen. De olie werd gechromatografeerd over 250 g silicagel, waarbij 15,3 g (59#) werd verkregen van een olie, die bij krassen kristalliseerde. Deze vaste stof werd herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij een lichtbruine vaste stof werd verkregen met smeltpunt 67 - 69°C.
Analyse: 20 Berekend voor C^HgClUO^: C 59,67; Ξ 3,08; N 5,35 Gevonden: C 59,78; H 3,06; JT 5,35.
Bereiding ^ [3-Chloor-2-nitrofenyl][^-chloorfenyl]methanon
Aan een koud, geroerd mengsel van 10,0 ml 90#’s wa-25 terstofperoxyde en 250 ml methyleenehloride werd in de loop van 1 uur 100 g trifluorazijnzuuranhydride toegedruppeld. Het ijsbad werd verwijderd en een oplossing van 26,6 g (0,10 mol) (2-amino-3-chloorfenyl)(b-chloorfenyl)methanon in 100 ml methyleenehloride werd in de loop mn 1 uur toegedruppeld. Daarna werd de donkere oplossing 1 uur verhit op 30 een stoombad, afgekoeld en achtereenvolgens gewassen met twee porties van 200 ml koud water, twee porties koude 10#’s natriumearbonaatoplos-sing en eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride. De laag methyleenehloride werd gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt, waarbij 19,9 g bruine vaste stof of residu werd verkregen. De vaste stof 35 werd gechromatografeerd over U00 g silicagel, waarbij 11,9 g (^0#) van het gewenste produkt werd verkregen. Een portie werd tweemaal herkristalliseerd uit acetonitril en eenmaal uit absolute ethanol, waarna een ana-Ö ftnRlRft 6 lytisch monster was verkregen van een witte vaste stof met smeltpunt 1U7 - 1^8°C.
Analyse:
Berekend voor C^H^ClgHO^: C 52,73; H 2,38; N h,'73 5 Gevonden: C 53,11; H 2,38; N M5.
Bereiding 5
Met dezelfde procedure als in bereiding 2, maar met vervangen van U-chloorbenzonitril door gelijke molaire hoeveelheden van de volgende verbindingen: 10 2,^-dichloorfenylmethanon, H-methylfenylmethanon, U-methoxyf enylmethanon, U-nitrofenylmethanon, verkrijgt men: 15 (2-amino-3-chloorfenyl}(2,dichloorfenyl )methanon, (2-smino-3-chloorf enyl) (lj-methylf enyl )methanon, (2-amino-3-chloorfenyl)(methoxyfenyl}methanon, (2-amino-3-chloorfenyl)(k-nitrofenyl Jmethanon.
Bereiding 6 20 Met de procedure uit bereiding U, maar met vervangen van (2-amino-3-chloorfenyl) (k-chloorfenyl Jmethanon door gelijke molaire hoeveelheden van: (2-amino-3-chloorfenyl)(2,U-dichloorfenylJmethanon, (2-amino-3-chloorf enyl) (U-methylf enyl Jmethanon, 25 (2-amino-3-chloorfenyl)(4-methoxyfenyl Jmethanon, en (2-amino-3-chloorfenyl)(k-nitrofenyl Jmethanon verkrijgt men: C 3-chloor-2-nitrof enyl) (2 ,l+-dichloorf enyl Jmethanon, (3-chloor-2-nitrof enyl J (^-methylf enyl Jmethanon, 30 (3-chloor-2-nitrofenyl)(U-methoxyfenylJmethanon, en (3-chloor~2-nitrofenyl)(nitrofenylJmethanon.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding en de werkwijze voor hun bereiding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden.
8005750 * -* τ
Voorbeeld I
2-( 3-Benzoyl-2-nitr ofenyl )-pronaandizuur, dlethylester
Een mengsel van 1,9 g (0,,0¼ mol) 57$'s natriumhydri-de in olie, die was gewassen met petroleumether, in 25 ml droog dime-5 thylsulfoxyde werd verhit op 100°C en behandeld met een oplossing van 7,0 g (0,0¼ mol) diethylmalonaat in 25 ml dimethylsulfoxyde. Het mengsel werd geroerd tot alle vaste stoffen waren opgelost en daarna werd een oplossing van 5,¾ g (0,021 mol) (3-chloor-2-nitrofenyl)fenylmetha-non in 15 ml dimethylsulfoxyde toegevoegd. De donkere oplossing werd 10 1 uur verhit op 100°C en daarna uit gegoten in 800 ml ijswater. Het mengsel werd geëxtraheerd met drie porties van 100 ml benzeen en de verenigde extracten werden tweemaal gewassen met water, eenmaal met verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna gedroogd met natriumsul-faat en drooggedampt, waarbij een vaste stof als residu werd verkregen.
15 De vaste stof werd herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 3,1 g (k6%) produkt werd verkregen met smeltpunt 130 - 131°C.
Analyse:
Berekend voor Cg^ïï^ITO^: C 62,3¼ H h-,9T» H. 3,¼
Gevonden: C 62,31; H 5,03; H 3,60.
20 Voorbeeld II
2-f 3-(^-Chloorbenzoyl)-2-nitrofenyl]propaandlzuur diëthylester
Een mengsel van 3,9 g (0,080 mol) 50$'s natriumhydri-de/olie, gewassen met petroleumether, in 50 ml dimethylsulfoxyde, werd verhit op 100°C en behandeld met een oplossing van 12,8 g (0,08 mol) 25 diethylmalonaat in 15 ml dimethylsulfoxyde. Het mengsel werd. geroerd tot alle vaste stoffen waren opgelost en daarna werd een oplossing van 11,0 g (0,037 mol) (3-chloor-2-nitrofenyl)(·^-chloorfenyl)methanon in 35 ml dimethylsulfoxyde toegevoegd. De donkere oplossing werd 2 uur verhit op 90 - 100°C en daarna uitgegoten in 1 1 water en men liet het mengsel 30 daarna een nacht staan. Vervolgens werd een vaste stof (5,5 g) afgefiltreerd. Het filtraat werd tweemaal geëxtraheerd met benzeen. De verenigde extracten werden gewassen met water en met verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt, waarbij een olie als residu werd verkregen. De olie werd opgelost in een klein 35 volume isopropanol en geënt met de afgefiltreerde vaste stof. ïïog een extra hoeveelheid van 3,1 g produkt werd verkregen, waarbij in totaal 8005750 \ . .
aan vaste stof werd verkregen 8,6 g (55%) met smeltpunt 96 - 100 C.
Analyse:
Berekend voor C^qH^qCIITO^: C 57»22; H U,32; H 3,3^
Gevonden: C 57,19; H k,26; N 3,53-
5 Voorbeeld III
2- ( 3-Benzoyl-2-nitrofenyl)-2-methylpronaandizuar diethylester
Een brij van 0,6 g (0,012 mol) 50JS*s natriumhydroxy de/ olie (gewassen met petroleumether) in 10 ml dimethylformamide werd onder toedrupp6lën''bebandeld met een oplossing van 3,6 g (0,009 mol) 2-(3-10 benzoyl-2-nitrofenyl)-propaandizuurdiëthylester in 20 ml dimethylform-arnide. Het mengsel werd 5 minuten geroerd en daarna werd U ml (9,1 g, 0,065 mol) methyljodide toegevoegd en de oplossing werd bij kamertemperatuur een nacht geroerd. De oplossing werd uit gegoten in 500 ml koud water en een nacht met rust gelaten. De waterlaag werd afgegoten en het 15 gomachtige residu werd opgelost in diêthylether. De oplossing in ether werd gewassen met water en met verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat en drooggedampt, waarbij 3,5 g (95%) werd verkregen van een grijze vaste stof met smeltpunt 102 - 10U°C (na her-kristalliseren uit 2-propanol).
20 Analyse:
Berekend voor C 63,15; H 5,30; N 3,51
Gevonden: C 63,27; Η 5,3^ί H 3,50.
Voorbeeld IV
3- Benzoyl-2-nitrobenzeenazijnzuur 25 Een oplossing van 11,5 g (0,03 mol) 2-(3-benzoyl-2- nitrofenyl)propaandizuur in 50 ml 20%'s zwavelzuur en 50 ml azijnzuur werd een nacht in een stikstofatmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd drooggedampt en het residu werd basisch gemaakt met h-50 ml 2ÏÏ kaliumbiearbonaat-oplossing. Het mengsel werd tweemaal ge-30 extraheerd met diêthylether en de waterlaag werd aangezuurd met 20 ml geconcentreerd zwavelzuur. De neerslaande vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en herkristalliseerd uit waterige isopropanol, waarbij U,1 g (k8%) bruine vaste stof werd verkregen met smeltpunt 160 -l62°C.
35 Analyse:
Berekend voor C^H^HO^: C 63,16; H 3,89; N U,91 8Ü05750 \
Gevonden: C 63,15; H 3,89; N 4,90. \
Voorbeeld V
3-( 4-Chloorbenzoyl )-2-nitrobenzeenazi,inzuur
Een oplossing van 6,9 g (0,01T mol) 2-(3-(4-chloorben-5 zoyl )-2-nitrofenyl )propaandizuur in 40 ml azijnzuur werd in een stikstof atmosfeer een nacht gekookt. Het reactiemengsel werd af gekoeld en de neerslaande vaste stof werd afgefiltreerd en geroerd met 150 ml 5^’s natriumbicarbonaatoplossing. Het mengsel werd gefiltreerd en het fil-traat werd aangezuurd met geconcentreerd zwavelzuur. De neerslaande 10 witte vaste stof werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit waterige isopropanol, waarbij 3,2 g (61$) witte naalden werd verkregen met smeltpunt 164 - 165°C.
Analyse:
Berekend voor C^H^CIHO^: C 56,35; H3,15» H 4,38 15 Gevonden: C 56,56; H 3,10; H 4,52.
Voorbeeld VI
3-Benzoyl-2-nitro(q-methyl)benzeenazijnzunr r
Een mengsel van 3,0 g (0,0075 mol) 2-(3-benzoyl-2-ni-trofenyl)-2-methylpropaandizuur, 20 ml azijnzuur en 20 al 20%'s zwavel-20 zuur werd een nacht gekookt onder een stikstofatmosfeer en onder terug-vloeikoeling. De donkere oplossing werd ingedampt en het residu werd behandeld met 200 ml 2ïï kaliumcarbonaat-oplossing. Het mengsel werd ge-tritureerd met diëthylether en daarna gefiltreerd om niet opgelost materiaal te verwijderen. De lagen van het filtraat werden van elkaar ge-25 scheiden en de waterige laag werd gewassen met diëthylether. De waterige oplossing werd behandeld met actieve kool, gefiltreerd door cel-liet en het filtraat weid aangezuurd met 13 ml geconcentreerd zwavelzuur. De neerslaande vaste stof werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit water/2-propanol, waarbij 0,4 g (18$) wit poeder werd verkre-30 gen met smeltpunt 177 - 179°C.
Analyse:
Berekend voor ^0,.: C 64,21; H 4,38; N 4,6l
Gevonden: C 64,43; ïï 4,44; II 4,71.
Voorbeeld VII
35 3-Benzoyl-2-nitr ofenylac eetamide
Een mengsel van 8,1 g (0,028 mol) 3-benzoyl-2-nitro-benzeenazijnzuur, 50 ml thionylchloride en 50 ml benzeen werd onder 10 terugvloeikoeling een nacht gekookt. De donkere oplossing werd droog-gedam.pt en het residu werd tweemaal met henzeen drooggedampt, waarna 8,1 g (94$) van het zuurchloride werd verkregen als een olie. Een oplossing van 4,0 g (0,013 mol) van dit zuurchloride in 20 ml tetrahydrofu-5 ran werd gevoegd hij 50 ml geconcentreerde ammonia onder krachtig roeren. Het mengsel werd 1 uur geroerd hij kamertemperatuur en daarna werd 200 ml koud water toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 3 porties van elk 75 ml diëthylether. De verenigde etherextraeten werden gewassen met water, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt, waarbij het 10 ruwe amide werd verkregen als een gom, die hij een nacht staan kristalliseerde. De vaste stof werd herkristalliseerd uit henzeen, waarbij 1,4 g (38%) produkt werd verkregen met smeltpunt 137 - 139°C (ontleding). Analyse:
Berekend voor C^H^NgOj^C 63,38; H 4,26; N 9»85 15 Gevonden: C 63,24; H 4,17; N 9,72.
Voorbeeld VIII
Ethyl 3-berizoyl-2-nitrofenylacetaat
Het zuurchloride van 3-benzoyl-2-nitrobenzeenazijn-zuur werd bereid op dezelfde manier als in voorbeeld VII. Een oplos-20 sing van 2,0 g (0,006 mol) van het verkregen zuurchloride in 10 ml te-trahydrofuran werd behandeld met 50 ml absolute ethanol en 5 ml tri-ethylamine. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 2 uur geroerd, daarna drooggedampt en het residu werd verdeeld tussen methyleenchloride en water. De laag methyleenchloride werd gedroogd met natriumsulfaat en droog-25 gedampt, waarbij een donker gom als residu werd verkregen. Het residu werd opgelost in diëthylether en gefiltreerd om donkere niet opgeloste verontreinigingen te verwijderen. Het filtraat werd ingedampt, waarbij weer een gom werd verkregen, die na 3 weken staan kristalliseerde. De vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit isopropanol (actieve 30 kool) waarbij 0,4 g (19)5) werd verkregen van een lichtgeel poeder met smeltpunt 83 - 85°C.
Analyse:
Berekend voor C^H^ITCy C 65,17; H 4,83; N 4,47 Gevonden: C 65,05; H 4,83; N 4,46.
35 Voorbeeld IX
Met dezelfde procedure als in voorbeeld II, maar onder 8005750 11 vervangen van (3-chloor-2-nitrofenylJ(4-chloorfenyl Jmethanon door gelijke molaire hoeveelheden van: (3-chloor-2~nitrofenyl J-2,4-dichloorfenyl Jmethanon, (3-chloor-2-nitrofenyl)(k-methylfenyl Jmethanon, 5 (3-chloor-2-nit rof enyl} (U-methoxyfenyl Jmethanon, en (3-chloor-2-nitrofenyl} (lf-nitrof enyl Jmethanon, verkrijgt men: 2-[ 3-( 2, U-di chloorbenzoyl) -2-nitr of enyl ] pr opaand izuur, 2-[3-(methylbenzoylJ-2-nitrofenyl]propaandizuur, 10 2- [3-( ^-metnoxybenzoyl J-2-nitrofenyl]propaandizuur en
2- [ 3-( U-nitrobenzoyl )-2-nitrofenyl]-2-nitrofenyl ] propaandizutir. Voorbeeld X
Met de procedure uit voorbeeld IV, maar onder vervangen van 2-(3-benzoyl-2-nitrofenyl)propaandizuur door: 15 2 - [ 3- (2, l+-di chloorbenzoyl J -2-nitrofenyl ] propaandizuur, 2-[3-(H-methylbenzoyl )-2-nitrof enyl] propaandizuur, 2-[3-(^-methoxybenzoyl J-2-nitrofenyl]propaandizuur en 2- [3-(^-nitrobenzoyl}-2-nitrofenyl]propaandizuur, verkrijgt men: 20 3-(2,4-dichloorbenzoylJ-2-nitrobenzeenazijnzuur, 3- (4-methylbenzoyl)-2-nitrobenzeenazijnzuur, 3-(^-methoxjrbenzoylJ-2-nitrobenzeenazijnzuur, en 3-(^-nitrobenzoylJ-2-nitrobenzeenazijnzuur.
Formulering en toediening 25 De uitvinding heeft eveneens betrekking op nieuwe far maceutische preparaten, welke de verbindingen volgens de uitvinding als werkzame stoffen bevatten. Werkzame hoeveelheden van elk. van de bovengenoemde farmacologisch'-verkzame verbindingen kunnen worden toegediend aan levende dierlijke lichamen op verschillende manieren; b.v. oraal 30 in capsules of tabletten, parenteraal in de vorm van steriele oplossingen of suspensies en in sommige gevallen intraveneus in de vorm van steriele oplossingen. Bij de bereiding van de nieuwe preparaten volgens de uitvinding wordt de werkzame verbinding verwerkt in een geschikte drager, gewoonlijk een farmaceutische drager. Geschikte farmaceutische 35 dragers, die bruikbaar zijn bij het formuleren van de preparaten volgens de uitvinding zijn zetmeel, gelatine, glucose, magnesiumcarbonaat, 8005750 12 lactose, mout suiker, en dergelijke. Vloeibare preparaten vallen eveneens onder de uitvinding en geschikte vloeibare dragers zijn ethanol, propyleenglycol, glycerol, glucosestroop en dergelijke.
De farmacologisch werkzame verbindingen kunnen doelma-5 tig worden, gebruikt in doseringseenheden van 0,1 - 250 mg of meer, afhankelijk van de grootte van het dier. Zo kan een groot dier, b.v. een paard, tabletten nodig hebben met 500 - 1000 mg werkzame verbinding.
De doseringseenheid kan een geschikt aantal malen per dag worden toegediend, zodat de dagelijkse dosis kan variëren van 0,3 - ^50 mg. 5-25 10 mg Lijkt als doseringseenheid optimaal.
Het is slechts nodig, dat de werkzame stof een werkzame hoeveelheid vormt, d.w.z. zoveel, dat een geschikte werkzame dosering zal worden verkregen, die past bij de gebruikte doseringsvorm.
De juiste individuele dosis en de dagelijkse dosis zullen natuurlijk 15 bepaald worden, afhankelijk van gebruikelijke medische beginselen onder leiding van een arts of veearts.
De werkzame verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met andere farmacologische werkzame verbindingen of met buffers, zuurbindende middelen en dergelijke voor toediening en 20 de hoeveelheid werkzame verbinding in de preparaten kan sterk uiteenlopen. Hieronder volgen enkele voorbeelden van preparaten, bereid volgens de uitvinding.
1. Capsules
Capsules worden vervaardigd met 5 mg, 25 mg en 50 mg 25 werkzame verbinding per capsule. Bij de grotere hoeveelheden werkzame stof kan desgewenst de hoeveelheid lactose worden bijgeregeld.
Per capsule, mg
Werkzame stof 5,0
Lactose 296,7 30 Zetmeel 129,0
Magnesiumst earaat U,3
Totaal ^35,0 mg
Andere capsuleformuleringen bevatten bij voorkeur een grotere hoeveelheid actieve stof b.v. als volgt: 8005750 13
Per capsule, mg
Werkzame stof 25,0
Lactose 306,5
Zetmeel 99,2 5 Magnesiumstearaat 4,3 435,0 mg Ιίι elk van de gevallen worden de gebruikte werkzame stoffen gelijkmatig gemengd met de lactose, het zetmeel en het magnesiumstearaat, waarna het mengsel in de capsules wordt gesloten.
10 2. Tabletten
Een typische formulering voor een tablet, dat 5»0 mg werkzame -stof per tablet bevat is als volgt : De formulering kan eveneens worden toegepast voor andere hoeveelheden werkzame stof, door de hoeveelheid gebruikt dicalciumfosfaat aan te passen.
15
Per tablet, mg (1) Werkzame stof 5,0 (2) Maïszetmeel 13,6 (3) Maïszetmeel (pasta) 3,4 (4) Lactose T9,2 20 (5) Dicalciumfosfaat 68,0 (6) Calciumstearaat 0,9 170,1 mg
De componenten 1, 2, 4 en 5 worden gelijkmatig met elkaar gemengd. Daarna wordt component 3 aangemaakt tot een 10%' s wate-25 rige pasta. Het droge mengsel wordt gegranuleerd met deze zetmeelpasta en de natte massa wordt gewreven door een zeef met openingen van 2,4 mm. De verkregen vochtige granules worden gedroogd en op maat gezeefd door een zeef met openingen van 1,7 mm. De gedroogde granules worden gemengd met het calciumstearaat en daarna tot tabletten geslagen.
30 3. Steriele 2%'s in,i eetieonlossingen
Per ml
Werkzame stof 20 mg
Conserveermiddel chloorbutanol 0,5 gew.^/100 ml
Water voor injecties q,.s.
p η n k 7 p n 12 lactose, mout suiker, en dergelijke. Vloeibare preparaten vallen eveneens onder de uitvinding en geschikte vloeibare dragers zijn ethanol, propyleenglycol, glycerol, glucosestroop en dergelijke.
De farmacologisch werkzame verbindingen kunnen doelma-5 tig worden gebruikt in doseringseenheden van 0,1 - 250 mg of meer, afhankelijk van de grootte van het dier. Zo kan een groot dier, b.v. een paard, tabletten nodig hebben met 500 - 1000 mg werkzame verbinding.
De doseringseenheid kan een geschikt aantal malen per dag worden toegediend, zodat de dagelijkse dosis kan variëren van 0,3 - 450 mg. 5-25 10 mg Lijkt als doseringseenheid optimaal.
Het is slechts nodig, dat de werkzame stof een werkzame hoeveelheid vormt, d.w.z. zoveel, dat een geschikte werkzame dosering zal worden verkregen, die past bij de gebruikte doseringsvorm.
De juiste individuele dosis en de dagelijkse dosis zullen natuurlijk 15 bepaald worden, afhankelijk van gebruikelijke medische beginselen onder leiding van een arts of veearts.
De werkzame verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met andere farmacologische werkzame verbindingen of met buffers, zuurbindende middelen en dergelijke voor toediening en 20 de hoeveelheid werkzame verbinding in de preparaten kan sterk uiteenlopen. Hieronder volgen enkele voorbeelden van preparaten, bereid volgens de uitvinding.
1. Capsules
Capsules worden vervaardigd met 5 mg, 25 mg en 50 mg 25 werkzame verbinding per capsule. Bij de grotere hoeveelheden werkzame stof kan desgewenst de hoeveelheid lactose worden bijgeregeld.
Per capsule, mg
Werkzame stof 5,0
Lactose 296,7 30 Zetmeel 129,0
Magnesiumstearaat 4,3
Totaal 435,0 mg
Andere capsuleformuleringen bevatten bij voorkeur een grotere hoeveelheid actieve stof b.v. als volgt: 8005750 ΓΙΤΤΙΓΙ-^^^ ^ --'.-r*-.-.^ „ r-.r»^A.-ttMBrjM.Tt.ir.r-r·^ «-***> - 13
Per capsule, mg
Werkzame stof 25,0
Lactose 306,5
Zetmeel 99,2 5 Magne s iumst e ar aat h,3 ^35>0 mg
Hl elk van de gevallen worden de gebruikte werkzame stoffen gelijkmatig gemengd met de lactose, het zetmeel en het magnesiumst ear aat , waarna het mengsel in de capsules wordt gesloten.
10 2. Tabletten
Een typische formulering voor een tablet, dat 5,0 mg werkzame .stof per tablet bevat is als volgt: De formulering kan eveneens worden toegepast voor andere hoeveelheden werkzame stof, door de hoeveelheid gebruikt dicalciumfosfaat aan te passen.
15
Per tablet, mg (1) Werkzame stof 5,0 (2) Maïszetmeel 13,6 (3) Maïszetmeel (pasta) 3Λ (k) Lactose 79,2 20 (5) Dicalciumfosfaat 68,0 (6) Calciumstearaat 0,9 170,1 mg
De componenten 1, 2, 4 en 5 worden gelijkmatig met elkaar gemengd. Daarna wordt component 3 aangemaakt tot een 10#’s wate- 25 rige pasta. Het droge mengsel wordt gegranuleerd met deze zetmeelpasta en de natte massa wordt gewreven door een zeef met openingen van 2,k mm.
De. verkregen vochtige granules worden gedroogd en op maat gezeefd door een zeef met openingen van 1,7 mm. De gedroogde granules worden gemengd met het calciumstearaat en daarna tot tabletten geslagen.
30 3. Steriele 2%'s injectieoplossingen
Per ml
Werkzame stof 20 mg
Conserveermiddel chloorbutanol 0,5 gew.^/100 ml
Water voor injecties q,.s.
ö Λ c *7 r λ 14
Bereid de oplossing, klaar deze door filtreren, rul de oplossing af in ampullen, smelt deze dicht en steriliseer ze.
Voor de vakman zullen diverse modificaties en equivalenten duidelijk zijn, welke alle kunnen worden toegepast zonder af te 5 wijken van de geest of van de uitvinding of van de omvang van het octrooi.
8005750
Claims (21)
15
1. Verbinding met formule 1 ran bet formuleblad, waarin R^ een waterstofatoom of een lage alkylgroep, 2 R een OH-groep, een OM-groep, een O-lage alkylgroep, een RHg-groep, een RH-lage alkylgroep of een N,Iï-di-(lasg alkyl)-groep, 5. een waterstofatoom of een halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, een trifluormethylgroep of een nitrogroep, H een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een equivalent daarvan, en n. een geheel getal van 1-3 voorstellen, dan wel hydraten van dergelijke verbindingen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met'het kenmerk, dat deze 3-benzoyl-2-nitrobenzeenazijnzuur is.
3- Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3-(^-chloorbenzoyl)-2-nitrobenzeenazijnzuur is. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 deze 3-benzoyl-2-nitro-(a-methyl)benzeenazijnzuur is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3-benzoyl-2-nitrofenylaceetamide is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze ethyl-3-benzoyl-2-nitrofenylacetaat is.
20 T. Werkwijze om ontstekingen in een levend dierlijk li chaam te verlichten met een minimum aan ongewenste neveneffecten, met het kenmerk, dat men inwendig aan dit levende dierlijke lichaam toedient een werkzame hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1, waarin de verschillende substituenten de in conclusie 1 genoemde 25 betekenis hebben.
8. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat de verbinding 3-benzoyl-2~nitrobenzeenazijnzuur is.
9. Werkwijze volgens conclusie 7S met het kenmerk, dat de verbinding 3-(k-chloorbenzoyl)-2-nitrobenzeenazijnzuur is.
10. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding 3-benzoyl-2-nitro-(<x-methyl)benzeenazijnzuur is.
11. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat de gebruikte verbinding 3-benzoyl-2-nitrofenylaceetamide is. 8005750 16
12. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de gebruikte verbinding 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuurethylester is.
13. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor verlichting van ontsteking met minimale neveneffecten, welke bevat een werkzame verbin- 5 ding en een farmaceutische drager, met het kenmerk, dat men als werkzame verbinding gebruikt een verbinding als gedefinieerd in conclusies 1 - 6. 1U. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de verbinding 3-benzoyl-2-nitrobenzeenazijnzuur is. 10 15· Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de verbinding 3-()+-chloorbenzoyl)-2-nitrobenzeenazijnzuur is.
16. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de verbinding 3-benzoyl-2-nitro-(a-methyl)benzeenazijnzuur is.
17· Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 15 de gebruikte verbinding 3-benzoyl-2-nitrofenylaceetamide is.
18. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de verbinding 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuurethylester is.
19. Verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin .
20 R** een waterstofatoom of een lage alkylgroep, X een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, een trifluormethylgroep of een nitrogroep, en n een geheel getal van 1-3 voorstellen.
20. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat 25 deze 2-(3-benzoyl)-2-nitrofenyl)propaandizuurdiethylester is.
21. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat deze verbinding 2-(3-(^-chloorbenzoyl)-2-nitrofenyl)propaandizuurdi-ethylester is.
22. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat 30 deze verbinding 2-(3-benzoyl-2-nitrofenyl)-2-methylpropaandizuurdiëthyl- ester is. 8005750 1 1 1 I 9 ·) cr< (coa-laag-aikyi)a gc' C=0 I Jx j4—(x4 -f—(x)n AA REACT1ESCHEMA A J_ 2a ^^A1 h(co2c2h5)2 ^v^N°a Dimethyl WJAn02 C=0 + C!feic02C2H5)2 ^xid· X0 Λ,, A k7(xl" laag.alkyl nnrr-— LA- iodide I j-laag-siityi (Ri = H) ^T\C-(C0aCaH5)a ^V^N°2 1 T (Ri = laag-alkyl) 2b c=o "Λ 4 —(χ)η AA Λ XT D-W·,-? nnmnoiTO· Tn|-»OT*rinT’a+.ed 8005750 β CHRi(C08CaH5)a .^^CHRiCOOH T 1,02 hoac ; S^N°2 b C=0 HgSO4 C=0 Λ Λ Ο-00· / Ο-*30- /MOH .. CHRiCOOM cx & L . ^ k ± jj_ -L cl CN , Cl fy + fy -n^r Oc 2 \χ) tetrachloof- ' n ethaa* soivent c=0 Λ (MethodeVan: Sugasawa et al, | J. Amer. Chem. Soc. 100, ^ss\f 4842 (1978)) ^(x)n 90¾ Satfa org. solvent,^ (MethodeVSn: Israel, Ü.S. Patent 3,261,870) or1 _L W^N02 Δ TT Prfonnc! flnmnonv Ττι^ητ*·ηΓντ«.+:^Γί 8005750 Wn JL la lL CHRxCOOH ^v^CZHRjCOCl -^CHRiCONHe ΓΪ f¥ LÏ I SOCla . ] 7 9-° c=o nh4qh ) c=o ό~(χ)“ 0 0-w» chri conh— laag - alley i (Y^— laa9-^M» UAno2 a T 1d c=o — Cj3~(x)n ^ CHRiCON ( laag-alkyl)2 Cx nh (laag-aikyi)2 ^ 7^^°2 ^ A c=o 0-(x>- ^s^^CHRxCOO- laag-alkyl WAn°2 1 x laag-alkvl alcohol ^ I JL (laag-alkyl)3 n 9"° ζ>(3°» A.H.Robins Company, Incorporated 8005750
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8619579 | 1979-10-18 | ||
| US06/086,195 US4254146A (en) | 1979-10-18 | 1979-10-18 | 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005750A true NL8005750A (nl) | 1981-04-22 |
Family
ID=22196924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005750A NL8005750A (nl) | 1979-10-18 | 1980-10-17 | 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren, hun metaalzouten, amiden en esters. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254146A (nl) |
| JP (1) | JPS5681540A (nl) |
| AU (1) | AU534384B2 (nl) |
| BE (1) | BE885700A (nl) |
| CA (1) | CA1146964A (nl) |
| CH (1) | CH648285A5 (nl) |
| DE (1) | DE3038966A1 (nl) |
| FR (1) | FR2467840A1 (nl) |
| GB (1) | GB2061274B (nl) |
| IL (1) | IL61210A (nl) |
| IT (1) | IT1133696B (nl) |
| NL (1) | NL8005750A (nl) |
| PH (1) | PH15693A (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5475034A (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders |
| AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
| AR030346A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico |
| AU2002247284A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-15 | Alcon, Inc. | Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac |
| CN1649575A (zh) * | 2002-05-03 | 2005-08-03 | 爱尔康公司 | 用氨芬酸或奈帕芬胺治疗血管内皮生长因子介导的血管疾病的方法 |
| US20030187072A1 (en) * | 2003-02-14 | 2003-10-02 | Kapin Michael A. | Method of treating angiogenesis-related disorders |
| TWI358290B (en) * | 2004-12-02 | 2012-02-21 | Alcon Inc | Topical nepafenac formulations |
| TW200812575A (en) * | 2006-04-28 | 2008-03-16 | Alcon Inc | Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye |
| US20080153818A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bingaman David P | Methods for preventing inflammation during surgery |
| US20090105245A1 (en) * | 2006-12-21 | 2009-04-23 | Bingaman David P | Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor |
| WO2008080110A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Alcon, Inc. | Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor |
| CN116444398A (zh) * | 2017-10-11 | 2023-07-18 | 浙江瑞博制药有限公司 | 一种酮基布洛芬的中间体式ⅲ的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (nl) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
-
1979
- 1979-10-18 US US06/086,195 patent/US4254146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-06 IL IL61210A patent/IL61210A/xx unknown
- 1980-10-09 PH PH24690A patent/PH15693A/en unknown
- 1980-10-14 BE BE0/202458A patent/BE885700A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 DE DE19803038966 patent/DE3038966A1/de active Granted
- 1980-10-15 CH CH7707/80A patent/CH648285A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-17 IT IT25409/80A patent/IT1133696B/it active
- 1980-10-17 AU AU63462/80A patent/AU534384B2/en not_active Ceased
- 1980-10-17 CA CA000362654A patent/CA1146964A/en not_active Expired
- 1980-10-17 NL NL8005750A patent/NL8005750A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-17 FR FR8022243A patent/FR2467840A1/fr active Granted
- 1980-10-17 JP JP14554980A patent/JPS5681540A/ja active Granted
- 1980-10-17 GB GB8033628A patent/GB2061274B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6346280A (en) | 1981-04-30 |
| JPS5681540A (en) | 1981-07-03 |
| DE3038966C2 (nl) | 1989-12-28 |
| AU534384B2 (en) | 1984-01-26 |
| CH648285A5 (fr) | 1985-03-15 |
| GB2061274A (en) | 1981-05-13 |
| FR2467840B1 (nl) | 1984-03-30 |
| GB2061274B (en) | 1983-10-19 |
| CA1146964A (en) | 1983-05-24 |
| IL61210A (en) | 1985-07-31 |
| US4254146A (en) | 1981-03-03 |
| PH15693A (en) | 1983-03-11 |
| FR2467840A1 (fr) | 1981-04-30 |
| JPH0222059B2 (nl) | 1990-05-17 |
| IT1133696B (it) | 1986-07-09 |
| IL61210A0 (en) | 1980-12-31 |
| BE885700A (fr) | 1981-02-02 |
| IT8025409A0 (it) | 1980-10-17 |
| DE3038966A1 (de) | 1981-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602004006433T2 (de) | Pyrrol-substituierte indole als inhibitoren von pai-1 | |
| DE69728267T2 (de) | Antidiabetisches mittel | |
| US4277497A (en) | Analgesic 2-(M-benzoylphenoxy)-propionic acid derivatives | |
| FI114099B (fi) | Pyrrolitsiini- ja pyrrolo[2,1-b] tiatsolijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa | |
| RU2323219C2 (ru) | Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы | |
| CN105992759B (zh) | 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法 | |
| NL8005750A (nl) | 3-benzoyl-2-nitrofenylazijnzuren, hun metaalzouten, amiden en esters. | |
| JP2012513481A (ja) | ネクロトーシスの小分子阻害剤 | |
| HUT75307A (en) | 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione derivaties, preparation thereof and drugs containing same | |
| US4400387A (en) | Indolizine derivatives and uses in therapeutics | |
| KR20140068243A (ko) | 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제 | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP0946555A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4505921A (en) | Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes | |
| EP0526535B1 (en) | Cyclic hydroxamic acids and their use | |
| US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| DE60002860T2 (de) | Optisch aktive pyrrolopyridazin-derivate | |
| US7964625B2 (en) | Antibiotics comprising bis(1-aryl-5-tetrazoly1)methane derivatives | |
| US4628062A (en) | 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action | |
| FR2663634A1 (fr) | Nouvelles acyl benzoxazolinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
| US5017576A (en) | Quinolyloxyacetamides | |
| RU2036909C1 (ru) | Ацилпроизводные гидроксипиримидинов | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |