FI95908C - Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95908C FI95908C FI902661A FI902661A FI95908C FI 95908 C FI95908 C FI 95908C FI 902661 A FI902661 A FI 902661A FI 902661 A FI902661 A FI 902661A FI 95908 C FI95908 C FI 95908C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- methyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 86
- FZESPVBONPPRAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2NC(C)=NC2=N1 FZESPVBONPPRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 196
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 83
- -1 morpholin-4-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 77
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 9
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1N RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLVIJINGDIXEEV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=N1 HLVIJINGDIXEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWGMKQVIGMSSSZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 XWGMKQVIGMSSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEUSWUDBFNJTLA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(CCCC)=NC2=C1C VEUSWUDBFNJTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCXGFWVSSJTXBF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(CC)=NC2=C1C SCXGFWVSSJTXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGDMYRJHHIKEPI-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(CCC)=NC2=C1C OGDMYRJHHIKEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLDBAJIELGBUAJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2NC(CC)=NC2=C1C DLDBAJIELGBUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- NETKZRSNKJKDSG-UHFFFAOYSA-N n-(2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C2NC(CCC)=NC2=N1 NETKZRSNKJKDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-nitrobenzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGJVBXKHMCGWRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=CC(=C2C(=N1)N(C(=N2)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C AGJVBXKHMCGWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVOYJPOZRLFTCP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7H-xanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC2=C1NC=N2 MVOYJPOZRLFTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBHNHKWJQXKRS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N ROBHNHKWJQXKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNSFUYBKNBKCPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O QNSFUYBKNBKCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KVWWLDGBSOCRJL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1 KVWWLDGBSOCRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWWPKOISYVKXKW-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC(CCC)=NC2=N1 WWWPKOISYVKXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDCHASDSHHKLY-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC)=NC2=N1 QDDCHASDSHHKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRFGLEYCLAKGEC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)CBr)Cl)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KRFGLEYCLAKGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCDWILXTONYNB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 GJCDWILXTONYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRCWTOQWRZFLRA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(=C2C(=N1)N(C(=N2)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C QRCWTOQWRZFLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUVMMSLBAYHBQW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC2=NC(=CC=C21)C)CCCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC2=NC(=CC=C21)C)CCCC TUVMMSLBAYHBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- MFWTZPHPCBLWAH-UHFFFAOYSA-M chlorozinc(1+);methylbenzene Chemical compound [Zn+]Cl.CC1=CC=CC=[C-]1 MFWTZPHPCBLWAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBJSBOHFQLCHGX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C WBJSBOHFQLCHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAOWWFUGRAZJFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1CBr KAOWWFUGRAZJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- XEYPSJADPSNYGW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C(F)(F)F XEYPSJADPSNYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- FAJBUROFVPBEBA-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N-[2-(2-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5-phenylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(S(=O)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C1=CC=CC=C1)N1C(=NC=2C1=NC=CC2)C)(F)F FAJBUROFVPBEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJZTTVDYQKFRZ-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,7-tetramethyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=C(C(=C2C(=N1)N(C(=N2)C)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C)C LAJZTTVDYQKFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLRKPOJJEMOZLD-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(C)=NC2=N1 KLRKPOJJEMOZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYKGOAWXRDBGU-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(COC)=NC2=N1 ONYKGOAWXRDBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTKGUSOBOCLIH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-butyl-4-methylimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C1=NC2=C(C(=NC=C2)C)N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O PYTKGUSOBOCLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQHISKRUVUGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]aniline Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1N NRQHISKRUVUGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKODNVITKISFKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 RKODNVITKISFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUPBZMFQHZYPM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1NC=2C(=NC=CC=2)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IZUPBZMFQHZYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRBJMQXPHEUNR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=CC=2C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UIRBJMQXPHEUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GERUDNMWFKFUPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2NC(CC)=NC2=C1 GERUDNMWFKFUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USICGEOQRJCCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound CN1C=C(C)C2=NC(CC)=NC2=C1 USICGEOQRJCCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRMXVKLHBQRRI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NC(CC)=NC2=N1 YSRMXVKLHBQRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAJQSLXYCFZGP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(C)C1=NC=2C(=NC=CC=2C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XFAJQSLXYCFZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXKDUJINTYQFI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=CC(=C2C(=N1)N(C(=N2)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C NPXKDUJINTYQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTDOQFMPHKFDW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 JWTDOQFMPHKFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAKNQLWFPBAHP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C(O)=O)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PVAKNQLWFPBAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJQNMYJFQBXES-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-5-propan-2-yl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(C)C1=NC=2C(=NC(=CC=2C)C(C)C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 QGJQNMYJFQBXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMBLHGATFZRGS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N,7-dimethyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound C(C)C1=NC=2C(=NC(=CC=2C)NC)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 ISMBLHGATFZRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNKMQBIKIUCKBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dihydropyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical compound N1C=CC2=C1N=C(C)N2 BNKMQBIKIUCKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTMIYRFOABLPE-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[4-chloro-2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)N(C(=N2)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C1=NN=NN1)C CNTMIYRFOABLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZDECTYVYZHBR-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F MYZDECTYVYZHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEVSKPZTQIPLS-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 TZEVSKPZTQIPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical group C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCGLZUYKHTLCS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical class C1NC(C(=O)O)CC2=NCN=C21 WDCGLZUYKHTLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDWNSISXBATQY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 BMDWNSISXBATQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSMCUTUPQIFSF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-amine;4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1.CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 VMSMCUTUPQIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPSNYHZJHAUQK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1[N+]([O-])=O OMPSNYHZJHAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKZJIQMRGTMGX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2,3,5-triamine Chemical compound CC1=NC(N)=C(N)C(C)=C1N YLKZJIQMRGTMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(N)=N1 KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTPAJWCZNRACC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1N KSTPAJWCZNRACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJXBBISBKAWAL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(N)=N1 HSJXBBISBKAWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLDCZCNGSQKIC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O FNLDCZCNGSQKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHDRXGJRHCNJQX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)-5-nitrophenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)C)[N+](=O)[O-])(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 DHDRXGJRHCNJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWHWEYTENZRRF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC(N)=C1N FYWHWEYTENZRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCMCGQDIYNWDX-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CN=C1N ZRCMCGQDIYNWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDCGJSZZFJUBY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-butyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=C2NC(CCCC)=NC2=N1 ABDCGJSZZFJUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJOWGDNHABYJO-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(CC)=C2NC(CCC)=NC2=N1 BRJOWGDNHABYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNPEBUEIHVLPB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-nonyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CCCCCCCCC)=NC2=N1 VMNPEBUEIHVLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMJCENURJFSLW-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-pentyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CCCCC)=NC2=N1 WAMJCENURJFSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLDVLRIVIJLDO-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propan-2-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(C(C)C)=NC2=N1 MLLDVLRIVIJLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWJCRRFHIYPUED-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=C2C(=NC=C1)N(C(=N2)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OWJCRRFHIYPUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYUMNDVYHILLEX-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 CYUMNDVYHILLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURURMYBKOCPDP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propyl-7h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)C2=NC(CCC)=NC2=N1 PURURMYBKOCPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSVCVHOVQHHJO-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]-2-propylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=C2C(=NC=C1)N(C(=N2)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] XPSVCVHOVQHHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAHOGRLGXRLCIU-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 DAHOGRLGXRLCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPISOLDSBFMXDM-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(CCCC)N2 VPISOLDSBFMXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYAQBSYYVPOOLV-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=NC=CC21)C)CCCC Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=NC=CC21)C)CCCC OYAQBSYYVPOOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSWQYAGQQCIFX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C2=CC=C(C=C2)N2C(=NC=3C2=NC(=C(C3C)C)C)CC)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C2=CC=C(C=C2)N2C(=NC=3C2=NC(=C(C3C)C)C)CC)C=CC=C1 HOSWQYAGQQCIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGOWQYWMGKRIB-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)CCC Chemical compound C(C)C1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)CCC UEGOWQYWMGKRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQFUWDBHSRREG-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=NC=2C(=NC(=CC2C2=CC=C(C=C2)C)C)N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 Chemical compound C(CC)C1=NC=2C(=NC(=CC2C2=CC=C(C=C2)C)C)N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 YOQFUWDBHSRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTWPRQGBKFVOR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=NC=2C(=NC(=C(C2C)C)C)N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC(=C(C2C)C)C)N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 XTTWPRQGBKFVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDDPQYXKZQAGL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=NN=NN1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=NN=NN1 HBDDPQYXKZQAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIQXJLWAMVAKN-UHFFFAOYSA-N C1=C(CO)C(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 Chemical compound C1=C(CO)C(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 MKIQXJLWAMVAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFYGALXYUUBAB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=[N+]1[O-] Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=[N+]1[O-] SLFYGALXYUUBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGVDBOCBNCDDM-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=2C(=[N+](C=CC=2)[O-])N1 Chemical compound CC1=NC=2C(=[N+](C=CC=2)[O-])N1 NRGVDBOCBNCDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIVQSPUPJVOBG-UHFFFAOYSA-N CN1C=2C(=CC=C1)N=C(N2)CCCC Chemical compound CN1C=2C(=CC=C1)N=C(N2)CCCC YWIVQSPUPJVOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPUFCAQZHYBJZ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)SC=NN)C Chemical compound COC(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)SC=NN)C CKPUFCAQZHYBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LWIYSZLBMTVKNT-UHFFFAOYSA-N [2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C(C)C1=NC=2C(=NC(=CC=2C)C(=O)N2CCOCC2)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 LWIYSZLBMTVKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N alpha-Ethylaminohexanophenone Chemical compound CCCCC(NCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMISPEREHOIDEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC(=C2C(=N1)N(C(=N2)CC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C GMISPEREHOIDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AZRDKIMMTUWBOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-phenylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AZRDKIMMTUWBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- UYLRKRLDQUXYKB-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UYLRKRLDQUXYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSPFVZWTIJQSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2,2-dibutyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)C1(NC2=C(C=NC=C2)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC HCSPFVZWTIJQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOWOQYYXGDSMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-iodobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1I DKOWOQYYXGDSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methylphenyl)stannane Chemical compound CC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
9E908
Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien angiotensii- ni-II-antagonisteina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi liian korkean verenpaineen, sydämen vajaatoiminnan ja kohonneen silmänsisäisen paineen hoitoon.
Reniini-angiotensiinisysteemillä (RAS) on keskei-10 nen osa normaalin verenpaineen säädössä ja se ilmeisesti liittyy oleellisesti liian korkean verenpaineen kehittymiseen ja ylläpitoon sekä sydämen vajaatoimintaan. Angio-tensiini-II:ta (Ali), joka on oktapeptidihormoni, muodostuu pääasiassa veressä angiotensiini-I:n lohjetessa an-15 giotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE), jota esiintyy keuhkojen, munuaisten ja monien muiden elimien verisuonten endoteelissä, vaikutuksesta, ja se on RAS:n lopputuote. Ali on voimakkaasti valtimoverisuonia supistava aine, jonka vaikutus perustuu sen vuorovaikutukseen solumemb-20 raaneilla esiintyvien spesifisten reseptorien kanssa. Yksi mahdollinen keino RAS:n kontrolloimiseksi on angioten-siini-II-reseptoriantagonismi. Useiden AII-peptidianalo-gien tiedetään inhiboivan tämän hormonin vaikutusta sal-paamalla kilpailevasti kyseiset reseptorit, mutta niiden 25 kokeellisia ja kliinisiä sovellutuksia ovat rajoittaneet osittainen agonistiaktiivisuus sekä imeytymisen suun kautta puuttuminen [M. Antonaccio, Clin.Exp♦Hypertens. A4 (1982) 27 - 46; D.H.P. Streeten ja G.H. Anderson, Jr., Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Anti-30 hypertensive Drugs, toim. A.E. Doyle, osa 5, Elsevier • Science Publishers, Amsterdam, Hollanti, 1984, ss. 246 - 271].
Vast'ikään on kuvattu useita ei-peptidiyhdisteitä ΑΙΙ-antagonisteina. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä 35 ovat yhdisteet, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa - 95908 2 4 207 324; 4 340 598; 4 576 958; 4 582 847; ja 4 880 804; EP-hakemusjulkaisuissa 028 834; 245 637; 253 310; ja 291 969; ja julkaisuissa A.T. Chiu, et ai. [Eur.J. Pharm. Exp.Therap. 157 (1988) 13 - 21) ja P.C. Wong, et ai.
5 (J.Pharm.Exp.Therap. 247 (1988) 1-7]. Kaikissa maini tuissa US-patenttijulkaisuissa, EP-hakemusjulkaisuissa 028 834 ja 253 310 ja mainituissa kahdessa muussa julkaisussa kuvataan substituoituja imidatsoliyhdisteitä, jotka ovat yleensä sitoutuneet (alempi alkyyli)-sillan välityk-10 sellä substituoituun fenyyliin. EP-hakemusjulkaisussa 245 637 kuvataan 4,5,6,7-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-c]- pyridiini-6-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden analo-geja verenpainelääkkeinä.
Lisäksi EP-patenttijulkaisussa 260 613 on kuvattu 15 rakenteeltaan samantyyppisiä yhdisteitä, joista puuttuu kuitenkin keksinnön mukaisille yhdisteille tyypillinen bifenyyliosa.
Millään edellä mainituissa US-patenttijulkaisuis-sa, EP-hakemusjulkaisuissa tai muissa julkaisuissa jul-20 kistetulla yhdisteellä ei ole tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden heterobisyklistä rakennetta.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, angiotensiini-(II)-antagonisteina aktiivisten 3-(2’-(substituoitu)bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri-25 diiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R7a ‘-<Λ
N^N R?b I
Ύΐί 35 - 95908 3 jossa R1 on (a) -NHS02CF3, (b) -CH2-S02-NH2, tai 5 (c) -CH2S02NHC0-R23a, jossa R23a on Ci-C^-alkyyli tai fenyyli, R6 on C^Cg-alkyyli, joka voi olla substituoitu Ci-C^-alkoksilla, trifluori-C^-Cj-alkyyli, syklopropyyli tai C2-C6 -alkynyyli, 10 R7" merkitsee vetyä, suoraketjuista tai haarautunut ta Ci-C^-alkyyliä, ryhmää N(R23b)(R4), jossa R23b on vety tai Ci-C^-alkyyli ja R4 on C^-Cg-alkyyli, -S-iCj-C^-alkyyliä), p-tolyyliä tai morfolinoa, ja R7b on 15 (a) vety, (b) ^-Cj-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmillä -OH tai -OCOR4, jossa R4 on Cj-C^-alkyy- li, (c) halogeeni, 20 (d) trifluori-C^-C^-alkyyli, (e) -OH, (f) -nh2, (g) -N(R23c)(R4), jossa R23c on vety tai Ci-C^-alkyyli ja R4 on Cj-Cg-alkyyli, 25 (h) -0-(Cj-C^)-alkyyli, (i) -C02R4, jossa R4 on vety, C^-Cg-alkyyli tai bentsyyli, (j) -CONH2, (k) fenyyli, 30 (1) morfolino, : (m) -CN, (n) tetratsol-5-yyli, (o) -S-(Ci-^)-alkyyli, (p) morfolin-4-yylikarbonyyli, tai 35 (q) -CO-Ci-^-alkyyli.
- 95908 4
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesireaktiot on kuvattu tarkemmin seuraavassa. Reaktiot suoritetaan käy-5 tettyihin reagensseihin ja materiaaleihin nähden tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, joka lisäksi sopii suoritettavaan muutokseen. Orgaanisen synteesin alan ammattilaisille on selvää, että heterosyklin sekä toisaalta käytettyjen reagenssien käsittämän funktionaalisuuden tulee 10 sopia suoritettaviin kemiallisiin muutoksiin. Käytetyistä reaktioista ja tekniikoista riippuen optimisaannot saattavat edellyttää synteesivaiheiden keskinäisen järjestyksen muuttamista tai sittemmin poistettavien suojaryhmien käyttöä.
15 Reaktiokaavioissa käytetyt lyhenteet
Reagensseja: NBS N-bromisukkinimidi AIBN atso(bis)isobutyronitriili DDQ diklooridisyaanikinoni 20 Ac20 asetanhydridi TEA trietyyliamiini DMAP 4-dimetyyliaminopyridiini PPh3 trifenyylifosfiini TFA trifluorietikkahappo 25 TMS-C1 trimetyylisilyylikloridi
Im imidatsoli
AcSK kaliumtioasetaatti p-TsOH p-tolueenisulfonihappo
Liuottimia: 30 Et20 dietyylieetteri DMF dimetyyliformamidi HOAc etikkahappo (AcOH)
EtOAc etyyliasetaatti 35 (EtAc) .. 95908 5
Hex heksaani THF tetrahydrofuraani DMSO dimetyylisulfoksidi
MeOH metanoli 5 iPrOH isopropanoli DBU 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undes-7-eeni
Me3SnCl trimetyylistannyylikloridi
Muita: rt huoneenlämpötila 10 TBDMS t-butyylidimetyylisilyyli OTf 0S02CF3 OTs 0S02- (4-metyyli) f enyyli OMs 0S02CH3
Ph f enyyli 15 FAB-MS nopea-atomipommitusmassaspektrometria (FABMS) NOE ytimen Overhauser-ilmiö
Si02 silikageeli trityyli trifenyylimetyyli 20 Kuten esitetty reaktiokaaviossa 1, kaavan I mukai sia yhdisteitä voidaan valmistaa suoraan alkyloimalla he-terosyklien (1_) alkalimetallisuoloja (heterosyklien valmistusta kuvataan reaktiokaavioissa 3-4) käyttäen sopivasti suojattuja bentsyylihalogenidi-, bentsyylitosylaat-. 25 ti- (bentsyyli-OTs-) tai bentsyylimesylaatti- (bentsyyli- OMs-) johdannaisia (2). Suola valmistetaan edullisesti käyttäen MH:ta (jossa M on litium, natrium tai kalium) vedettömässä dimetyyliformamidissa (DMF), tai käsittelemällä MH:ta metallialkoksidilla kuten kalium- tai natrium-30 metoksidilla, -etoksidilla tai -t-butoksidilla tarkoituk-! senmukaisessa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai t-butanolissa liuottimena. Alkylointi suoritetaan yleensä liuottamalla heterosyklin metallisuola dipolaari-seen aproottiseen liuottimeen kuten DMF:ään tai dimetyy-35 lisulfoksidiin (DMSO) ja saattamalla se reagoimaan alky- 9 - 95908 6 loivan aineen kanssa lämpötilassa 20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan 1-24 tunnin ajan.
Reaktlokaavio 1 5 R7a rK'TS q1 10 rr^N^^pTb Jv.
1 i R rT^
H
Kyy NaH
+ DMF
/R1 u 2_ 07a 20 ? h6/Ti ch, ö . - σ' • · (I) 35 jossa Q = halogeeni (I, Br, Cl), -0-tosyyli, -0-mesyyli.
• <
11 ! . Itt-L Hill I U ΛΛ . - J
- 95908 7
Jos 6-jäsenisen renkaan substituentit ja/tai hete-roatomiasemat eivät sijaitse symmetrisesti, imidatsoli-typpi (1 tai 2 kpl) alkyloitaessa saadaan yleensä tuotteena kahden paikkaisomeerin seos seurauksena N1- ja N3-5 alkyloitumisesta. Näiden paikkaisomeerien fysikokemialli-set ja biologiset ominaisuudet poikkeavat selvästi toisistaan, jolloin useimmissa tapauksissa isomeerit voidaan erottaa ja puhdistaa käyttäen tavanomaisia erotusteknii-koita kuten kromatografisilla menetelmillä (paisuntakolon-10 nikromatografia, keskipainenestekromatografia, korkeapai-nenestekromatografia) ja/tai kiteyttämällä. Jos paikkaisomeerien erotus tavanomaisilla tekniikoilla osoittautuu vaikeaksi, seos voidaan muuttaa sopiviksi johdannaisiksi, jotka voidaan erottaa edeltävillä erotusmenetelmillä. Iso-15 meerit saadaan nimettyä eri rakenteiksi ytimen Overhauser-ilmiön (NOE), 1H-13C-kytkentä-nmr-kokeiden tai röntgensäde-kristallografian avulla.
Jos 6-jäseninen heterosyklinen rengas on vaarassa alkyloitua, tämä voidaan estää käyttämällä sopivia suoja-20 ryhmiä.
Substituoidut bentsyylihalogenidit (2) mukaanlukien edullisemmat alkylointireagenssit (8a ja 8b ja 8c, reaktiokaavio 2) voidaan valmistaa kuten kuvattu EP-hake-musjulkaisuissa 253 310 ja 291 969 sekä näissä esitetyis-, 25 sä viitteissä. Lisäksi reaktiokaaviossa 2 hahmotellaan edullinen menetelmä bifenyyliprekursorien 7a, 7b valmistamiseksi käyttämällä Ni(0)- tai Pd(O)-katalysoitua ris-tikytkentäreaktiota [E. Negishi, T. Takahashi ja A.O. King, Org.Synthesis 66 (1987) 67]. Kuten reaktiokaaviossa 30 2 esitetty, käsittelemällä 4-bromitolueenia (3) t-BuLi:- : llä ja lisäämällä sitten ZnCl2-liuosta saadaan organo- « * sinkkiyhdiste (5). Tämä yhdiste (5^ kytketään sitten yh disteeseen 6a tai 6b Ni(PPh3)Cl2-katalysaattorin läsnäollessa halutun bifenyyliyhdisteen 7a tai 7b saamiseksi. 35 Vastaavalla tavalla l-bromi-2-nitrobentseeni (6c) kytke- - 95908 8 tään organosinkkiyhdisteeseen 5 Pd( PPh3 )4-katalysaattorin [joka valmistetaan käsittelemällä Cl2Pd(PPh3)2:ta (iBu)2AlH:lla (2 ekv.)] läsnäollessa, ja saadaan bifenyy-liyhdiste 7c. Nämä prekursorit 7a, 7b ja 7c muutetaan 5 sitten halogeenimetyylibifenyylijohdannaisiksi 8a, 8b ja vastaavasti 8c menettelyiden mukaan, joita kuvataan EP-hakemusjulkaisuissa 253 310 ja 291 969. 1 m • · ‘ a 95908
Reaktiokaavlo 2 9 5 φ^|φρ& φ-φτ1
Br Li ZnCl 4 5 R1 = -COOC(CH3)3 6 b; R’= CN 6c; r’ = N02 15 Ni( PPh3)2Cl2 tai
Pd( PPh3)4 / Br 20 ¢) φ JC/R1 " JE^r’
qT (QT
aa; r’= -COOC(CH3)3 7a; r’= -COOC(CH3)3 25 ,
7b; R = CN
—’ R = 7c; R’= N02 C(Ph)3
Be; R’= -NH-S02CF3 . · · - 95908 10
Tyyppiä (1) edustavat heterosyklit voidaan valmistaa käyttäen mitä tahansa tavanomaisia kirjallisuudessa kuvattuja menettelyitä (J.A. Montgomery ja J.A. Secrist III kirjassa Comprehensive Heterocyclic Chemistry, osa 5, 5 A.R. Katritsky ja C.W. Rees, toim., Pergamon Press, 1984, ss. 567 - 597 ja 631 - 656 sekä esitetyt viitteet). Kuten esitetty reaktiokaaviossa 3, eniten käytetyt lähtöaineet ovat 6-jäsenisiä heterosyklisiä visinaalisia diamiineja (9). Fuusioituja imidatsoleja (10) voidaan valmistaa kon-10 densoimalla yhdisteitä (9) sopivaan karboksyylihappo-, nitriili-, imidaattiesteriin, tai vastaaviin orto-este-reihin, joko sellaisenaan tai tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, joka sopii käytettyihin lähtöaineisiin ja reagensseihin, kuten polyfosforihappo, etanoli, metanoli, 15 hiilivetyliuottimet, tarvittaessa katalyyttisen määrän happoa läsnäollessa. Hapettamalla imiini, joka on muodostettu saattamalla diamiini (9) reagoimaan sopivan aldehy-din kanssa hapettimia kuten Cu(2), nitrobentseeni, tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni (DDQ) käyt-20 täen, saadaan niinikään heterosyklejä (10). Aminoamidit (11, W = H) tai diamidit (11, VI * R6C0) voidaan muuttaa fuusioiduiksi imidatsoleiksi (10) kuumentamalla sellaisenaan tai korotetussa lämpötilassa ksyleenin kaltaisessa liuottimessa happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa.
. 25 Kuten esitetty reaktiokaaviossa 4, menetelmiin I « tyyppejä (12 ja 13) edustavien heterosyklien valmistamiseksi lukeutuu diamiinien (9) käsittely sen kaltaisilla reagensseilla kuten urea, fosgeeni, kaliumsyanaatti, al-kyylikloroformaatit, dialkyylikarbonaatti, tai rikkihii-30 li, emäksien kuten kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaa-tin läsnäollessa. Aminohapot (14) tai (1^5) voidaan muuttaa yhdisteiksi (13) sopivien johdannaisten kuten asyyli-atsidien, hydroksiamidien tai N-halogeeniamidien Curtius-tai Hoffman-uudelleenjärjestäytymisen välityksellä. Bi-35 syklisiä yhdisteitä, jotka edustavat tyyppiä (16, E - - 95908 11 rikki tai happi), muodostetaan yhdisteistä 12 näiden reaktiossa neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa al-kyylihalogenidien, alkyylitosylaattien, trialkyyliokso-niumsuolojen tai sopivan diatsoalkaanin kanssa. Yhdistei-5 tä, jotka edustavat tyyppiä (16; E = happi tai rikki), valmistetaan käyttäen alkoksidien tai alkyylimerkaptidien korvausreaktioita kloorivälituotteiden kanssa esitetyn mukaisesti.
Tyyppiä 9 edustavia diamiineja voidaan valmistaa 10 laajalla valikoimalla menetelmiä kuten hydrolysoimalla bis-amideja tai aminoamideja, pelkistämällä dinitro- tai aminonitro- tai hydratsino- tai atsidoryhmiä, suorittamalla heteroaromaattisten halogenidien tai alkoksi- tai tio- tai alkyylitio- tai hydroksyyli- tai alkyylisulfo-15 nyyliryhmien korvausreaktioita ammoniakin tai amiinien kanssa, tai käyttämällä asyyliatsidien tai -amidien tai -happojen uudelleenjärjestäytymistä (Curtius-, Hoffman-tai Schmidt-uudelleenjärjestäytyminen). [A.S. Tomcufcik, L.N. Starker kirjassa Heterocyclic Compounds, Pyridine and 20 It's Derivatives, osa 3, E. Klingsberg, toim., Wiley Interscience, 1962, ss. 59 - 62, ja siinä mainitut viitteet; T. Nakagome kirjassa Heterocyclic Compounds, Pyridazines, osa 28, R.N. Castle, toim., Wiley Interscience, 1973, ss. 597 - 601, ja siinä mainitut viitteet; kirja Heterocyclic 25 Compounds, the Pyrimidines, osa 16, D.J. Brown, toim., Wiley Interscience, 1985, ss. 299 - 325; E. Schipper ja A.R. Day, J.Am.Chem.Soc. 74 (1952) 350; kirja Comprehensive Heterocyclic Chemistry, osa 5, A.R. Katritsky ja C.W. Rees, toim., Pergamon Press, 1984; ss. 567 - 597 ja 631 -30 656 ja siinä mainitut viitteet].
t « . 95908
Reaktiokaavio 3 12 5 2Υ^ R6C02H, PPA r6_ * Vaihtoehtoiset menetelmät |
H
io — 1£ W- s) LämPg_^ R6— R6CONH ^ Inertissä liuottimessa
tai sellaisenaan TI
15 H
'LL 10 20 W = H tai R6C0 a Vaihtoehtoiset reagenssit ja reaktio-olosuhteet:
RbCEN, PPA
LL 25 oc2h5 r6-c=nh1hci, c2h5oh, Δ
RbC(0CH3)3, tolueeni H+, Δ R6CH0, c2h5oh, Cu(OCOCH3)2.
% · - 95908 13
Reaktiokaavio 4
» "Xl “·. «XO
H
9_ 1_2 10 "X( C12C=0, emäs H0 tai(NH2)2 C=0, Δ ^ 9_ 1_3 15
O
tai m"jT) OSOCl,.^ 13 kjh ''^'T HO-C II — ^2 ,| 2) Δ
O
20 li. —
12 tai 13 f R6Q
-----— R6—<' )
(jossa Q = poistuva ryhmä) N N
/H
16
" — “-CO
30 i '* 1_2a • ·
Reaktiokaavio 5 - 95908 14 5 CCH R* CH2 a CHj b CHj
JyCOOH J^jCH3x J^j:h3scoch3 10 47_ C X=OH) j 50 d / 4B_ (X=C1) / 05-* / " Ä ^ 05-* 05-' Y ch2 e CH2 ^^CH2MgCl J\XH3S02C1 JvvXH2S02NH-Ry
20 51 QT
52_ 53_ (Ry=COR23a) 25 a. i) EtOCOCl/Et3NITHF,OeC ii) NaBH4 iii) CC14 tai CBr^/PPh3
b. AcSK
c. SO2CI2 30 d. CI2» AcOH, H2O tai, i) SO2CI2 ϋ) hapetus e. RyNH2 tai i) NH3 ii)asylointi
Reaktiokaavio 6 - 95908 15 5 CH3 CH2Br ή ή fxv-· CQ-** NBS , Y 13 - Nat_^ CHj
Jv.NO, Jv. . NO, DMF 1 r/ Y * /V^ Y * |^* \ 10 1 Mn 7c 33 05-«. u 34
| EtOH
CH2 15 ill
Jytfflj 35 20 —
Reaktiokaavio 7 - 95908 16 5 [ || N)-R6 (CF3S02)20. ch2ci2 V"" ---' ys νη2 ^ 1° (Tjl 35 t-Bu N'^t-Bu CXs>— r6 15 S s xt
N V
NHS02CF3 58 20 —
Reaktiokaavio 8 - 95908 17 5 Br 1) c-buli. csH,a. THF c0aMe I Jvfe 2) zncl2, EtaQ_^ /v/
3) Ni(PPh3)2Cl2. .. J· J
thf i| if 59 7t%XJ ¢1 - Br 60 10 ^ CO,Me 8 ^JJ Λ ( V HaH NHa NB3. ΛΙΒΝ M I ---► CC14 keitto pal. etanoli, keitto pal. jäähdyttäen jäähdyttäen L 91 Ζ 15 78 % ΒΓ 62 + ΒΓ C12· HOÄC. «a0 20 *· 63 —
t-BuNHj, CHjClj L1AXH4, THF
70% (2 vaihetta) Il ^ao2N-tBu 49%
H
65
Reaktlokaavio 8 (jatkuu) - 95908 18
Π A 1 ) MsCl, Et gN Π I
f| ch2ci2,-io°c fi L ^302N-CBu _h U 5OjN-t0u
H 2)Nai, asetoni H
66 67 - 96% - 10 R6-(”T^ R6-OO _.
i N CH2C12. rt 15 Me* DMF, rt (l
U /1 SOoN-tBu H
68 20 ~
«·—fjO
V
Λ Ac2o, pyridiini (I^^J^^SC^NHj ^ ^A^/S02NHAc
30 69 ZP
95908 19
Yhdisteet, joissa Rx:nä on ryhmä -CH2S02NHC0R23a, voidaan valmistaa kuten hahmoteltu kaaviossa 5. Keskeinen prekursori aryylimetaanisulfonyylikloridi 52 voidaan valmistaa joko saattamalla aryylimetyylimagnesiumkloridi ( 51) 5 [joka saadaan vastaavasta bentsyylikloridista (48)] reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa [S.N. Bhattacharya, C. Eaborn ja D.P.M. Walton, J.Chem.Soc. C (1968) 1265], tai hapettamalla aryylimetyylitioasetaatti (50) (joka valmistetaan bentsyylibromidista 49) kloorilla hivenmäärän vettä 10 läsnäollessa (Bagnay ja Dransch, Chem. Ber♦ 93 (1960) 784). Vaihtoehtoisesti aryylimetyylitioasetaatti (50) voidaan hapettaa sulfuryylikloridilla asetanhydridin läsnäollessa aryylimetyylisulfinyylikloridin muodostamiseksi [S. Thea ja G. Cevasco, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 5193], 15 joka voidaan edelleen hapettaa sopivilla hapettimilla sul-fonyylikloridin 52 saamiseksi. Yhdisteet 53 ja 54 voidaan saada saattamalla sulfonyylikloridi 52 reagoimaan sopivien amiinien kanssa.
Kaavan I mukaisia antagonisteja, joissa R1 20 -NHS02CF3, voidaan valmistaa kuten esitetty kaavioissa 6 - 7. Bromaamalla yhdiste 7c (joka valmistetaan kuten kuvattu kaaviossa 2) N-bromisukkinimidillä saadaan 4-bromime-tyyli-2'-nitrobifenyyli (33). Tätä bromidia käytetään sitten sopivan heterosyklisen yhdisteen natriumsuolan alky-25 loimiseksi vedettömässä DMF:ssä, jolloin saadaan yhdiste 34. Pelkistämällä yhdistettä 34 katalyyttisesti Pd/C-kata-lysaattoria käyttäen saadaan sitten vastaava aminojohdannainen 35, joka muutetaan käsittelemällä trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridillä sulfonamidiksi 58.
30 Kaavan I mukaisia antagonisteja, joissa R1 = . -CH2S02NHC0R23“, voidaan valmistaa kuten havainnollistettu t kaaviossa 8. 2-Bromitolueenia (59) käsitellään t-butyy-lilitiumilla ja sitten sinkkikloridilla. Sitten saatu me-tallisinkkiyhdiste kytketään 4-bromibentsoehappometyyli-35 esteriin (60) käyttäen katalysaattorina bis(trifenyyli- • - 95908 20 fosfiini)nikkeli(2)kloridia. Tämän jälkeen saatu bifenyy-li (61) bromataan käyttäen N-bromisukkinimidiä, ja saadaan bromidi 62. Käsittelemällä tätä bromidia tiourealla saadaan suola 63, jota käsitellään kloorilla sulfonyyli-5 kloridin 64 saamiseksi. Käsittelemällä yhdistettä 64 t-butyyliamiinilla saadaan sulfonamidi 65, joka muutetaan litiumaluminiumhydridillä käsittelemällä alkoholiksi 66. Yhdiste 66 muutetaan vastaavaksi jodidiksi 67 käsittelemällä ensinmainittua metaanisulfonyylikloridilla, jolloin 10 saadaan sulfonaattiesteri, jota käsitellään natriumjodi-dilla asetonissa. Jodidilla 67 alkyloidaan sopivan hete-rosyklisen yhdisteen natriumsuola, jolloin saadaan sulfonamidi 68. Tämän jälkeen käsittelemällä yhdistettä 68 trifluorietikkahapolla saadaan sulfonamidianalogi 69, jo-15 ta asetanhydridillä ja pyridiinillä edelleen käsittelemällä saadaan halutut asyylisulfonamidit 70.
2-alkyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinejä voidaan subs-tituoida 5-asemassa korvaamalla halogeeni kyseisessä asemassa jollain nukleofiilillä kuten syanidi, jokin amiini, 20 kuparialkoksidi, trialkyylifosfiitti tai tiolaatti. Samoin halogeeneja, erityisesti bromideja tai jodideja, voidaan substituoida reaktioissa kytkentäparin kanssa, kuten jonkin alkyylisinkki- tai aryylisinkkihalogenidin, tai mono-alkyyliaryylifosfoniitin kanssa, sopivan metal1ikataly->;·' 25 saattorin kuten nikkelin, palladiumin, ruteniumin tai pla tinan läsnäollessa. Jos reaktio happaman protonin läsnäolon johdosta etenee hitaahkosti tai on monimutkainen, imidatsopyridiini voidaan suojata 1-, 3- tai 4-asemassa bentsyylillä tai muulla aryylimetyyliryhmällä.
30 Alan ammattilaiset huomannevat, että suorittamalla , muutoksia funktionaalisiin ryhmiin aryyli- ja heterosyk- « lirenkaissa voidaan saada haluttuja analogeja. Esimerkiksi esterit voidaan muuttaa amideiksi kuumentamalla niitä amiinien kanssa, ja heterosyklissä mahdollisesti esiinty-35 vä amidityppi voidaan alkyloida sopivalla alkyylihaloge- - 95908 21 nidilla käyttäen emäksiä kuten natriumhydridiä DMFrssä. Kautta näiden synteesien funktionaalisten ryhmien suojaus valitaan kulloistenkin myöhempien reaktio-olosuhteiden kannalta sopivaksi. Lopuksi tällaiset suojaryhmät poiste-5 taan haluttujen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joiden aktiivisuus on optimaalinen. Esimerkiksi Rx:nä karboksyyli suojataan usein t-butyyliesterikseen, joka ryhmä poistetaan viimeisenä vaiheena käsittelemällä tri-fluorietikkahapolla. Edullinen menetelmä trityylisuoja-10 ryhmän poistamiseksi Rx-tetratsoliryhmän vapauttamiseksi on käyttää etikkahapon vesiliuosta huoneenlämpötilassa yön yli kestävässä reaktiossa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen 15 ja emäksien kanssa. Näitä suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emäksien kanssa muodostetut suolat; esim. di-sykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glukami inisuolat, 20 arginiinin, lysiinin ja vastaavien aminohappojen kanssa muodostetut suolat. Samoin voidaan valmistaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa; esim. kloo-rivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, maleiinihapon, 25 fumaarihapon, kamferisulfonihapon kanssa. Edullisia ovat ei-myrkylliset, fysiologisesti hyväksyttävät suolat, vaikka muutkin suolat ovat niinikään käyttökelpoisia; esim. tuotteen eristämiseksi tai puhdistamiseksi.
Nämä suolat voidaan muodostaa tavanomaisin keinoin 30 kuten saattamalla tuotteen vapaa happo- tai vapaa emäs f -muoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin sopivaa emästä tai happoa kanssa liuottimessa tai väliaineessa, johon kyseinen suola el liukene, tai veden kaltaisessa liuottimessa, joka sitten poistetaan tyhjössä haihdutta-35 maila tai kylmäkuivaamalla, tai vaihtamalla jo olemassa - 95908 22 olevan suolan kationit muuksi kationllajiksi sopivassa lonlnvaihtohartslssa.
Anglotensiini-II (Ali) on voimakkaasti valtimove-risuonia supistava aine, joka vaikuttaa olemalla vuorovai-5 kutuksessa solumembraaneilla esiintyvien spesifisten re septorien kanssa. Esillä olevassa keksinnössä kuvatut yhdisteet vaikuttavat Ali:n kilpailevina antagonisteina näissä reseptoreissa. Ali-antagonistien tunnistamiseksi ja niiden tehokkuuden In vitro määrittämiseksi kehitettiin 10 seuraavat kaksi ligandi-reseptorisitoutumismääritystä.
Reseptorisitoutumismääritys käyttäen kaniinin aort-tamembraanivalmistetta:
Kolme jäädytettyä kaniinin aorttaa (jotka saatiin yritykseltä Pel-Freeze Biologicals) lietettiin 5 mM Tris-15 0,25 M sakkaroosi, pH 7,4 -puskuriin (50 ml), homogenoi tiin ja sentrifugoitiin. Seos suodatettiin sideharson läpi, minkä jälkeen supernatanttia sentrifugoitiin 30 minuutin ajan 20 000 kierr./min kierrosnopeudella 4 °C:ssa. Näin saatu pelletti uudelleenlietettiin 30 ml:aan 50 mM 20 Tris-5 mM MgCl2 -puskuria, joka sisälsi 0,2 % nautaseeru-mialbumiinia ja 0,2 mg/ml Bacitration-valmistetta, minkä jälkeen lietteestä voitiin valmistaa 100 määritysputkea. Seulotut näytteet määritettiin kaksinkertaisina. Membraa-nivalmisteeseen (0,25 ml) lisättiin 125I-Sar1Ile8-angioten-25 siini-II:ta (joka saatiin valmistajalta New England Nuclear) (10 mikrolitraa; 20 000 tuiketta/min) joko lisäten testinäyte tai sitä lisäämättä, minkä jälkeen seosta in-kuboitiin 37 °C:ssa 90 minuutin ajan. Sitten seosta laimennettiin lisäämällä jääkylmää 50 mM Tris-0,9 % NaCl, pH 30 7,4 -liuosta (4 ml) ja se suodatettiin lasikuitusuodatti- / men (GF/B Whatman halkaisija 2,4") läpi. Suodatinta lio tettiin tuikenesteessä (10 ml), minkä jälkeen radioaktiivisuus laskettiin käyttäen Packard 2660 Tricarb -neste-tuikelaskijaa. Mahdollisten AII-antagonistien tehokkuuden 35 ΑΙΙ-antagonisteina mittana käytettiin tällaisen yhdisteen ··< - 95908 23 sitä inhibitiopitoisuutta, joka syrjäytti spesifisesti sitoutuvasta 125I-Sarlllee-angiotensiini-II-kokonaismääräs-tä 50 % (IC50).
Reseptorimääritys käyttäen naudan lisämunuaiskuo-5 rivalmistetta ΑΙΙ-reseptorilähteeksi valittiin naudan lisämunuaiskuori. Punnittu kudos (100 määritysputkea varten tarvitaan 0,1 g) lietettiin Tris.HCl (50 mM), pH 7,7 -puskuriin ja homogenoitiin. Homogenaattia sentrifugoi-10 tiin 20 000 kierr./min kierrosnopeudella 15 minuutin ajan. Supernatantti heitettiin pois ja pelletit uudelleenlietet-tiin puskuriin [Na2HP04 (10 mM)-NaCl (120 mM)-dinatrium-EDTA (5 mM), jossa oli fenyylimetaanisulfonyylifluoridia (PMSF) (0,1 mM)]. (Yhdisteseulonta suoritetaan tavalli- 15 sesti rinnakkaismäärityksiä käyttäen). Sen jälkeen memb- raanivalmisteeseen (0,5 ml) lisättiin 3H-angiotensiini-II:ta (50 mM) (10 mikrolitraa) lisäten testinäyte tai sitä lisäämättä, minkä jälkeen seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 1 tunnin ajan. Sitten seosta laimennettiin lisäämällä 20 Tris-puskuria (4 ml), se suodatettiin lasikuitusuodatti-men (GF/B Whatman halkaisija 2,4") läpi. Suodatinta liotettiin tuikenesteessä (10 ml), minkä jälkeen radioaktiivisuus laskettiin käyttäen Packard 2660 Tricarb -nes-tetuikelaskijaa. Mahdollisten ΑΙΙ-antagonistien tehokkuu-.·, 25 den Ali-antagonisteina mittana käytettiin tällaisen yh disteen sitä inhibitiopitoisuutta, joka syrjäytti spesifisesti sitoutuvasta 3H-angiotensiini-II-kokonaismäärästä 50 % (IC50).
Esillä olevassa keksinnössä kuvattujen yhdisteiden 30 korkeaa verenpainetta alentavia vaikutuksia voidaan arvioida käyttäen seuraavassa kuvattua metodiikkaa: «
Urospuoliset Charles River Sprague-Dawley -rotat (300 - 375 g) nukutettiin metoheksitaalilla (Brevital; 50 mg/kg i.p.) ja henkitorveen asetettiin PE 205 -putkika-35 nyyli. Ruostumattomasta teräksestä valmistettu koe-eläi- - 95908 24 men keskushermoston tuhoava sauva (paksuus 1,5 mm, pituus 150 mm) työnnettiin oikeaan silmäkuoppaan ja siitä alaspäin selkärankaan. Rotat sijoitettiin välittömästi Harvardin jyrsijä-hengityskoneeseen (hengitystiheys 60 iskua 5 minuutissa, tilavuus 1,1 cm3/100 g ruumiinpainoa). Oikea päänvaltimo sidottiin, sekä vasen että oikea kiertäjäher-mo katkaistiin ja vasempaan päänvaltimoon sijoitettiin PE 50 -putkikanyyli lääkkeenantoa varten, ja ruumiinlämpö pidettiin 37 °C:ssa termostaattisäätöisellä lämmitystyynyl-10 lä, joka sai impulssin peräsuoleen sijoitetusta lämpöti-lasensorista. Tämän jälkeen eläimille annettiin atropii-nia (1 mg/kg i.v.) ja siitä 15 minuutin kuluttua propra-nololia (1 mg/kg i.v.). Tästä 30 minuutin kuluttua angio-tensiini-II:ta tai muuta agonistia annettiin laskimonsi-15 säisesti 30 minuutin välein, jolloin ennen lääkkeen tai kantajan antoa sekä annon jälkeen rekisteröitiin diastolisen verenpaineen nousu.
Edellä kuvattua metodiikkaa käyttäen määritettiin edustavia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, ja niiden 20 todettiin osoittavan aktiivisuutta, joka oli ainakin tasoa IC50 < 50 mikro-M, mikä osoitti ja vahvisti keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden tehokkaina AII-antagonisteina.
Kaavan (I) mukaista yhdistetyyppiä edustavat yhdis-. 25 teet ovat myös tehokkaampia angiotensiini-II-antagonisteja kuin rakenteeltaan läheiset tunnetut yhdisteet. Esim. EP-hakemusjulkaisun 253 310 esimerkkien 89 ja 252 mukaisten yhdisteiden ATx-arvot olivat 39 mM ja 11 nM, kun taas esim. esillä olevan keksinnön esimerkin 28 mukaisen yhdisteen 30 (5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-( 2 ’ -trifluorimetyylisulfonamido- bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini) vastaava arvo oli 0,39 nM. Vertailuyhdisteillä oli seuraava rakenne : . 95908 25 c'vw-7 CkxNv7_y 5 H0 Λ Η°λ T b Stl'"* 1 L· u ΓΪΓ N'
rr N L I
10 [ J
Esimerkki 89, Esimerkki 252 EP 253 310 EP 253 310.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia korkean verenpaineen hoidossa. Ne ovat niinikään arvokkaita akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan pitämiseksi hallinnassa. Näiden yhdisteiden voidaan samoin olettaa olevan käyttökelpoisia aldosteronin sekundaarisen 20 liiallisen erityksen, aldosteronin primaarisen ja sekundaarisen liiallisen erityksen keuhkoissa, keuhkojen primaarisen ja sekundaarisen liian korkean verenpaineen, munuaisten vajaatoiminnan kuten sokeritautiliitteisen munuaissairauden, munuaiskerästen tulehduksen, kovettuma-25 taudin, munuaiskerästen sidekudoistumisen ja kovettumisen, primaariseen munuaissairauteen liittyvän valkuaisaineiden esiintymisen virtsassa, loppuvaiheen munuaissairauden hoidossa, munuaissiirreterapiassa ja vastaavissa, munuaissuonten liian korkean verenpaineen, vasemman kam-30 mion vajaatoiminnan, sokeritautiliitteisen verkkokalvo-sairauden, sekä verisuonihäiriöiden kuten migreenin, Ray-naudin sairauden, ontelohyperklasian hoidossa sekä valti-mokovettumaprosessin minimoinnissa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö näissä ja samankaltaisissa 35 häiriöissä on alan ammattilaisille ilmeistä.
- 95908 26 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia niinikään kohonneen silmänsisäisen paineen hoitamiseksi sekä verenvirtauksen verkkokalvoon tehostamiseksi, ja niitä voidaan antaa tällaista hoitoa tarvitseville 5 potilaille tyypillisinä farmaseuttisina koostumuksina kuten tabletteina, kapseleina, ruiskeina ja vastaavina sekä paikallisesti käytettävinä silmälääkkeinä liuoksina, voiteina, insertteinä, geeleinä ja vastaavina. Silmänsisäisen paineen hoitoon käytettävät farmaseuttiset koostumuk-10 set sisältäisivät tyypillisesti noin 0,1 paino-% - 15 paino-%, edullisesti 0,5 paino-% - 2 paino-% tämän keksinnön mukaista yhdistettä.
Liian korkean verenpaineen hallinnassa sekä edellä mainituissa kliinisissä tiloissa tämän keksinnön mukaisia 15 yhdisteitä voidaan käyttää koostumuksissa, jotka ovat esimerkiksi tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi, peräsuolen kautta annettavina peräpuikkoina, steriileinä liuoksina tai suspensioina, jotka annetaan ruoansulatuskanavan ul-20 kopuolisesti tai lihaksensisäisesti, ja vastaavina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Yhdisteet, jotka edustavat kaavan (I) mukaista yhdistetyyppiä, on merkitty tähdellä (*) (esimerkkien 27, 28 ja 29 mukaiset 25 yhdisteet).
«
Esimerkki 1 (välituote) 2-t-butoksikarbonyyli-4'-bromimetyylibifenyylin valmistus
Vaihe 1: 2-t-butoksikarbonyyli-4*-metyylibifenyyli 30 Liuokseen, jossa oli p-bromitolueenia (30 g) kui- . vassa eetterissä (150 ml), lisättiin -78 °C:ssa hitaasti 1,5 tunnin aikana liuos, jossa oli t-BuLi:tä pentaanissa (1,7 M) (210 ml), tiputussuppilon avulla. Sitten jäähdy-tyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen läm-35 pötilassa vielä 2 tunnin ajan. Sitten kolvin sisältö li- • 27 95908 sättiin hitaasti (kanyylin avulla) huoneenlämpötilassa esiseokseen, jossa oli sinkkikloridiliuosta eetterissä (1 M) (180 ml) ja kuivaa THFtää (360 ml). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan mainitussa lämpötilassa, minkä jäl-5 keen liete lisättiin (kanyylin avulla) liuokseen, jossa oli 2-t-butoksikarbonyylijodibentseeniä (35,6 g) ja NiCl2-(Ph3P)2:ta (2,1 g) kuivassa THFjssä (360 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli (18 tuntia), minkä jälkeen se kaadettiin hitaasti samalla sekoittaen jääkyl-10 mään 0,5 N kloorivetyhappoon (1500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin eetterillä (3 x 300 ml). Saadut orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä sekä suolaliuoksella ja kuivattiin sitten MgS04:llä. Poistamalla liuotin saatiin raakatuote öljynä 15 (32 g). Materiaalia puhdistettiin silikageelipaisuntako- lonnissa etyyliasetaatti/heksaanilla (1:12) eluoiden, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (24 g, 76 %); nmr (CDClj) δ 1,24 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 7,2 - 7,8 (m, 8H); FAB-MS: m/e 269 (M+H).
20 Vaihe 2: 2-t-butoksikarbonyyli-4'-bromimetyylibi- fenyyli
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2-t-butoksikarbonyy-li-4'-metyylibifenyylistä (joka saatiin vaiheessa 1) menettelyn mukaan, jota kuvataan EP-hakemusjulkaisussa .·. 25 0 253 310.
Esimerkki 2 (välituote) N-trifenyylimetyyli-5-(4' -bromimetyylibifen-2-yy-li)tetratsolin valmistus Vaihe 1: 2-syaani-4'-metyylibifenyyli 30 Liuokseen, jossa oli p-bromitolueenia (30 g) kui vassa eetterissä (150 ml), lisättiin hitaasti 1,5 tunnin aikana -78 °C:ssa liuos, jossa oli t-BuLi:tä pentäänissä (1,7 M) (210 ml), tiputussuppiloa käyttäen. Sitten jääh-dytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenläm-35 pötilassa vielä 2 tunnin ajan. Sitten kolvin sisältö li- • · - 95908 28 sättiin hitaasti (kanyylin avulla) huoneenlämpötilassa esiseokseen, jossa oli sinkkikloridiliuosta eetterissä (1 M) (180 ml) ja kuivaa THF:ää (360 ml). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan mainitussa lämpötilassa, minkä jälkeen 5 liete lisättiin (kanyylin avulla) liuokseen, jossa oli 2-bromibentsonitriiliä (21,3 g) ja NiCl2(Ph3P)2:ta (2,1 g) kuivassa THF:ssä (300 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli (18 tuntia), minkä jälkeen se kaadettiin hitaasti samalla sekoittaen jääkylmään 0,5 N 10 kloorivetyhappoon (1500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin eetterillä (3 x 300 ml). Saadut orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä sekä suolaliuoksella ja kuivattiin sitten MgS04:llä. Poistamalla liuotin saatiin raakatuote puolikiinteänä massana 15 (34 g). Materiaalia puhdistettiin silikageelipaisuntako- lonnissa etyyliasetaatti/heksaanilla (1:12) eluoiden, jolloin saatiin haluttu nitriili kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli alhainen (28 g, 88 %); nmr (CDC13) δ 2,42 (s, 3H), 7,2 - 7,8 (m, 8H); FAB-MS: m/e 194 (M+H).
20 Valhe 2: Trimetyylistannyyliatsidi
Konsentroituun liuokseen, jossa oli NaN3:ea (40 g) vedessä (100 ml), lisättiin kolmessa erässä samalla kiivaasti sekoittaen liuos, jossa oli trimetyylitinakloridia (20 g) dioksaanissa (10 ml), ja todettiin välitön sakan-25 muodostus. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilas-sa, minkä jälkeen se suodatettiin. Jäännös pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjöimua käyttäen fosforipentoksidilla. Saanto oli 18,7 g (81 %); sp. 132 - 136 °C.
Vaihe 3: N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyylibi-30 fen-2-yyli)tetratsoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin lähtien 2-syaani-4'-metyylibifenyylistä (vaihe 1) kuten kuvattu EP-hakemus-julkaisussa 0 291 969.
- 95908 29
Esimerkki 3 2-butyyli-3-[(2'-karboksibifen-4-yyli)metyyli]-3H- imidatso[4,5-b]pyridiini
Vaihe 1: 2-butyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinin val- 5 mistus
Seosta, jossa oli valeriaanahappoa (5,50 ml, 50,4 mmol), 2,3-diaminopyridiiniä (5,0 g, 45,8 mmol) ja polyfosforihappoa (50 g), kuumennettiin 100 °C:ssa samalla sekoittaen 5 tunnin ajan. Tekemällä seos emäksiseksi 10 (NH40H), uuttamalla (EtOAc, 4, x 20 ml), kuivaamalla (K2C03) ja kuiviin haihduttamalla saatiin 7,61 g (95 %) otsikkoyhdistettä amorfisena ruskeana kiinteänä aineena, joka 1H-nmr:n ja tie:n mukaan oli puhdasta (sp. noin 80 °C, ei-uudelleenkiteytetty näyte).
15 Vaihe 2: 2-butyyli-3-[(2’-karboksibifen-4-yyli)me- tyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Osa A
Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli NaH:ta (104 mg 80-%:ista dispersiota, 3,45 mmol) kuivassa dimetyyliform-20 amidissa (8 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 2-butyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (504 mg, 2,88 mmol). 30 minuutin kuluttua lisättiin yhtenä eränä t-butyyli-4'-bromime-tyylibifenyyli-2-karboksylaattia (1,0 g, 2,88 mmol). 15 tunnin kuluttua NaH-ylimäärä tuhottiin lisäämällä vettä 25 (0,5 ml) ja valtaosa DMF:stä haihdutettiin tyhjössä 40 - 50 °C:ssa. Seuraavaan puhdistukseen yhdistettiin kaikkiaan kaksi tämän kokoista valmistusta. Uuttamalla EtOAc:llä (5 x 20 ml) suolaliuoksesta (5 ml), kuivaamalla (K2C03), kuiviin haihduttamalla ja puhdistamalla (paisuntakromato-30 grafia, Si02, 100 % EtOAc) saatiin 925 mg (36 %) 2-butyyli- 3-((2’-t-butoksikarbonyyli)bi£en-4-yyli)metyyli-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä paksuna öljynä: Rf - 0,7 (Si02, 100 %
EtOAc); 'H-nmr (250 MHz, CDC13) 6 8,36 (kaksois-d, 1H, J=4,8, 1,4Hz), 8,01 (kaksois-d, 1H, J=7,9, 1,4Hz), 7,76 35 (kaksois-d, 1H, J=7,6, 1,9Hz), 7,52 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - • · < - 95908 30 7,18 (m, 6H), 5,58 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J«7,6Hz, 1,92 -1,81 (m, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz).
Osa B
5 Liuokseen, jossa oli edeltävä t-butyyliesteri (820 mg, 1,85 mmol) metyleenikloridissa (30 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa trifluorietikkahappoa (4 ml). 18 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin (bentseenistä) ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo (Sephadex-LH-10 20, MeOH), jolloin saatiin 680 mg (95 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena: sp. 181 - 183 °C (EtOAc); 1H-nmr (250 MHz, CDC13) δ 8,35 (kaksois-d, 1H, J=4,8, 1,1Hz), 8,05 (kaksois-d, 1H, J=8, 1,3Hz), 7,91 (d, 1H, J=7,3Hz), 7,54 - 7,08 (m, 8H), 5,48 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, 15 J=7,5Hz), 1,57 - 1,42 (m, 2H), 1,21 - 1,07 (m, 2H), 0,65 (t, 3H, J«7,3Hz).
Esimerkki 4 2-butyyli-l-(2'-karboksibifen-4-yyli)metyyli-lH-
imidatso[4,5-b]pyridiini 20 Osa A
Isomeeri 2-butyyli-l-(2'-t-butoksikarbonyylibifen- 4-yyli)metyyli-lH-imidatso[4,5-b]pyridiini saatiin esimerkin 3 osasta A. Saanto oli 153 mg, 6 %; Rf = 0,15 (Si02, 100 % EtOAc, 2 eluointia); xH-nmr (250 MHz, CDC13) 6 8,50 ··; 25 (kaksois-d, 1H, J-5, 1,2Hz), 7,78 (kaksois-d, 1H, J=8,5, 1,5Hz), 7,54 - 7,35 (m, 3H), 7,39 - 7,22 (m, 3H), 7,12 - 7,02 (m, 3H), 5,39 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J=8Hz), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,93 (t, 3H, J*7Hz). Kolmas isomeeri, 4-(2'-karboksibifen-4-yyli)-30 metyyli-2-butyyli-4H-imidatso[4,5-b]pyridiini (414 mg), saatiin esimerkin 3 osasta A ja sitä karakterisoitiin MSrllä, Hl-nmrjllä ja NOEtllä.
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 3 osassa B 35 kuvatun menettelyn mukaan. Saanto oli 85 mg (85 %) amorfista kiinteää ainetta (sp. > 260 °C).
« - 95908 31
Esimerkki 5 2-butyyli-3-(2'-karboksibifen-4-yyli)metyyli-3H- imidatso[4,5-c]pyridiini
Vaihe 1: 2-butyyli-imidatso[4,5-c]pyridiinin val- 5 mistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin menettelyn mukaan, jota kuvattiin 2-butyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistamiseksi, käyttäen lähtöaineena 3,4-diaminopyridii-niä. Saanto 3,69 g (92 %) paksua öljyä: ^-nmr (300 MHz, 10 CDC13) 6 8,93 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=6Hz), 7,48 (d, 1H, J=6Hz), 3,01 (t, 2H, J=7Hz), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,48 - 1,30 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J-7Hz).
Vaihe 2: 2-butyyli-3-(2 *-karboksibifen-4-yyli)me-
tyyli-3H-imidatso[4,5-c]pyridiinin valmistus 15 Osa A
2-butyyli-3-[(2'-t-butoksikarbonyylibifen-4-yyli)-metyyli]-2-butyyli-3H-imidatso[4,5-c]pyridiini valmistettiin esimerkissä 1, osa A, kuvattua menettelyä käyttäen 2-butyyli-imidatso[4,5-c]pyridiinistä (220 mg, 1,25 mmol), 20 t-butyyli-4' -bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaatista (414 mg, 1,19 mmol) ja NaH:sta (1,88 mmol). Saanto oli 25 mg (5 %) paksua öljyä; Rf » 0,45 (Si02-tlc, 1 % MeOH/EtOAc); xH-nmr (250 MHz, CDC13) 6 8,66 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J-5,6Hz), 7,78 (kaksois-d, 1H, J=7,5, 1,4Hz), 7,66 25 (d, 1H, J-5,5Hz), 7,52 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, : 3H), 7,10 (d, 2H, J=8Hz), 5,46 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J»7,5Hz), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J=7,3Hz).
Osa B
30 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 1, osa B, : kuvatun menettelyn mukaan. Saanto oli 24 mg (104 %) öl jyä. ^-nmr (300 MHz, CD30D) δ 9,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=5,3Hz), 8,13 (d, 1H, 5,5Hz), 7,82 (d, 1H, J*7,5Hz), 7,56 (t, 1H, 7,5Hz), 7,46 (t, 1H, 7,5Hz), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 35 7,24 (d, 2H, J=7Hz), 5,73 (s, 2H), 3,05 (t, 2H, J-7Hz), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, . J=7Hz).
- 95908 32
Esimerkki 6 1- (2' -karboksibifen-4-yyli)metyyli-2-butyyli-lH- imidatso[4,5-c]pyridiinin valmistus
Osa A
5 Isomeeri l-(2'-t-butoksikarbonyylibifen-4-yyli)me- tyyli-2-butyyli-lH-imidatso[4,5-b]pyridiini saatiin esimerkin 5 osasta A. Saanto oli 32 mg paksua öljyä; Rf 0,40 (Si02-tlc, 1 % MeOH/EtOAc); ^-nmr (250 MHz, CDC13) 6 9,07 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J-5,6Hz), 7,77 (kaksois-d, 1H, 10 J-7,5, 1,3Hz), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J=5,6Hz), 7,06 (d, 2H, J=8Hz), 5,39 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J»7,2Hz). Isomeeri 5-(2'-t-butoksikarbonyylibifen-4-yyli)metyyli-2-butyyli-5H-15 imidatso[4,5-b]pyridiini (154 mg) saatiin niinikään esimerkin 5 osasta A ja sitä karakterisoitiin MS:llä, 1H-nmr:llä ja NOErllä.
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 3, osa B, 20 kuvatun menettelyn mukaan. Saanto oli 28 mg öljyä. lH-nmr (300 MHz, CD30D) 6 9,21 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=6Hz), 8,31 (d, 1H, J«6Hz), 7,82 (d, 1H, J=7Hz), 7,55 (t, 1H, J«7Hz), 7,44 (t, 1H, J=7Hz), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J=8Hz), 5,74 (s, 2H), 3,08 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,82 - 1,78 25 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J-7,6Hz).
Esimerkki 7 2- butyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)me- tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Osa A
30 Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli NaH:ta (102 mg , 80-%:ista dispersiota, 3,39 mmol) kuivassa dimetyyliform- ' : amidissa (6 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 2-butyyli- imidatso[4,5-b]pyridiiniä (495 mg, 2,83 mmol) yhtenä eränä. 20 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 35 siihen lisättiin N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyyli- • · > «tt.1 flitt; I l J.Jt* . . : • 95908 33 bifen-2-yyli)tetratsolia (1,50 g, 2,70 mmol) yhtenä eränä. Saatu, väriltään tumma seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 15 tunnin ajan. NaH-ylimäärä tuhottiin lisäämällä vettä (1 ml) ja valtaosa 5 DMF:stä poistettiin tyhjössä 40 - 50 °C:ssa haihduttamalla. Uuttamalla EtOAc:llä (4 x 20 ml) suolaliuoksesta (60 ml), kuivaamalla (K2C03) sekä kuiviin haihduttamalla saatiin paksu tumma öljy. Paisuntakromatografisesti (Si02, liuotingradientti: 80 % EtOAc/heksaaniseos, 100 % EtOAc) 10 puhdistamalla saatiin 417 mg (23 %) 2-butyyli-3-(2'-(N-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli Jmetyyli-lH-imidatso[4,5-b]pyridiiniä tummana öljynä: Rf * 0,75 (Si02, 100 % EtOAc), 1H-nmr (300 MHz, CDC13) 6 8,35 (1H, kaksois-d, J=6, 1Hz), 8,05 (1H, kaksois-d, J=9, 1Hz), 7,92 15 (1H, kaksois-d, J-9, 1,5Hz), 7,51 - 7,42 (3H, m), 7,36 - 7,20 (11H, m), 7,07 (2H, d, 7Hz), 6,96 - 6,89 (7H, m), 5.40 (2H, s), 2,73 (2H, t, J«7,5Hz), 1,84 - 1,70 (2H, m), 1.41 - 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=7,5Hz).
Osa A
20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli edeltävää tri- tyylisuojattua tetratsolia (140 mg, 0,215 mmol) jääeti-kassa (4 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa vettä (4 ml). Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 15 tunnin ajan huoneenlämpötilas-. 25 sa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä (35 °C) kuiviin ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo (Si02, 80:20:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos), jolloin saatiin 66 mg (75 % otsik-koyhdistettä likaisen valkeana amorfisena kiinteänä aineena: 1H-nmr (300 MHz, CD30D) 6 8,33 (1H, kaksois-d, J-4,5, 30 1,5Hz), 8,00 (1H, kaksois-d, J-8, 1,5Hz), 7,56 (2H, näen- : näinen tm, J»8Hz), 7,47 (2H, näennäinen tm, J=8H), 7,32 (1H, kaksois-d, J=4,5, 8Hz), 7,07 (näennäinen singletti, 4H), 5,55 (2H, s), 2,86 (2H, t, J-8Hz), 1,75 - 1,63 (2H, m), 1,45 - 1,32 (2H, m), 0,91 (3H, t, 7,5Hz).
- 95908 34
Esimerkki 8 2-propyyli-3- (2' -(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)- metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1: 2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinin val- 5 mistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin menettelyn mukaan, jota kuvattiin 2-butyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistamiseksi, käyttäen lähtöaineina 3,4-diaminopyridiiniä ja voihappoa. Saanto oli 6,60 g (89 %) amorfista kiinteää 10 ainetta.
Vaihe 2: 2-propyyli-3-(2 * -(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Osa A
2-propyyli-3-(2' - (N-trif enyylimetyylitetratsol-5-15 yyli )bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiini valmistettiin esimerkissä 7, osa A, kuvatun menettelyn mukaan 2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinistä (19 mg, 0,118 mmol), N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyylibifen- 2-yyli)tetratsolista (60 mg, 0,108 mmol) ja NaH:sta (0,236 20 mmol). Saanto oli 18 mg (26 %) paksua öljyä: Rf - 0,75 (Si02-tlc, 100 % EtOAc); ^-nmr (300 MHz, CDC13) 6 8,27 (kaksois-d, 1H, J«6, 1Hz), 8,01 (kaksois-d, 1H, J«9, 1Hz), 7,85 (kaksois-d, 1H, J=9, 1,5Hz), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, UH), 7,08 (d, 2H, J=7Hz), 6,98 - 6,88 (m, 25 7H), 5,40 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=6Hz).
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7, osa B, kuvatun menettelyn mukaan. Saanto oli 10 mg (95 %) amor-30 fista kiinteää ainetta. ‘H-nmr (300 MHz, CD30D) δ 8,33 (d, 1H, J=5Hz), 7,99 (d, 1H, J=8Hz), 7,58 (t, 2H, J-7,5Hz), 7,48 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,33 (kaksois-d, 1H, J=5, 8Hz), 7,06 (näennäinen singletti, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=8Hz), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=6Hz).
- 95908 35
Esimerkki 9
Metyyli-2-propyyli-3- (2 * -(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-7-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Vaihe 1: 7-metyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyri-5 diinin valmistus
Seosta, jossa oli voihappoa (6,57 ml, 71,9 mmol), 2,3-diamino-4-pikoliinia (8,05 g, 65,4 mmol) (Lappin, G.R., Slezak, F.B., J.Am.Chem♦Soc. 72 (1950) 7806 - 7807) ja polyfosforihappoa (50 g), kuumennettiin 100 °C:ssa salo maila sekoittaen 3 tunnin ajan. Reaktiota tarkkailtiin suorittamalla NH4OH:lla neutraloiduilla näyte-erillä tlc-ajoja. Tekemällä emäksiseksi (NH40H), uuttamalla (CH2C12, 4 x 50 ml), kuivaamalla (K2C03), puhdistamalla (suodatus 100 g:n Si02:ta läpi EtOAc:llä eluoiden) sekä kuiviin 15 haihduttamalla saatiin 10,0 g (95 %) otsikkoyhdistettä amorfisena ruskeana kiinteänä aineena, joka pääteltiin puhtaaksi ^-nmrtn ja tie:n avulla: sp. 110 - 112 °C (ei-uudelleenkiteytetty näyte); ^-nrar (300 MHz, CDC13) 6 8,13 (d, 1H, J=5Hz), 7,01 (d, 1H, J-5Hz), 3,01 (t, 2H, 20 J=7,8Hz), 2,67 (s, 3H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz).
Vaihe 2: 7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5- yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Osa A
25 3-[2'-(N-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifen- 4-yyli)metyyli-7-metyyli-2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]py-ridiini valmistettiin esimerkissä 7, osa A, kuvatun menettelyn mukaan 2-propyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b)pyri-diinistä (991 mg, 5,66 mmol), N-trifenyylimetyyli-5-(4'-30 bromimetyylibifen-2-yyli)tetratsolista (3,0 g, 5,39 mmol) ja NaH:sta (6,47 mmol). Saanto oli 1,11 g (32 %) paksua öljyä; Rf * 0,80 (Si02-tlc, 1:1 EtOAc/heksaaniseos); xH-nmr (300 MHz, CDC13) 6 8,20 (d, 1H, J«5Hz), 7,89 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 10H), 7,10 -35 7,03 (m, 3H), 6,95 - 6,88 (m, 8H), 5,49 (s, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,83 - 1,60 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J=5,5Hz).
- 95908 36
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7, osa B, kuvatun menettelyn mukaan 1,01 g:sta edellä valmistettua yhdistettä. Saanto oli 583 mg (92 %) amorfista kiinteätä 5 ainetta; sp. 195 - 197 °C (EtOAc); ^-nmr (300 MHz, CD30D), 6 8,16 (d, 1H, J-5Hz), 7,60 - 7,38 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J=5Hz), 7,09 (näennäinen singletti, 4H), 5,52 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J«5Hz), 2,64 (s, 3H), 1,79 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J«5,5Hz); koostumusanalyysi 10 C24H23N7.0,25H20;lie: C, 69,63; H, 5,72; N, 23,68; todettu: C, 69,75; H, 5,58; N, 23,69.
Natrium- ja kaliumsuolat valmistettiin yhdistämällä tuotteeseen yksi ekvivalentti NaOH:ta tai KOH:ta ja uudelleenkiteyttämällä saatu suola mainitusta liuottimes-15 ta.
7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi-fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin natrium-suola sp.: > 250 °C (EtOAc); ^-nmr (300 MHz, CD30D) δ 20 8,17 (d, 1H, J-5Hz), 7,53 - 7,37 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J=5Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,00 (d, 2H, J-8,3Hz), 5,51 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,65 (s, 3H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz).
7-metyyli-2-propyyli-3-( 2'-(tetratsol-5-yyli)bi-·*; 25 fen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin kalium- suola sp.: > 250 °C (asetoni/heksaaniseos); ^-nmr (300 MHz, CD30D) 6 8,17 (d, 1H, J=5Hz), 7,52 - 7,37 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J-5Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3Hz), 6,99 (d, 2H, 30 J-8,3Hz), 5,51 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J-7,5Hz), 2,65 (s, 3H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J«7,5Hz).
< ·· - 95908 37
Esimerkki 10 2-butyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus 5 Vaihe 1: 6-bromi-2-butyyli-7-metyyli-imidatso- [4,5-bJpyridiinin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin menettelyn mukaan, jota kuvattiin 2-butyyli-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistamiseksi, lähtien 5-bromi-2,3-diamino-4-pikoliinista. 10 Saanto oli 2,54 g (95 %) amorfista kiinteää ainetta: 1H-nmr (250 MHz, CDC13) 6 8,45 (s, 1H), 3,05 (t, 2H, J=7Hz), 2,73 (s, 3H), 2,02 -1,87 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7Hz).
Vaihe 2: 2-butyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyri- 15 diinin valmistus Jäähdytettyyn (-78 °C) ja samalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-bromi-2-butyyli-7-metyyli-imidat-so[4,5-b]pyridiiniä (98 mg, 0,366 mmol) THF:ssä (4 ml), lisättiin t-butyylilitiumia (0,86 ml 1,7 M liuosta pen-20 taanissa, 1,46 mmol). 15 minuutin kuluttua seokseen lisättiin MeOH:ta (0,5 ml) ja suolaliuosta, se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä uutettiin Et0Ac:llä (4 x 10 ml). Kuivaamalla (K2C03), kuiviin haihduttamalla ja puhdistamalla (Si02, 100 % EtOAc) saatiin 60 mg (87 %) otsik-25 koyhdistettä öljynä; ^-nmr (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, 1H, J=5Hz), 7,08 (d, 1H, J=5Hz), 3,05 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,72 (s, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,62 - 1,43 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,8Hz).
Vaihe 3: 2-butyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5- 30 yyli )bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin ·· valmistus • <
Osa A
2-butyyli-7-metyyli-3-(2'-(N-trifenyylimetyylitet-ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]py-35 ridiiniä valmistettiin esimerkissä 7, osa A, kuvatun me- 95908 38 nettelyn mukaan 2-butyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyri-diinistä (28 mg, 0,148 mmol), N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromlmetyylibifen-2-yyli)tetratsolista (62 mg, 0,135 mmol) ja NaH:sta (0,296 mmol). Saanto oli 16 mg (16 %) paksua 5 öljyä; Rf: 0,80 (Si02-tlc, 90 % EtOAc/heksaaniseos); ^i-nmr (300 MHz, CDC13) δ 8,22 (d, 1H, J»5Hz), 7,92 (d, 1H, J-8Hz), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 10H), 7,11 - 7,04 (m, 3H), 6,97 - 6,88 (m, 8H), 5,40 (s, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,42 -10 1,30 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J=5,5Hz).
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7, osa B, kuvatun menettelyn mukaan. Saanto oli 8,5 mg (89 %) amorfista kiinteää ainetta. 1H-nmr (300 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, 15 1H, J=5Hz), 7,59 - 7,42 (m, 4H), 7,15 (d, 1H, J«5Hz), 7,10 - 7,01 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=8Hz), 2,66 (s, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7Hz).
Esimerkki 11 20 8-butyyli-l, 3-dimetyyli-7- ( 2' - (tetratsol-5-yyli ) - bifen-4-yyli )metyyli-l, 2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-puriini
Vaihe 1; 8-butyyli-l,3-dimetyyli-l,2,3,6-tetrahyd-ro-2,6-dioksopuriinin valmistus . 25 3,00 g:aan (17,6 mmol) 5,6-diamino-l,3-dimetyyli- urasiilihydraattia (Aldrich) 50 ml: n pyöreäpohjäisessä kolvissa lisättiin 2,31 ml (2,17 g, 21,2 mmol, 1,2 ekv.) valeriaanahappoa ja riittävästi polyfosforihappoa, jotta kolvi oli suunnilleen puoliksi täynnä. Raskasliikkeistä 30 seosta kuumennettiin 50 - 60 °C:ssa 14 tunnin ajan sitä .! silloin tällöin sekoittaen.
Seos jäähdytettiin, sitä laimennettiin lisäämällä 30 ml tislattua vettä ja pH säädettiin lukemaan 8-9 (paperi) lisäämällä hitaasti konsentroitua ammoniumhyd-35 roksidiliuosta (noin 20 ml). Muodostui ruskea sakka, joka - 95908 39 suodatettiin eroon. Suodosta uutettiin kloroformilla (5x) ja saadut uutteet yhdistettiin ruskeaan sakkaan, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja poistettiin liuottimet tyhjössä haihduttamalla. Vaalean keltaisella jäännöksellä 5 suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden etyyliasetaatilla. Tällä tavalla saatiin 2,16 g (9,14 mmol, 52 %) otsikkoyhdistettä kuohkeana, valkeana kiinteänä aineena; nmr (300 MHz, DMS0-d6): 0,89 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,42 10 (s, 3H). FAB-MS: 237 (M+H, 100 %).
Vaihe 2; 8-butyyli-l,3-dimetyyli-7-(2'-(tetratsol- 5-yyli )bifen-4-yyli)metyyli-l, 2,3, 6-tetrahydro-2,6-diok-sopuriinin valmistus
Liuokseen, jossa oli 100 mg (0,42 mmol) puriinia 15 vaiheesta 1 2 ml:ssa kuivaa DMF:ää, lisättiin huoneenlämpötilassa 20 mg 60-%:ista natriumhydridi-öljydispersiota (12 mg NaH, 0,50 mmol, 1,2 ekv). 15 minuutin kuluttua seokseen lisättiin liuos, jossa oli 226 mg (0,41 mmol, 0,96 ekv.) N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyylibifen-2-20 yyli)tetratsolia 1 ml:ssa kuivaa DMF:ää, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan.
Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja seos pestiin sitruunahapon 5-%:isella vesiliuoksella (2x), natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (lx) ja 25 suolaliuoksella (lx). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivat tiin (MgS04), suodatettiin ja liuottimet poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännöstä puhdistettiin keskipaine-nestekromatografisesti silikageelissä eluoiden etyyliase-taatti/heksaanilla (2:1), jolloin saatiin 246 mg 30 (0,35 mmol, 82 %) trityylivälituotetta valkeana kiinteänä ” aineena; nmr (300 MHz, CDC13): 0,87 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), : 1,61 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,8 - 7,8 (useita multipletteja, 23H). FAB-MS: 712 (M+H, 1 %), 471 (M-trityyli, 7 %), 243 (trityyli, 35 100 %).
»> • 95908 40
Edellä kuvattua välituotetta (50 mg, 0,07 mmol) käsiteltiin 2 ml:11a etikkahapon 50-%:ista vesiliuosta huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan samalla kiivaasti sekoittaen. Kaikki haihtuvat ainekset poistettiin tyhjössä 5 haihduttamalla ja jäännöstä puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:llä C18-kolonnissa eluoiden metanolin ja trifluori-etikkahapon 0,l-%:isen vesiliuoksen seoksella (lineaarinen gradientti: 85 % MeOH - 95 % MeOH 10 minuutissa).
Tällä tavoin saatiin 17 mg (0,04 mmol, 57 %) otsikkoyh-10 distettä värittömänä lasina; nmr (300 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: 471 (M+H, 100 %). Esimerkki 12 15 5,7-d±metyyli-2-etyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi- fen-4-yyli)metyyli-3H-lmidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1; 2-amino-4,6-dimetyyli-3-nitropyridiini 2-amino-4,6-dimetyylipyridiiniä (10,0 g, 81,8 mmol) 20 lisättiin pieninä erinä 65 ml:aan rikkihappoa (kons., d=l,84), ja seosta sekoitettiin (mekaanisesti) 0 °C:ssa. Kun lisäys oli tullut kokonaisuudessaan suoritetuksi, seosta lämmitettiin huoneenlämpötilassa kunnes se oli homogeenista. Sitten liuos jäähdytettiin -10 °C:seen ja sii-25 hen lisättiin esi jäähdytetty (0 °C) seos, jossa oli konsentroitua typpihappoa (11,5 ml, d-1,40) ja rikkihappoa (8,2 ml, d>l,84) sellaisella nopeudella, ettei reaktio-seoksen sisäinen lämpötila ylittänyt -9 °C:ta. Kun oli kulunut 10 minuuttia lisäyksen päättämisestä, tämä jäähdy-30 tetty (-10 °C) seos kaadettiin 400 g:aan murskattua jää-*: tä. Saatu liete neutraloitiin lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidiliuosta (pH:hon 5,5) lietettä samalla jäähdyttäen (jäähaude). Kiinteä aine suodatettiin eroon ja kuivattiin huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 13,3 g 2- - 95908 41 nitramino-4,6-dimetyylipyridiiniä valkeana kiinteänä aineena .
75 ml:aan sekoitettua rikkihappoa, joka oli jäähdytetty -5 °C:seen (jää-suolahaude), lisättiin 4,6-dime-5 tyyli-2-nitraminopyridiiniä (13,2 g, 79 mmol) pieninä erinä sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen sisäinen lämpötila pysyi alle -3 °C:ssa. Seos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin tässä, kunnes se oli homogeenista (30 minuuttia), jolloin tlc:n (Si02, 1:1 EtOAc/heksaani- 10 seos, NH40H:lla neutraloitu näyte) mukaan uudelleenjärjestäytyminen oli täydellinen. Seos kaadettiin 400 g:aan murskattua jäätä ja pH säädettiin 5,5:een lisäämällä konsentroitua NH4OH-liuosta. Saatu keltainen liete jäähdytettiin 0 °C:seen, suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä 15 (50 ml) ja kuivattiin huoneenlämpötilassa, jolloin saa tiin 10,32 g seosta, jossa oli otsikkoyhdistettä ja 5-nitroisomeeriä suhteessa 55:45 (^-nmrjn mukaan). Tätä seosta käytettiin sellaisenaan vaiheessa 2.
Vaihe 2: 5,7-dimetyyli-2-etyyli-imidatso[4,5-b]py- 20 ridiini
Seokseen, jossa oli 8,44 g 2-amino-3-nitro-4,6-di-metyylipyridiinin ja 2-amino-4,6-dimetyyli-5-nitropyri-diinin 55:45 seosta metanolissa (1,2 litraa), lisättiin katalysaattoria 10 % Pd/C (2,4 g). Reaktioastiasta pois- . 25 tettiin ilma, minkä jälkeen siihen virratettiin vetyä 1 atm:n paineella ja seosta sekoitettiin kiivaasti 18 tunnin ajan. Suodattamalla (Celite) ja sitten kuiviin haihduttamalla saatiin 6,65 g 2,3-diamino-4,6-dimetyylipyri-diinin ja 2,5-diamino-4,6-dimetyylipyridiinin seosta tum- 30 mana kiinteänä aineena. 5,40 g:aan (39,4 mmol) tätä seos- : ta lisättiin propionihappoa (8,80 ml, 118 mmol) ja sen * « jälkeen polyfosforihappoa (100 ml). Tätä samalla sekoitettua seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten 100 °C:ssa 1 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt 35 loppuun, lämmin seos kaadettiin 300 g:aan jäitä ja seos • · • 95908 42 tehtiin emäksiseksi lisäämällä NH4OH:ta. Seosta uutettiin (4 x 50 ml CH2Cl2:ta), se kuivattiin (K2C03) sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin seos, jossa oli otsikko-yhdistettä ja 4,6-dimetyyli-2,5-bis(propioniamido)pyri-5 diiniä. Puhdistamalla (Si02, 5 % MeOH/EtOAc) saatiin 1,66 g otsikkoyhdistettä hitaammin eluoituvana rakenneosana. 1H-nmr (CD30D, 300MHz) 6 6,95 (s, 1H), 2,92 (q, 2H, J«7,8Hz), 2,54 (näennäinen s, 6H), 1,40 (t, 3H, J-7,8Hz).
Vaihe 3 i 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(2'-(tetratsol-10 5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Osa A
5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(2 * -(N-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]-pyridiini valmistettiin menettelyn mukaan, jota kuvattiin 15 esimerkissä 7, osa A, 5,7-dimetyyli-2-etyyli-imidatso- [4,5-b]pyridiinistä (1,51 g, 8,62 mmol), N-trifenyylime-tyyli-5-(4'-bromimetyylibifen-2-yyli)tetratsolista (5,29 g, 9,48 mmol) ja NaH:sta (17,2 mmol). Saanto oli 4,25 g valkeata kiinteänä ainetta; 1H-nmr (300MHz, CDC13) 6 7,86 20 (kaksois-d, 1H, J=7, 2Hz), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,21 (m, 10H), 7,05 (d, 2H, J«4,5Hz), 6,95 - 6,89 (m, 7H), 6,86 (d, 2H, J=4,5Hz), 5,35 (s, 2H), 2,67 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,65 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J*7,5Hz).
25 Osa B
• i ^
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli trityylisuojattu tetratsoli (4,13 g, 6,33 mmol) CH2Cl2:ssa (40 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 85-%:ista muurahaishappoa (60 ml). 45 minuutin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja 30 jäännöstä puhdistettiin kromatografisesti (Si02, 85:13,5:1,5, CHCl3/MeOH/NH4OH-liuos), minkä jälkeen se ki-teytettiin 30 ml:sta MeOH:ta, jolloin saatiin 2,18 g (84 %) kiinteää ainetta: sp. 156 - 158 °C; ^-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,07 35 (näennäinen singletti, 4H), 7,04 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), - 95908 43 2,85 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,61 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,5Hz); koostumusanalyysi C24H23N7.0,25H20:lie laskettu: C, 69,63; H, 5,72; N, 23,68; todettu: C, 69,91; H, 5,73; N, 23,60.
5 Toinen kidemuoto (monohydraatti, sp. 186 °C) muo dostui 10 % vesi/metanolista kiteyttämällä.
Natrium- ja kaliumsuoloja voidaan valmistaa kuten kuvattu esimerkissä 9.
Esimerkki 13 10 5,7-dimetyyli-2-propyyli-3-(21-(tetratsol-5-yyli)- bifen-4-yyli) metyyli -3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiinin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten kuvattu esimerkissä 12 käyttäen voihappoa propionihapon asemesta vai-15 heessa 2. FAB-MS, M++l « 424; ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7.67 - 7,60 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,07 (näennäinen singletti, 4H), 7,04 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,60 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J«7,5Hz).
20 Esimerkki 14 2- butyyli-5,7-dimetyyli-3-(2' - (tetratsol-5-yyli) -bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso [4,5-b] pyridiinin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten kuvattu esimer-25 kissä 12 käyttäen valeriaanahappoa propionihapon asemesta vaiheessa 2. FAB-MS, M*+l - 438; ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7.67 - 7,60 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,07 (näennäinen singletti, 4H), 7,04 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,60 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,73 -1,60 (m, 2H), 30 0,95 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 15 3- (2' -karboksibifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-
2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus Osa A
35 3-(2'-t-butoksikarbonyylibifen-4-yyli)metyyli-5,7- dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä valmis- - 95908 44 tettiin esimerkissä 3, osa A, kuvatun menettelyn mukaan 5,7-dimetyyli-2-etyyli-imidatso[4,5-c]pyridiinistä (50 mg, 0,28 mmol), t-butyyli-4*-bromimetyylibifenyyli-2-karbok-sylaatista (109 mg, 0,314 mmol) ja NaH:sta (0,417 mmol).
5 Saanto: kromatografia-ajo (Si02, 50 % EtOAc/heksaaniseos) suorittamalla 96 mg paksua öljyä; FAB-MS M*+l * 442.
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 3, osa B, kuvatun menettelyn mukaan: saanto 80 mg; FAB-MS: M++l = 10 386; 1H-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,71 (kaksois-d, 1H, J-7,2, 1,2Hz), 7,52 - 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J«8,4Hz), 7,04 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,88 (q, 2H, J«7,5Hz), 2,62 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J«7,5Hz).
Esimerkki 16 15 5-amino-2-propyyli-3- (2' -(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1: 5-butyramido-2-propyyli-imidatso[4,5-b]- pyridiini 20 Seosta, jossa oli 2,6-diamino-3-nitropyridiiniä (878 mg, 5,7 mmol) ja Pd/C:tä (10 %, 100 mg) MeOH:ssa (100 ml), sekoitettiin 1 atm:n vetypaineessa 16 tunnin ajan. Seos (joka sisälsi ilmalle herkän triamiinin) suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kolviin lisättiin polyfos-. 25 forihappoa (15 ml) ja voihappoa (1,05 ml, 11,5 mmol). Saa- tua seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sitä laimennettiin lisäämällä vettä ja se neutraloitiin lisäämällä konsentroitua NH40H-liuosta. Uuttamalla (CH2C12) saatiin 345 30 mg 5-(butyroamido)-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä: 1H-nmr (300MHz, CDC13) 6 7,94 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,65 (d, 1H, J=8,5Hz), 2,96 (t, 2H, J-7,5Hz), 2,30 (t, 2H, J=7Hz), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,80 (t, 3H, J=7,0Hz).
- 95908 45
Vaihe 2; 5-amino-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyri- diini
Seosta, jossa oli 5-butyroamido-2-propyyli-imidat-so[4,5-b]pyridiiniä (250 mg, 1,07 mmol), MeOH:ta (20 ml) 5 ja konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta (2 ml), kuumennettiin 45 °C:ssa 16 tunnin ajan. Kuiviin haihduttamalla ja NaHC03:lla neutraloimalla saatiin 150 mg otsik-koyhdistettä lasina, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,57 (d, 1H, J-8,5Hz), 6,46 (d, 1H, J=8,5Hz), 2,76 (t, 2H, J*7,5Hz), 10 1,85 - 1,70 (m, 2H), 0,93 (t, 3H), J=7,5Hz).
Vaihe 3: 5-amino-2-propyyli-3-(2'-(tetratsoi-5-yy-li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Osa A
5-amino-2-propyyli-3-(2 * — (N-trifenyylimetyylitet-15 ratsol-5-yyli )bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]py-ridiiniä valmistettiin esimerkissä 7, osa A, kuvatun menettelyn mukaan 5-amino-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyri-diinistä (130 mg, 0,80 mmol), N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyylibifen-2-yyli)tetratsolista (445 mg, 0,800 20 mmol) ja NaH:sta (2,4 mmol). Saanto oli 185 mg (lasimai-sena kiinteänä aineena).
Osa B
Seosta, jossa oli osassa A kuvattua trifenyylime-tyylitetratsolaattia (80 mg, 0,122 mmol) ja konsentroitua 25 kloorivetyhapon vesiliuosta (1 ml) metanolissa (10 ml), sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kuiviin haihduttamalla ja puhdistamalla (Si02, 80;19:1, CH2C12/ MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 50 mg otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena: FAB-MS: M++l « 411; 1H-nmr (300MHz, 30 CD30D) 6 7,67 (d, 1H, J»8,7Hz), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,51 -‘I 7,43 (m, 2H), 7,07 (näennäinen s, 4H), 6,58 (d, 1H, J=8,7Hz), 5,42 (s, 2H), 2,76 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,73 - 1,60 (d, 2H), 0,93 (t, 3H, J=7,2Hz).
,s - 95908 46
Esimerkki 17 2-etyyli-7-metyyli-3- (2 ' -(tetratsol-5-yyli )bifen- 4 -yy 1 i) metyy 1 i - 3H- imidat so [ 4,5 -b ] pyr idi inin val mistus 5 Vaihe 1; 2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyri- diini
Seosta, jossa oli propionihappoa (0,89 ml, 12 mmol), 2,3-diamino-4-pikoliinia (1,23 g, 10 mmol) ja po-lyfosforihappoa (40 g), kuumennettiin 100 °C:ssa 6 tunnin 10 ajan. Jatkotyöstämällä reaktioseosta ja puhdistamalla raakatuotetta esimerkin 9 vaiheessa 1 kuvatun menettelyn mukaan saatiin haluttu yhdiste (1,46 g, 90 %) ruskeana kiinteänä aineena. 1H-nmr (300MHz, CDC13): 8,14 (d, 1H, J=5Hz), 7,01 (d, 1H, J=5Hz), 3,02 (q, 2H, J-7,8Hz), 2,69 15 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7,8Hz).
Vaihe 2: 2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-tetratsoi-5-yy- li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Osa A
2-etyyli-7-metyyli-3- (2' - (N-trif enyy lime tyyli tet-20 ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]py- ridiiniä valmistettiin esimerkin 7 vaiheessa A kuvatun menettelyn mukaan 2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyri-diinistä (0,5 g, 3,11 mmol), N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyylibifen-2-yyli)tetratsolista (1,82 g, 3,26 mmol) 25 ja NaH:sta (3,12 mmol). Raakatuotetta (1,9 g, vaahto) puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelissä eluoi-den EtOAc/heksaaniseoksella (1:1,5), jolloin saatiin haluttu tuote valkeana kiinteänä aineena (0,95 g, 47,5 %). 1H-nmr (300MHz, CDC13): 8,2 (d, 1H, J-5Hz), 7,9 (d, 1H, 30 J=8Hz), 6,80 - 7,55 (m, 23H), 5,4 (s, 2H), 2,58 - 2,85 (m, j. 5H), 1,25 (t, 3H, J=7,8Hz).
Osa B
Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdisteestä (0,42 g) esimerkin 7 osassa B kuvatun menettelyn 35 mukaan. Saanto oli 0,26 g (99 %). Materiaali kiteytettiin * 95908 47 lopuksi metanoli/eetteristä, jolloin saatiin valkea kiteinen tuote (0,24 g); sp. 192 - 193 °C. χΗ-ηιηΓ (300MHz, CD30D): 8,2 (d, 1H, J=5Hz), 7,4 - 7,62 (m, 4H), 6,96 - 7,45 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 2,88 (q, 2H, J-7,8Hz), 2,65 (s, 5 3H), 1,27 (t, 3H, J=7,8Hz). Koostumusanalyysi C23H21N7.- 0,5H20:lle laskettu: C, 68,32; H, 5,45; N, 24,26; todettu: C, 68,59; H, 5,73; N, 24,12.
Esimerkki 18 2,7-dimetyyli-3-(2f - (tetratsol-5-yyli )bif en-4-yy-10 li)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1: 2,7-dimetyyli-imidatso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-diamino-4-piko-liinista (0,246 g, 2 mmol) ja etikkahaposta (0,15 ml) esimerkin 9 vaiheessa 1 kuvatun menettelyn mukaan. Raaka-15 tuotetta puhdistettiin paisuntakromatografisesti silika-geelissä eluoiden EtOAc/MeOH:11a (9:1), jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,25 g, 85 %) vaalean ruskeana kiinteänä aineena, ^-nmr (300MHz, CDC13): 8,14 (d, 1H, J-5Hz), 7,01 (d, 1H, J=5Hz), 2,73 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
20 Vaihe 2: 2,7-dimetyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi- fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdisteestä esimerkin 5 osissa A ja B kuvattujen menettelyiden mukaan. Puhdas haluttu tuote saatiin valkeana amorfisena . 25 jauheena. xH-nmr (300MHz, CD3OD): 8,12 (d, 1H, J=5Hz), 7,45 - 7,65 (m, 4H), 6,96 - 7,4 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); koostumusanalyysi C22H19N7.H20:lle laskettu: C, 77,19; H, 5,26; N, 24,56; todettu: C, 76,91; H, 5,73; N, 24,33.
30 Esimerkki 19 7-metyyli-2-pentyyli-3- (2 ' - (tetrat soi - 5-yyli)bi- ψ fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1: 7-metyyli-2-pentyyli-imidatso[4,5-b]pyri- 35 diini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-diamino-4-piko-liinista (0,246 g, 2 mmol) ja heksaanihaposta (0,25 ml, 48 - 9 5 9 0 8 2 mmol) esimerkin 9 vaiheessa 1 kuvatun menettelyn mukaan. Raakatuotetta puhdistettiin palsuntakromatografisesti si-likageelissä eluoiden EtOAc/MeOH:11a (9:1), jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,28 g, 69 %) ruskeana kiinteänä 5 aineena. ‘H-nmr (300MHz, CDC13): 8,17 (d, 1H, J-5Hz), 7,05 (d, 1H, J=5Hz), 3,03 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,70 (s, 3H), 1,32 - 2,1 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J-7,8Hz).
Vaihe 2: 7-metyyli-2-pentyyli-3-(2'-(tetratsol-5- yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdis teestä esimerkin 7 osissa A ja B kuvattujen menettelyiden mukaan. Haluttu tuote saatiin puhtaana valkeana amorfisena jauheena (Rf 0,45, CHCl3/MeOH/NH4OH-liuos, 40:10:1). xH-nmr (300MHz, CD30D): 8,20 (d, 1H, J=5Hz), 7,48 - 7,80 15 (m, 4H), 7,01 - 7,3 (m, 5H), 5,72 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,65 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,9 (t, 3H, J=7,8Hz). FAB-MS: m/e 438 (M+H).
Esimerkki 20 7-metyyli-2-nonyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-20 4-yyli)metyyll-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin val mistus
Valhe 1: 7-metyyli-2-nonyyli-imidatso[4,5-b]pyri- diini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-diamino-4-piko-25 liinista (0,246 g, 2 mmol) ja dekaanihaposta (0,35 g, 2 mmol) esimerkin 9 vaiheessa 1 kuvatun menettelyn mukaan. Raakatuotetta puhdistettiin palsuntakromatografisesti si-likageelissä eluoiden EtOAc/MeOH:11a (20:1), jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,38 g, 72 %) ruskeana kiinteänä 30 aineena, ^-nmr (300MHz, CDC13): 8,16 (d, 1H, J=5Hz), 7,05 i (d, 1H, J=5Hz), 3,03 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,69 (s, 3H), 1,25 - 2,0 (m, 14H), 0,90 (t, 3H, J=7,8Hz).
Vaihe 2: 7-metyyli-2-nonyyli-3-(2'-(tetratsol-5- yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdis teestä esimerkin 7 osissa A ja B kuvattujen menettelyiden • 95908 49 mukaan. Puhdas haluttu tuote saatiin kerman värisenä amorfisena jauheena (Rf 0,5 CHCl3/MeOH/NH4OH-liuos, 40:10:1). ^-nmr (300MHz, CD30D): 8,20 (d, 1H, J«5Hz), 7,48 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,3 (m, 5H), 5,58 (s, 2H), 5 2,84 (t, 2H, J=7,8Hz), 2,64 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,1 - 1,4 (m, 12H), 0,89 (t, 3H, J=7,8Hz). FAB-MS: m/e 494 (M+H).
Esimerkki 21 2-isopropyyli-7-metyyli-3- (2' -(tetratsol-5-yyli) -10 bif en-4-yyli )metyyli-3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiinin valmistus
Vaihe 1: 2-isopropyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]- pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-diamino-4-piko-15 liinista (0,246 g, 2 mmol) ja isovoihaposta (0,19 ml, 2 mmol) esimerkissä 9, vaihe 1, kuvatun menettelyn mukaan. Raakatuotetta puhdistettiin paisuntakromatografisesti si-likageelissä eluoiden EtOAc/MeOH:lla (20:1), jolloin saatiin puhdas tuote (0,25 g, 72 %) ruskeana kiinteänä ai-20 neena. ^-nmr (300MHz, CDC13): 8,21 (d, 1H, J=5Hz), 7,05 (d, 1H, J=5Hz), 3,40 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,55 (d, 6H, J=7Hz). FAB-MS: m/e 176 (M+H).
Vaihe 2: 2-isopropyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol- 5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdis teestä esimerkin 7 osissa A ja B kuvattujen menettelyiden mukaan. Puhdas haluttu tuote saatiin kerman värisenä amorfisena jauheena (Rf 0,45 CHCl3/MeOH/NH4OH-liuos, 40:10:1). ^-nmr (300MHz, CD3OD): 8,20 (d, 1H, J=5Hz), 30 7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,3 (d, 6H, J«7Hz). FAB-MS: m/e 410 (M+H).
• · so - 95908
Esimerkki 22 7-metyyli-2- (3-metyyli) propyyli-3- ( 2 * - (tetratsol- 5-yyll )blfen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4/ 5-b]pyri- diinin valmistus 5 Valhe 1; 7-metyyli-2-(3-metyyli)propyyli)imidatso- [4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-diamino-4-piko-liinista (0,246 g, 2 mmol) ja 3-metyylivoihaposta (0,22 ml, 2 mmol) esimerkissä 9, vaihe 1, kuvatun menettelyn 10 mukaan. Raakatuotetta puhdistettiin paisuntakromatografi-sesti silikageelissä eluoiden EtOAc/MeOH:lla (20:1), jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,30 g, 78 %) ruskeana kiinteänä aineena, Hl-nmr (300MHz, CDC13): 8,20 (d, 1H, J=5Hz), 7,05 (d, 1H, J-5Hz), 2,90 (d, 2H, J-7Hz), 2,70 (s, 15 3H), 2,32 (m, 1H), 1,11 (d, 6H, J=7Hz). FAB-MS: m/e 190 (M+H).
Vaihe 2: 7-metyyli-2-(3-metyyli)propyyli-3-(2'- (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5- b]pyridiini 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin edeltävästä yhdis teestä esimerkin 7 osissa A ja B kuvattujen menettelyiden mukaan. Puhdas haluttu tuote saatiin kerman värisenä amorfisena jauheena, ^-nmr (300MHz, CD30D): 8,20 (d, 1H, J-5Hz), 7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H), 5,6 (s, *·: 25 2H), 2,75 (d, 2H, J-7Hz), 2,68 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J=7Hz). FAB-MS: m/e 424 (M+H).
Esimerkki 23 2-syklopropyyli-7-metyyli-3- (2' - (tetratsol-5-yy- li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridii-30 nin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten kuvattu esimerkissä 9 käyttäen syklopropaanikarboksyylihappoa voihapon asemesta vaiheessa 1. ^-nmr (300MHz, CD30D): 8,14 (d, 1H, J«5Hz), 7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H), 5,64 (s, 35 2H), 2,61 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,11 (m, 4H). FAB-MS: m/e 408 (M+H).
51 - 95908
Esimerkki 24 2 -me toksimetyy 1 i - 7-me tyy 1 i - 3 - (2' - (tetratsol-5-yy-li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridii-nin valmistus 5 Vaihe 1; 2-metoksimetyyli-7-metyyli-imidatso[4,5- b]pyridiini
Seosta, jossa oli 2,3-diamino-4-pikoliinia (0,1 g, 0,81 mmol) ja metoksietikkahappoa (0,16 ml, 2 mmol), kuumennettiin tiiviisti suljetussa putkessa 165 °C:ssa 24 10 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja neutraloitiin lisäämällä NH4OH:ta. Raakamateriaali liuotettiin metano-liin (2 ml) ja liuokseen lisättiin silikageeliä (10 g). Kuiva silikageeli panostettiin sitten silikageelipaisun-takolonniin ja eluoitiin aluksi EtOAc:llä ja sitten 2 % 15 MeOH/EtOAc:llä. Puhdas haluttu tuote saatiin kerman värisenä kiinteänä aineena (0,067 g, 47 %), ^-nmr (CDC13): 8,27 (d, 1H, J-5Hz), 7,07 (d, 1H, J=5Hz), 4,86 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,7 (s, 3H). FAB-MS: m/e 178 (M+H).
Vaihe 2: 2-metoksimetyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetrat-20 sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri- diini
Otsikkoyhdiste valmistettiin vaiheessa 1 kuvatusta yhdisteestä kuten kuvattu esimerkissä 9, vaihe 2. 1H-nmr (300MHz, CD30D): 8,26 (d, 1H, J«5Hz), 7,50 - 7,71 (m, 4H), 25 7,05 - 7,26 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). FAB-MS: m/e 412 (M+H).
Esimerkki 25 3-(2’-karboksibifen-4-yyli)metyyli-7-metyyli-2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus 30 7-metyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (kuvattiin esimerkissä 9) alkyloitiin 2-t-butoksikarbo-nyyli-4'-bromimetyylibifenyyliä käyttäen ja saadusta suojatusta johdannaisesta poistettiin suojaryhmä esimerkin 3 vaiheessa 2 kuvatun menettelyn mukaan, nmr (CDC13): δ 0,93 35 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,69 (q, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,78 (t, » · 4 - 95908 52 J=7,5Hz, 2H), 5,49 (s, 3H), 7,04 - 7,5 (m, 8H), 7,8 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,14 (d, J-5Hz, 1H). FAB-MS: m/e 386 (M+H). Esimerkki 26 2-syklopropyyli-5,7-dimetyyli-3- (2 ' -(tetratsol-5-5 yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri- diinin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten kuvattu esimerkissä 12 käyttäen syklopropaanikarboksyylihappoa propio-nihapon asemesta vaiheessa 2. ^-nmr (CD30D; 300MHz); δ 10 1,08 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,49 - 7,63 (m, 4H). FAB-MS: m/e 422 (M+H).
Esimerkki 27* 7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-trifluorimetyylisulfon-15 amidobifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri- diinin valmistus
Vaihe 1: 4-metyyli-2'-nitrobifenyyli Yhden litran pyöreäpohjainen 24/40-kolmikaulakol-vi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, 20 250 ml:n vakiopainelisäyssuppilolla, jonka yläosassa oli typen sisäänvirratusputki, ja septumilla, kuivattiin liekillä ja jäähdytettiin, minkä jälkeen siihen panostettiin typpisuojakaasussa liuos, jossa oli 29,07 g (0,17 mol) p-bromitolueenia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 25 Liuosta sekoitettiin ja se jäähdytettiin -78 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 200 ml (0,34 mol) t-butyylilitiu-min 1,7 M liuosta pentaanissa tiputussuppilon kautta 30 minuutin aikana. Kun lisäys oli suoritettu, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin 30 ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpöti-laan. Tiputussuppiloon panostettiin seuraavaksi 170 ml ’ (0,17 mol) sinkkikloridin 1,0 M liuosta dietyylieetteris- sä, joka lisättiin reaktioseokseen 10 minuutin aikana. Erillinen yhden litran pyöreäpohjainen 24/40-kolmikaula-35 kolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, !l ' «il . Hiili I I I M ' . .
• · - 95908 53 typen sisäänvirratusputkella ja septumilla, kuivattiin liekillä ja jäähdytettiin, minkä jälkeen siihen panostettiin 4,04 g (6,0 mmol) bis(trifenyylifosfiini)palladium- (2)kloridia ja 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania typpi-5 suojakaasussa. Sekoittaja käynnistettiin ja lietteeseen lisättiin ruiskun avulla 8,0 ml di-isobutyylialuminiumhyd-ridin 1,5 M liuosta (12 mmol) tolueenissa. Katalysaattoria sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 23,23 g 10 (0,115 mol) l-bromi-2-nitrobentseeniä 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Tolyylisinkkikloridin käsittävä liete siirrettiin sitten jälkimmäiseen reaktioastiaan laajan kanyylin avulla. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen valtaosa 15 tetrahydrofuraanista poistettiin pyöröhaihduttimessa. Saa tu öljy ositettiin etyyliasetaattiin ja 1,0 N kloorivety-happoon. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin toisiaan seuraten vedellä ja suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. 20 Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatogra-fisesti silikageelikolonnissa eluoiden 10 % etyyliasetaatti /heksaanilla, jolloin haihduttamalla kuiviin ja tyhjössä kuivaamalla saatiin tuotteena 15,43 g (63 %) raskasliik-keistä keltaista öljyä: nmr (CDC13): δ 2,36 (s, 3H), 7,16 -25 7,24 (m, 4H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,80 (d, J=10Hz, 1H); MS (FAB) m/e 214 (MH*).
Vaihe 2: 4-bromimetyyli-2'-nitrobifenyyli Kahden litran pyöreäpohjäiseen 24/40-kolmikaula-kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, 30 palautusjäähdyttimellä ja tulppakorkilla, panostettiin .* 15,427 g (72 mmol) 4-metyyli-2'-nitro[1,1'-bifenyyliä], 1,2 litraa hiilitetrakloridia, 14,164 g (80 mmol) N-bro-misukkinimidiä ja 0,50 g 2,2'-atsobis-(2-metyylipropio-nitriiliä). Sekoitettua reaktioseosta keitettiin palau-35 tusjäähdyttäen typpisuojakaasussa 4 tunnin ajan, minkä • · - 95908 54 jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden 10 % etyyliasetaatti/hek-5 saanilla. Puhtaat fraktiot kuiviin haihduttamalla saatiin tuote keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena (7,83 g, 37 %), jonka ominaisuudet olivat: sp. 109 - 110 °C; nmr (CDC13): 6 4,52 (s, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,86 (d, J=10Hz, 1H); MS 10 (FAB) m/e 294 (MH* ).
Vaihe 3: 7-metyyli-3-[(2'-nitrobifen-4-yyli)metyyli] -2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 0,913 g (5,2 mmol) 7-metyyli- 2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä 10 ml:ssa vede-15 töntä dimetyyliformamidia, lisättiin 0,210 g (5,7 mmol) natriumhydridin 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä. Reaktioseosta sekoitettiin magneettisekoittajan avulla typpisuojakaasussa 2 tunnin ajan, jonka ajan kuluttua seokseen lisättiin 1,675 g (5,7 mmol) 4-bromimetyyli-2'-20 nitrobifenyyliä kiinteänä aineena. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
25 Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden 75 % etyyliase-taatti/heksaanilla, minkä jälkeen puhtaat fraktiot yhdistämällä, kuiviin haihduttamalla ja kuivaamalla tyhjössä saatiin 1,009 g (50 %) tuotetta ruskeana kiinteänä ainee-30 na: nmr (CDC13) 6 0,97 (t, J=8Hz, 3H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,81 (t, J=10Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,02 (d, J=6Hz, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 4H), 7,36 (d, J=10Hz, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,82 (d, J=10Hz, 1H), 8,20 (d, J=6Hz, 1H); MS (FAB) m/e 387 (MH*).
• « « - 95908 55
Vaihe 4: 3-(2'-aminobifen-4-yyli)metyy1i-7-metyy- 1i-2-propyy1i-3H-imidatsot4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 0,475 g (1,23 mmol) 7-metyy-li-3-[(2'-nitrobifen-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-3H-imi-5 datso[4,5-b]pyridiiniä 15 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 50 mg katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja seosta hydrattiin 2,8 kp/cm2 vetypaineessa Parr-lait-teistossa. Pelkistyminen oli täydellinen 1 tunnin kuluttua, ja tällöin reaktioseos suodatettiin sekä haihdutet-10 tiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine (0,416 g, 95 %), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa jatkopuhdistamatta: nmr (CDC13) 6 0,98 (t, J=8Hz, 3H), 1,70 - 1,86 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (t, J=10Hz, 2H), 3,64 -3,72 (lev. s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,70 - 6,82 (m, 15 2H), 7,00 - 7,19 (m, 5H), 7,36 (d, J=10Hz, 2H), 8,20 (d, J=6Hz, 1H); MS (FAB) m/e 357 (MH1).
Vaihe 5 i 7-metyyli-2-propyyli-3-(2 1-trifluorime-tyylisulfonamidobifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b] -pyridiini 20 Magneettisekoittajan avulla sekoitettuun liuok seen, jossa oli 0,115 g (0,32 mmol) vaiheen 4 tuotetta ja 0,092 g (0,45 mmol) 2,6-di-t-butyyli-4-metyylipyridiiniä 1,5 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 65 ml (0,39 mmol) trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä typpi-25 suojakaasussa huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitet tiin typpisuojakaasussa vielä 45 minuutin ajan, minkä jälkeen se ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 0,5 N kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) sekä suoda-30 tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageeli-kolonnissa eluoiden 75 % etyyliasetaatti/heksaanilla, minkä jälkeen haihduttamalla kuiviin ja kuivaamalla tyhjössä saatiin 0,099 g (63 %) tuotetta amorfisena kiinteänä ai-35 neena: nmr (CDC13) 6 0,98 (t, J=9Hz, 3H), 1,74 -1,86 (m, • · · . 95908 56 2H), 2,68 (S, 3H), 2,82 (t, J=10Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,04 (d, J-6Hz, 1H), 7,18 - 7,31 (m, 6H), 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,59 (d, J«10Hz, 1H), 8,20 (d, J=6Hz, 1H); MS (FAB) m/e 489 (MH*).
5 Esimerkki 28* 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(2'-trifluorimetyyli-sul f onamidob ifen-4-yyli) me tyy 1 i - 3H- imidat so-[4,5-b]pyridiinin valmistus
Vaihe 1; 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-[(2*-nitrobifen-10 4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 0,199 g (1,13 mmol) 5,7-dime-tyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 0,050 g (1,25 mmol) natriumhydridin 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä. 15 Reaktioseosta sekoitettiin magneettisekoittajan avulla typpisuojakaasussa 30 minuutin ajan, jonka ajan kuluttua seokseen lisättiin 0,365 g (1,25 mmol) 4-bromimetyyli-2'-nitrobifenyyliä kiinteänä aineena. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jäl-20 keen se ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti sili-kageelikolonnissa eluoiden 50 % etyyliasetaatti/heksaanil-- 25 la, minkä jälkeen puhtaat fraktiot yhdistämällä, haihdut- * 4 tamalla kuiviin ja kuivaamalla tyhjössä saatiin 0,340 g (77 %) tuotetta ruskeana kiinteänä aineena: nmr (CDC13) 6 1,31 (t, J=10Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,78 (q, J=10Hz, 2H), 5,48 (S, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 30 4H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 1H), 7,54 - 7,60 .* (m, 1H), 7,83 (d, J=10Hz, 1H); MS (FAB) m/e 387 (MH*).
Vaihe 2: 3-(2’-aminobifen-4-yyli)metyyli-5,7-dime-tyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 0,340 g (0,88 mmol) vaiheen 1 35 tuotetta 15 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin 35 mg • a - 95908 57 katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja seosta hyd-rattiin 2,8 kp/cm2 vetypaineessa Parr-laitteistossa. Pelkistyminen oli täydellinen 1,5 tunnin kuluttua, jolloin reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin 5 ja saatiin ruskea kiinteä aine (0,300 g, 95 %), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa jatkopuhdistamatta: nmr (CDC13) 6 1,33 (t, J=10Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,84 (q, J=10Hz, 2H), 3,70 (lev. s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,70 - 6,82 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,03 - 7,22 (m, 4H), 10 7,36 (d, J=10Hz, 2H); MS (FAB) m/e 357 (MH*).
Vaihe 3: 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(2'-trifluorime-tyylisulfonamidobifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b] -pyridiini
Magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 15 0,300 g (0,84 mmol) vaiheen 2 tuotetta ja 0,190 g (0,93 mmol) 2,6-di-t-butyyli-4-metyylipyridiiniä 5,0 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 156 ml (0,93 mmol) tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä typpisuojakaasussa 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin typpisuojakaasussa 1 20 tunnin ajan samalla kun se hitaasti lämpeni huoneenlämpö-tilaan, minkä jälkeen seos ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 0,5 N kloori-vetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännök-**· 25 senä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin osittain puhdasta tuotetta. Kuiviin haihdutetuilla fraktioilla suoritettiin toinen kromatografia-ajo si-likageelissä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla, minkä 30 jälkeen haihduttamalla kuiviin ja kuivaamalla tyhjössä : saatiin 0,090 g (22 %) tuotetta amorfisena kiinteänä ai- neena: nmr (CDC13) δ 1,33 (t, J=10Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,79 (q, J=10Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 6H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,58 (d, 35 J*=llHz, 1H); MS (FAB) m/e 489 (MH*).
58 _ 95908
Esimerkki 29* 3-(2'-(N-asetyyli)sulfonamidometyylibifen-4-yy1i)metyy1i-7-metyy1i-2-propyy1i-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiinin valmistus 5 Valhe 1; 2'-metyylibifenyyli-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Kahden litran pyöreäpohjainen 24/40-kolmikaulakol-vi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, 500 ml:n vakiopainelisäyssuppilolla, jonka yläosassa oli 10 typen sisäänvirratusputki, ja septumilla, kuivattiin liekillä ja jäähdytettiin, minkä jälkeen siihen panostettiin typpisuojakaasussa liuos, jossa oli 70,00 g (0,409 mol) o-bromitolueenia 350 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin ja se jäähdytettiin -78 °C:seen, minkä 15 jälkeen siihen lisättiin 481 ml (0,818 mol) t-butyylili-tiumin 1,7 M liuosta pentaanissa tiputussuppilon kautta 45 minuutissa. Kun lisäys oli suoritettu, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 45 minuutin ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpöti-20 laan. Sen jälkeen tiputussuppiloon panostettiin 409 ml (0,409 mol) sinkkikloridin 1,0 M liuosta dietyylieetterissä, joka lisättiin reaktioseokseen 20 minuutin aikana. Erillinen kahden litran pyöreäpohjainen 24/40-kolmikaula-kolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, ; 25 typen sisäänvirratusputkella ja septumilla, kuivattiin liekillä ja jäähdytettiin, minkä jälkeen siihen panostettiin typpisuojakaasussa 8,93 g (13,7 mmol) bis-(trifenyy-lifosfiini)nikkeli(2)kloridia, 58,71 g (0,273 mol) metyy-li-2-bromibentsoaattia ja 450 ml vedetöntä tetrahydrofu-30 raania. Tolyylisinkkikloridin käsittävä liete siirrettiin sitten toiseen kolviin laajan kanyylin avulla. Reaktio-seosta sekoitettiin vielä 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen valtaosa tetrahydrofuraanista poistettiin pyöröhaihduttimessa. Saatu öljy ositettiin etyyli-35 asetaattiin (500 ml) ja veteen (300 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin toisiaan seuraten vedellä, - 95908 59 5-%:isella kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin Waters Prep 500 HPLC -laitteistoa (2 silikapanosta) käyt-5 täen, jolloin eluointi tapahtui 1,5 % etyyliäsetaatti/hek-saanilla 11 erillisessä ajossa (yhdistetyt fraktiot uudel-leenkierrätetään, 10 g/ruiske). Puhdistetut fraktiot haihdutettiin poistaen niistä liuotinjäämät tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 53,42 g (74 %) väritöntä öljyä, jonka omi-10 naisuudet olivat: nmr (CDC13) 6 2,25 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,19 - 7,28 (m, 4H), 7,39 (d, J«12Hz, 2H), 8,08 (d, J=12Hz, 2H); MS (FAB) m/e (MH+).
Vaihe 2: 2'-bromimetyylibifenyyli-4-karboksyyliha-pon metyyliesteri 15 Viiden litran pyöreäpohjaiseen 24/40-kolmikaula- kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, palautusjäähdyttimellä, jonka yläosassa oli typen sisään-virratusputki, ja lämpömittarilla, panostettiin 53,42 g (0,204 mol) 2'-metyylibifenyyli-4-karboksyylihappometyy-20 liesteriä, 3,4 litraa hiilitetrakloridia, 38,09 g (0,214 mol) N-bromisukkinimidiä ja 2,0 g 2,2'-atsobis(2-metyylipropionitriiliä). Reaktioastiasta poistettiin kaasut ja se huuhdottiin typellä, sekoittaja käynnistettiin ja sisältöä keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan.
·· 25 Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suo datettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä dikloorimetaa-ni/heksaanista, jolloin saatiin 48,48 g (78 %) tuotetta, jonka ominaisuudet olivat: sp. 80 - 81 °C; nmr (CDC13) 6 30 3,94 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - . 7,41 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 3H), 8,12 (d, J=12Hz, 2H); MS (EI) m/e 304, 306 (M*). Koostumusanalyysissä (C15H13B1O2) analysoitiin hiili ja vety.
Vaihe 3: 2'-[(aminoiminometyyli)tio]metyylibife- 35 nyyli-4-karboksyylihappometyyliesterin hydrobromidi 60 - 95908
Liuokseen, jossa oli 4,120 g (54,1 mmol) tioureaa 80 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 15,01 g (49,2 mmol) 2'-bromimetyylibifenyyli-4-karboksyy-lihappometyyliesteriä 25 ml:ssa vedetöntä etanolia, ja 5 seosta keitettiin palautusjäähdyttäen sitä samalla magneettisesti sekoittaen 4 tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneenlämpötilaan reaktion aikana kiteytynyt tuotemäärä suodatettiin eroon. Loput tuotteesta kiteytettiin suodoksesta lisäämällä dietyylieetteriä, minkä jäl-10 keen tuote suodatettiin eroon ja yhdistettiin edelliseen erään sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,108 g (91 %) isotiouroniumsuolaa, jonka ominaisuudet olivat: sp. 233 - 234 °C; MS (FAB) m/e 301 (MH*-Br).
Vaihe 4: 2'-(N-t-butyylisulfonamido)metyylibife- 15 nyyli-4-karboksyylihapon metyyliesteri 500 millilitran pyöreäpohjäiseen 24/40-kolmikaula-kolviin panostettiin liete, jossa oli 7,58 g (19,9 mmol) vaiheen 3 tuotetta 175 ml:ssa jääetikkaa ja 25 ml:ssa vettä, minkä jälkeen lietettä sekoitettiin magneettisesti 20 0 °C:ssa, samalla kun siihen johdettiin kapillaaripipetin avulla kloorikaasua. 20 minuutin kuluttua klooraus päätettiin ja homogeenista kellanvihreätä liuosta laimennettiin lisäämällä 500 ml vettä, öljyinen kerros erotettiin ja sitä uutettiin dietyylieetterillä. Saatu orgaaninen 25 faasi pestiin vedellä, natriumtiosulfaatin 5-%:isella ve- siliuoksella, suolaliuoksella sekä kuivattiin (MgS04) sitten, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytettiin dietyylieetteri/heksaanista, minkä jälkeen tuotetta lyhyen aikaa tyhjössä kuivaamalla 30 saatiin haluttu sulfonyylikloridi: MS (EI) m/e 324 (M*).
: Sitten saatu sulfonyylikloridi liuotettiin 20 ml:aan di- ’ kloorimetaania ja liuos lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 ml (95,0 mmol) t-butyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 20 35 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se osi- - 95908 61 tettiin dikloorimetaaniin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuotetta puhdistettiin paisuntakromatografisesti silika-5 geelikolonnissa eluoiden 25 % etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 5,050 g (70 %) sulfonamidia raskasliikkei-senä öljynä, jonka ominaisuudet olivat: nmr (CDC13) 6 1,16 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,45 (d, J-12HZ, 1H), 7,64 - 7,70 (m, 10 1H), 8,08 (d, J=12Hz, 1H); MS (EI) m/e 361 (M*).
Vaihe 5: 2-N-t-butyylisulfonamidometyyli-4-hydrok-simetyylibifenyyli
Magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,050 g (14,0 nunol) sulfonamidiesteriä (vaihe 4) 25 ml:ssa 15 vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin ruiskun avulla huoneenlämpötilassa typpisuojakaasussa hitaasti 18 ml (18,0 mmol) litiumaluminiumhydridin 1,0 M liuosta tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua pelkistinylimäärä 20 hajotettiin lisäämällä tipoittain vettä. Saatua lietettä laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia, minkä jälkeen vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi lisäämällä konsentroitua happoa, kunnes muodostuneet suolat olivat jälleen liuenneet. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja "! 25 pestiin vedellä sekä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageeli-kolonnissa eluoiden 75 % etyyliasetaatti/heksaanilla, minkä jälkeen fraktiot kuiviin haihduttamalla ja kuivaamalla 30 tyhjössä saatiin 2,282 g (49 %) tuotetta raskasliikkeisenä i : öljynä, jonka ominaisuudet olivat: nmr (CDC13) 6 1,15 (s, 9H), 1,56 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,74 (lev. S, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 6H), 7,64 - 7,69 (m, 1H); MS (EI) m/e 333 (M+).
- 95908 62
Valhe 6: 2-N-t-butyylisulfonamido-4'-jodimetyyli- bifenyyli
Kuivaan 15 ml: n pyöreäpohjäiseen 14/20-kolviin, jossa oli magneettisekoitussauva ja joka oli varustettu 5 septuxnllla, panostettiin toisiaan seuraten 1,162 g (3,49 nunol) valheen 5 tuotetta, 7,0 ml dlkloorimetaania, 0,73 ml (5,23 mmol) trletyyllamllnla ja sekoitettiin 0 °C:ssa typplsuojakaasussa. Reaktloseokseen lisättiin hitaasti ruiskun avulla metaanlsulfonyyllklorldla (0,33 ml, 10 4,18 mmol), minkä jälkeen sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan. Sitten reaktloseos ositettiin dlkloorImetääniin ja veteen; orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy uudelleenliuotettiin sitten 3,0 ml:aan asetonia, min-15 kä jälkeen liuosta sekoitettiin magneettisesti huoneenlämpötilassa ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,045 g (7,0 mmol) natriumjodidia 10 ml:ssa asetonia. Reaktioseos-ta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja saatu jäännös ositettiin etyy-20 liasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 5-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,486 g (96 %) jodidia raskasliikkeisenä öljynä, jonka ominaisuu-. 25 det olivat: nmr (CDC13) 6 1,14 (s, 9H), 3,87 (lev. s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 3H), 7,34 - 7,46 (m, 4H), 7,64 - 7,68 (m, lh); MS (EI) m/e 443 (M+).
Valhe 7: 3-(2'-N-t-butyylisulfonamidometyylibifen- 4-yyli)metyyli-7-metyyli-2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]py-30 ridiini
Liuokseen, jossa oli 0,587 g (3,35 mmol) 7-metyy-* li-2-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä 8,0 ml:ssa ve detöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 0,161 g (4,02 mmol) natriumhydridin 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä ja 35 saatua reaktioseosta sekoitettiin typplsuojakaasussa 30 > · · ' ·«> »Iti l.llll 63 • 55908 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän ajan jälkeen reaktioseokseen lisättiin kanyylin avulla liuos, jossa oli 1,486 g (3,35 mmol) vaiheen 6 tuotetta 2,0 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 5 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti sili-10 kageelikolonnissa eluoiden etyyliasetaatilla. Haihdutta malla sopivat fraktiot kuiviin ja kuivaamalla ne tyhjössä saatiin 0,982 g (60 %) tuotetta raskasliikkeisenä öljynä, jonka ominaisuudet olivat: nmr (CDC13) δ 0,98 (t, J-lOHz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,84 (t, 15 J=10Hz, 2H), 3,88 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,02 (d, J-8Hz, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 3H), 7,26 - 7,37 (m, 4H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 8,18 (d, J=8Hz, 1H); MS (EI) m/e 490 (M*).
Vaihe 8: 7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-sulfonamidome-20 tyylibifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 0,982 g (2,00 mmol) vaiheen 7 tuotetta 2,0 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 2,0 ml trifluorietikkahappoa ja reaktioseosta sekoitettiin typpi suo jakaasussa 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sit-; 25 ten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jään- t nöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikagee-likolonnissa eluoiden 80 % etyyliasetaatti/heksaanilla. Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,835 g (96 %) pri-30 määristä sulfonamidia amorfisena kiinteänä aineena, jonka ominaisuudet olivat: nmr (CDC13) 6 1,02 (t, J=10Hz, 3H), ; 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,08 (t, J=10Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,63 (lev. s, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,17 -7,40 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 8,33 (d, J=8Hz, 1H); MS (EI) 35 m/e 434 (M+).
« · 95908 64
Vaihe 9: 3-(2'-(N-asetyyli)sulfonamidometyylibi- fen-4-yyli )metyyli-7-metyyli-2-propyyli-3H-imidatso[4, 5- b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli asetanhydridiä (0,5 ml) ja 5 pyridiiniä (0,5 ml), lisättiin 0,034 g (0,078 mmol) vaiheen 8 tuotetta, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin magneettisesti typpisuojakaasussa huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silika-10 geelikolonnissa eluoiden etyyliasetaatilla. Puhtaat fraktiot kuiviin haihduttamalla ja tyhjössä kuivaamalla saatiin 0,018 g (49 %) tuotetta valkeana vaahtona, jonka ominaisuudet olivat: nmr (CDC13) δ 1,03 (t, J=10Hz, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,21 (t, J=10Hz, 2H), 15 4,55 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,16 - 7,38 (m, 8H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 8,47 (d, J-8Hz, 1H), 8,92 (lev. s, 1H); MS (EI) m/e 476 (M+).
Esimerkki 30 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3- (2 ' - (tetrat soi-5-yy-20 1 i) bi f en- 4-yyli ) metyyli-3H- imidatso [ 4,5-b] pyridiini
Vaihe 1: 5-kloori-2-etyyli-7-metyyli-imidatso-[4,5-b]pyridiini
Liuosta, jossa oli 2-etyyli-7-metyyli-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä (28 g, 174 mmol) ja m-klooriperbentsoe-25 happoa (80- - 90-%:inen happo, 44,6 g) CHCl3:ssa (300 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 0,5 tunnin ajan. Seos kuiviin haihduttamalla ja jäännöstä puhdistamalla (SiOz, gradients 100 % CH2C12 - 30 % CH2Cl2/MeOH) saatiin 29,8 g 2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4, 5-b]pyridiini-4-oksidia 30 kiinteänä aineena, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 8,13 (d, 1H, : J=6Hz), 7,13 (d, 1H, J=6Hz), 3,01 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,60 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J=7,5Hz). Seosta, jossa oli N-oksi-dia (29,75 g, 0,168 mol), CHCl3:ea (25 ml) ja P0Cl3:ea (160 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunnin ajan. Seos 35 kaadettiin jäihin, minkä jälkeen se neutraloitiin lisää- • - 95908 65 mällä varovaisesti NH4OH:ta ja uutettiin EtOAc:llä. Kuiviin haihduttamalla saatiin 23,8 g 5-kloori-2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä kiinteänä aineena, ^-nmr (250MHz, CDC13) δ 7,07 (s, 1H), 3,10 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,67 5 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J=7,5Hz).
Vaihe 2; 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4,5- b]pyridiini
Seosta, jossa oli edellä mainittu kloridi (22,2 g, 0,113 mol) 30 % HBr/H0Ac:ssä, kuumennettiin 100 °C:ssa 19 10 tunnin ajan. Seos kaadettiin jäihin, se neutraloitiin lisäämällä NH40H:ta ja sitä uutettiin (5x EtOAc:llä), minkä jälkeen saadut orgaaniset faasit kuiviin haihduttamalla saatiin EtOAc:stä tapahtuneen uudelleenkiteytyksen jälkeen 15 g (1. saalis) haluttua bromidia kiinteänä ainee-15 na. 1H-nmr (300MHz, CDC13) 6 7,22 (s, 1H), 3,13 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,66 (s, 3H), 1,47 (t, 3H, J«7,5Hz).
Vaihe 3: 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetrat-sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri-diini 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7 kuvatun menettelyn mukaan 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-imidatso[4,5- b]pyridiinistä. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,62 (s, 3H), . 25 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 31 5-kloori-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yy-li) bif en- 4-yyli) metyyli-3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiini Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7 kuvatun 30 menettelyn mukaan 5-kloori-2-etyyli-7-metyyli-imidatso-[4, 5-b]pyridiinistä. Hl-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,65 - 7,59 : (m, 2H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (näennäinen s, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,86 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,63 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz). 1 · · 66 - 95908
Esimerkki 32 5-syaani-2-etyyli-7-metyyli-3-(21 -(tetratsoi-5-yy-li) bi f en-4-yyli) metyyli-3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiini Seosta, jossa oli 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3-5 ( 2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiiniä (41 mg), CuCN:ää (80 mg) ja pyridiiniä (0,2 ml), kuumennettiin sitä samalla sekoittaen 160 °C:ssa 4 tunnin ajan. Pyridiini tislautui pois kuumennuksen aikana. Jäähtynyt tumma massa liuotettiin 2 ml:aan KCN:n 10 20-%:ista vesiliuosta kuumentamalla 50 °C:ssa 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin etikkahappoa (2 ml) (Varovaisesti! Reaktiossa muodostuu HCN:ää.), ja seosta uutettiin (2 x EtOAc). Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin sekä kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, minkä 15 jälkeen jäännöstä puhdistamalla (Si02, 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 26 mg otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. 'H-nmr (250MHz, CD3OD) δ 7,66 - 7,45 (m, sisältää singletin asemassa 7,57, 5H), 7,15 - 7,04 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,91 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,66 (s, 3H), 20 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 33 5-karboks i - 2-e tyy 1 i - 7 -me tyy 1 i - 3 - (21 -(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 25 Puhtaaseen 5-syaani-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tet- ratsol-5-yyli )bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]py-ridiiniin (20 mg) lisättiin huoneenlämpötilassa rikkihappoa (0,5 ml) ja vettä (0,25 ml). Seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin 30 0 °C:seen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä NH40H:ta. Seok- seen lisättiin metanolia (5 ml), minkä jälkeen se suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin jäännöstä (Si02, 60:40:1, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH-liuos), jolloin saatiin 17 mg otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. FAB-MS (M++l) 35 1 440; ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,90 (s, 1H), 7,56 - 7,39 2 2 « - 95908 67 (m, 4H), 7,05 (näennäinen s, 4H), 5,62 (s, 2H), 2,86 (q, 2H, J1=7,5Hz), 2,67 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz). Esimerkki 34 5-(etoksikarbonyyli)-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-5 (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidat- so[4,5-b]pyridiini
Kuivaa kloorivetykaasua kuplitettiin lietteeseen, jossa oli 5-karboksi-2-etyyli-7-metyyli-3-( 2' -(tetratsol- 5-yyli )bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä 10 (200 mg) EtOH:ssa (50 ml), 30 sekunnin ajan. Seoksen muu tuttua homogeeniseksi sitä sekoitettiin 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten seos haihdutettiin kuiviin, jäännös neutraloitiin (NH40H) ja ositettiin HOAc:n laimeaan vesiliuokseen ja EtOAc:hen, minkä jälkeen erotettu 15 orgaaninen faasi kuiviin haihduttamalla saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. 1H-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,94 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,51 (näennäinen t, 2H, J=8Hz), 7,12 - 7,03 (AB-kvartetti, 4H), 5,62 (s, 2H), 4,44 (q, 2H, J=7,2Hz), 2,86 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,70 (s, 20 3H), 1,43 (t, 3H, J=7,2Hz), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 35 2-etyyli-5-(metoksikarbonyyli)-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidat-so[4,5-b]pyridiini ,·, 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä » i 34 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,98 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,54 (näennäinen t, 2H, J=8Hz), 7,16 - 7,06 (AB-kvartetti, 4H), 5,66 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,71 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, 30 J17,5Hz).
> ·« · 68 _ 95908
Esimerkki 36 5-( bent syy 1 ioks ikar bonyy 1 i) - 2-etyyl i - 7 -me tyy 1 i - 3 -(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi-datso[4,5-b]pyridiini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 34 kuvatun kaltaista menetelmää. FAB-MS (M*+l) - 530; ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,96 (s, 1H), 7,58 - 7,33 (m, 9H), 7,12 - 7,03 (AB-kvartetti, 4H), 5,60 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 2,90 (q, 2H, J«7,5Hz), 2,68 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, 10 J«7,5Hz).
Esimerkki 37 2- etyyli-5 - (isopropyylioksikarbonyyli ) - 7-metyyli- 3- (2 ' -(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 34 kuvatun kaltaista menetelmää. FAB-MS (M++l) = 482; 1H-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,93 (s, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,07 (s, 4H), 5,61 (s, 2H), 5,29 (kvintetti, 1H, J-6,3Hz), 2,89 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,69 (s, 3H), 1,42 (d, 2H, 20 J=6,3Hz), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 38 5- (n-butyylioksikarbonyyli) -2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi-datso[4,5-b]pyridiini 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 34 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,92 (s, 1H), 7,61 (t, 2H, J=7,6Hz), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,18 - 7,03 (AB-kvartetti, 4H), 5,62 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J=6,6Hz), 2,89 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,67 (s, 3H), 1,84 - 1,73 30 (m, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,99 : (t, 3H, J=7,5Hz).
« · · il «UI lii II 1*44»- * - 95908 69
Esimerkki 39 5-karboksamido-2-etyyli-7-metyyli-3-(2 *-(tetrat- sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini 5 5-syaani-2-etyyli-7-metyyli-3-(2’-(tetratsol-5-yy- li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniin (22 mg) lisättiin huoneenlämpötilassa 0,63 ml natriumhyd-roksidin 0,5 N vesiliuosta, MeOH:ta (0,3 ml) ja vetyperoksidia (0,018 ml). Liuosta sekoitettiin 16 tunnin ajan, 10 minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin (Si02, 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos), jolloin saatiin 20 mg kiinteää ainetta, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,91 (s, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 4H), 7,12 - 7,03 (AB-kvar-tetti, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,89 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,68 (s, 15 3H), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 40 2- etyy1i-7-metyy1i-5-(morfoiin-4-yy1i)karbonoyy1i- 3- (2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 20 Liuokseen, jossa oli 5-(etoksikarbonyyli)-2-etyy- li-7-metyyli-3-(2' -(tetratsol-5-yyli )bifen-4-yyli )metyy-li-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (30 mg) THF:ssä (1 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 0,25 ml morfoliinia ja NaH:ta (20 mg 80-%:ista dispersiota). Seosta sekoitettiin ^ 25 16 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin H0Ac:n l-%:ista vesiliuosta (2 ml). Uuttaen jatkotyöstämällä (EtOAc) ja puhdistamalla (Si02 , 75 : 25:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 10 mg kiinteää ainetta. lH-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,40 (s, 30 1H), 7,06 (s, 4H), 5,52 (s, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 4H), 3,58 - 3,46 (m, 4H), 2,94 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,69 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J=7,5Hz).
- 95908 70
Esimerkki 41 2-etyyli-7-metyyli-5- (isopropyyli) -3- (2' - (tetrat- sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini 5 Liuokseen, jossa oli 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3- (2 1 — (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä (75 mg) THF:ssä (2 ml), lisättiin -78 °C:ssa toisiaan seuraten ZnCl2:ta (1,58 ml, lM/eette-ri), isopropyylimagnesiumkloridia (0,79 ml, 2M/eetteri) ja 10 tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumia (15 mg). Kun li säys oli suoritettu, reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 16 tunnin ajan. Uuttaen jatkotyöstämällä (EtOAc, laimeasta HOAc-liuoksesta) ja puhdistamalla (Si02 , 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saa-15 tiin 43 mg kiinteää ainetta, Hl-nmr (300MHz, CD30D) δ 7.60 - 7,50 (m, 2H), 7,45 (t, 2H, J«6,9Hz), 7,12 - 7,00 (m, 5H), 5,50 (s, 2H), 3,10 (kvintetti, 1H, J=6,9Hz), 2,84 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,59 (s, 3H), 1,31 (d, 6H, J»6,9Hz), 1,24 (t, 3H, J17,5Hz).
20 Esimerkki 42 5-etyyli-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi£en-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4, 5-b]pyri-diini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä .· 25 41 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,64 - 7,43 (m, 4H), 7,12 - 7,00 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,35 - 1,19 (m, 6H). Esimerkki 43 2-etyyli-5-(n-heksyyli)-7-metyyli-3-(2'-(tetrat-30 sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- . [4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 41 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) δ 7.60 (t, 2H, J=7,8Hz), 7,54 -7,44 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 35 4H), 7,06 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 4H), 2,59 · < • « > - 95908 71 (s, 3H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,40 - 1,24 (m, 6H), 1,24 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,86 (t, 3H, J=6Hz).
Esimerkki 44 2-etyyll-7-metyyli-5-fenyyli-3-(2'-(tetratsol-5-5 yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri- dilnl
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 41 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 8,07 (d, 2H, J=7,2Hz), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,34 (m, 7H), 10 7,16 - 7,04 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,89 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,69 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 45 2-etyyli-7-metyyli-5-(tetratsoi-5-yyli)-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli) metyyli-3H-imidat-15 so[4,5-b]pyridiini
Seosta, jossa oli 5-syaani-2-etyyli-7-metyyli-3-( 2 * — (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä (54 mg), trimetyylistannyyliatsidia (79 mg), tolueenia (5 ml) ja DMFrää (1 ml), kuumennettiin 20 110 °C:ssa 24 tunnin ajan. Kuiviin haihduttamalla ja jään nöstä puhdistamalla (Si02, 70:30:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 47 mg kiinteää ainetta. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,93 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 4H), 7,14 - 7,05 (AB-kvar-tetti, 4H), 5,61 (s, 2H), 2,86 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,71 (s, 25 3H), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 46 5-asetyyli-2-etyyli-7-metyyli-3- (2 ' - (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri-diini 30 Liuokseen, jossa oli 5-syaani-2-etyyli-7-metyyli- : 3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiiniä (137 mg) THF:ssä (5 ml), lisättiin 0 °C:ssa metyylimagnesiumbromidia (0,70 ml, 3M/eetteri). Seosta sekoitettiin 6 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen 35 lisättiin H0Ac:n 10-%:ista vesiliuosta, sitä kuumennet- 72 959C8 tiin 50 °C:ssa 10 minuutin ajan ja uutettiin sitten EtOAc:llä. Puhdistuksesta (Si02, 93:3:4, CH2Cl2/MeOH/HOAc) saatiin 40 mg otsikkoyhdistettä. ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,88 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 5 7,28 - 7,05 (AB-kvartetti, 4H), 5,63 (s, 2H), 2,95 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,70 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J= 7,5Hz).
Esimerkki 47 2-etyyli-5-((RS)-l-hydroksi)etyyli-7-metyyli-3-(2’ -10 (tetratsol-5-yyli) bif en-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 5-asetyyli-2-etyyli-7-metyy-li-3-(2' - (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi-datso[4,5-b]pyridiiniä (25 mg) MeOH:ssa (1 ml), lisättiin 15 0 °C:ssa NaBH4:ää (50 mg). Puolen tunnin kuluttua seokseen lisättiin H0Ac:n l-%:ista vesiliuosta (2 ml). Uuttaen jatkotyöstämällä ja puhdistamalla (Si02, 93:3:4, CH2C12/ Me0H/H0Ac) saatiin 25 mg otsikkoyhdistettä. 1H-nmr (300MHz, CDjOD) δ 7,58 (t, 2H, J«7,5Hz), 7,48 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,27 20 (s, 1H), 7,14 - 7,02 (AB-kvartetti, 4H), 5,54 (s, 2H), 4,94 (q, 1H, J=6,6Hz), 2,85 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,63 (s, 3H), 1,51 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 48 2-etyyli-5-(hydroksimetyyli)-7-metyyli-3-(2'-(tet-25 ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 5-(etoksikarbonyyli)-2-etyy- li-7-metyyli-3-( 2 ’ - (tetratsol-5-yyli )bifen-4-yyli )metyy- li-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (50 mg) THF:ssä (1 ml), 30 lisättiin -78 °C:ssa di-isobutyylialuminiumhydridiä . (0,534 ml, 1M/THF). Seosta pidettiin tunnin ajan « -78 °C:ssa, minkä jälkeen se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin H0Ac:n l-%:ista vesiliuosta (2 ml). Uuttaen jatkotyöstämällä (EtOAc) ja puhdistamalla 35 (Si02, 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 28 mg kiin teää ainetta, ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,57 (t, 2H, « « il t lilt) l i I M i 73 - 95908 J=7,5Hz), 7,48 (t, 2H, J=7,5Hz), 7,26 (s, 1H), 7,08 - 7,02 (AB-kvartetti, 4H), 5,54 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,85 (q, 2H, J*7,5Hz), 2,66 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 49 5 2-etyyli-5-(2-hydroksiprop-2-yyli)-7-metyyli-3- (21-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi-datso[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 5-(etoksikarbonyyli)-2-etyy-li-7-metyyli-3-( 2' -(tetratsol-5-yyll )bifen-4-yyli )metyy-10 li-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (43 mg) THF:ssä (1 ml), lisättiin -78 °C:ssa metyylimagnesiumbromidia (0,77 ml, 3M/eetteri). Uuttaen jatkotyöstämällä (EtOAc, NH4Cl:n vesiliuoksesta) ja puhdistamalla (Si02, 93:3:4, CH2C12/ MeOH/HOAc) saatiin 20 mg otsikkoyhdistettä. ^-nmr (300MHz, 15 CD3OD) 6 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,24 - 7,04 (AB-kvartetti, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,64 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 50 2-etyyli-5-(3-hydroksipent-3-yyli)-7-metyyli-3-20 (2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi- datso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 49 kuvatun kaltaista menetelmää, jolloin metyylimagnesium-bromidin tilalla käytettiin etyylimagnesiumbromidia.
25 ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,20 - 7,02 (AB-kvartetti, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,90 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,65 (s, 3H), 2,07 - 1,79 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,68 (t, 6H, J=7,2Hz).
Esimerkki 51 30 5-amino-2-etyyli-7-metyyli-3- (2 * - (tetratsol-5-yy- li )bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[ 4,5-b] pyridiini • Seosta, jossa oli 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3- ( 2 ' - (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä (2,0 g) ja hydratsiinihydraattia 35 (15 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa 24 tunnin ajan. Kuiviin < · · 74 - 95908 haihduttamalla ja jäännöstä puhdistamalla (Si02, 85:14:2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 1,80 g 5-hydratsino-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)me-tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä. Pelkistämällä metano-5 lissa (50 ml) 1 atm:n vetypaineessa W-2-Raney-nikkelillä (1 ml, 50-%:inen vesldispersio) huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan saatiin puhdistuksen jälkeen (S102, 85:14:2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) otsikkoyhdistettä (1,44 g), ^I-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 10 7,10 - 7,00 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,79 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,49 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J*7,5Hz).
Esimerkki 52 5-amino-2-etyyli-7- (trif luor ime tyyli) -3- (2' - (tetrat soi-5-yyli)bi fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-15 [4,5-b]pyridiini
Seokseen, jossa oli 2,6-diamino-4-trifluorimetyy- lipyridiiniä (173 mg) rikkihapossa (3 ml), lisättiin 0 °C:ssa typpihappoa (0,048 ml, d=l,40). Sekoitettu seos lämmitettiin ensin huoneenlämpötilaan, jossa sitä pidet- 20 tiin 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 50 g:lle jäitä, se neutraloitiin lisäämällä NH40H:ta, sitä uutettiin
EtOAc:llä, se suodatettiin 20 g:n Si02:ta läpi (hartsia pestiin EtOAc:llä kunnes keltainen väri eluoitui) sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 70 mg 2,6-diamino- ; 25 3-nitro-4-trifluorimetyylipyridiiniä keltaisena kiinteänä • < aineena. Liuosta, jossa oli edeltävä nitroyhdiste (65 mg) THF:n ja MeOH:n 1:1 seoksessa, hydrattiin (1 atm:n H2-pai-ne, Ra-Ni, 16 tuntia, huoneenlämpötila), minkä jälkeen se suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja muutettiin otsikko-30 yhdisteeksi esimerkissä 21 hahmotellulla menetelmällä. FAB-MS (M*+l) = 465; ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,61 (t, 2H, J=7,8Hz), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (AB-q, 4H), 6,74 (S, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,79 (q, 2H, J=7,5Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,5Hz).
. 95908 75
Esimerkki 53 2-etyyli-5-(metyyliamino)-7-metyyli-3-(2'-(tetrat- sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini 5 Seosta, jossa oli 5-bromi-2-etyyli-7-metyyli-3- (2' - (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä (74 mg), metyyliamiinia (0,6 g) ja EtOH:ta (2 ml), kuumennettiin teräspallossa 180 °C:ssa 16 tunnin ajan. Kuiviin haihduttamalla ja jäännöstä puhdis-10 tamalla (Si02, 90:9:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 34,4 mg otsikkoyhdistettä. ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,60 -7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 4H), 6,33 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (q, 2H, J=7,8Hz), 2,47 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,8Hz).
15 Esimerkki 54 5- (dimetyyliamino)-2-etyyli-7-metyyli-3- (2 ' - (tet-ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 20 53 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nrar (300MHz, CD30D) δ 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (AB-q, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,88 (q, 2H, J-7,8Hz), 2,54 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J=7,8Hz).
Esimerkki 55 25 5-(metyyliamino)-2-propyyli-3-(2 *-(tetratsol-5-yy- li) bi f en- 4-yyli) me tyyl i-3H- imi dat so [ 4,5-b] pyridiini Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 16 kuvatun kaltaista menetelmää. xH-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,69 - 7,55 (m, 3H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,20 - 7,03 (AB-30 q, 4H), 6,52 (d, 1H, J=8,7Hz), 5,47 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), : 2,82 (t, 2H, J=7,3Hz), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,4Hz).
76 - 95908
Esimerkki 56 5 - (diaetyyliaaino) -2-propyyli-3- ( 2' - (tetratsol-5-yyli) bi f en-4-yyli) metyy 1 i-3H-imidat so [ 4,5-b ] pyr i-diini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 16 kuvatun kaltaista menetelmää. xH-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7.67 (d, 1H, J«9Hz), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,00 (AB-q, 4H), 6,63 (d, 1H, J=9Hz), 5,40 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,78 (t, 2H, J«7,5Hz), 1,73 - 1,59 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, 10 J=7,4Hz).
Esimerkki 57 2-etyyli-5-(heksyyliamino)-7-metyyli-3-(21-(tet-ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 53 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (AB-q, 4H), 6,28 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,45 (s, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 20 1,45 - 1,25 (m, 8H), 1,21 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,87 (t, 3H, J=7,0Hz).
Esimerkki 58 5- (2-aminoetyyli)amino-2-etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidat-25 so[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 53 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7.67 (d, 1H, J-6,6Hz), 7,49 - 7,39 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J-8Hz), 6,89 (d, 2H, J=8Hz), 6,33 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 30 3,55 (t, 2H, J=5Hz), 3,12 (t, 2H, J*5Hz), 2,89 (q, 2H, J=7,8Hz), 2,50 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J«7,8Hz).
. » * • · < . 95908 77
Esimerkki 59 5-(karboksimetyy1i)amino-2-etyy1i-7-metyy1i-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidat-so[4,5-b]pyridiini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 53 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD3OD) δ 7,53 - 7,35 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (AB-q, 4H), 6,28 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,74 (q, 2H, J-7,5Hz), 2,49 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J-7,5Hz).
10 Esimerkki 60 2-etyyli-7-metyyli-5- (4-morfolino) -3- (2 ’ -(tetrat-sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 15 53 kuvatun kaltaista menetelmää. ‘H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (t, 2H, J=7,2Hz), 7,17 - 7,05 (AB-q, 4H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,81 (t, 2H, J=5Hz), 3,53 (t, 2H, J=5Hz), 2,87 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,56 (S, 3H), 1,24 (t, 3H, J*7,5Hz).
20 Esimerkki 61 2-etyyli-7-metyyli-5-(metyylitio)-3-(2'-(tetrat-sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 25 53 kuvatun kaltaista menetelmää, jolloin esimerkin 30 tuo- tetta (80,1 g) kuumennettiin natriummetyylitiolaatin kanssa (0,5 g) etanolissa (2 ml) suljetussa putkessa 180 eC:ssa 12 tuntia. Otsikon mukainen yhdiste saatiin puhdistuksen jälkeen, ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,68 - 7,61 30 (m, 2H), 7,51 (t, 2H, J«7,8Hz), 7,19 - 7,03 (AB-q, 4H), f 7,00 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=7,8Hz), 2,58 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J-7,8Hz).
™ 95908
Esimerkki 62 2-etyyli-5-hydroksi-7-metyyli-3- (2 1 -(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri-diini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 53 kuvatun kaltaista menetelmää käsittelemällä esimerkin 30 tuotetta (0,21 g) vesipitoisella natriumhydroksilla refluksoiden tätä etanolissa, jolloin puhdistuksen jälkeen saatiin otsikon mukainen yhdiste. 1H-nmr (300MHz, CD30D) δ 10 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,06 (näennäinen s, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,55 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 63 5-etoksi-2-etyyli-7-metyyli-3-(21-(tetratsoi-5-yy-15 li)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 53 kuvatun kaltaista menetelmää saattamalla esimerkin 30 yhdiste reagoimaan natriumetoksidin kanssa suljetussa putkessa 180 °C:ssa 12 tunnin ajan, jolloin puhdistuksen jäl-20 keen saatiin otsikon mukainen yhdiste, ^-nmr (300MHz, CD30D) δ 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,17 - 7,04 (AB-q, 4H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J=7,2Hz), 2,86 (q, 2H, J=7,8Hz), 2,56 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J=7,2Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,8Hz).
25 Esimerkki 64 5-(asetamidoetyy1i)amino-2-etyy1i-7-metyyli-3-(2'-(t etr at soi - 5-yy 1 i) b i f en - 4 - yy 1 i) me tyy 1 i - 3H - imi da t-so[4,5-b]pyridiini
Liuokseen, jossa oli 5-(2-aminoetyyli)amino-2-30 etyyli-7-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)me-·, tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (20 mg) THF:ssä (1 ml), lisättiin AcCl:ää (3,4 mikrolitraa) ja trietyyliamiinia (18 mikrolitraa). Tunnin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä puhdistettiin (Si02, 80:20:1, 35 CHCl3/MeOH/NH4OH), jolloin saatiin 17 mg otsikkoyhdistettä.
· » 95908 79 lH-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,63 - 7,45 (m, 4H), 7,18 - 7,04 (AB-q, 4H), 6,33 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J=5Hz), 3,38 (t, 2H, J=5Hz), 2,86 (q, 2H, J=7,8Hz), 2,47 (S, 3H), 1,90 (S, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,8Hz).
5 Lähtöaine oli valmistettu esimerkissä 56 kuvatulla mene telmällä käyttäen etyleenidiamiinia amiinikomponenttina. Esimerkki 65 2-etyyli-5-metyyli-3- (2' - (tetratsoi-5-yyli)bifen- 4- yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 12 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,85 (d, 1H, J=8Hz), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,31 (kaksois-d, 1H, J=7,2, 1,8Hz), 7,16 (d, 1H, J=8Hz), 6,92 -6,74 (AB-q, 4H), 5,32 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 1,12 (t, 15 3H).
Esimerkki 66 5- metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi-fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 20 12 kuvatun kaltaista menetelmää, ’fl-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,87 (d, 1H, J=8Hz), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J=8Hz), 7,09 (näennäinen singletti, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,63 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz).
25 Esimerkki 67 6- metyyli-2-propyyli-3-(2,-(tetratsol-5-yyli)bi-fen-4-yyli)metyy1i-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 12 kuvatun kaltaista menetelmää. lH-nmr (300MHz, CD30D) δ 30 8,20 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,07 (näennäinen singletti, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,48 (s, 3H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz).
80 - 95908
Esimerkki 68 6- bromi-7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyl i) bi f en- 4-yyli) metyy 1 i - 3H- imidat so [ 4,5 -b ] pyri -diini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 10, vaihe 1, ja esimerkissä 7 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, asetoni-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 - 7,48 (m, 4H), 7,18 - 7,08 (AB-q, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,67 (s, 3H), 1,80 - 1,75 (m, 10 2H), 0,98 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 69 7- etyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini t-butyylilitiumia (0,978 ml, 1,7 M/pentaani) li- 15 sättiin jäähdytettyyn (-78 °C) liuokseen, jossa oli 7-me-tyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (97 mg, 0,554 mmol) THFrssä (5 ml). Kahden tunnin kuluttua reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen 1 minuutiksi, minkä jälkeen se jäähdytettiin takaisin -78 °C:seen. Seokseen lisättiin 20 Mel:tä (0,172 ml) ja sitä sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se lämmitettiin jälleen 0 °C:seen 1 minuutiksi, ja keskeytettiin reaktio tämän jälkeen (lisäämällä NH40H:ta). Uuttaen jatkotyöstämällä ja sitten puhdistamalla (Si02, 2 % MeOH/EtOAc) saatiin 85 mg 7- , 25 etyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, joka muutet tiin otsikkoyhdisteeksi kuten hahmoteltu esimerkissä 7, osa B. ^-nmr (250MHz, CD30D) δ 8,28 (d, 1H, J=6Hz), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J=6Hz), 7,17 - 7,08 (AB-q, 4H), 5,61 (s, 2H), 3,12 (q, 2H, J=9Hz), 30 2,89 (t, 2H, J=9Hz), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,41 (t, 3H, . J=9Hz), 0,99 (t, 3H, J*9Hz).
* Esimerkki 70 7-isopropyyli-2-propyyli-3-(2 * -(tetratsol-5-yyli)-bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 35 7-isopropyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä valmistettiin 7-etyyli-2-propyyli-imidatso[4,5-b]pyridii- ·· 95908 81 nistä metallointi-alkylointireaktiosarjan mukaan, jota kuvattiin esimerkin 69 alkuosassa. Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 7, osa B, kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CDC13) δ 8,11 (d, 1H, J=5Hz), 5 7,88 (kaksois-d, 1H, J=7,5, 1,5Hz), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J=5Hz), 7,03 - 6,85 (AB-q, 4H), 5,37 (s, 2H), 3,48 - 3,34 (m, 1H), 2,56 (t, 2H, J=7,2Hz), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J=6,6Hz), 0,92 (t, 3H, J=7,2Hz).
10 Esimerkki 71 7-etyyli-2-etyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 70 kuvatun kaltaista menetelmää. 1H-nmr (250MHz, CD30D) 6 15 8,21 (d, 1H, J=5Hz), 7,56 - 7,37 (m, 4H), 7,15 (d, 1H, J=5Hz), 7,09 - 6,97 (AB-q, 4H), 5,53 (s, 2H), 3,08 (q, 2H, J=8Hz), 2,88 (q, 2H, J=7,5Hz), 1,38 (t, 3H, J-7,5Hz), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 72 20 6-hydroksimetyyli-7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tet rat soi- 5 -yyli )bi f en- 4-yy li ) metyyli- 3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini Jäähdytettyyn (-78 °C) ja samalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-propyyli-6-bromi-7-metyyli-imidat-25 so[4,5-b]pyridiiniä (540 mg, 2,15 mmol) THFissä (20 ml), lisättiin t-butyylilitiumia (4,40 ml, 1,7 M liuos pentaa-nissa) 30 sekunnin aikana. 45 minuutin kuluttua lisättiin dimetyyliformamidia (0,665 ml), minkä jälkeen edelleen 10 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpö-30 tilaan ja reaktio keskeytettiin lisäämällä NH4Cl:n : 20-%:ista vesiliuosta. EtOAc:llä uuttaen jatkotyöstämällä (4 x 10 ml) ja puhdistamalla (Si02, 4 % MeOH/EtOAc) saatiin 2-propyyli-7-metyyli-imidatso[4,5-b]pyridiini-6-kar-boksaldehydiä (350 mg). Sekoitettuun ja jäähdytettyyn 35 (0 °C) liuokseen, jossa oli saatu aldehydi (300 mg) metano- 82 95908 lissa (15 ml), lisättiin NaBH4:ää (84 mg). 30 minuutin kuluttua lisättiin HOAc:tä (0,1 ml), seosta lämmitettiin (huoneenlämpötilaan asti), se haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin (Si02, 10 % MeOH/CH2Cl2), jolloin 5 saatiin 190 mg 6-hydroksimetyyli-7-metyyli-2-propyyli-imi-datso[4,5-b]pyridiiniä öljynä. Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 7, osa B, kuvatun kaltaista menetelmää. ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 8,25 (s, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 4H), 7,18 - 7,09 (AB-q, 4H), 5,52 (s, 2h), 4,79 10 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,70 (s, 3H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 73 2-propyyli-7-(p-tolyyli)-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)-bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 41 kuvatun kaltaista menetelmää, jolloin organomagnesium-reagenssina käytettiin p-tolyylimagnesiumbromidia.
^-nmr (300MHz, CDC13) δ 7,95 - 7,84 (m, 3H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,98 -20 6,93 (AB-q, 4H), 5,45 (s, 2H), 2,49 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,38 (s, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=7,5Hz). Esimerkki 74 2-propyyli-7-metyyli-6- (p-tolyyli) -3- (2' - (tetrat-sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-25 [4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 41 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CDC13) 6 8,13 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,16 - 7,04 (m, 6H), 5,57 (s, 2H), 30 2,87 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,57 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,78 - : 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J»=7,5Hz).
* Esimerkki 75 5-kloori-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen- 4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen lähtöaineena 5-kloori-2,3-pyridiinidiamiinia ja esimerkissä 9 kuvatun 95908 83 kaltaista menetelmää. 1H-nmr (300MHz, 1:1 CD30D/CDC13) 6 7,90 (d, 1H, J»8,4Hz), 7,64 - 7,39 (m, 4H), 7,24 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,10 - 7,00 (AB-q, 4H), 5,44 (s, 2H), 2,73 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7,5Hz).
5 Esimerkki 76 6- amino-5,7-dimetyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsoi- 5-yyll )blfen-4-yyli )metyyll-3H-imidats°[4,5-b]pyri-diini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen lähtöaineena 10 3,5,6-triamino-2,4-lutidiinia ja esimerkissä 16 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,06 (s, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,72 - 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=7,5Hz).
15 Esimerkki 77 7- metyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi-f en-4-yyli )metyyli-3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiini-4-oksidi
Liuosta, jossa oli 7-metyyli-2-propyyli-3-(2'-20 (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5- b]pyridiiniä (9 mg) m-klooriperoksibentsoehappoa (6 mg) CHCl3:ssa (2 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Liuos kuiviin haihduttamalla ja jäännöstä puhdistamalla (Si02, 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) saatiin 4 mg . 25 otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 8,07 (d, 1H, J=6Hz), 7,60 - 7,43 (m, 4H), 7,19 (d, 1H, J=6Hz), 7,09 (s, 4H), 6,14 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,63 (s, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=7,5Hz). Esimerkki 78 30 5,7-dimetyyli-6-hydroksi-2-propyyli-3-(2'-(tetrat- sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa diatsotoimalla ensin 6-amino-5,7-dimetyyli-2-propyyli-3-(2'-(tetratsol-35 5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä • · 95908 84 kons. HCltssä 1 ekvivalentilla NaN02:ta huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin ajan ja neutraloidaan sitten (NH40H), uutetaan ja puhdistetaan.
5 Esimerkki 79 5.7- dimetyyli-2-(3,3,3-trifluoriprop-2-yyli)-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imi-datso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 12 kuvat-10 tuun tapaan. FAB-MS (M++l) = 478.
Esimerkki 80 2-(3-butyn-l-yyli)-5,7-dimetyyli-3-(2'-(tetratsol- 5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri-diini 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 12 kuvat tuun tapaan. Rf = 0,52 (tie, Merck Kieselgel 60 F-254, 40:10:1, CHCl3/MeOH/NH4OH-liuos).
Esimerkki 81 5.7- dimetyyli-2-metyyli-3- (2 ' - (tetrat soi-5-yyli) - 20 bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 12 kuvattuun tapaan. FAB-MS (M*+l) * 396. 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (AB-q, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,50 (s, 25 3H).
Esimerkki 82 7-kloori-2-etyyli-5-metyyli-3-(2 * — (tetratsol-5-yyl i) bi f en- 4 -yyli) me tyy 1 i - 3H- imidat so [ 4,5 -b ] pyri -diini 30 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä . 30, vaihe 1, ja esimerkissä 31 kuvatun kaltaista menetel- mää ja lähtöaineena 5-metyyli-2-etyyli-imidatso[4,5-b]py-ridiiniä. ^-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,10 (s, 4H), 5,55 (s, 35 2H), 2,86 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,61 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,5Hz).
• « - 95908 85
Esimerkki 83 2-etyyli-5-metyyli-7- (4-morfolino) -3- (2 ’ - (tetrat- sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen lähtöaineena 7-kloori-2-etyyli-5-metyyli-3-(2'-(tetratsol-5-yyli)bi-fen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä ja esimerkissä 67 kuvatun kaltaista menetelmää. xH-nmr (300MHz, CD3OD) δ 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,12 -10 6,90 (AB-q, 4H), 6,51 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,95 -3,78 (m, 8H), 2,74 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,50 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 84 2-etyyli-5-metyyli-7-(metyyliamino)-3-(2'-(tetrat-15 sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 64 kuvatun kaltaista menetelmää käyttämällä lähtöaineina esimerkin 82 tuotetta ja metyyliamiinia. Hl-nmr (300MHz, 20 CD3OD) 6 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,11 - 6,90 (AB-q, 4H), 6,37 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,75 (q, 2H, J-=7,5Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz).
Esimerkki 85 .. 25 7-(dimetyyliamino)-2-etyyli-5-metyyli-3-(2' - (tet- * · ratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 64 kuvatun kaltaista menetelmää käyttämällä lähtöaineina 30 esimerkin 82 tuotetta ja metyyliamiinia. ^-nmr (300MHz, CD3OD) 6 7,58 - 7,39 (m, 4H), 7,13 - 6,87 (AB-q, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,46 (s, 6H), 2,73 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,49 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,5Hz).
• · 86 - 95908
Esimerkki 86 2-etyyli-5-metyyli-7-(metyylitio)-3-(2'-(tetrat-sol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 61 kuvatun kaltaista menetelmää, ^-nmr (300MHz, CD3OD) δ 7,55 - 7,38 (m, 4H), 7,18 - 6,95 (AB-q, 4H), 7,00 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,81 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,62 (s, 3H), 2,60 (S, 3H), 1,22 (t, 3H, J=7,5Hz).
10 Esimerkki 87 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(4'-kloori-2'-(tetratsol- 5-yyli) bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b] pyridiini
Vaihe 1; 2-syaani-4-nitro-4’-metyylibifenyyli 15 Liuokseen, jossa oli p-tolyylitrimetyylitinaa (389 mg, 1,525 mmol) kuivassa tolueenissa (5 ml), lisättiin typpisuojakaasussa 2-bromi-5-nitrobentsonitriiliä (276 mg, 1,22 mmol) ja Pd(PPh3)4:ää (176 mg, 10 mol-%). Reaktioseosta keitettiin samalla sekoittaen ja palautus-20 jäähdyttäen typpisuojakaasussa 24 tunnin ajan, minkä jäl keen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seosta laimennettiin lisäämällä EtOAc:tä, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin eroon Celite-kakun läpi. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen saatua jäännöstä paisunta-25 kromatografisesti silikageelikolonnissa puhdistamalla
Hex/EtOAc:llä (10:1) eluoiden saatiin 214 mg (74 %) ot-sikkoyhdistettä lievästi kellertävänä kiinteänä aineena, ^-nmr (300MHz, CDC13) 6 2,42 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (kaksois-d, 1H), 8,61 (s, 1H). 30 Vaihe 2: N-trifenyylimetyyli-5-(4'-metyyli-4-nit- . robifen-2-yyli)tetratsoli ! Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttäen lähtöaineena 2-syaani-4-nitro-4'-metyylibifenyyliä (vaihe 1) EP-hake-musjulkaisussa 0 291 969 kuvattujen menetelmien mukaan. 35 1H-nmr (300MHz, CDC13) 6 2,28 (s, 3H), 6,89 (d, 6H), 6,98 • · i il : aa < mu n in . t - 95908 87 (AB-q, 4H), 7,22 - 7,37 (komp., 9H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (kaksois-d, 1H), 8,75 (d, 1H).
Vaihe 3: N-trifenyylimetyyli-5-(4-kloori-4'-metyy-libifen-2-yyli)tetratsoli 5 Liuosta, jossa oli N-trifenyylimetyyli-5-(4'-me- tyyli-4-nitrobifen-2-yyli)tetratsolia (0,115 g, 0,224 mmol) MeOH/DMF:ssä (2 ml/12 ml), hydrattiin 2,8 kp/cm2 vetypaineessa käyttäen katalysaattoria 10 % Pd/C:tä (50 mg) huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Reak-10 tioseos suodatettiin Celite-kakun läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Trifenyylimetyyliryhmä poistui hydrauksessa. Epäpuhdas 4-aminoyhdiste liuotettiin jää-etikkaan (3 ml) ja saatu liuos lisättiin hitaasti jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli NaN02:ta (28,8 mg, 15 0,417 mmol) kons. rikkihapossa (1 ml). Diatsoniumliuosta sekoitettiin huolellisesti 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se lisättiin jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli CuCliää (0,449 g, 20 ekv.) kons. HCl:ssä. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin veteen ja 20 uutettiin Et20/Et0Ac:llä. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Tuotetta puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden Hex/EtOAc/HOAc:llä (80:20:1), jolloin saatiin 27 mg (45 % 25 kahdesta vaiheesta) 5-( 4-kloori-41 -metyylibifen-2-yyli)-tetratsolia. Vapaa tetratsoli liuotettiin CH2Cl2:een (3,5 ml) ja liuokseen lisättiin NEt3:ea (0,035 ml, 2,5 ekv.) ja Ph3CCl:ää (27 mg, 1,0 ekv.). 30 minuutin kuluttua reaktioseosta laimennettiin lisäämällä Et20:ta, minkä 30 jälkeen se pestiin 10-%:isella sitruunahapolla, 1 N nat-riumhydroksidiliuoksella sekä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin kidevedettömällä MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 51,2 mg (100 %) epäpuhdasta N-trifenyylimetyyli-5-(4-kloori-4'-metyylibi-35 fen-2-yyli)tetratsolia. ^-nmr (300MHz, CDC13) 6 2,26 (s, • · - 95908 88 3H), 6,91 (d, 6H), 6,94 (AB-q, 4H), 7,20 - 7,25 (komp., 7H), 7,43 (kaksois-d, 1H), 7,99 (kaksois-d, 1H).
Valhe 4: N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyyli-4-klooribifen-2-yyli)tetratsoli 5 Otslkkoyhdiste valmistettiin käyttäen lähtöaineena N-trifenyylimetyyli-5-( 4-kloori-4 ' -metyylibifen-2-yyli ) -tetratsolia (vaiheet 1 - 3) sekä EP-hakemusjulkaisussa 0 291 969 kuvattuja menetelmiä.
Vaihe 5: 5,7-dimetyyli-2-etyyli-3-(4'-kloori-2'- 10 (tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso- [4,5-b]pyridiini
Otslkkoyhdiste valmistettiin 5,7-dimetyyli-2-etyy-li-imidatso[4,5-b]pyridiinistä ja N-trifenyylimetyyli-5-(4'-bromimetyyli-4-klooribifen-2-yyli)tetratsolista esi-15 merkissä 7 kuvattuun tapaan, minkä jälkeen se eristettiin HCl-suolana. ^-nmr (300MHz, CD3OD) δ 1,38 (t, 3H), 2,72 (s, 6H), 3,28 (q, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (kaksois-d, 1H), 7,76 (d, 1H); FAB-massaspektri, m/e 444 (M+H, C24H22N7Cl:lle 20 laskettu: 444).
Esimerkki 88 5- (asetoksimetyyli) -2-etyyli-7-metyyli-3- (2 * -tet-ratsol-5-yyli)blfen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini 25 Seosta, jossa oli 2-etyyli-5-(hydroksimetyyli)-7- metyyli-3-( (2' -tetratsol-5-yyli)bifen-4-yyli )metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (34 mg), asetanhydridiä (0,25 ml) ja trietyyliamiinia (0,5 ml) CH2Cl2:ssa (2 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Uuttaen 30 jatkotyöstämällä (EtOAc) H0Ac:n laimeasta vesiliuoksesta ja puhdistamalla (Si02, 80:20:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH-liuos) : ‘ saatiin 30 mg otsikkoyhdistettä. FAB-MS: M+l « 468; 1H-nmr (300MHz, CD30D) 6 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,13 - 7,02 (AB-kvartetti, 4H), 5,53 (s, 35 2H), 5,23 (s, 2H), 2,86 (q, 2H, J=7,5Hz), 2,63 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J«7,5Hz).
- · ·
Claims (11)
- 89 - 95908 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten, angiotensiini-(II)-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-5 yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R7a 10 c r-< jG N N R7b jossa
- 20 R1 on (a) -NHS02CF3, (b) -CH2-S02-NH2, tai (c) -CH2S02NHC0-R23a, jossa R23a on Cj-C^-alkyyli tai fenyyli,
- 25 R6 on Ci-Cg-alkyyli, joka voi olla substituoitu Cj-Ci-alkoksilla, trifluori-C^-C^-alkyyli, syklopropyyli tai C2-C6 -alkynyyli, R7“ merkitsee vetyä, suoraketjuista tai haarautunutta Ci-Cj-alkyyliä, ryhmää N(R23b)(R4), jossa R23b on vety tai 30 C2-C4-alkyyli ja R4 on Cj-Ce-alkyyli, -S-iCj-C^alkyyliä), p-tolyyliä tai morfolinoa, ja R7b on (a) vety, (b) Cj-C^alkyyli, joka on substituoimaton tai sub-35 stituoitu ryhmillä -OH tai -0C0R4, jossa R4 on Cj-Cg-alkyy- li, so 95908 (c) halogeeni, (d) trifluori-C1-C4-alkyyli, (e) -OH, (f) -NH2, 5 (g) -N(R23c)(R4), jossa R23c on vety tai C1-C4-alkyyli ja R4 on Ci-Cg-alkyyli, (h) -O-iC^-CJ-alkyyli, (i) -C02R4, jossa R4 on vety, C^-Cg-alkyyli tai bentsyyli, 10 (j) -CONH2, (k) fenyyli, (l) morfolino, (m) -CN, (n) tetratsol-5-yyli, 15 (o) -S-iC^-C^J-alkyyli, (p) morfolin-4-yylikarbonyyli, tai (q) -CO-C^-C^-alkyyli, tunnettu siitä, että: (A) yhdiste, jonka kaava on:
- 20 R7* >*-<NxS
- 25 H jossa R6, R7a ja R7b ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
- 30 Q / ch2 Φ 35 r1 σ 2 95908 jossa R1 on edellä määritelty ja Q on poistuva ryhmä, kuten halogenidi tai pseudohalogenidi, minkä jälkeen suojaryhmät poistetaan tarvittaessa, tai (B) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joissa R1 on -CH2S02NHC0R23e, saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste (5) R7a N N R7b I π CH?^. U 5 jossa R6, R7“ ja R7b ovat edellä määriteltyjä ja R on -CH2S02NH2, reagoimaan sellaisen yhdisteen reaktiivisen joh- 20 dannaisen kanssa, jonka kaava on: R23aCOOH 6 25 jossa R23* on edellä määritelty, minkä jälkeen suo jaryhmät poistetaan tarvittaessa, tai (C) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on -NHS02CF3, saatetaan edellä määritelty kaavan (1) mukainen yhdiste reagoimaan edellä 30 määritellyn kaavan (2) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R1 on nitro, näin saatu yhdiste hydrogenoidaan nitroryhmän muuttamiseksi aminoryhmäksi, ja näin saatu aminoyhdiste käsitellään trifluorimetaanisulfonihappoanhydridillä, minkä jälkeen haluttaessa 35 (a) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on halo geeni, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on syano, 95908 (b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on syano, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi,jossa R7b on karboksi, (c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on kar-5 boksi, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli, (d) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on syano, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on karboksamido, 10 (e) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on alkok sikarbonyyli, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on morfolinokarbonyyli, (f) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on halogeeni, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa
- 15 R7b on alkyyli tai fenyyli, (g) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on syano, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on tetratsol-5-yyli, (h) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on syano, 20 muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on asyyli, (i) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on asyyli, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on hydroksialkyyli, , 25 (j) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on alkok sikarbonyyli, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on hydroksialkyyli, (k) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on halogeeni, muutetaan kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 30 R7b on amino, tai . (1) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7b on halo geeni, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7b on alkyyliamino tai dialkyyliamino. • · 93 95908 Förfarande för framställning av 3-(2 *-(substitue-rad )bifen-4-yl )metyl-3H-imidazo[4, 5-b] pyridinföreningar, 5 vilka har formeln (I) och är användbara som angiotensin-(II )-antagonister, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, R7 a 10 R^I1 N ΝΛβ» I n ^|) R1 där
- 20 R1 är (a) -NHS02CF3, (b) -CH2-S02-NH2, eller (C) -CH2S02NHC0-R23a, där R23· är Cj-C^-alkyl eller fenyl,
- 25 R6 är C^-C,-alkyl, soin kan vara substituerad med Cj-C^-alkoxi, trifluor-Cj-^-alkyl, cyklopropyl eller C2-C6-alkynyl, R7a betecknar väte, en rakkedjad eller förgrenad Cj-Cg-alkyl, en grupp N(R23b)(R4), där R23b är väte eller 30 Cj-C4-alkyl och R4 är C^-Cg-alkyl; -S-tC^-C^-alkyl), p-tolyl eller morfolino, och R7b är (a) väte, (b) Cj-Cj-alkyl, som är osubstltuerad eller substi-35 tuerad med grupper -OH eller -OCOR4, där R4 är C^-C^-alkyl, 94 95908 (c) halogen, (d) trifluor-C^-C^-alkyl, (e) -OH, (f) -NH2, 5 (g) -N(R23c) (R4), där R23c är väte eller C^-C^-alkyl och R4 är Cj-Cg-alkyl, (h) -0-(Cj-C4)-alkyl, (i) -C02R4, där R4 är väte, C^-C^-alkyl eller bensyl, (j) -C0NH2, 10 (k) fenyl, (l) morfolino, (m) -CN, (n) tetrazol-5-yl, (o) —S— (Cj^—C4) —alkyl, 15 (p) morfolin-4-ylkarbonyl, eller (q) -CO-Ci-C^alkyl, kännetecknat därav, att (A) en förenlng, som har formeln: R7a 20 j r6 / f Ί I R H 25 _1 där R6, R7“ och R7b är ovan deflnlerade, omsätts med en fö-rening, som har formeln: Q 30 / ch2 ό σ 2 959C8 där R1 är ovan definierad och Q Sr en avgäende grupp, säsom en halogenid eller en pseudohalogenid, var-efter skyddsgrupperna eventuellt avlägsnas, eller (B) för framställnlng av sädana förenlngar med for-5 mein (I), där R1 är -CH2S02NHC0R23a omsätts en förening (5) med formeln (I) R7a " ’‘-/Λ N N p7b eno?. u 5 där R6, R7* och R7b är ovan definierade och R är
- 20 -CH2S02NH2, med ett reaktivt derivat av en sädan förening, som har formeln: R23aCOOH 6 25 där R23· är ovan definierad, varefter skyddsgrupperna eventuellt avlägsnas, eller (C) för framställnlng av sädana förenlngar med formeln (I), där R1 är -NHS02CF3, omsätts den ovan definierade 30 föreningen med formeln (1) med den ovan definierade för- eningen, som har formeln (2), där R1 är nitro, den sä er-hällna föreningen hydrogeneras för att omvandla nitrogrup-pen tili en aminogrupp, och den sä erhällna aminoföreningen behandlas med trifluormetansulfonsyraanhydrid, 35 varefter, om sä önskas 95908 (a) omvandlas en förening roed formeln (I), där R7b är halogen, till en förening med formeln (I), där R7b är cyano, (b) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b 5 är cyano, till en förening med formeln (I), där R7b är kar- boxi, (c) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är karboxi, till en förening med formeln (I), där R7b är alkoxikarbonyl eller bensyloxlkarbonyl, 10 (d) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är cyano, till en förening med formeln (I), där R7b är kar-boxamido, (e) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är alkoxikarbonyl, till en förening med formeln (I), där
- 15 R7b är morfolinokarbonyl, (f) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är halogen, till en förening med formeln (I), där R7b är alkyl eller fenyl, (g) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b 20 är cyano, till en förening med formeln (I), där R7b är tet- razol-5-yl, (h) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är cyano, till en förening med formeln (I), där R7b är acyl, 25 (i) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är acyl, till en förening med formeln (I), där R7b är hydroxialkyl, (j) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b är alkoxikarbonyl, till en förening med formeln (I), där 30 R7b är hydroxialkyl, , (k) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b * är halogen, till en förening med formeln (I), där R7b är amino, eller (1) omvandlas en förening med formeln (I), där R7b 35 är halogen, till en förening med formeln (I), där R7b är alkylamino eller dialkylamino. t ·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI943730A FI97471C (fi) | 1990-05-29 | 1994-08-12 | Menetelmä angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N-bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiinin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35897189A | 1989-05-30 | 1989-05-30 | |
| US35897189 | 1989-05-30 | ||
| US07/516,286 US5332744A (en) | 1989-05-30 | 1990-05-04 | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US51628690 | 1990-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902661A0 FI902661A0 (fi) | 1990-05-29 |
| FI95908B FI95908B (fi) | 1995-12-29 |
| FI95908C true FI95908C (fi) | 1996-04-10 |
Family
ID=27000271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902661A FI95908C (fi) | 1989-05-30 | 1990-05-29 | Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400974A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0813816B2 (fi) |
| CN (1) | CN1048546A (fi) |
| AU (1) | AU632127B2 (fi) |
| CA (1) | CA2017773A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280696B6 (fi) |
| FI (1) | FI95908C (fi) |
| HU (1) | HUT55014A (fi) |
| IL (1) | IL94390A (fi) |
| NO (1) | NO177387C (fi) |
| PT (1) | PT94181B (fi) |
| SK (1) | SK256890A3 (fi) |
Families Citing this family (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
| US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE19675036I2 (de) * | 1990-02-19 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Acylverbindungen. |
| US5194379A (en) * | 1990-05-11 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for the preparation of hydroxylanol imidazo (4,5-b) pyridines useful as angiotensin II receptor antagonists |
| CA2041763A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| AU653524B2 (en) | 1990-06-08 | 1994-10-06 | Roussel-Uclaf | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| AU7983691A (en) * | 1990-06-15 | 1992-01-07 | G.D. Searle & Co. | 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
| CA2044806A1 (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-19 | Roland Jaunin | Purine derivatives |
| CA2047029A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-01-20 | Shieh-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| PT98673B (pt) * | 1990-08-15 | 1999-01-29 | British Bio Technology | Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios |
| PT98674B (pt) * | 1990-08-15 | 1999-01-29 | British Bio Technology | Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios |
| EP0546102B1 (en) * | 1990-08-29 | 1997-10-15 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| US5703071A (en) * | 1990-08-29 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| WO1992004343A1 (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tetrahydrobenzazole derivative |
| US5091390A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs |
| US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
| US5470975A (en) * | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
| AU9024591A (en) * | 1990-10-25 | 1992-05-26 | G.D. Searle & Co. | Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| US5472967A (en) * | 1991-02-20 | 1995-12-05 | Synthelabo | 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| EP0502575A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
| CA2062558A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Prasun K. Chakravarty | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| EP0503838A3 (en) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
| US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
| US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5151435A (en) * | 1991-04-08 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole |
| TW274551B (fi) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| JPH05112533A (ja) * | 1991-05-08 | 1993-05-07 | Upjohn Co:The | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| EP0586513A1 (en) * | 1991-05-10 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists |
| US5436259A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists |
| US5162340A (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| TW221997B (fi) * | 1991-05-16 | 1994-04-01 | Glaxo Group Ltd | |
| AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
| GB9113626D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| AU2338992A (en) * | 1991-07-26 | 1993-03-02 | G.D. Searle & Co. | Carbonate-substituted imidazo(4,5-d) pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
| US5332750A (en) * | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
| AU644540B2 (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
| US5354759A (en) * | 1991-09-12 | 1994-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds |
| GB9201789D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
| TW300219B (fi) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| CA2079982A1 (en) * | 1991-10-07 | 1993-04-08 | Stephen E. De Laszlo | Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
| GB9121727D0 (en) * | 1991-10-14 | 1991-11-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2683819B1 (fr) * | 1991-10-28 | 1994-02-11 | Synthelabo | Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4140519A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| DE4141788A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| ES2142817T3 (es) * | 1991-12-27 | 2000-05-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Compuestos triciclicos como antagonistas de la angiotensina ii. |
| US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
| GB2263637A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists |
| GB9201715D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Ici Plc | Chemical process |
| US5312958A (en) * | 1992-01-31 | 1994-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds |
| FR2687677B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1996-10-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JPH07507271A (ja) * | 1992-03-03 | 1995-08-10 | 藤沢薬品工業株式会社 | アンジオテンシン１１拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
| US5208235A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives |
| US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
| DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
| WO1993019060A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | The Green Cross Corporation | Isoindazole compound |
| US5478832A (en) * | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
| JP3332234B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2002-10-07 | シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド | アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての置換インドール類 |
| DE4305602A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| FR2693197B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
| CA2139930A1 (en) * | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Alan Martin Birch | Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
| DE4225835A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| US5359073A (en) * | 1992-11-24 | 1994-10-25 | G. D. Searle & Co. | Substituted-phenyl (N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide)-1H/3H-imidazo[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists |
| US5376666A (en) * | 1992-11-30 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl |
| DE69332736T2 (de) * | 1992-12-07 | 2004-03-25 | Eisai Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
| IT1263804B (it) * | 1993-01-22 | 1996-09-03 | Luso Farmaco Inst | Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista |
| DE4302956A1 (de) * | 1993-02-03 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| DE4318813A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| EP0628559B1 (en) * | 1993-06-10 | 2002-04-03 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| DE4320432A1 (de) * | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| DE4339868A1 (de) * | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| KR0151816B1 (ko) * | 1994-02-08 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| ES2079315B1 (es) * | 1994-02-24 | 1996-10-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas imidazopiridinas. |
| KR0151819B1 (ko) * | 1994-06-11 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| IL133800A0 (en) | 1997-07-03 | 2001-04-30 | Du Pont Pharm Co | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| SK18822000A3 (sk) * | 1998-07-06 | 2001-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora |
| JP3923255B2 (ja) | 1998-07-15 | 2007-05-30 | 帝人株式会社 | チオベンズイミダゾール誘導体 |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| WO2004009091A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver x receptor agonists |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| CN101006078A (zh) | 2004-06-17 | 2007-07-25 | 惠氏公司 | 促性腺素释放激素受体拮抗剂 |
| CN1968948A (zh) | 2004-06-17 | 2007-05-23 | 惠氏公司 | 用于制备***释放激素受体拮抗剂的方法 |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7538113B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582636B2 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP2057160A1 (en) | 2006-08-08 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011526881A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-20 | ファイザー・インク | ジアリール化合物およびそれらの使用 |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR101117128B1 (ko) * | 2009-06-02 | 2012-03-14 | 한국화학연구원 | 페닐테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| US8372862B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-02-12 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis or obesity comprising phenyltetrazole derivative |
| CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| KR20140040801A (ko) * | 2011-07-15 | 2014-04-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 아자벤즈이미다졸 유도체 |
| EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| GB201321741D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| BR112018077075A2 (pt) | 2016-06-29 | 2019-04-30 | Universite De Montreal | heterociclos de biarilmetila |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347290A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3445299A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1990
- 1990-05-14 IL IL9439090A patent/IL94390A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 SK SK2568-90A patent/SK256890A3/sk unknown
- 1990-05-25 CZ CS902568A patent/CZ280696B6/cs unknown
- 1990-05-28 PT PT94181A patent/PT94181B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 AU AU56024/90A patent/AU632127B2/en not_active Ceased
- 1990-05-29 HU HU903243A patent/HUT55014A/hu unknown
- 1990-05-29 CA CA002017773A patent/CA2017773A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-29 NO NO902384A patent/NO177387C/no unknown
- 1990-05-29 CN CN90103234A patent/CN1048546A/zh active Pending
- 1990-05-29 FI FI902661A patent/FI95908C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 EP EP19900305850 patent/EP0400974A3/en not_active Withdrawn
- 1990-05-30 JP JP2138653A patent/JPH0813816B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL94390A (en) | 1996-03-31 |
| NO902384D0 (no) | 1990-05-29 |
| SK279218B6 (sk) | 1998-08-05 |
| EP0400974A3 (en) | 1991-10-23 |
| FI95908B (fi) | 1995-12-29 |
| JPH0813816B2 (ja) | 1996-02-14 |
| NO177387B (no) | 1995-05-29 |
| EP0400974A2 (en) | 1990-12-05 |
| JPH0395181A (ja) | 1991-04-19 |
| HU903243D0 (en) | 1990-10-28 |
| HUT55014A (en) | 1991-04-29 |
| AU5602490A (en) | 1990-12-06 |
| FI902661A0 (fi) | 1990-05-29 |
| PT94181B (pt) | 1997-06-30 |
| CN1048546A (zh) | 1991-01-16 |
| CA2017773A1 (en) | 1990-11-30 |
| NO177387C (no) | 1995-09-06 |
| AU632127B2 (en) | 1992-12-17 |
| CZ280696B6 (cs) | 1996-04-17 |
| NO902384L (no) | 1990-12-03 |
| CZ256890A3 (en) | 1995-02-15 |
| PT94181A (pt) | 1991-01-08 |
| SK256890A3 (en) | 1998-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95908C (fi) | Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5332744A (en) | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists | |
| EP0399732B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US5102880A (en) | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists | |
| EP0399731B2 (en) | Azaindenes | |
| US5962491A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| FI108434B (fi) | Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US7538133B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| CA2036618C (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| US5157026A (en) | Oxo-purines as angiotensin II antagonists | |
| EP0400835A1 (en) | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists | |
| JPH0739414B2 (ja) | インドール又はジヒドロインドールを含むアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| SI9200095A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| EP0640084A1 (en) | 6-AMINO SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-b]PYRIDINES AS ANGIOTENSIN II ANTAGONISTS | |
| EP0499415A1 (en) | Pyridine and quinoline derivatives, processes for their manufacture and their use as angiotensin II antagonists | |
| US5250554A (en) | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors | |
| CA2144374A1 (en) | Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| JPH05255327A (ja) | 複素環式誘導体 | |
| CZ20011981A3 (cs) | Sulfonamidové sloučeniny | |
| FI97471C (fi) | Menetelmä angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N-bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiinin valmistamiseksi | |
| WO1993019060A1 (en) | Isoindazole compound | |
| HRP930776A2 (en) | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin ii antagonists | |
| IE74902B1 (en) | Benzimidazole derivatives their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO INC. |