PT98674B - Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios Download PDF

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Description

Este invento relaciona-se principalmente com novos compostos que são antagonistas do factor Activador das Plaquetas (PAF).
O Factor Activador das Plaquetas (PAF) é um fosfolípido r bioactivo que foi identificado como l-0-hexadecil/octadecil-2acetil-sn.gliceril-3-fosforil colina. PAF é libertado directamente a partir de membranas celulares e faz a mediação de uma série de efeitos potentes e específicos sobre células alvo resultando numa série de respostas fisiológicas que incluem hipotensão, trombocitopenia, broncoconstrição, choque circulatório, e permeabilidade vascular aumentada (edema/eritema). É sabido que estes efeitos fisiológicos ocorrem em muitas doenças inflamatórias e alérgicas e verificou-se que PAF se encontrava envolvido numa certo número dessas situações incluindo a asma, choque por endotoxinas, glomerulonefrite, regulação imunitária, rejeição de transplantes, úlcera gástrica, psoríase, isquémia cerebral, miocãrdica e renal. Assim os compostos do invento devido à sua capacidade para antagonizarem as acções do PAF, devem ser importantes para o tratamento de qualquer uma das situações referidas anteriormente.
Os compostos que foram apresentados como possuidores de actividade como antagonistas do PAF incluem compostos que são estruturalmente relacionados com a molécula do PAF tais como derivados do glicerol (EP-A-0 238 202), e compostos heterocíclicos tais como 2,5-diaril tetrahidrofuranos (EP-A-0 144 804) e derivados da imidazopiridina (EP-A-0 260 613 e WO-A-8 908 653). Foram também apresentados outros derivados da imidazopiridina (US-4.914.108 e US-4.962.106).
novos e presente invento proporciona úteis de benzenessulfonamida de uma série de derivados aril-, alquil-, e em particular alcoxi-, benzimidazoilmetilo e beiizenessulfonamida de imidazopiridilmetilo e seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, e suas utilizações farmacêuticas como antagonistas do PAF. Estes derivados, e em particular os derivados alcoxi, em contraste com os compostos apresentados nas referências indicadas ariteriormente, apresentam uma actividade antagonista do PAF muito elevada.
De acordo com um primeiro aspecto do invento proporciona-se um composto da fórmula geral I;
em que:
A1 é =N-, =CH- ou ^CR1-;
A2 é =N-, =CH- ou =CR2-;
2 contanto que, quando um de entre A e A e um átomo de azoto, o 12..
outro de entre A e A seja diferente de um átomo de azoto;
R representa hidrogénio, -C^^-Cg alquilo, -C2-Cg alquenilo, -C2~Cg alquinilo, halogéneo ou -OC1~Cg alquilo;
2
R e R cada um deles mdependentemente representa hidrogéneo, -C^-Cg alquilo, -C2~Cg alquenilo, -C2-Cg alquinilo, halogéneo, -CN, -C02H/ “CO2Cl”C6 alt3uil°z -CONH2, -CHO, -CH2OH, -CF3, -0C.~C alquilo, -SC.-C- alquilo, -SOC -C alquilo, -SO„C -C alquilo, -NH2, -NHCOMe ou -N02, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel fenilo reunido;
alquilo, -C.-Ct alquenilo, 2 o
-Cl-C6
R representa hidrogéneo,
-C2~Cg alquinilo, -OC1-Cg alquilo, -SC^-Cg alquilo, -(C^-Cg alquilo)OC^-Cg alquilo, -(C^-Cg alquil)SC^-Cg, -CF3, “(Ci“C6 alquil)fenilo, -C„-C cicloalquilo ou tiofenilo;
o
R representa hidrogéneo, ”ci“cg alquilo, -C2~Cg alquinilo, -CC^C^-Cg alquilo, -SC^Cg alquil)SC^-Cg alquilo, ”(Ci”C6 alquil)OC^-Cg alquil)fenilo ou tiofenilo;
-C2~Cg alquenilo, alquilo, -(C^Cg alquilo, -(C^-Cg
R representa hidrogéneo, “ci_c6 alquilo, -C2-Cg alquenilo, -C2~Οθ alquinilo, -COC^Cg alquilo, -CO2C1~Cg alquilo, -(C^Cg alquil)CO2C1~Cg alquilo, -(C^Cg alquil)fenilo, -C3~C8 cicloalquilo ou -C4-Cθ cicloalquenilo;
m é um número inteiro de 0 a 3;
Z é um grupo -CR5 6R7R8 ou -CR6=CR7R8;
g 1 g em que cada um de entre R , R , e R representa independentemente hidrogéneo, -C1~C18 alquilo, -C2~C18 alquenilo, -C2~C alquinilo, “(C1-Cg alquil)0(C^-Cg alquil) OC^Cg alquilo, -(C^Cg alquil) S (C^Cg alquil) OC1-Cg alquilo, “(Ci~c6 alquil)O(C^-Cg alquil) SC^-Cg alquilo, “(c1“c6 alquil)S(C^-Cg alquil) SC^-Cg alquilo, -(C^Cg alquilo)OC2-Cg alquenilo, -(C^Cg alquil)N^-Cg alquil)2, -(C1-Cg alquil)morfolino, -(C^-Cg alquilo)OCH2Ph, -CH2OSi(c1“Cg alquil)3, -CH2OSiPh2C1-Cg alquilo ou um grupo D em que D representa um grupo;
10 em que n é um número inteiro de 0 a 3, e cada um de entre R , R e R11 é independentemente hidrogéneo, -C.-C- alquilo, -OC-C,.
XO XO alquilo, -SC^-Cg alquilo, -N(C1-Cg alquilo)2, -C2~Cg alquenilo, —C_—Cc alquinilo, -SC -C. alquinilo, -OCH.Ph, halogéneo, -CN, -CF3, -CO2H, -CO2C1-Cg alquilo, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -NH2, -NHCOC^-Cg alquilo, -SOC^Cg alquilo, ou -SO2C^-Cg alquilo;
ou um seu hidrato ou sal de adição de ácido farmacêutica ou veterináriamente aceitavel.
Em seguida nesta apresentação detalhada a expressão composto” inclui sal ou hidrato a não ser que o contexto requeira algo de diferente.
Tal cor^o é aqui utilizada a expressão halogênio ou a sua abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Tal como é aqui usada a expressão C^^-Cg alquilo refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de um a seis átomos de carbono. Ilustrativos desses grupos alquilo são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo e hexilo.
Tal como é aqui usada a expressão C^-Cg alquenilo refere-se a grupos hidrocarcoboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e tendo além disso uma ou mais ligações duplas, sendo para cada um deles aplicável a estereoquímica E ou Z. Esta expressão incluiria, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo.
Tal como é aqui usada a expressão C2-C6 alquinilo refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo dois a seis átomos de carbono e tendo além disso uma ligação tripla. Esta expressão incluiria por exemplo, etinilo, l-propinilo, 1- e 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo e 5-hexinilo.
Tal como é aqui usada a expressão OC^-Cg alquilo refere-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de um a seis átomos de carbono. Ilustrativos desses grupos alcoxi são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi e hexoxi.
Tal como é aqui usada a expressão SC^-Cg alquilo'· refere-se a grupos alquiltio de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de um a seis átomos de carbono. Ilustrativos desses grupos alquilo são metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, neopentiltio e hexiltio.
Tal como é aqui usada, a expressão C -Co cicloalquilo refere-se a um grupo alicíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Ilustrativos desses grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo.
Tal como é aqui usada, a expressão C.-C_ cicloalquenilo refere-se a um grupo alicíclico tendo de 4 a 8 átomos de carbono e tendo além disso uma ou mais duplas ligações. Ilustrativos desses grupos cicloalquenilo são ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo.
Tal como é aqui usada, a expressão N(C^-Cg alquilo)2 refere-se a um grupo amino substituído com dois grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo cada um deles de um a seis átomos de carbono. Ilustrativos desses grupos dialquil amino são Ν,Ν-dimetil amino, Ν,Ν-dietil amino, N,N-dipropil amino, Ν,Ν-diisopropil amino, Ν,Ν-dibutil amino, N,N-diisobutil amino, N,N-di-sec-butil amino, N,N-di-terc-butil amino, N,N-dipentil amino, Ν,Ν-dineopentil amino e Ν,Ν-dihexil amino.
Tal como é aqui usada, a expressão alquilo refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de um a dezoito átomos de carbono. Ilustrativos
desses grupos alquilo são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, decilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, e octadecilo. Pode ser preferido de um a seis átomos de caprbono.
Tal como é aqui usada, a expressão *’C -CL θ alquenilo” refere-se a grupos hidrocarboneto de .cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de dois a dezoito átomos de carbono e tendo além disso uma ou mais duplas ligações, sendo-lhes aplicável estereoquímica quer E quer Z. Esta expressão incluiria por exemplo vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, geranilo, e farnesilo. Pode ser preferido de dois a seis átomos de carbono.
Tal como é aqui usada, a expressão ”C2-C^8 alquinilo” refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e tendo além disso uma tripla ligação. Esta expressão incluiria por exemplo etinilo, 1-propinilo, 1- e 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 10-undecinilo, 4-etil-l-octin-3-ilo, 7-dodecinilo, 9-dodecinilo, 10-dodecinilo, 3-metil-l-dodecin-3ilo, 2-tridecinilo, 11-tridecinilo, 3-tetradecinilo, 7-hexadecinilo e 3-octadecinilo. Pode ser preferido de dois a seis átomos de carbono.
Em compostos deste invento, a presença de vários átomos de carbono assimétricos dá origem a diastereoisómeros, consistindo cada um deles em dois enantiómeros, com a estereoquimica apropriada R ou S em cada centro quiral. Pretende-se que o invento inclua todos esses diastereoisómeros, os seus enantiómeros ópticamente activos e as suas misturas.
A expressão sal de adição de ácido -farmacêuticamente ou veterináriamente aceitável refere-se a um sal preparado fazendo contactar um composto da fórmula (I) com um ácido cujo anião é geralmente considerado apropriado para consumo humano ou animal. f 1 Exemplos de sais de adição de ácido farmacêuticamente e/ou veterináriamente aceitáveis incluem os sais clorohidreto, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, maleato, succinato e tartrato.
* Compostos preferidos incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível:
A1 representa -N= ou -CH=;
A representa =N- ou =CH-;
R representa um átomo de hidrogénio;
R1, representa um átomo de halogénio (por exemplo fluoro)ou um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de halogénio (por exemplo fluoro) ou um átomo de hidrogénio;
R representa um atomo (por exemplo metilo ou de hidrogénio ou um grupo -C1~Cg etilo);
alquilo . .
R representa um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de hidrogénio, um. grupo -C^Cg alquilo (por exemplo metilo ou isopropilo), um grupo -C2~Cg alquenilo (por exemplo alilo), um grupo -COC^-Cg alquilo (por exemplo acetilo), um grupo -CC^C^-Cg alquilo (por exemplo isobutoxicarbonilo) ou um grupo -C^-Cg cicloalquilo (por exemplo ciclopentilo ou ciclohexilo) ;
m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2;
g
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C.-Cc alquilo X o (por exemplo n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, 3-metilbutilo), ou um grupo D;
R representa um grupo -C1-Cg alquilo (por exemplo metilo), um grupo -(C^-Cg alquil)OC^-Cg alquilo (por exemplo metoximetilo, etoximetilo, butoximetilo ou pentoximetilo), um grupo -(C^-Cg alquil)O(C^-Cg alquil)OC^-Cg alquilo (por exemplo etoximetoximetilo ou 2-metoxietoximetilo), um grupo -(C^-Cg alquil)OC2~Cg alquenilo (por exemplo aliloximetilo), um grupo (c1~cg alquil)morfolino (por exemplo morfolino metilo), um grupo -CH.OSiPh„C -C,, alquilo (por exemplo t-butildifenilsililoximetilo) ou um grupo D;
R representa um átomo de hidrogénio;
D representa um grupo
I
em que n representa um número inteiro de 0, 1 ou 2;
. .
R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo -OC^-Cg alquilo (por exemplo metoxi);
_,10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OC.-C- alquilo K -Lo (por exemplo metoxi);
- ....
R representa um atomo de hidrogénio.
Compostos particularmente preferidos incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível:
A representa -N=;
A representa =CH-;
R representa um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de hidrogénio;
R representa um grupo -C^-Cg alquilo (por exemplo metilo ou etilo);
R representa um átomo de hidrogénio;
f ,
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C.-C. alquilo (por exemplo metilo), um grupo -COC^-Cg alquilo (por exemplo acetilo) ou um grupo -CC^C^-Cg alquilo (por exemplo isobutoxicarbonilo);
m representa um número inteiro 0;
7 8
Z representa um grupo -CR RR;
R representa um grupo _ci“cg alquilo (por exemplo n-propilo, isopropilo, sec-butilo ou isobutilo) ou um grupo D;
R representa um grupo “(c1“c6 alquil) OC^^-Cg alquilo (por exemplo metoximetilo, etoximetilo, butoximetilo ou pentoximetilo), um grupo -(C -Cg alquil)O(C1~Cg alquil) (X^-Cg alquilo (por exemplo etoximetoximetilo ou 2-metoxietoximetilo) ou um grupo -(C^-Cg alquil)OC2~Cg alquenilo (por exemplo aliloximetilo);
R representa um átomo de hidrogénio;
D representa um grupo
I em que n representa um número inteiro de 1;
. .
R representa um atomo de hidrogénio;
R representa um atomo de hidrogénio;
R representa um atomo de hidrogénio.
7
A estereoquímica no átomo de carbono ao qual estão ligados R , R
Q e R é S.
Compostos exemplificativos incluem:
1. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil) benzenessulf onamida de
N-l-metilhexilo,
2. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l,4-dimetilpentilo, . 4- (1H-Metilbenzimidazolilmetil) benzenessulf onamida
N-l-metil-3-fenilpropilo, de
4. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-difenilmetilo,
5. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-dif enilmetil-N-;metilo,
6. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l,2-difeniletilo,
7. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-benzil-2-metoxietilo,
8. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l,2-difeniletil-N-metilo,
9. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l-benzil-2-feniletilo,
10. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-2,2-difeniletilo,
11. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-3,3-difenilpropilo,
12. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-isopropil-N-3,3-di(4-metoxi)fenil-2-propenilo,
13. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo,
14. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo,
15. (A) 4-(3H-Imidazo-[4,5c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo, (B) 4-(1H-Imidazo[4,5c]piridiletil)benzenessulfonamida de
N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo,
16. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenesulfonamida de
N-ciclohexil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo,
17. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo, (B) 4-(ΐΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo,
18. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletil-N-metilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletil-N-metilo,
19. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil2-metoxietilo,
20. (A) 4—(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobultil-2-etoxietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
21. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonemida de N-(S)-l-isobutil-2-alilixietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo,
22. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona· mida de N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo,
I
23. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona· mida de N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfo· namida de N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo,
24. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenesulfona· mida de N-(S)-l-isobutil-2-etoximetoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(S)-l-isobutil-2-etoximetoxietilo,
25. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi)etilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfo namida de N-(S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi)etilo,
26. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(R)-l-isobutil-2-etoxietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(R)-l-isobutil-2-etoxietilo,
27. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo,
28. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfona mida de N-l-n-propil-2-etoxietilo,
(Β) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c] piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l-n-propil-2-etoxietilo,
29. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamidade N-(S)-l-sec-butil-2-etoxietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4/5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-sec-butil-2-etoxietilo,
30. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridlmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-etoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-etoxietilo,
31. 4-(2-metilbenzimidaolilmetil) benzenessulf onamida de N-(S)l-isobutil-2-morfolinoetilo,
32. (A) 4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo,
33. (A)
4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo, (B) 4- (lH-2-Metilimidazo[ 4,5-c] piridilmetil) benzenessulf onamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
34. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo, (B) 4- (ΙΗ-2-Metilimidazo [ 4,5-c] piridilmetil) benzenessulf onamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo,
35. (Α) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo, (B)4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo,
I
36. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo,
37. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo,
38. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietilo,
39. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
40. (A) 4-(lH-2-Metil-5-fluorobenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo, (B) (4-(lH-2-Metil-6-fluorobenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
41. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de
N-alil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
42. 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
43. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo, (B) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
44. 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-acetil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
45. 4-(lH-2-Etilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo,
46. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo, (B) 4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo.
Compostos da fórmula geral I podem ser preparados por qualquer método apropriado conhecido na técnica e/ou pelo processo que se segue, o qual ele próprio faz parte do invento.
De acordo com um segundo aspecto do invento, proporciona-se um processo para preparar um composto da fórmula geral I tal como foi definido anteriormente, processo esse que compreende:
(a) o tratamento de um derivado imidazol representado pela fórmula geral II
II
12 3 . .
em que A , A , R , R e R são tal como definidos na formula geral I, com uma base apropriada (e.g. hidreto de sódio, hidreto de potássio ou bis(trimetilsili)amida) de sódio, seguido de um composto da fórmula geral III
5 _ . .
em que R, R , R , m e z sao tal como definidos na fórmula geral I, e L é cloro, bromo, iodo, metanessulfoniloxi, p-toluenessulfoniloxi ou trifluorometanessulfoniloxi; ou
(b) o tratamento de um composto diamino substituído da fórmula geral IV
2 1 2 4 5 . .
em que A,A,R, R,R,R,R,mez são tal como definidos na fórmula geral I, com ácido carboxílico da fórmula geral V
R3CO2H . .
em que R é tal como definido na formula geral I, ou um seu derivado apropriado; e (c) facultativamente depois do passo (a) ou do passo (b) conversão, num ou numa série de passos, de um composto da fórmula geral I num outro composto da fórmula geral I.
A reacção do passo (a) pode de preferência ser conduzida num solvente aprótico (por exemplo tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida ou acetonitrilo) para proporcionar compostos da fórmula geral I. No caso em que se utiliza um derivado do imidazole substituído não simetricamente a reacção pode proporcionar f
uma mistura isomérica, a qual é separada por cromatografia para proporcionar compostos da fórmula geral I.
No passo (b), derivados de ácidos carboxílicos da fórmula geral V, que são substratos apropriados para a reacção φ incluem haletos ácidos da fórmula geral VI
I
R3CO2X VI . .
em que R é tal como foi definido na fórmula geral I e X e fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, anidridos ácidos da fórmula geral VII (R3CO)2O VII em que R é tal como foi definido na fórmula geral I, trialquilortoésteres da fórmula geral VIII
OR12
R3
OR12
OR12
VIII
... 12 em que R e tal como foi definido na formula geral I e R é
C1~Cg alquilo ou utilizando sais de iminoéter da fórmula geral IX
NH
X '
R3^OR12
IX . . 12 em que R é tal como foi definido na fórmula geral I, R é C^-Cg alquilo e X é fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Ácidos carboxílicos da fórmula geral V, haletos ácidos da fórmula geral VI, anidridos ácidos da fórmula geral VII, ortoésteres trialquilo da fórmula geral VIII e sais de imino éter da fórmula geral IX encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na técnica.
Por meio de compostos (c) da fórmula geral I podem ser preparados pelo tratamento de um composto da fórmula geral I em que R é hidrogénio com base seguindo-se um electrofilo da fórmula geral X
LR . .
em que R é tal como foi definido na formula geral I mas não e um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou fenilo substituído, e L é tal como foi definido em III. Electrofilos da fórmula geral X encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparados por processos conhecidos pelos especialistas nesta técnica.
Também por meio do passo (c) certos compostos da
...
fórmula geral I em que R e tal como foi definido na fórmula geral I mas não é um átomo de hidrogénio, pode ser preparado por 4 tratamento de um composto da fórmula geral I em que R é um átomo de hidrogénio com uma base apropriada (por exemplo bis(trimetilsilil)amida de sódio) num solvente aprótico (por exemplo tetrahidrofurano) seguindo-se um electrofilo da fórmula geral LR4 em que 4 „
R e C1-Cg alquilo, C3-Cg alquenilo, c3”c6 alquinilo, CO2C1~Cg alquilo, C-^-Cg alquiltio (C^-Cg alquilo), C^-Cg alcoxi (C^-Cg alquilo) ou fenil (C^C, alquilo) e L é cloro, bromo, iodo, metanessulfoniloxi, p-toluenessilfoniloxi ou trifluorometanessulfoniloxi ou por um dissulfureto de C -C alquilo ou electrofilo dissulfureto de fenilo. Electrofilos da fórmula geral LR4 e electrofilos dissulfureto encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na técnica. Derivados do imidazole da fórmula geral II podem ser preparados por uma série de métodos. 0 primeiro método envolve o tratamento de 1,2-diamina da fórmula geral XI
1 2 em que A , A , R e R são tal como foram definidos na formula geral I, com um ácido carboxílico da fórmula geral V, um haleto ácido da fórmula geral VI, um anidrido da fórmula geral VII, um ortoéster de trialguilo da fórmula geral VIII ou um sal de imino éter da fórmula geral IX.
1,2-Di^minas da fórmula geral XI encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparadas pela redução de uma
1,2-nitroamina da fórmula geral XII
A1
XII
1 2 em que A , A , R e R são tal como na formula geral I, por exemplo na presença de hidrogénio e de um catalisador tal como paládio ou platina.
1,2-Nitroaminas da fórmula geral XII encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparadas por métodos análogos aos conhecidos na técnica.
Num segundo método derivados do imidazole da fórmula geral II podem ser preparados pelo tratamento de uma 1,2-nitroamida da fórmula geral XIII
I
12 3 em que A , A , R , R e R sao tal como foram definidos na fórmula geral I, com um agente de redução apropriado (por exemplo estanho em ácido acético).
1,2-Nitroamidas da fórmula geral XIII podem ser preparadas pelo tratamento de uma 1,2-nitroamina da fórmula geral XII . 3 com um cloreto acido da fórmula geral VI em que R e tal como foi definido na fórmula geral I, num solvente aprótico e na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, trietilamina, Alternativamente, a reacção pode ser realizada utilizando um anidrido acido da fórmula geral VII em que R é tal como foi definido na fórmula geral I.
Um outro processo para preparar 1,2-nitroamidas da fórmula geral XIII envolve a reacção de uma 1,2-nitroamina da fórmula geral XII com um ácido carboxílico da fórmula geral V, em _ ...
que R e tal como foi definido na formula geral I, na presença de um reagente de acoplamento (por exemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida)
Compostos da fórmula geral III podem ser preparados por tratamento de uma amina da fórmula geral XIV
R5
I
XIV em que R , m e Z são tal como com um haleto de sulfonilo da foram definidos na fórmula geral I, fórmula geral XV
. .
em que R e R são tal como foram definidos na formula geral I, L é tal como foi definido na fórmula geral III e Hal ê um haleto (por exemplo fluoro, cloro ou bromo), na presença de uma base apropriada (por exemplo trietilamina). Aminas da fórmula geral XIV e haletos de sulfonilo da fórmula geral XV são conhecidos na
S ~ técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.
1,2-Diaminas substituídas da fórmula geral IV podem ser preparadas pela predução de uma 1,2-nitroamina substituída da fórmula geral XVI
(CH2)mZ
XVI
12 4 5 em que A,A,R, R,R,R,R,meZ são como na formula geral I, por exemplo na presença de hidrogénio e um catalisador tal como paládio ou platina.
1,2-Nitroaminas substituídas da fórmula geral XVI podem ser preparadas por uma série de métodos. O primeiro destes métodos envolve o tratamento de um composto nitro da fórmula geral XVII
XVII
12 . . em que A , A , R e R são tal como foram definidos na fórmula geral I e G é halo ou C-^-Cg alcoxi; é tratado com um composto amino da fórmula geral XVIII
H,N
R4
XVIII π „4 π5, m e Z são tal como foram definidos na fórmula em que R, R , R geral I. Os compostos nitro da fórmula geral XVII encontram-se disponíveis na técnica ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na técnica. Compostos amino da fórmula geral XVIII podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula geral III com hexametilenetetramina seguindo-se tratamento com ácido clorídrico etanólico ou tratamento sequencial de um composto da fórmula geral III com azeto de sódio seguindo-se trifenilfosfina ou hidrogenação sobre um catalisador apropriado.
Um segundo processo para a preparação de amino nitrobenzenos da fórmula geral XVI envolve a redução de um composto amino nitro da fórmula geral XIX
XIX
12 4 5 em que A , A,R, R,R, R,R, me definidos na fórmula geral I, por exemplo rohidreto de sódio.
Z são tal como foram pela acção de cianoboOs compostos imino nitro da fórmula geral XIX podem ser preparados por tratamento de uma 1,2-nitroamina da fórmula geral
XII com um derivado de carbonilo substituído da fórmula geral XX
XX >
I em que R, R , m e Z são tal como foram definidos ria fórmula geral
- ...
I e R e tal como foi definido na formula geral I mas não é um grupo C^-Cg alquiltio. Derivados de carbonilo substituído da fórmula geral XX podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula geral III com um agente de oxidação (por exemplo dimetil sulfóxido).
Alternativamente compostos amino nitro da fórmula geral 4
XIV em que R e hidrogénio podem ser preparados pela redução de uma 1,2-nitroamida da fórmula geral XXI
X 2 ι ο 5 em que A , A , R, R , R , R , me Z são tal como foram definidos na fórmula geral I, com um agente redutor de hidreto de metal apropriado tal como por exemplo hidreto de alumínio e lítio.
As 1,2-nitroamidas da fórmula geral XXI podem ser preparadas pelo acoplamento de uma 1,2-nitroamina da fórmula geral XII com um cloreto ácido da fórmula geral XXII ο
>
I . .
em que R, R , m e Z são tal como foram definidos na fórmula geral I, num solvente aprótico e na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, trietilamina. Alternativamente, a reacção pode ser conduzida utilizando um anidrido ácido da fórmula geral XXIII
em que R, R , m e Z são tal como foram definidos na fórmula geral
I. Um outro processo para a preparação de 1,2-nitroamidas da fórmula geral XXI envolve a reacção de 1,2-nitroamina da fórmula geral XII com um ácido carboxílico da fórmula geral XXIV
XXIV
. .
em que R, R , m e Z são tal como foram definidos na formula geral
I, na presença de um reagente de acoplamento (por exemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida). Cloretos ácidos da fórmula geral XXII, anidridos ácidos da fórmula geral XXIII e ácidos carboxílicos da fórmula geral XX podem ser preparados a partir de derivados de 4 carbonilo em que R é hidrogénio por processos conhecidos pelos especialistas nesta técnica.
Os solventes apropriados utilizados nas reacções anteriores são solventes em que os reagentes são solúveis mas não reagem com os reagentes. Os solventes preferidos variam de reacção para reacção e são rápidamente descobertos por qualquer especialista nesta técnica.
Compostos das fórmulas gerais II, III, IV e XVI são intermediários apropriados na preparação de compostos da fórmula geral I, tal como acontece com outros novos compostos específicamente ou genericamente aqui apresentados. De acordo com um terceiro aspecto do invento, proporciona-se um composto da fórmula geral II. De acordo com um quarto aspecto do invento, proporciona-se um composto da fórmula geral III. De acordo com um quinto aspecto dq invento, proporciona-se um composto da fórmula geral IV. De acordo com um sexto aspecto do invento proporcionase um composto da fórmula geral XVI.
Este invento também se relaciona com um método de tratamento para doentes (ou animais incluindo animais mamíferos criados para a industria de produtos lácteos, carne ou peles ou como animais de estimação) sofrendo de perturbações ou doenças que podem ser atribuídas ao PAF tal como foi prêviamente descrito, e mais específicamente, um método de tratamento envolvendo a administração de antagonistas do PAF da fórmula geral I como o ingrediente activo. Para além do tratamento a animais de sangue quente tais como ratinhos, ratos, cavalos, gado vacum, porcos, carneiros, cães, gatos, etc., os compostos do invento são eficazes no tratamento do ser humano.
De acordo com um sétimo aspecto do invento proporciona-se um composto da fórmula geral I para utilização em medicina humana ou veterinária particularmente no tratamento de doenças mediadas por PAF; compostos da fórmula geral I podem ser usados entre outras coisas para reduzir a inflamação e dor, para corrigir alterações ou perturbações respiratórias, cardiovasculares e , intravasculares, e para regular a activação ou coagulação das plaquetas, para corrigir a hipotensão durante o choque, a patogenese da deposição do complexo imunitário e contracções dos músculos lisos.
De acordo com um oitavo aspecto do invento proporciona- se a utilização de um composto da fórmula geral I na preparação de um agente para o tratamento de doenças mediadas pelo PAF; e/ou o tratamento da inflamação tal como a artrite reumatoide, osteoartrite e inflamação ocular, perturbação cardiovascular, trombocitopenia, asma, choque por endotoxina, glomerulonefrite, regulação imunitária, úlcera gástrica, rejeição de transplante, psoríase e isquémia cerebral, miocárdica e renal.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser administrados por via oral, tópica, parentérica, por inalação de spray ou por via rectal em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes e excipientes não tóxicos, convencionais. A expressão parentérico tal como é aqui usada inclui injecções subcutâneas,intravenosas, intramusculares, intraesternais ou técnicas de infusão.
De acordo com um nono aspecto do invento proporciona-se uma formulação farmacêutica ou veterinária compreendendo um composto da fórmula geral I e um veículo farmacêuticamente e/ou veterinãriamente aceitável. Um ou mais compostos da fórmula I podem estar presentes em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmacêuticamente e/ou veterináriamente aceitáveis, não tóxicos, e, se desejado, outros ingredientes activos. As composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula geral I podem apresentar-se sob uma forma apropriada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.
As composições destinadas a utilização por via oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a produção de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados de entre o grupo consistindo em agentes edulcorantes, agentes de aromatização, agentes de coloração e agentes de preservação a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente (com boa apresentação) elegantes e de sabor agradável. Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos, que são apropriados para a produção de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas a fim de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal proporcionando desse modo uma acção constante durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo.
Formulações para utilização oral podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite.
Suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes apropriados para a produção de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou de humidificação podem ser um fosfátido ocorrendo naturalmente, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietilene sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietilene sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes de aromatização, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sucrose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes activos num ólèo vegetal, por exemplo óleo de araquis, azeite, mineral tal como conter um agente óleo de sésamo ou óleo de côco, ou em óleo parafina líquida. As suspensões oleosas podem de espessamento, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes são os indicados anteriormente, e os agentes de aromatização podem ser adicionados para proporcionar preparações com bom sabor para administração oral. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis apropriados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou de humidificação, agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou de humidificação e agentes de suspensão apropriados são exemplificados pelos já mencionados. Excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, de aromatização e de coloração, podem também estar presentes.
Composições farmacêuticas do invento podem também apresentar-se sob a forma de emulsões do tipo õleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de araquis, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Agentes de emulsificação apropriados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitan, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e de aromatização.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Essas formulações podem conter um demulcente, um preservativo e agentes de aromatização e de coloração. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectãvel estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes de dispersão ou de humidificação que foram mencionados anteriormente. A preparação injectável estéril podem ser também uma solução ou suspensão injectãvel estéril num diluente ou solvente parentéricamente aceitável, não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados contam-se a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer óleo constante suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico são utilizáveis na preparação de produtos injectãveis.
Os compostos da fórmula geral I podem também ser administrados sob a forma de supositórios para administração rectal da droga. Estas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritativo apropriado que seja sólido às temperaturas habituais mas líquido à temperatura rectal e que irá assim fundir no recto para libertar a droga. Esses materiais são manteiga de cacau e polietileno glicois.
Para aplicação tópica à pele compostos da fórmula geral I podem ser fornecidos em creme, unguento, geleia, solução ou suspensão, etc. Formulações em creme ou unguento que podem ser usadas para a droga são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, tal como é descrito em livros de texto sobre produtos farmacêuticos tais como a British Pharmacopoeia.
Para aplicações tópicas ao olho, compostos da fórmula geral I podem ser fornecidos em solução ou suspensão num veículo aquoso ou não aquoso, estéril, apropriado. Podem também ser incluídos aditivos, por exemplo tampões, preservativos incluindo agentes bactericidas e fungicidas, tais como acetato ou nitrato de mercúrio, cloreto de benzalconio ou clorohexidina, e agentes de espessamento tais como hipromelose.
Os compostos da fórmula geral I podem ser administrados parentéricamente num meio estéril. A droga dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser ou suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésico local, agentes preservativos e tampão podem ser dissolvidos no veículo.
Os compostos da fórmula geral I podem ser usados para o tratamento do tracto respiratório por administração nasal ou bocal de, por exemplo, aerosois ou sprays que podem dispersar o ingrediente activo farmacológico sob a forma de um pó ou sob a forma de gotas de( uma solução ou suspensão. Composições farmacêuticas com propriedades dispersoras do pó contêm usualmente, para além do ingrediente activo, um propulsor líquido com um ponto de ebulição inferior à temperatura ambiente e, se desejado, adjuntos, tais como surfactantes e/ou diluentes não-iónicos ou aniónicos líquidos ou sólidos. As composições farmacêuticas em que o ingrediente activo farmacológico se encontra em solução contêm, para além deste, um propulsor apropriado, e além disso, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizador. Em vez de propulsor, pode também ser usado ar comprimido, sendo possível que este seja produzido como requerido por meio de um dispositivo apropriado de compressão e expansão.
Os níveis de dosagem na ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis para o tratamento das condições referidas anteriormente (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por doente por dia). Por exemplo, a inflamação pode ser tratada com eficácia pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma do peso corporal por dia (cerca de 1,0 mg a cerca de 3,5 g por doente por dia). A dosagem utilizada para a administração tópica irá, evidentemente, depender do tamanho da superfície a ser tratada. Para os olhos cada dose variará tipicamente entre 10 e 100 mg da droga.
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro a ser tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a seres humanos pode conter de
0,5 mg a 5 g de agente activo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar entre cerca de 5 e cerca de 95 por cento da totalidade da composição. Formas de unidade de dosagem irão conter em geral entre cerca de 1 mg e cerca de ^00 mg de um ingrediente activo.
Será tomado em consideração, contudo, que o nível de dosagem específico para qualquer doente em particular irá depender de uma série de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e gravidade da doença em particular submetida a terapêutica.
Verificou-se que os compostos da fórmula geral I apresentam actividades antagonistas in vitro no que se refere ao PAF. Compostos da fórmula geral I inibem as funções induzidas por PAF aos níveis tanto celular como tissular ao alterar a ligação de PAF ao seu sítio receptor específico. A capacidade de compostos da fórmula geral I para inibirem a ligação de PAF ao seu sitio de ligação receptor específico nas membranas das plaquetas do plasma humano foi medida de acordo com o exemplo farmacológico
1.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento, mas não pretendem limitar de qualquer modo o seu âmbito.
As abreviaturas que se seguem foram usadas nos Exemplos
DCM - Diclorometano
DIPE - Éter diisqpropílico
NBS - N-Bromosuccinimida
THF - Tetrahidrofurano
DMF - N,N-Dimetilformamida
Exemplo 1
4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l-metilhexilo
(a) Cloreto de 4-bromometilbenzenessulfonilo
A uma solução de cloreto de p-toluenessulfonilo (50 g, 0,26 mol) em benzeno (150 ml) e NBS (46,7 g, 0,26 mol) aquecida sob refluxo adicionou-se 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (100
mg). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas e deixada arrefecer até â temperatura ambiente. 0 precipitado banco de succinimida que se formou foi separado e eliminado. 0 filtrado foi misturado com DCM (200 ml) e lavado com água (3 x 100 ml) seguindo-se solução salina (100 ml) e seco sobre sulfato de sódio anidro. Filtração, concentração e subsequente cristalização (a partir de DIPE) deram origem a duas colheitas de cloreto de 4-bromometilbenzenessulfonilo (46,3 g, 66%) sob a forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 75-76°C delta„ (250 MHz, CDC1O), 8,02 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J n 3
8,5 Hz), 4,52 (2H, s).
(b) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-l-metilhexilo
A uma solução de 2-aminoheptano (1,67 ml, 0,011 mol) e trietilamina (1,55 ml, 0,011 mol) em THF seco (100 ml) adicionou-se cloreto de 4-bromometilbenzene sulfonilo em pó (3,0 g, 0,011 mol) numa porção. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi tratada com cloreto de amónio saturado (60 ml), extraida com acetato de etilo (3 x 80 ml), os produtos orgânicos foram combinados e lavados com água (50 ml) e solução salina (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia (sílica: hexano:acetato de etilo 1:2) para dar origem a 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l-metilhexilo (1,45 g, 39%) sob a forma de um óleo amarelo claro.
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,85 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J
8,3 Hz), 4,50 (2H, s), 4,27 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,40-3,24 (1H, m),
1,40-1,08 (8Η, m) , 1,06 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, t, J 6,6
Hz) .
(c) 4-(lH-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzeno de N-l-metilhexilo f
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 176 mg, 4,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilbenzimidazole (581 mg, 4,4 mmol) em THF seco (150 ml) sob argão à temperatura ambiente. Após 0,5 hora adicionou-se uma solução de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l-metilhexilo (1,45 g, 4,3 mmol) em THF seco (8 ml). A mistura foi agitada durante 8 horas, adicionou-se água (60 ml) e o produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente foi removido. Cromatografia (sílica: 5% de metanol em clorofórmio) deu origem a 4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l-metilhexilo (1,06 g, 60%) sob a forma de um sólido cristalino branco.
i.V. (KBr) 2990-2800, 1325, 1160 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 7,80-7,70 (3H, m), 7,30-7,04 (5H, m) ,
5,35 (2H, s), 4,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 3,34-3,20 (1H, m), 2,54 (3H, s), 1,39-1,02 (8H, m), 1,00 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,80 (3H, t, J 6,5 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 151,59 142,57, 141,23, 140,24, 135,09, 127,64, 122,48, 122,26, 119,25, 109,00, 50,11, 46,54, 37,27, 31,26, 25,09, 22,34, 21,71, 13,83.
Exemplos 2-4
Os compostos dos Exemplos 2 a 4 foram preparados método do Exemplo 1 começando com a amina apropriada.
f
2. 4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida
N-l,4-dimetilpentilo pelo de
Sólido cristalino branco (rendimento de 11% para último após cromatografia (sílica: 5% metanol em clorofórmio): 146°C
Análise calculada para C22H29N3SO24H2°
Requere C 64,96 H 7,38 N 10,33
Encontrados c 65,05 H 7,22 N 10,32 delta„ (250 MHz, CDC1J 7,83-7,71 (3H, m) , 7,30-7,07 (5H
H J
5,36 (2H, s), 4,87 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,32-3,20 (1H, m, H), passo
p.f.
m), 2,55 (3Η, s), 1,42-1,22 (3H, m), 1,14-0,90 (2H, m) , 1,00 (3H, d, J 6,5
Hz), 0,80-0,70 (6H, m).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 151,59, 142,59, 141,26, 140,47, 135,13,
127,68, 126,67, 122,53, 122,29, 119,29, 109,03, 50,39, 46,56,
35,11, 34,49, 27/60, 22,34, 21,74.
3. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l-metil-3-fenilpropilo >
I
Sólido cristalino branco (14% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em clorofórmio): p.f.
165-166°C.
Análise calculada para C_cHn_N_SOn 25 2 / J 2
Requere C 69,26 H 6,28 N 9,69
Encontrados C 69,01 H 6,29 N 9,65
i.v. (KBr) 1320, 1160 cm1 deltaH (250 MHz, CDCl3) 7,83-7,74 (3H, m) , 7,33-7,00 (10H, m),
5,37 (2H, S), 4,87-4,80 (1H, m) , 3,44-3,28 (1H, Sl) , 2,63-2,40 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,67 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,6 Hz) .
í deltac (62,9 MHz, CDC13) 151,63, 142,64, 141,12, 140,61, 135,16, J 128,41, 128,23, 127,74, 126,81, 126,00, 122,61, 122,39, 119,38,
109,06, 49,86, 46,62, 39,08, 31,85, 21,75.
4. 4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-difenilmetilo i
Sólido cristalino castanho claro (6% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em clorofórmio): p.f. 248-250°C.
Análise calculada para C28H25N3SO2
Requere C 71,92 H 5,39 N 8,99 S 6,89
Encontrados C 71,83 H 5,47 N 8,85 S 6,85 deltaH (d6-DMS0) 8,78 (1H, br d), 7,60-6,98 (18H, m) , 5,51 (1H, br d), 5,45 (2H, s), 2,46 (3H, S).
Exemplo 5 ,
4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-dife nilmetil-N-metilo
Uma suspensão de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo: 13 mg, 0,33 mmol) em THF seco (20 ml) sob argão a 0°C foi tratada com uma solução de 4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-difenilmetilo (137 mg, 0,29 mmol) em THF seco (3 ml). A solução resultante foi arrefecida bruscamente com iodeto de metilo em excesso (2 ml) a 0°C. A mistura agitada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção foi dividida entre acetato de etilo e cloreto de amónio, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido. O produto crú foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa (placa de sílica de 2 mm; 1% metanol em DCM) para proporcionar 4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-difenilmetil-N-metilo (64 mg, 46%) sob a forma de um óleo incolor.
í deltaH (250 MHz, CDC13) 7,80-7,78 (1H, m), 7,65 (2H, d, J 8,3 1 Hz), 7,38-7,00 (15H, m), 6,42 (1H, s), 5,36 (2H, s), 2,70 (3H,
s), 2,58 (3H, S).
Exemplo 6 >
* 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo
(a) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo
Uma solução de cloreto de 4-bromometilbenzenessulfonamida (6,82 g, 25 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionada a uma mistura agitada de 1,2-difeniletilamina (4,9 ml, 25 mmol) e trietilamina (3,8 ml, 25 mmol) em THF seco (20 ml) à temperatura ambiente sob argão. A mistura foi agitada durante a noite e o
solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (100 ml), os extractos orgânicos foram lavados com água (100 ml) e solução salina (100 ml) secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. Cromatografia (sílica: 10%, metanol em DCM) seguida por cristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo (7,6 g, 69%) sob a forma de um sólido cristalino branco.
deltaR (250 MHz, CDC13) 7,55-6,90 (14H, m), 5,45 (1H, d, J 6,1
Hz), 4,54 (2H, s), 3,91-3,89 (1H, m), 3,03-2,98 (2H, m) .
(b) 4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo
4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l,2-difeniletilofoi preparada pelo método do Exemplo 1 Passo (c) começando a partir de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo.
Sólido cristalino branco (26% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 1% metanol em DCM): p.f. 168-169,5°C
Análise calculada para C2gH2yN3SO2-O.SH^O
Requere C 70,22 H 5,81 N 8,47
Encontrados C 70,34 H 5,68 N 8,25 delta (250MHz, CDC1O) 7,85-7,80 (1H, m), 7,52-6,85 (17H, m), H 3
5,33 (2H, s), 4,94 (1H, d, J 6,5 Hz), 4,57 (1H, dt, J 7,0, 6,5 HZ), 3,97 (2H, dd, J 7,5, 6,2 Hz), 2,68 (3H, s).
Exemplo 7
4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-1benzil-2-metoxietilo
(a) (S)-l-Benzil-2-metoxietilamina
Hidreto de sódio (60% dispersão em óleo: 322 mg, 8,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-terc-butoxicarbonil-(s)-l-benzil-l-aminoetan-2-ol (2,02 g, 8,1 mmol) em THF seco (50 ml) a 0°C sob argão. A mistura foi agitada durante 10 minutos e adicionou-se iodeto de metilo (3 ml) . A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se cloreto de amónio saturado (80 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para dar origem a um óleo transparente. O óleo foi dissolvido em DCM (40 ml) e tratado com ácido trifluoroacético em excesso (6,2 ml) a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A mistura foi lavada com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso e solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Filtração e evaporação deram origem a (S)-l-benzil-2-metoxietilamina (620 mg, 47,%) sob a forma de um óleo incolor.
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,21-7,14 (5H, m) , 3,42-2,47 (7H, m),
3,34 (3H, s).
(b) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-metoxietilo
4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-metoxietilo foi preparado pelo método do Exemplo 1 Passo (B) utilizando (S)-l-benzil-2-metoxietilamina em vez de 2-aminoheptano.
delta., (250 MHz, CDC1_) 7,74 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,24-7,20
H 3 (3H, m), 7,08-7,01 (2H, m), 5,11 (1H, d), 4,47 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,34-3,17 (2H, m), 3,28 (3H, S) , 2,91-2,71 (2H, m) .
(c) 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-metoxietilo
1-N-(S)-l-benzil-2-metoxietil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida foi preparada pelo método do Exemplo 1 Passo (c) utilizando 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-1-benzil- 2-metoxietilo em vez de 4-bromometilbenzenessulfonamoda de N-l-metilhexilo.
Sólido cristalino branco (34% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em clorofórmio): p.f. 134°C
i.v. (KBr) 1330, 1150 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 7,74 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,63 (2H, d, ,
8,3 Hz), 7,30-6,93 (10H, m), 5,33 (2H, s), 5,17 (1H, d, J 7, Hz), 3,58-3,40 (3,Η, m) , 3,23 (1H, dd, J 9,5, 3,9 Hz), 3,20 (3H s), 3,16 (1H, dd, J 9,5, 4,6 Hz), 3,84-3,64 (2H, m), 2,55 (3H
s) .
deltac (62,9 MHz, CDC13) 151,54, 142,61, 140,44, 137,07, 135,07
129,21, 128,43, 127,60, 126,61, 126,50, 122,49, 122,30, 119,32
72,65, 58,79, 58,84, 46,53, 38,23.
Exemplo 8
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-di feniletil-N-metilo
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletil-N-metilo foi preparada pelo método do Exemplo 5 começando a partir de 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo f
óleo incolor (13% de rendimento após cromatografia (sílica: 1% metanol em DCM).
delta„ (250MHz, CDC1O) 7,80-7,76 (1H, m), 7,40-7,00 (15H, m), 6,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,53 (1H, dd, J 9,0, 6,8 Hz), 5,27 (2H,
s), 3,22 (1H, dd, J 14,1, 6,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,62 (3H, s), 2,54 (3H, s).
Exemplos 9-11
Os compostos dos exemplos 8 a 10 foram preparados pelo método do Exemplo 1 começando a partir da amina apropriada.
f
9. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de
N-l-benzil-2-feniletilo
Sólido cristalino branco (5% para último passo após cromatografia (sílica: 2% metanol em DCM): p.f. 90°C delta^ (250 MHz, CDC1J 7,80-7,78 (1H, m) , 7,38 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,36-6,98 (13H, m), 6,93 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,31 (2H, s), 4,57 (1H, d, J 7,4 Hz), 3,64-3,50 (1H, m), 2,82 (2H, dd, J 10,7, 6,2 Hz), 2,70 (2H, dd, J 13,8, 6,9 Hz), 2,57 (3H, s).
deltafC (62'9 MHZ' CDC13) 151,57, 144,0, 143,0, 140,11, 139,80, 137,04, 129,40, 128,50, 127,52, 126,62, 126,51, 122,61, 122,45, 119,41, 109,06, 56,66, 46,55, 41,02.
10. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida
N-2,2-difeniletilo
de
Sólido cristalino branco (13% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 3% metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 137-140°C.
Análise calculada para C Requere C 71,52 H Encontrados C 71,60 H
29 27 3 2
: 5,71 N 8,63
: 5,72 N 8,35
-1
1160 cm
7,74 (2H, m)
delta„ (250 MHz, CDC1J 7,74 (2H, m), 7,21 (16H, m), 5,41 (2H, ri J
S), 4,39 (1H, t, J 6,1 HZ), 4,05 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,36 (2H, dd,
J 6,2, 1,8 Hz), 2,60 (3H, s).
11. 4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-3,3-difenilpropilo
Sólido cristalino branco (19% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 1% metanol em DCM): p.f. 178°C
delta„ (250 MHz π , CDC13) 7,74-7,60 (3H, m) , 7,28-7,06 (13H, m)
7,03 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,01 (1H, t, J 5,9 Hz), 5,26 (2H, s)
3,94 (1H, t, J 7,8 Hz), 2,97-2,82 (2H, m), 2,49 (3H, s)
2,30-2,18 (2H, m) .
Exemplo 12
4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-isopropil-N-3,3-di(4-metoxi)fenil-2-propenilo
OMe (a) 3-Hidroxi-3z 3-di(4-metoxifenil)propanenitrilo
Acetonitrilo (3,2 ml, 0,058 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de diisopropilamida de lítio (1,5 M em THF,
36,7 ml, 0,055 mol) agitando-se a -78°C sob argão. Após 5 minutos adicionou-se lentamente uma solução de 4,4'-dimetoxibenzofenona (10,0 g, 0,048 mol) em THF (130 ml). Deixou-se a mistura aquecer até -35°c e após 20 minutos foi arrefecida bruscamente por adição gota a gota cuidadosa de uma solução de ácido acético (3,0 g) em água (6 ml). Adicionou-se solução salina (50 ml), a camada orgânica separada foi lavada com solução salina (50 ml) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com DCM (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a 3-hidroxi3,3-di(4-metoxif^nil)propanenitrilo (10,12 g, 85%) sob a forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 101,5°C deltaH (250 MHz, CDCip 7,30 (4H, m) , 6,88 (4H, m) , 3,80 (6H, s) , 3,21 (2H, S), 2,84 (1H, s).
(b) 3,3-Di(4-metoxifenil)-2-propenenitrilo
Cloreto de tionilo (2,18 g, 0,018 mol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 3-hidroxi-3,3-di(4-metoxifenil) propanenitrilo (4,0 g, 0,014 mol) em piridina (30 ml) arrefecida num banho de sal-gelo. Depois da adição ficar completa deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se água arrefecida com gelo (100 ml) e a mistura foi extraída com DCM (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 3M (1 x 50 ml, 1x5 ml), solução salina (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para proporcionar 3,3-di(4metoxifenil)-2-propenenitrilo (2,95 g, 79%) que foi usado directamente no passo seguinte.
delta,, (250 MHz, CDC1_) 7,40 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J n J
8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J 8,8 Hz), 5,55 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s).
(c) 3z 3-Di(4-metoxifenil)-2-propenal
Hidreto de diisobutilalumínio (solução 1 M em tolueno; 14,42 ml, 0,014 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3,3-d,i(4-metoxifenil) -2-propanenitrilo crú (2,95 g, 0,011 mol) em tolueno seco (30 ml) a -40°C sob argão. Após agitação durante 1 hora a -40 °C deixou-se a reacção aquecer até -12°C durante 45 minutos e adicionou-se lentamente ácido sulfúrico 0,5M (46 ml). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A fase quosa foi separada e extraída com tolueno (2 x 60 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), solução salina (50 ml) e secas sobre sulfato de sódio anidro. Filtração e evaporação deram origem a 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenal (2,8 g, 96%) sob a forma de um óleo incolor que foi usado directamente no passo seguinte.
delta,, (250 MHz, CDclo) 9,84 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,89 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,87 (6H, s).
(d) 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenil amina
Adicionou-se isopropilamina a uma solução de 3,3-di(4metoxifenil)-2-propenal (1,0 g, 3,7 mmol) em acetato de etilo seco (30 ml). Foram adicionados crivos moleculares 4-A e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada, lavada com água (10 ml), solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada através de uma camada de sílica. Concentração deu origem a 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenil imina de N-isopropilo (0,90 g, 78%) sob a forma de um óleo amarelo o qual foi utilizado directamente no passo seguinte.
Cianoborohidreto de sódio (0,19 g, 3,0 mmol) foi adicionado a una solução de 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenil imina de N-isopropilo (0,90 g, 2,8 mmol) em metanol (30 ml). A mistura foi agitada e adicionou-se ácido clorídrico 1M até se atingir um pH de ,5. Após 6 horas adicionou-se água (50 ml) e a mistura foi extraida com DCM (3 x 70 ml) . Os extractos orgânicos 1 combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar origem a 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenil amina de N-isopropilo (0,64 g, 70%) sob a forma de um óleo amarelo que foi usado directamente no passo seguinte.
>
1 delta„ (250 MHz, CDC1 ) 7,16 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J n J
8,7 HZ), 6,88 (2H, d, 8,7 Hz), 6,78 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,02 (1H, t, J 6,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,77 (3H, s) , 3,31 (2H, d, J 6,9 Hz), 2,81 (1H, m), 1,01 (3H, s), 0,99 (3H, s).
(e) 4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-isopropil-N-3,3-di(4-metoxi)fenil-2-propenilo
4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-isopropil-N-3,3-di(4-metoxi)fenil-2-propenilo foi preparado seguindo o método do Exemplo 1 começando a partir de 3,3-di(4-metoxifenil)-2-propenil amina de N-isopropilo crua.
Sólido amorfo (cromatografia (sílica: 2% metanol em DCM) : deltaH (250 MHz, CDC13) 7,80-7,66 (3H, m), 7,30-7,00 (9H, m),
6,90 (2H, d), 6,79 (2H, d), 5,91 (1H, t, J 6,4 Hz), 5,34 (2H, s), 4,18-4,03 (1H, m), 3,90-3,76 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,52 (3H, s), 0,93 (6H, d, J 6,8 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC1 ) 159,06, 158,87, 151,0, 142,0, 141,50,
141,28, 140,13, 135,0, 134,38, 131,15, 130,84, 128,45, 127,63,
126,61, 124,95, 122,50, 122,28, 119,28, 113,59, 113,42, 108,98,
55,22, 55,17, 49,59, 46,53, 41,76, 21,21.
Exemplo 13 ,
4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-2-(3,4 - dimetoxi)feniletilo
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo foi preparada seguindo o método do Exemplo 1 começando a partir de 2-(3,4-Dimetoxi)feniletilamina.
Solido cristalino branco (6% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 193°C.
Análise calculada para C25H27N3S°4
Requere C 63,27 H 5,95 N 8,85
Encontrados
C 63,61 H 5,71 N 8,62
i.v. (CHC13) 3075, 1600, 1330, 1160 cm deltaH (250 MHz, ,CDC13) 7,75 (3H, m), 7,22 (5H, m), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,61 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,58 (1H, s), 5,39 (2H, s), 4,43 (1H, t, J 6,2 HZ), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,19 (2H, dt, J 6,7, 6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 14
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclo pentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo foi preparada começando a partir de 2-(3,4-dimetoxi)feniletilamina e ciclopentanona seguindo o método do Exemplo 12 passos (d) e (e).
Sólido amorfo (9% rendimento para último passo após cromatografia (sílica; 1% metanol em DCM):
deltaH (250 MHz, CDCl3) 7,81-7,71 (3H, m), 7,30-7,09 (5H, m),
6,80-6,69 (3H, m),, 5,35 (2H, s) , 4,22-4,04 (1H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,83 (3H, s), 3,23-3,11 (2H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 2,53 (3H, S), 1,70-1,18 (8H, m).
deltac (62,9 MHz, CDCl3) 151,53, 148,87, 147,65, 142,52, 140,41,
140,29, 135,07, 131,28, 127,78, 126,70, 122,45, 122,23, 120,58,
119,23, 112,12, 111,28, 109,00 , 59,16, 55,84, 46,51, 46,13,
38,15, 29,23, 23,28.
Exemplo 15 (A) 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo e (B) 4-(lH-imidazo[4,5-cjpiridilme^il)benzenessulfonamida de N-ciclopentil-N-2(3,4-dimetoxi)feniletilo
A B
4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo foi preparada pelo método do Exemplo 14 utilizando imidazo[4,5-c]piridina no passo final em vez de 2-metilbenzimidazole.
Regioisómero (A): Sólido amorfo (3% rendimento após cromatografia (sílica: 2% metanol em DCM):
i.v. (CDCl ) 1335, 1140 cm1
deltaH (250 MHz, CDCl^ 5,7 Hz), 8,10 (1H, s),
8,68 (1H, d, J 0,9 Hz) , 8 ,47 (1H, d
7,83 (2H, d, J ’ 8,4 HZ), 7, 75 (1H, dd
7,83 (2H, d, J 8,4 HZ), 7, 75 (1H, dd
d, J 8,5 Hz) , 6/ 84-6,70 (3H , , ·
m), ; 3,88 (3H, S) , 3 ,85 (3H, s) , 3,25-:
J
J
J
5,5, 0,9 Hz), 7,29 (2H, d, (2H, S) , 4,20-4,0,6 (1H, m) , (2H, m), 2,99-2,89 (2H, m) , 1,73-1,20 (8H, m) .
Regioisómero (B): Sólido amorfo (3% rendimento):
deltaR (250 MHz, CDC13) 9,16 (1H, s), 8,39 8,03 (1H, s), 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24
7,17 (1H, d, J 5,6 Hz), 6,83-6,68 (3H,
4,21-4,04 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s) 3,00-2,88 (2H, m) , 1,72-1,20 (8H, m) .
(1H, d, J 5,6 Hz) ,
(2H, d, J 8,3 HZ),
m) , 5,45 (2H, S) ,
, 3,23-3,13 (2H, m),
Exemplo 16
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclohexil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo
4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-ciclohexil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletilo foi preparado pelo método do Exemplo 15 começando a partir da ciclohexanona em vez de ciclopentanona.
Sólido amorfo (cromatografia (sílica: 1% metanol em DCM) :
delta„ n (250 MHZ, cdci3) 7,81- 7,72 (3H, m) , 7,30· -7,10 (5H, m) ,
6,81-6, 68 (3H, m), 5,37 (2H, s) , 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s),
3,70-3, 53 (1H, m) , 3,30- -3,20 (2H, m) , 2,94-2,82 (2H, m), 2,55
(3H, s) , 1,80-0,90 (10H, m) .
deltac (62,9 MHz, CDC13) 151,56, 148,94, 147,72, 142,62, 141,39, 140,30, 135,13, 131,38, 127,62, 126,77, 122,52, 122,33, 120,61, 119,35, 112,12, 111,34, 109,02, 58,12, 55,92, 46,62, 45,80, 35,40, 31,74, 25,98, 25,23.
Exemplo 17 (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetilJbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo e (B) 4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 0,77 g, 19,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilimidazo[4,5-c]piridina (2,35 g, 17,7 mmol) em DMF seca (25 ml) sob argão. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo (7,6 g, 17,7 mmol) em THF (100 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 48 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com éter etílico (100 ml) e os extractos orgânicos foram lavados com água (100 ml) e solução salina (100 ml), secos sobre sulfato de magnésio anidro, ,filtrados e evaporados. Cromatografia (sílica: 4% metanol em DCM) deu origem ao regioisómero (A) 4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo seguindo-se o regioisómero (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-l,2-difeniletilo.
Regioisómero (B): Óleo incolor (45 mg, 0,5%).
delta„ (250 MHZ, CDC1-) 9,04 (1H, s), 7,44 (2H, d, J 8,3 Hz), n J
7,14-6,84 (13H, m), 5,73 (1H, d, J 6,8 Hz), 5,27 (2H, s), 4,57 (1H, q, J 7,0 Hz), 2,99 (2H, d, J 7,2 Hz), 2,56 (3H, s).
deltac (62,9 MHZ, CDC13) 153,35, 141,99, 141,89, 140,70, 140,17,
139,98, 139,04, 136,23, 129,24, 128,43, 128,18, 127,80, 127,38,
126,80, 126,65, 126,27, 104,69, 59,31, 46,70, 44,06, 13,95.
I
Exemplo 18 (Ά) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletil-N-metilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)beneenessulfanamida de
N-l,2-difeniletil-N-metilo,
A . B (a) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-1,2-difeniletilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 190 mg, 4,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo (2,00 g, 4,7 mmol) em THF seco (50 ml) a 0°C sob argão. Iodeto de metilo (0,6 ml, 9,3 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura da reacção. A mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml) e a mistura foi extraida com acetato de etilo (2 x 80 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para dar origem a 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-1,2-difeniletilo sob a forma de um óleo cor de laranja que foi usado directamente no passo seguinte.
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,45-7,10 (14H, m) , 5,57 (1H, dd, J 8,9, 6,9 Hz), 4,39 (2H, s), 3,29 (1H, dd, J 14,1, 6,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,69 (3H, s) .
(b) (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo foram preparados pelo processo do Exemplo 17 utilizando 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-1,2-difeniletilo em vez de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l,2-difeniletilo.
Regioisómero (A): Sólido amorfo (9% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 4-7% metanol em DCM)).
i.v. (CDC1 ) 2205, 1325, 1150 cm”1 delta„ (250 MHz, CDClJ 8,54 (1H, s) , 8,41 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,61 (1H, d, J 5,2 Hz), 7,29-7,15 (7H, m), 7,04 (4H, m) , 6,98 (1H, m), 6,87 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,48 (1H, dd, J 9,2, 6,6 Hz), 5,30 (2H, s), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 6,5 Hz), 2,97 (1H, dd, J 14,1, 9,2 HZ), 2,57 (3H, s), 2,53 (3H, s).
deltac (62,9 MHZ, CDC1 ) 154,87, 147,62, 142,14, 139,67, 138,94, 137,87, 137,60, 132,75, 132,21, 128,77, 128,26, 127,65, 126,36, 126,22, 113,84, 61,28, 46,72, 36,87, 28,64.
Regioisómero (B) Sólido cristalino branco a partir de etilo (11% rendimento): p.f. 173°C.
Análise calculada C„nH„oN.0„S 2? 2 o 4 2
Requere C 70,14 H 5,68 N 11,28
Encontrados C 69,96 H 5,73 N 11,18
i.V. (CDC13) 2205, 1725, 1330 cm”1 delta„ (250 MHz, CDC1J 9,01 (1H, s) , 8,33 (1H, d, 7,30-7,00 (14H, m), 6,88 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,50 (1H, 6,9 Hz), 5,27 (2H, s), 3,20 (1H, dd, J 14,1, 6,8 Hz) dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,59 (3H, s), 2,52 (3H, s).
acetato de
J 5,6 Hz), dd, J 8,9,
2,98 (1H,
Exemplo 19 (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo
(a) (S)-l-Isobutil-2-metoxietilamina
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 9,39 g, 0,24 mol) foi adicionado a uma solução agitada de L-leucinol (25 ml, 0,20 mol) numa mistura de acetonitrilo seco (12ml) e THF seco (60 ml) à temperatura ambiente sob argão. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida até 55°C e adicionou-se cuidadosamente iodeto de metilo (12,8 ml, 2,1 mol). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante a noite e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se cuidadosamente solução salina (100 ml) arrefecida pelo gelo e a mistura foi extraída, com acetato de etilo (3 x 100 ml) . Os èxtractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar origem a (S)-l-isobutil-2-metoxietilamina sob a forma de um óleo incolor que foi usado directamente no passo seguinte.
i (b) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo
4-Bromometilbenzene-sulfonamida de n-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo fc preparada seguindo o processo do Exemplo 1 Passo (b) utilizando Γ (S)-l-isobutil-2-metoxietilamina em vez de 2-amino-heptano.
Óleo incolor (37% rendimento nos Passos (a) e (b)).
deltaR (250 MHz, CDcl3) 7,92-7,83 (2H, m), 7,58-7,50 (2H, m) ,
4,74 (1H, br d, J 9,4 Hz), 4,62, 4,50 (2H, 2s), 3,50-3,38 (1H, m) , 3,10 (1H, dd J 9,4, 3,0 Hz), 3,17 (3H, s), 3,14 (1H. dd. J 9,4, 3,8 HZ), 1,60-1,48 (1H, m), 1,46-1,20 (2H, m), 0,85 (3H, d, J 7,5 Hz), 0,75 (3H, d, 7,3 Hz).
(c) (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo f
Uma suspensão de hidróxido de potássio (3,12 g, 56 mmol) e tris(2-(2-metoxietoxi)etil) amina (4 gotas) em acetonitrilo seco (90 ml) sob argão foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, Adicionou-se 2-metilimidazo[4,5-c]piridina (3,12 g, 23 mmol), a mistura da reacção foi aquecida a 80°C durante 40 minutos e arrefecida até 40°C. Foi adicionada uma solução de 4-bromometilbenzenessulfonamida de n-(S)-1-isobutil2-metoxietilo (8,55 g, 23 mmol) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura da reacção foi agitada a 40°C durante a noite e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se etanol (100 ml) e a pasta resultante foi filtrado através de uma pequena camada de celite. Cromatografia de coluna (sílica: 5% metanol em DCM) deu origem a 4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo (regioisómero A) que foi eluido em primeiro lugar seguindo-se
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-isobutil-2-metoxietilo (regioisómero B9.
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco (2% rendimento): p.f. 82°C
Análise calculada para C„_H_oN.0_S.0.6H„0 21 Zo 4 o z
Requere C 59,02 H 6,89 N 13,11
Encontrados C 59,05 H 6,71 N 13,09
i.v. (KBr) 1320, 1150 cm1
delta Ή (250 MHZ CDC13) 9,04 (1H, s) , 8 ,37 (1H, d, J 5,6 HZ) ,
7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,20-7,10 (3H, m) , 5, 80 ( 1H, br d, J 8,5
HZ) , 5,40 (2H, s) , 3,43-3,30 (1H, m) , 3, 20 (1H, dd, J 9,5, 3,7
Hz), 3,14 (1H, dd, J 9,5, 4,3 Hz) , 3, 14 (3H , s) , 2,59 (3H, s),
1,60- •1,42 (1H, m) , { 1,40-1,20 (2H, m) , 0 ,79 (3H, d, J 6,6 Hz),
0,69 (3H, d, J 6,4 Hz) .
Exemplos 20-30
Os compostos dos Exemplos 20-30 foram preparados pelo método do Exemplo 19 começando a partir do amino álcool apropriado.
20. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
A
B
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (55 rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 137-140°C
i.v. (CDC1_) 3690, 3380, 2960, 1600, 1335, 1155 cm-1 deltaH (250 MHz, CDC13) 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,85 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,3 HZ), 5,47 (2H, s), 4,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1,20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).
deltac (62,9 MHZ, CDC13) 154,98, 147,94, 142,43, 141,85, 139,51, 132,19, 128,03, 126,74, 114,19, 71,81, 66,57, 52,11, 47,11, 41,77, 24,35, 22,75, 21,94, 14,84, 13,95.
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (5% rendimento): p.f. 162-165°C
i.v. (CDC1 ) 3690, 3380, 2960, 1605, 1335, 1155 cm
delta., (250 MHz, H cdci3) 9,03 (1H, s), 8,36 (1H, d, J 5, 5 HZ) ,
7,83 (2H, d, J 8, 4 Hz) , 7,15 -7,11 (3H, , m) , 5,47 (2H, S) / 5,18
(1H, d, J 8,5 HZ) , 3,42- 3,12 (4H, m), 2,62 (3H, S) , 1, 61' -1,20
(4H, m), 1,01 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz) / 0,72
(3H, d, J 6,5 HZ).
deltac (62,9 MHz, CDCl3) 153,28, 142,11, 142,05, 141,80, 139,85, 139,48, 127,96, 126,67, 104,61, 71,90, 66,55 46,86, 41,72, 24,34, 22,78, 21,94, 14,86, 13,92.
140,17,
52,10, i
21. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo e (B)
4-(13H-2-mtilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (3% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM) : p.f. 132°C
Análise calculada para Requere C 62,41 Encontrados C 62,25 C23H30N4°3S H 6,84 N 12,67 H 6,83 N 12,30
i.V. (CHC1 ) 1330,
1145 cm
delta., (250 MHz f cdci3) 8, 55 (1H, S) , 8,29 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,66 (2H, d, J 8,2 Hz) , 7, 51 (1H, d, J 5,6 HZ) , 7,04 (2H, d, J
8,0 Hz), 6,51 (1H , br S) , 5,66- 5,48 (1H, m) , 5,36 (2H, , s) ,
5,06-4,88 (2H, m) , 3,72 -3, 52 (2H, m) , 3,40· -3,26 (1H, m) , 3,20-
3,03 (2Η, m) , 2,50 (3H, s), 1,53-1,37 (1H, m) , 1,35-1,10 (2H, m) , 0,64 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,58 (3H, d, J 6,4 Hz)
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (3% rendimento): p.f. 172°c
Análise calculada para Requere C 62,41 Encontrados C 62,25 C23H30N4°3S H 6,84 N 12,67 H 6,85 N 12,56
1335, 1155 cm
i.v. (CHC13)
delta„ (25o MHZ, CDC1) n 3 8,94 (1H, s) , 8,28 (1H, d, J 5,5 HZ),
7,73 (2H, d, J 8,2 Hz), 14-7, 00 (3H :, m) z 6Z 12 (1H, br s) z
5,71-5,52 (1H, m), 5,33 (2H, S) , 5,10- 4,93 (2H , m) , 3,73· -3,62
(2H, m), 3,35 (1H, br s) , 3,28- 3,10 (2H, m) , 2,51 (3H, s) ,
1,56-1,38 (1H, m), 1,37· -1,14 (2H, m) , 0,69 (3H, d, J 6,4 Hz),
0,61 (3H, d, J 6,4 HZ).
22. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4/5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (6% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 8% metanol em DCM): p.f. 92°C
Análise calculada para C24H34N4°3S
Requere
Encontrados
C 62,36 H 7,50 N 6,94 C 62,32 H 7,42 N 7,04
i.V. (CDC1 ) 2210, 1605, 1400, 1330, 1150 cm delta„ (250 MHZ, CDC1O) 8,61 (1H, s) , 8,42 (1H, d, J 5,5 Hz),
H J
7,81 (2H, d, J 8,4 HZ), 7,62 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,16 (2H, d, J
8,2 Hz), 5,45 (2H, s), 5,33 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,44-3,28 (1H, m),
3,27-3,04 (4Η, m) , 2,59 (3H, s) , 1,60-1,12 (7H, m) , 0,82 (3H J 8,0 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,69 (3H, d, J 6,4 Hz).
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco (5% rendimento): 155°C i
Análise calculada C24H34N4°3S t,
p.f.
Requere C 62,36 H
Encontrados C 62,60 H
i.v. (CDC1 ) 2210, 1610,
delta„ (250 H MHZ, CDC13)
7,83 (2H, d, J 8,3 Hz),
8,5), 3,44-3 ,03 (5H, m),
(3H, t, J 7, 2 HZ), 0,78
Hz) .
7,50 N 6,94 7,41 N 7,10
1330, 1150 cm
9,02 (1H, s), 8,86 (1H, . d, J 5,5
,19 (3H, m) , 5,39 (2H, s) 5,18 (1H,
2,58 (3H, S), 1,60-1,12 (7H, m) ,
(3H, d, J 6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J
Hz), d, J 0,84
6,4
23. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4/5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (4% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 6% metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 143°C >
Análise calculada para Cnc.H_-N.O_S.0.2H_0 25 36 43 2
Requere C 63,05 H 7,70 N 11, 76
Encontrados C 62,96 H 7,58 N 11, 58
i.V. (KBr) 2395, 1510, 1420, 1285, 920 cm”1
deltaH (250 MHz, CDC1 3) 8,61 (1H, s), 8,41 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,81 (2H, d, J 8 ,3 Hz ), 7x62 (1H, d, J 5,1 HZ) , 7,15 (2H, d, J
8,4 Hz) , 5,44 (2H, s) , 5,34 (1H, d, J 8,5 Hz) , 3,35 (1H, m),
3,16-3,08 (4Η, m) , 2,59 (3H, S), 1,58-1,10 (9H, m).
(9H, m), 0,91-0,62
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (4% rendimento): p.f. 115°C.
Análise calculada para C„rH_^N.O_S c 25 36 4 3
Requere
Encontrados
C 63,53 H 7,68 N 11,86 C 63,22 H 7,61 N 12,01
i.v. (KBr) 2395,
1420. 1185 Cm delta„ (250 MHz, CDC1 xl
7,83 (2H, d, J 8,3 Hz) J 8,6 Hz), 3,25 (1H, (9H, m), 0,86 (3H, t, (3H, d, J 6,5 HZ).
3) 9,02 (1H, s) , 8,36 (1H, d, J 5,4 Hz) , , 7,14 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,15 (1H, d, m), 3,19 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,55-1,13
J 6,7 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,71
24. (Α) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutiol-2-etoximetoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-isobutiol-2-etoximetoxietilo
Regioisómero (A); Sólido branco (23% rendimento (23% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM)):
A deltau (250 MHz, CDC1J 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 5,6 Hz),
7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,5 HZ), 5,46 (2H, s), 5,20 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,49 (1H, d, J 6,6 Hz), 4,45 (1H, d, J 6,6 Hz), 3,48 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,49-3,37 (3H, m), 2,61 (3H, s), 1,60-1,46 (1H, m), 1,37-1,22 (2H, m), 1,15 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J 6,5
Hz) .
Regioisómero (B): Sólido branco (23% rendimento):
Análise calculada para C23H32N4°4S
Requere
Encontrados
C 59,97 H 7,01 N 12,17 C 59,88 H 7,01 N 12,08
delta /250 MHz, CDClg) 9,0 0 (1H, S), 8,34 (1H, d, J 5,6 HZ),
7,79 (2H, d, J 8,3 HZ), 7,14 -7,03 (3H, m), 5,59 (1H, d, J 8,4
Hz) , 5,37 (2H, s)’, 4,46 (1H, d, J 6,8 Hz), 4,41 (1H, d, J 6,7
Hz) , 3,45 (2H,q, J 7,1 Hz), 3,48-3,23 (3H, m) , 2,56 (3H, s) ,
1,59- •1,44 (1H, m) , 1,36- -1,20 (2H, m), 1,12 (3H, t, J 7,2 HZ) ,
0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), ( 3,67 (3H, d, J 6,5 Hz
25. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benznessulfonamoda de N-(S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi)etilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benznessulfonamoda de
N-(S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi)etilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (4% rendimento para último passo após cromatografia (silica: 5% metanol em DCM): p.f.
103°C
Análise calculada para C H32N4O S
Requere C 59,97 H 7,01 N 12,17
Encontrados: C 60,06 H 7,03 N 12,03
i.v. (KBr) 1325, 1150 cm1 t
deltaH (250 MHz, CDC13) 8,63 (1H, s) , 8,46 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,20 (2H, D, J
8,3 Hz), 5,48 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,55-3,30 (7H, m), 3,34 (3H, S), 2,63 (3H, s), 1,61-1,45 (2H, m), 1,35-1,20 (1H, m), 0.81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz).
Regioisómero (B): Sólido cristalibo branco a partir de acetato de etilo (3% rendimento): p.f. 140°C
Análise calculada para C23H32N4°4S
Requere C 59,97 H 7,01 N 12,17
Encontrados C 59,83 H 7,00 N 11,98
i.v. (KBr) 1360, 1150 cm1 deltaH (250 MHz, CDC13) 9,06 (1H, s), 8,39 (lH,d, j 5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,20-7,10 (3H, m) , 5,41 (2H, s) , 5,25 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,55-3,30 (7H, m), 3,42 (3H, s) , 2,61 (3H, s), 1,601,20 (3H, m), 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,4 Hz).
26. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessilfonamida de N-(R)-l-isobutxl-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilxmxdazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessilfonamida de
N-(R)-l-isobutil-2-etoxietilo e
Regioisómero (A):
último passo após 143-145°C
Análise calculada
C 61,37 H 7,02 N 13,01 C 61,06 H 7,00 N 12,73
3680, 3380, 2960, 1600, 1400, 1155 cm
Sólido cristalino branco (10% rendimento para o cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM): p.f.
para CO9Hf30N4°3S
Requere Encontrados
i.v. (CDC13) delta„ (250 MHz, CDC1J 8,62 (1H, s) , 8,44 (1H, d, J 5,6 Hz).
7,85 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2H, d, J
8,3 Hz), 5,47 (2H, s), 4,99 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1,20 (4H, m), 1,01 (3H, t, 7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco (18% rendimento): p.f. 175-177°C.
Análise calculada para Requere C »60,86 Encontrados c 60,77 C22H3ON4°3S·0·2H2° H 7,06 N 12,90 H 7,00 N 12,72
i.V. (CDC1 ) 3690, 3380,
2960, 1610, 1330, 1155 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 9,03 (1H, s) , 8,36 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,15-7,11 (3H, m) , 5,47 (2H, s), 5,18 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m) , 2,62 (3H, s), 1,61-1,20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).
27. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N- (R)-l-isobutil-2-aliloxietilo
B
Regioisómero (Ά) : Sólido cristalino branco (3% de rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM): p.f. 129°C
Análise calculada para C23H3oN4°3S
Requere C 62,42 H 6,83 N 12, ,66 S 7,24
Encontrados C 62,53 H 6,76 N 12, ,65 S 7,12
i.v. (CHC1 ) 2210 , 1600 i cm 1
delta„ (250 MHZ, cdci3) 8,61 (1H, s) , 8,40 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,79 (2H, d, J 8, 4 HZ) , 7,61 (1H, d, J 5,8 HZ), 7,14 (2H, d, J
8,4 Hz), 5, 74-5, 58 (2H, m) , 5,43 (2H, s) , 5,10-5,00 (2H, m) ,
3,81-3,70 (2 H, m) , 3,41 -3,32 (1H, m) , 3,26- -3,12 (2H, m) , 2,59
(3H, Ξ), 1,55-1,30 (3H, m), 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,67 (3H, d, J 6,4 Hz).
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco (5% rendimento): p.f. 171°C
Análise calcul; ada para C
Requere C 59,51 H 7,04 N 12,07 S 6,91
Encontrados C 59,52 H 6,69 N 12,05 S 6,88
i.v. (CHC1 ) 2: 210 , 1610, 1330 -1 cm
deltaH (250 MH 2, cdci3) 9,03 (1H, S), 8,37 (1H, d, J 5,6 Hz),
7,83 (2H, d, J 8, 4 HZ) , 7,14 (3H, d, J 8,3 Hz) , 5,79-5,63 (1H,
m) , 5,40 (2H, s) , 5,20- 5,05 (3H, m), 3,76 (2H, d, J 5,6 HZ),
3,46-3,33 (1H, m) , 3,30 -3,17 (2H, m), 2,59 (3H, s) , 1,56 -1,21
(3H, m), 0,79 (3H , d, J 6,5 H z), 0,70 (3H, d, , J 6, 5 Hz)
28. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-l-n-propil-2-etoxietilo e (B)
4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-l-n-propil-2-etoxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (5% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM):
Análise calculada para HOON,0oS.0.3H„0 z J. z o 4 J Z
Requere
Encontrados
C 59,78 H 6,83 N 13,28 C 59,89 H 6,80 N 13,21
i.v. (CDC1 ) 1330, 1155 cm delta„ (250 MHZ, CDC1_) 8,61 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,14 (2H, d, J
8,4 Hz), 5,55 (1H, m), 5,44 (2H, s), 3,34-3,10 (5H, m), 2,59 (3H, s) , 1,50-1,36 (2H, m), 1,30-1,08 (2H, m), 0,98 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, t, J 7,2 Hz).
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco (5% rendimento): p.f 170°C (dec.)
Análise calculada para C2iH28N4°3S’°*3H2O
Requere
Encontrados
C ,59,78 H 6,83 N 13,28 C 59,86 H 6,76 N 13,28
i.v. (CDCl ) 1330, 1155 cm deltaH (250 MHz, CDClg) 8,95 (1H, s) , 8,29 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,03 (3H, m), 5,94 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,35 (2H, s), 3,34-3,08 (5H, m), 2,53 (3H, S), 1,49-1,36 (2H, m), 1,27-1,01 (2H, m), 0,94 (3H, t, J 6,9 Hz), 0,70 (3H, t, J 7,2 HZ).
29. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5.-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-sec-butil-2-etoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-(S)-l-sec-butil-2-etoxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino branco (5% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM): p.f. 142°C
Análise calculada > para c. 22H30N4°3S
Requere C 61,37 H 7,02 N 13, ,01
Encontrados C 61,11 H 6,94 N 12, ,66
i.v. (KBr) 1330, 1155 cm -1
delta^ (250 MHz, CDC1 3) 8,59 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,76 (2H, d, J 8, 3 Hz ), 7,59 (1H, d, J 6,1 HZ), 7,12 (2H, d, J
8,2 Hz), 5,62-5,50 (1H, m), 5,42 (2H, s), 3,30-3,00 (5H, m) , 2,58 (3H, s), 1,70-1,50 (1H, m), 1,45-1,32 (1H, m), 1,10-0,95 (1H, m), 0,90 (3H, t J 7,0 HZ), 0,80-0,68 (6H, m).
Regioisómero (B): Sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (5% rendimento): p.f. 148°C.
Análise calculada para C22H30N4°3S
Requere C 61,37 H 7,02 N 13,01
Encontrados C 61,24 H 7,03 N 12,90
i.v. (KBr) 1315, 1150 cm-1 delta„ (250 MHz, CDC1_), 9,00 (1H, s) , 8,34 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,80 (2H, d, J 8,3 HZ), 7,15-7,05 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,385,30 (1H, m), 3,32-3,05 (5H, m), 2,57 (3H, s), 1,70-1,55 (1H, m), 1,49-1,38 (1H, m), 1, 06-0,95 (1H, m) , 0,95 (3H, t, J 7,0 Hz) ,
0,80-0,74 (6H, m).
30. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo-[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-benzil-2-etoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo-[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N-(S)-l-benzil-2-etoxietilo
Regioisómero (A): para último passo
Espuma branca (5% após cromatografia rendimento (sílica: 5% (5% rendimento metanol em DCM):
Análise calculada para C H„RN 0 S
Requere C 64,63 H 6,07 N 11,92
Encontrados C 64,58 H 6,13 N 11,87
i.v. (CDC1 ) 3700, 3380, 2980, 2220, 1610, 1400, 1260, 1155 cm' deltaH (250 MHz, CDCl3) 8,59 (1H, s), 8,37 (1H, d, 7,66-7,59 (3H, m), 7,09-6,95 (7H, m), 6,20 (1H, d,
5,36 (2H, s), 3,58-3,42 (1H, m), 3,29-3,11 (4H, m) (2H, m), 2,55 (3H, s), 0,98 (3H, t, J 7,0 Hz).
J 5,5 Hz), J 8,0 HZ),
2,84-2,69
Regioisómero (B): Espuma branca (4% rendimento):
Análise calculada para C25H28N4°3S*O*5H2° Requere C 63,40 H 6,17 N 11,83
Encontrados
C 63,37 H 5,97 N 11,81
i.v. (CDCl ) 3690, 3380, 2980, 2220, 1610, 1520, 1335, 1155 cm' deltaR (250 MHz, ’ CDC13) 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,15-6,98 (8H, m) , 5,76 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,34 (2H, S), 3,52-3,46 (1H, m), 3,33-3,14 (4H, m) ,
2,84-2,71 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,04 (3H, t, J 6,8 Hz).
Exemplo 31
4-(2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de 1-N-(S)-1isobutil-2-morfolinoetilo
(a) N-Terc-Butoxicarbonil-l-bromo-2-amino-4-metilpentano
Uma solução agitada de N-terc-butoxicarbonil-2-aminooentan-l-ol (2,0 g, 9,2 mmol) em DCM frio (30 ml) a 0°C foi tratada com tetrabromometano (6,1 g, 18,4 mmol) seguindo-se trifenilfosfina (4,84 g, 18,4 mmol) seguindo-se trifenilfosfina (4,84 g, 18,4 mmol). A mistura da reacção transparente mudou imediatamente de cor para amarelo. Após 30 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de? coluna (cromatograf ia luminosa com gel de sílica; 0-40% de acetato de etilo em hexano) para dar origem a N-terc-butoxicarbonil-l-bromo-2-amino-4-metilpentano (1/76 g, 68%) sob a forma de um óleo incolor.
delta„ (250 MHz, CDC1_) 4,69 (1H, br d, J 8,0 Hz), 3,83 (1H, m) , 3,55 (1H, dd, J 10,2, 3,9 Hz), 3,42 (1H, dd, J 10,1, 3,3 Hz), 1,61 (1H, m), 1,48-1,33 (2H, m), 1,40 (9H, s), 0,89 (6H, d, J 6,8 Hz) .
(b) N-terc-Butoxicarbonil-l-morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano
A uma mistura agitada de N-terc-butoxicarbonil-l-bromo- 2-(S)-amino-4-metilpentano (1,76 g, 6,3 mmol) e trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol) em THF (50 ml) à temperatura ambiente adicionou-se morfolino (0,60 ml, 6,9 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etilo (2 x 100 ml). O N-terc-butoxicarbonil-1morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano crú foi então utilizado directamente no passo seguinte.
(c) l-Morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano.
N-terc-butoxicarbonil-l-morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano crú (6,3 mmol) foi dissolvido em DCM (50 ml) e tratado com ácido trifluoroacético em excesso (0,48 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada até à secura para dar origem a sal trifluoroacetato de l-morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano que foi usado imediatamente.
(d) 4-(2-Metilbenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de 1-N(S)-l-isobutil-2-taorfolinoetilo
4- (2-Metilbenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de 1-N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo foi preparada pelo método do Exemplo 1 Passos (b) e (c) começando a partir de sal trifluoroacetato de l-morfolino-2-(S)-amino-4-metilpentano e utilizando um equivalente adicional de trietilamina no primeiro passo para formar a sulfonamida.
Sólido cristalino castanho claro (8% de rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM): p.f. 141°C
i.v. (KBr) 1320, 1155 cm-1 delta„ (250 MHz, CDC1 ) 7,90-7,70 (3H, m), 7,30-7,06 (6H, m), 5,40 (2H, s), 3,52-3,30 (4H, m), 3,25-3,12 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,35-2,05 (6H, m) , 1,70-1,42 (2H, m) , 1,36-1,20 (1H, m), 0,88-0,72 (6H, m).
100
Exemplo 32 (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo e (B)
4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N- (S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo
(A) (A)
4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
1-N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo e (B)
4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
1- N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetilo foram preparados pelo método do Exemplo 31 utilizando 2-metilimidazo[4,5-c]piridina em vez de
2- metilbenzimidazole no passo final.
Regioisómero (A): Óleo incolor (6% de rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM) :
delta„ (250 MHz, CDC1-) 8,59 (1H, br s), 8,45 (1H, br d, J 5,0 n 3
Hz), 7,86 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,21 (2H, d,
101
J 8,3 HZ), 5,47 (2H, s), 3,56-3,39 (4H, m), 3,30-3,15 (1H, m), 2,63 (3H, S), 2,40-2,08 (6H, m), 2,00 (1H, br S), 1,65-1,40 (2H, m) , 1,40-1,20 (1H, m), 0,90-0,70 (6H, m).
Regioisómero (B) Sólido cristalino cor de rosa (6% rendimento): p.f. 137°C (dec.) deltaR (250 MHz, CDCl3) 9,05 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,85 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,11 (1H, d, J 5,5 HZ), 5,40 (2H, S), 3,55-3,40 (4H, m), 3,30-3,15 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,35-2,10 (6H, m), 1,60-1,41 (2H, m), 1,35-1,15 (1H, m), 0,85-0,70 (6H, m).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 154,91, 147,93, 142,53, 140,95, 139,75, 132,15, 129,39, 128,18, 127,27, 126,60, 114,25, 66,63, 61,75, 53,41, 48,95, 47,10, 45,28, 24,44, 22,96, 22,25.
102
Exemplo 33 (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piriâilmetil)benzenessulfonamiâa de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4- (ΙΗ-2-metilimicfazo [ 4,5-c] piridilmetil) benzenessulf onamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
(a) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-1-isobutil- 2-etoxietilo
Hidreto de sódio (60% dispersão em óleo: 0,31 g, 7,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (2,50 g, 6,6 mmol: preparada a partir de L-leucinol seguindo o processo do Exemplo 19 Passos (a) e (b) utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo) em THF seco (50 ml) a 0°c sob argão. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (0,82 ml, 13,2 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e os produtos orgânicos foram
103
extraídos com acetato de etilo (100 ml) e lavados com água (100 ml) e solução salina (100 ml). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados para dar origem a 4-bromometilbenzene-sulfonamida de N-metil-N-(S)-1-isobutil-2-etoxietil'o sob a forma de um óleo amarelo (2,46 g, 95%).
deltaH (25° MHZ/ cdc13) 7'84 (2H' d' J 8'3 Hz)' 7'46 (2H, d' J
8,3 Hz) , 5,30 (2H, s), 4,16 (1H, m) , 3,37-3,20 (4H, m), 2,71 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,40-1,15 (2H, m) , 0,98 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,6 Hz).
(b) (Ά) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foram preparados pelo processo do Exemplo 19 Passo (c) utilizando 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo em vez de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-(S) -l-isobutil-2-metoxietilo.
Regioisómero (A): Óleo cor de laranja (0,4 g, 2%).
i.v. (CDC1 ) 1330, 1150 cm”1 deltaH (250 MHz, CDC1 ) 8,63 (1H, s) , 8,44 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,46 (2H, s), 4,25-4,10 (1H, m), 3,35-3,10 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1,70-1,50 (1H, m), 1,40-1,10 (2H, m),
0,97-0,83 (9H, m).
104 deltac (62,9MHz, CDC13) 155,13, 147,99, 142,26, 140,73, 139,01,
133,02, 132,17, 128,55, 126,39, 114,19, 70,86, 66,23, 54,99,
47,13, 38,02, 28,34, 24, 37, 23,21, 21,97, 14,83.
Regioisómero (B) Sólido cristalino esbranquiçado (0,4 g, 2%) :
p.f. 99-101°C.
i.v. (CDC1 ) 2960, 1330, 1150 cm 1
[a]D 20 -7,8 (ç 1,9, CHC1 3^
deltau (250 MHz, CDC1_) 9,00 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5,5 Hz) ,
7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,15-7,05 (3H, m), 5,36 (2H, S), 4,20-
4,05 (1H, m), 3,30-3,10 (4H, m), 2,66 (3H, S), 2,57 (3H, S),
1,60-1,45 (1H, m), 1,36- 1,07 (2H, m), 0,90-0,80 (9H, m).
deltac (62,9 MHz), CDC13) 153,22, 142,04, 141,95, 140,51, 140,10, 139,76, 139,05, 128,34, 126,30, 104,60, 70,74, 66,13, 54,89, 46,75, 37,92, 28,28, 24,28, 23,09, 21,90.
Uma síntese regioselectiva alternativa dá origem ao regioisómero (B) isoladamente com um rendimento total aumentado e envolve os passos que se seguem:
(c) 4-Azidometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo.
Uma solução de azeto de sódio (18,4 g, 0,287 mol) em água (120 ml) foi adicionada a uma solução de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (21,7 g, 57 mmol) em diclorometano (120 ml). Cloreto de benziltrietilamónio (2 g, 8,8 mmol) foi adicionado e a mistura da reacção heterogénea foi agitada vigorosamente durante 60 horas. A mistura da reacção foi
105
transferida para um funil separatório, e a'porção orgânica foi separada, lavada cuidadosamente com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até se obter um óleo dourado, que cristalizou ao repousar. 0 sólido branco resultante foi seco por congelação durante a noite para proporcionar 4-azidometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (19,1 g, 98%) .
deltaH (CDC13) 7,91 (2H, d, J 8,4 HZ), 7,46 (2H, d, J 8,6 Hz),
4,86 (1H, d, J 8, 6 Hz) , 4,44 (2H, s) z 3,45-3,13 (5H, m) ,
1,63-1,50 (1H, m) , 1,47-1, 22 (2H, m) , 1,08 (3H, t, J 7,1 Hz) ,
0,84 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,5 Hz).
(d) 4-Azidometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-1-isobutil- 2-etoxietilo
Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (2,37 g, 59,3 mmol) foi adicionada fraccionadamente a uma solução de 4-azidometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (19,1 g, 53,9 mmol) em THF (75 ml) a 0°C. Após agitação durante 20 minutos adicionou-se lentamente iodometano (6,7 ml, 0,107 mol), e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio (ca. 15 ml) e o THF foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi misturado com diclorometano, lavado com solução saturada de carbonato de hidrogénio e em seguida água, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar origem a 4-azidometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo sob a forma de um óleo cor de laranja (19,4 g, 98%).
delta (CDC1 ) 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J 8,3 Hz), n J
4,42 (2H, s), 4,24-4,11 (1H, m), 3,36-3,18 (4H, m), 2,73 (3H, s),
106
1,66-1,52 (1Η, m) , 1,41-1,15 (2H, m) , 0,99 (3H, t, J 7,0 Hz),
0,93 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,6 Hz).
(e) 4-Aminometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil- 2-etoxietilo *
Trifenilfosfina (30,64 g, 0,116 mol) foi adicionada a uma solução de 4-azidometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)l-isobutil-2-etoxietilo (19,4 g, 58,5 mmol) numa mistura de THF e água (4:1, 125 ml) e a mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 THF foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi extraido com acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado até se obter um óleo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica (1:2 EtOAc-hexano; EtOAc; 10% MeOH-EtOAc) para dar origem a 4-aminometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-1isobutil-2-etoxietilo (12,2 g, 68%) sob a forma de um óleo amarelo.
delta,, (CDC1-) 7,81 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,24-4,13 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,39-3,19 (4H, m), 2,70 (3H, S), 1,65-1,51 (1H, m), 1,39-1,15 (2H, m), 1,00 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz) .
(f) 4-(N^-3-Nitropirid-4-il)aminometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-Cloro-3-nitropiridina (5,46 g, 34,5 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 4-aminometilbenzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etxoetilo (12,2 g, 34,5 mmol) e trietilamina (4,8 ml, 34,5 mmol) em clorofórmio (150 ml) à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante 60 horas, sendo então lavada com água, seca sobre sulfato de
107
magnésio anidro, filtrada e sendo o solvente removido sob pressão reduzida para dar origem a um óleo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica (eluição em gradiente . 1
33% EtOAc-EtOAc hexano) para proporcionar 4-(N -3-nitropirid-4il) aminoraetilbenz'enessulfonamida de N-metil-N-(S)-1-isobutil2-etoxietilo (10,1 g, 60%) sob a forma de um sólido amorfo amarelo.
delta„ n (250 MHz 0, cdci3) 9,25 (1H, s), 8 , 62 -8,57 (1H, br m), 8,27
(1H, d, J 5,9 hz; ), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,42 (2H, d, J 8,3
Hz) , θ, 63 (1H, d, J 6,2 Hz) , 4,65 (2H, d, J 5,9 Hz) , 4,24- -4,13
(1H, m) f 3,37- 3,: L6 (4H, m) , 2,72 (3H, Ξ) , 1,6 5-1,51 (1H, m) ,
1,40- l, 13 (2H, m) , 0,95 (3H, t, J 7,0 Hz) , 0,91 (3H, d, J 6,4
Hz) , 0, 90 (3H, d, J 6,6 Hz) .
(g) 4-(N1-3-2Uninopirid-4-il)aminometilbenzenessulfonamida de
N-Metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
...
Uma solução de 4-(N -3-Aminopind-4-il) ammometilbenzenessulfonamida de N-Metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (10,1 g,
22,5 mmol) em etanol (40 ml) foi hidrogenada a 120 p.s.i. durante a noite na presença de 10% de paládio sobre carvão (1,0 g). 0 catalisador foi remivido por filtração através de papel de filtro
GF/F, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 1 origem a 4-(N -3-aminopirid-4-il)aminometilbenzenessulfonamida (9,54 g, 90%) sob a forma de um óleo verde.
deltah (000½) 7,84-7,80 (2H, br m), 7,77 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,29 (1H, d, J 5,3 Hz), 5,10 (1H, m), 4,42 (2H, d, J 5,2 HZ), 4,21-4,10 (1H, m), 3,32-3,15 (6H, m), 2,70 (3H, s), 1,62-1,51 (1H, m), 1,49-1,13 (2H, m), 0,95 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz).
108 (h) 4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxiètilo
4-(N1-3-Aminopirid-4-il)aminometilbenzenessulfonamida de N-metil- N—(S)-1—isobuti'l—2—etoxietilo (9,54 g, 23 mmol) foi submetida a refluxo durante a noite em anidrido acético (90 ml). A mistura da reacção foi deixada arrefecer, adicionando-se então cuidadosamente metanol até cessar a efervescência. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada com carbonato saturado de sódio e hidrogénio, e água, e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até se obter um óleo castanho. 0 resíduo foi filtrado através de uma camada de sílica (3% de metanol em DCM) a fim de remover o material de base, e o produto foi posteriormente purificado por cromatografia líquida de pressão média (sílica: 3% de metanol em DCM mais vestígio de trietilamina) para dar origem a um óleo amarelo claro (5,6 g, 55%), que solidificou lentamente ao repousar. A recristalização a partir de acetato de etilo/DIPE deu origem a 4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo sob a forma de um sólido cristalino branco idêntico ao obtido anteriormente no passo (b).
109
Exemplos 34-38 .
Os compostos dos Exemplos 34-38 foram preparados pelo método do Exemplo 33 (a) e (b) começando a partir do derivado apropriado de 4-bromometilbenzenessulfonamida.
34. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N_(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo e (B) 4-(lH2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietilo
Regioisómero (A): Óleo incolor (10% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 6% metanol em DCM) :
Análise calculada para C Requere C 61,67 H Encontrados C 61,60 H 24H32N4°3S*°·6H2° 7,16 N 11,99 S 6,86 7,02 N 11,78 S 6,96
i.V. (CDC13) 2210,
1395,
1330, 1150 cm
110
deltau (250 MHz H , 1 CDC13) 8 ,38 (1H, s), 8,18 (1H,: - d, J 5,5 HZ),
7,52 (2H, d, J 8,3 Hz), 7 ,38 (1H, d, J 6,0 Hz) , 6,92 (2H, d, J
8,3 HZ), 5,24 (2H , S) , 5 ,42-5,17 (1H, m), 4,8 6-4,74 (2H, m),
3,98-3,88 (1H, m) , 3,53-3 ,37 (2H, m), 3,00 (2H, d, J 6,0 Hz),
2,45 (3H, s), 2 ,3-8 (3H, S) , 1,41-1,23 (1H, m) , 1, 15-0,8 4 (2H, m),
0,65 (3H, d, J 6,4 HZ), 0, 64 (3H, d, J 6,6 Hz
Regioisómero (B): Óleo incolor (12% rendimento):
i.V. (CDC13) 1330, 1130 cm
deltaH (250 MHz, CDCl3) 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz), 8,80 (1H, 6,98 (1H, S) , d, J 8,13 (1H, d, J 5,6 Hz)
5,5 Hz), 6,91 (2H, d,
8,3 Hz), 5,46-5,29 (1H, m), 5,21 (2H, s) , 4,93-4,78 (2H, m)
4,06-3,88 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J 13,0, 5,4 HZ), 3,43 (1H, dd,
12,9, 5,8 Hz), 3,03 (2H, d, J 6,1 Hz) , 2,48 (3H, s), 2,38 (3H
S), 1,43-1,28 (1H, m), 1 ,20-0,86 (2H, m) , o, 68 (3H, d, J 6,4 Hz)
0,67 (3H, d, J 6,6 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDCl3) 153,02, 141,49, 141,24, 139,69, 139,33, 138,98, 133,76, 127,74, 126,03, 116,49, 104,42, 71,15, 69,77, 54,49, 46,29, 37,34, 27,92, 23,85, 22,66, 21,46.
111
35. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4z5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4Z 5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietilo
Regioisómero (A): Óleo incolor (13% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 4% metanol em DCM):
Análise calculada para C Requere C 61,42 H Encontrados C 61,54 H
25H34N4°3S-°-9H2 7,79 N 11,46 7,49 N 11,34
i.V. (CDC1 )
1330, 1150 cm delta^ (250 MHz, CDC1_) 8,62 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,3 HZ), 5,46 (2H, s), 4,23-4,11 (1H, m), 3,30-3,14 (4H, m(, 2,70 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,64-1,45 (1H, m), 1,40-1,12 (6H, m), 0,90 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, t, J 7,0 Hz)
112
Regioisómero (B): Óleo incolor (rendimento 16%):
i.V. (CDCl3) 1330, 1150 cm1 deltaH (250 MHZ, . CDC13) 9,03 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,3 HZ), 7,15-7,06 (3H, m), 5,37 (2H, s), 4,20-4,04 (1H, m), 3,30-3,07 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,58 (3H, S), 1,62-1,44 (1H, m), 1,40-1,10 (6H, m), 0,87 (3H, d, J 6,4 Hz),
0,86 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3H, t, J 7,2 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 153,10, 141,40, 139,99, 139,86, 139,46,
139,04, 127,84, 126,16, 104,48, 70,84, 70,39, 54,89, 46,44,
37,59, 31,01, 28,20, 24,00, 22,75, 21,66, 18,75, 13,58.
36. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil(benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo e (b)
4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil(benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietilo
Me
Me
I
Me
113
Regioisómero (A): Óleo incolor (3% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 6% metanol em DCM)
Análise calculada para C_,H„nN.O„S.O.4H„0 26 38 4 3 2
Requere: C ,63,23 H 7,92 N 11,34
Encontrados: c 63,24 H 7,83 N 11,39
i.v. (KBr) 2215, 1150 cm -1
deltaH (250 MHz, cdci3) 8,61 (1H, S), 8,42 (1H, d, J 5,5 Hz) ,
7,80 (2H, d, J 8, 4 Hz) , 7,63 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,13 (2H, d, J
8,4 Hz), 5,44 (2H, s), 4,20-4,09 (1H, m), 3,25-3,10 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,60-1,45 (1H, m), 1,40-1,10 (8H, m),
0,90-0,80 )9H, m).
Regioisómero (B): Óleo incolor (6% rendimento).
Análise calculada para C„^H„nN.O„S.1.0Hn0 26 38 4 3 2
Requere C 61,88 H 7,99 N 11,10
Encontrados C 61,91 H 7,68 N 11,08
i.v. (KBr) 2395, 1330, 1150 C' -1 m
deltau (250 MHz, n cdci3 ) 9,02 (1H, s) , 8,35 (1H, d, J 5,4 Hz),
7,74 (2H, d, J 8,2 Hz), 7 ,13-7,06 (3H, m), 5,37 (2H, s) ,
4,20-4,07 (1H, m) , 3,28 -3,06 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,58 (3H, s) ,
1,60-1,43 (1H, m) , 1,40 -1,10 (8H, m), 0,90-0,80 (9H, m).
114
37. (A) 4-(3H-2-Metil-imidazo[4,5-c] piridilmetil)benzenessulfοnamida de N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo e (B)
4-(lH-2-metil-imidazo[4/5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietilo
Regioisómero (A): Sólido cristalino amarelo (2% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 6% metanol em DCM): p.f. 115°C.
i.v. (CDC1 ) 2205, 1610, 1330 -1 cm
delt a„ (250 MHZ, ' CDC13) 8,38 (1H, S) , 8,18 (1H, d, J 5,5 HZ)
7,52 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J 6,0 Hz) , 6,92 (2H, d,
8,3 Hz), 5,24 (2H , s), 5,42- -5,17 (1H, m), 4,8 6-4,74 (2H, m)
3,98 -3,88 (1H, m), 3,53-3,37 (2H, m) , 3,00 (2H, d, J 6,0 Hz)
2,45 (3H, S), 2,38 (3H, S), 1. ,41-1, ,23 (1H, m) , i, 15-0,8 4 (2H, m)
0,65 (3H, d, J 6,4 HZ), 0,64 (3H, < a, J 6,6 Hz 0 ·
115 deltac (62,9 MHz, CDClg) 154,82, 147,47, 141,89, 139,91, 139,08, 133,90, 132,69, 132,09, 127,96, 126,21, 116,61, 113,63, 71,31, 69,98, 54,62, 46,73, 37,52, 28,08, 24,00, 22,81, 21,59, 13,64.
Regioisómero (B) :* Óleo amarelo (2% rendimento) :
Análise calculada para C. 24H32 N4O3S 0,9H20
Requere C 61,07 H 7,02 N 11,74
Encontrados C 60,97 H 7,21 N 11,85
i.v. (CDCl ) 2210 , 1610, 1590 -1 , 1330 cm
deltau (250 MHz, H cdci3) 8,80 (1H, S), 8 ,13 (1H, d, J 5,6 HZ)
7,53 (2H, d, J 8, 3 HZ) , 6,98 (1H, d, J 5,5 HZ), 6,91 (2H, d, ,
8,3 HZ), 5,46-5, 29 (1H, m) , 5,21 (2H, S) , 4,93-4,78 (2H, m)
4,06-3,88 (1H, m) , 3,51 (1H, dd, J 13,0, 5,4 HZ), 3,43 (1H, dd, ,
12,9, 5,8 Hz), 3, 03 (2H, d, J 6,1 Hz), 2,4 8 (3H, s), 2,38 (3H
S), 1,43-1,28 (1H , m), 1 ,20-0 ,86 (2H, m), o, 68 (3H, d, J 6,4 Hz)
0,67 (3H, d, J 6,6 Hz).
>
116
38. (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4/5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietilo
Regioisómero (A): Óleo amarelo claro (3% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM)):
Análise calculada para C22H30N4°3S*°*9H2O
Requere C 59,14 H 7,17 N 12,54
Encontrados C 59,26 H 6,82 N 12,50
i.v. (CDC1 ) 1605 , 1330, 1150 -1 cm
delta,, (250 n MHz, cdci3) 8,56 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5
7,71 (2H, d, J 8, 3 HZ) , 7,58 (1H, d, J 5,4 HZ), 7,10 (2H,
8,3 Hz), 5,41 (2H, s), 3,76-3,64 (1H, m) , 3,26-3,19 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,60-1,40 (2H, m) , 1,07-0,89 (1H, m), 0,87-0,76 (6H, m).
117
Regioisómero (B): Óleo amarelo claro (3% rendimento):
i.v. (CDCl ) 1605, 1330, 1150 cm1 deltaH (250 MHZ, , CDC13) 8,99 (1H, S), 8,32 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,08 (3H, m), 5,37 (2H, S), i
3,78-3,65 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,60-1,39 (2H, m), 1,04-0,89 (1H, m), 0,88-0,78 (6H, m) .
Exemplo 39
4-(ΙΗ-2-Metil-benzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-metil- N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-(ΙΗ-2-Metil-benzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foi preparada pelo método do Exemplo 1 Passo (c) utilizando 4-bromometilbenzenessulfonamida de
118
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo em vez de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-l-metilhexilo.
óleo incolor (32% rendimento após cromatografia (sílica: 4% metanol em DCM): , deltaH (250 MHz, CDC13) 7,80 (2H, br d, J 8,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J 6,6, 1,1 HZ), 7,30-7,17 (3H, m) , 7,14 (2H, br d, J 8,5 Hz) , 5,38 (2H, s), 4,21-4,10 (1H, m), 3,33-3,11 (4H, m), 2,70 (3H, s) , 2,58 (3H, s), 1,65-1,48 (1H, m), 1,38-1,12 (2H, m), 0,91 (3H, t, J 7,1 HZ), 0,90 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,5 Hz).
delta (62,9 MHz, CDCl ) 151,36, 142,60, 140,17, 140,05, 135,00, 128,21, 126,33, 122,40, 122,26, 119,26, 109,05, 70,67, 66,20, 58,46, 46,57, 37,96, 24,34, 23,14, 21,93, 14,63.
119
Exemplo 40 (A) 4-(lH-2-Metil-5-fluorobenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metil-6-filuorobenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
(a) 2-Metil-5-fluorobenzimidazole
Clorohidreto de acetimidato de etilo (37,1 g, 0,3 mol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-fluoro-orto-fenilenediamina (12,6 g, 0,1 mol) em etanol (150 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído para acetato de etilo (100 ml) , lavado com água (3 x 100 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado. A cristalização a partir de acetato de etilo deu origem a 2-metil-5-fluorobenzimidazole (7,7 g, 51%) sob a forma de um sólido cristalino.
120
p.f. 177-178°C deltaH (250 MHZ, CDC13) 7,46 (1H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65 (3H, s) .
(b) 4-(lH-2-Metil-5-fluorobenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-(lH-2-Metil-5-fluorobenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (A) e
4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil) benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (B) foram preparados pelo método do Exemplo 1 Passo (c) utilizando 2-metil-5-fluorobenzimidazole em vez de 2-metilbenzimidazole no passo final.
Regioisómeros (A) e (B) foram obtidos sob a forma de uma mistura.
Óleo amarelo (35% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 4% metanol em DCM):
V delta„ (250 MHz, CDC1O) 7,80 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (0,6H, dd, J
8,8, 4,8 Hz), 7,40 (0,4H, dd, J 9,3, 2,4 Hz), 7,11 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,06 (0,4H, dd, J 8,8, 4,5 Hz), 6,96 (0,4H, m), 6,93 (0,6H, dd, J 9,0, 2,4 Hz), 6,83 (0,6H, dd, J 8,5, 2,4 Hz), 5,36 (0,8H,
S) , 5,33 (1,2H, S) , 4,20-4,10 (1H, m) , 3,32-3,12 (4H, m) , 2,69 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,62-1,51 (1H, m), 1,38-1,11 (2H, m), 0,89 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, t, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 HZ) .
121
Exemplo 41
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de N-alil-N(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil) benzenessulfonamida de N-alil-N(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foi preparada pelo método do Exemplo 33 Passos (a) e (b) utilizando brometo de alilo em vez de iodeto de metilo no Passo (a) e 2-metilbenzimidazole em vez de 2-metilimidazo[4,5-c]piridina no Passo (b).
Óleo incolor (80% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM):
i.V. (CDC1 ) 2210, 1330, 1150 cm1 delta„ (250 MHz, CDC1_), 7,69-7,62 (3H, m), 7,27-6,97 (5H, m), 5,95-5,75 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,17-4,92 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,70 (2H, d, J 6,2 Hz), 3,25-3,04 (4H, m), 2,43 (3H, s),
122
1,52-1,05 (3Η, m), 0,83 HZ) .
(3H, t, J 7,0 Hz), 0,76 (6H, d, J 6,5 deltac
134,85,
65,83,
13,52.
(62,9 MHz, CDC13) 151,32, 142,30, 140,70, 140,02, 127,95, 126,10, 122,12, 121,83, 116,63, 108,92,
55,84, 46,35, 46,22, 39,09, 24,02, 22,54, 21,81,
135,73,
71,00,
14,59,
Exemplo 42
4-(ΙΗ-2-Metil-benzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
(a) 4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em THF, 1 ml, 0,5 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 4-bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
123 (0,20 g, 0,53 mmol) em THF seco (40 ml) à temperatura ambiente sob argão. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°C e adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,07 ml, 0,54 mmol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com acetato de etilo (80 ml) e adicionou-se
I cloreto de amónio aquoso (40 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (40 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica: 15% de acetato de etilo em hexano) para dar origem a 4-bromo-metilbenzenessulfonamida de
I N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (100 mg, 40%) sob a forma de um óleo incolor.
deltaH (250 MHz, CDCl3) 8,07 (2H, m), 7,47 (2H, m), 4,84 (1H, m), 4,59 (0,8H, s), 4,47 (1,2H, s), 3,95-3,75 (3H, m), 3,60-3,34 (3H, m), 1,98-1,63 (3H, m), 1,41 (1H, m), 1,14 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,00 (3H, J 6,4 Hz), 0,96 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,80-0,74 (6H, m).
(b) 4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazoilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foi preparada pelo método do Exemplo 33 Passo (b) começando a partir de 4-bromo-metilbenzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2- etoxietilo e 2-metilimidazo[4,5-c]piridina
Óleo incolor (61% rendimento para último passo após cromatografia(sílica: 5% metanol em DCM):
i.v. (CDC1 ) 2220, 1720, 1350, 1115 cm
124 deltaH (250 MHz, CDClg) 8,01 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J
7,3 HZ), 7,28-7,08 (5H, m) , 5,35 (2H, s) , 4,80 (1H, m), 3,88-3,73 (3H, m), 3,51-3,31 (3H, m), 2,54 (3H, s), 1,93-1,63 (3H, m) , 1,45-1,33 (1H, Hl) , 1,04 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,94 (3H, d,f J 6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,73 (3H, d, J 6,6 HZ).
deltac (62,9 MHz, CDClg) 152,03, 151,48, 142,49, 141,08, 140,29,
135,03, 129,38, 125,90, 122,49, 122,30, 119,21, 109,02, 73,09,
71,80, 70,55, 66,20, 57,44, 46,54ç 39,65, 27,51, 24,99, 23,03,
22,16, 18,75, 15,02, 13,77.
Exemplo 43 (Ά) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
f
125
(A)
4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-isobutoxicarboqil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foram, preparados pelo método do Exemplo 42 utilizando 2-metilimidazo[4,5-c]piridina em vez de 2-metilbenzimidazole.
Regioisómero (A): Óleo amarelo claro (12% de rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 4% metanol em DCM):
i.v. (CDCl ) 2210, 1720, 1610, 1395, 1170 cm -1
delta^. (2 50 MHz, n cdci3) 8,43 (1H, S), 8,26 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,86 (2H, d, J 8,5 HZ) , 7,46 (1H, d, J 5,9 Hz), 6,99 (2H, d, J
8,4 Hz), 5,31 (2H , s) , 4,69-4,59 (1H, m), 3,72-3,58 (3H, m),
3,38 -3,13 (3H, m), 2,44 (3H, S), 1,78-1,49 (3H, m), 1,30-1,19
(1H, m), 1,12-0,73 (9H, m), 0,60 (3H, d, J 6 ,6 Hz), 0,58 (3H, d,
J 6,7 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 154,70, 151,60, 147,44, 141,86, 140,14,
140,04, 132,57, 131,97, 129,18, 125,71, 113,59, 72,77, 70,13,
65,83, 57,16, 46,61, 39,27, 27,14, 24,60, 22,70, 21,78, 18,37,
14,64, 13,49.
Regioisómero (B): Espuma branca (16% rendimento):
i.V. (CDC1 ) 2210, 1720, 1610, 1345, 1135 cm1 deltaH (250 MHZ, CDC13) 8,76 (1H, S) , 8,08 (1H, d, J 4,8 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,94-6,86 (3H, m), 5,18 (2H, s), 4,62-4,51 (1H, m), 3,64-3,51 (3H, m) , 3,31-3,05 (3H, m), 2,33
126
(3Η, S), 1,71-1,41 (3H, 0,52 (3H, d, J 6,7 HZ),
m) , 1,22-1,11 (1H, m), 0,81-0,69 0,50 (3H, d, J 6,6 HZ).
(9H, m), deltac (62,9 MHz, CDC13) 152,94, 151,44,
139,81, 139,61, f139,26, 128,93, 125,55,
65,70, 65,63, 57,01, 46,19, 39,08, 26,97,
18,24, 14,51, 13,29.
141.34, 141,08,
104.35, 72,59, 24,43, 22,56,
139,99,
69,92,
21,62,
Exemplo 44
4-(lH-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-acetil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio em THF (0,5 M, 0,23 ml, 0,12 mmol) foi adidionada a uma solução agitada de 4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (50 mg, 0,12 mmol) em THF seco (10 ml) sob argão a 0°C. Adicionou-se cloreto de acetilo (9,025 ml, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos.
127
solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com acetato de etilo (20 ml) e lavado com solução salina (20 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. Cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM) do resíduo deu origem a 4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-acetil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo (20 mg, 36%)
I sob a forma de um óleo amarelo claro.
i.V. (CHC1 ) 2220, 1690, 1350, 1140 cm1 fe deltaH (250 MHz, CDC13) 9,06 (1H, br s), 8,41 (1H, br s), 8,06
Γ (2H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,10 (3H, m), 5,43 (2H, s), 4,00-3,93 (1H, m), 3,51-3,38 (4H, m) , 2,61 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,93-1,81 (1H, m), 1,76-1,58 (2H, m) , 1,04 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,95 (6H, d, J 6,2 Hz).
128
Exemplo 45
4-(lH-2-Etilimidazo[4z 5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo
4-(lH-2-etilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietilo foi preparada pelo método do Exemplo 33 Passos (c)-(h) utilizando anidrido propiónico em vez de anidrido acético no último passo.
Sólido cristalino branco (29% rendimento para último passo após cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM): p.f. 108-112°C
i.V. (CDCl ) 2960, 1605, 1330, 1145 cm1 delta (250 MHz, CDC1„) 8,97 (1H, br s) , 8,25 (1H, br s), 7,67 n ó (2H, d, J 8,2 HZ), 7,07 (1H, br s) , 7,00 (2H, d, J 8,1 Hz), 5,31 (2H, s) , 4,04 (1H, m), 3,19-3,04 (4H, m) , 2,81-2,72 (2H, q, J 7,5
129
Hz), 2,59 (3H, S), 1,47 (1H, m) , 1,37-1,31 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,27-1,04 (2H, m) , 0,80-0,75 (9H, m) .
deltac (62,9 MHz, CDC13) 157,63, 141,76, 140,20, 140,04, 139,20, 126,08, 126,14, 104,62, 70,55, 65,97, 54,77, 46,28, 37,76, 24,13, 22,93, 21,75, 20,64, 11,01.
Exemplo 46
4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo e (B)
4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo
(a) 4-Bromometilbenzenessulfonamida l-ol de N-(S)-l-isobutil-2-etanI
4-Bromometilbenzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-etan-l-ol foi preparada pelo método do Exemplo 1 Passo (b) utilizando
130
L-leucinol em vez de 2-aminohepteno e 1,5 equivalentes de trietilamina.
óleo incolor: (37% rendimento após cromatografia (sílica: 50% acetato etilo em hexano).
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J
8,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,62 (2H, s), 3,62-3,44 (2H, m), 3,36-3,27 (1H, m), 2,60 (1H, br s), 1,45-1,37 (1H, m), 1,25 (2H, t, J 7,2 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,62 (3H, d, J 6,4 Hz).
(b) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo
deltaH (250 MHz, CDC13) 8,05-7,31 (14H, m) , 4,89 (1H, d, J 10,0
Hz), 4,58 (2H, s), 3,51-3,42 (2H, m), 3,40-3,23 (1H, m) ,
1,78-1,69 (1H, m) , 1,55-1,32 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0, 77 (3H, d,
J 6,6 HZ), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).
(c) (A) 4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo e (B)
4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo (A)
4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo e (B) 4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo foram preparados pelo método do Exemplo 33 Passos (a) e (b) começando a partir de 4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenessulfonamida de N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietilo.
131
Regioisómeros (A) e (B) foram separados por cromatografia (sílica: 5% metanol em DCM).
Regioisómero (B): Óleo amarelo (5% rendimento para último passo):
f
i.v. (CDCl ) 2930, 2860, 2250, 1610, 1585, 1335 cm1
S), 8,32 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,58-7,50 (4H, m), 7,42-7,28 (6H, m),
Hz), 5,29 (2H, s), delta„ (250 MHZ, CDCl ) 9,03 (1H, n J
7,68 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,03 (1H, d, J 5,4 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,0
4,11-4,07 (1H, m), 3,59-3,45 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,45-1,23 (3H, m), 0,99 (9H, s), 0,82 (3H, d, J 5,0 Hz), 0,80 (3H, d, J 5,8 Hz). . ' deltac (62,9 MHz, CDC13) 153,41, 142,02, 141,86, 140,40, 140,22, 139,81, 139,17, 135,38, 135,32, 133,32, 129,66, 127,92, 127,60, 126,45, 104,64, 64,64, 56,43, 46,61, 46,02, 37,43, 29,06, 26,66, 24,27, 22,92, 22,03, 13,79, 11,10.
EXEMPLO COMPARATIVO
4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida de N-ciclohexil-Nmetilo
Este composto não se situa no âmbito do invento: foi aqui incluido como exemplo comparativo. Este composto foi descrito em EP-A-0 260 613
132
Exemplo Comparativo (a) 4-Metilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo
A uma solução agitada fria de N-metilciclohexilamina (20 ml, 0,15 mol) e trietilamina (22 ml) em THF seco (100 ml) sob argão adicionou-se lentamente cloreto de p-toluoilo (20 ml, 0,15 mol). Formou-se um precipitado branco. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 2M arrefecido pelo gelo (100 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (3 x 100 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar origem à amida crua, que foi cristalizada a partir de hexano
133
para dar origem a 4-metilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo (30,9 g, 87%) sob a forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 70-71°C ’ -1
i.v. (nujol) 2920, 1640 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 7,26 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2H, d, J
8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1H, 2 br m) , 3,08-2,68 (3H, br m), 2,37 (3H, s), 1,93-0,93 (10H, br m).
(b) 4-Bromometilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo
Utilizando o processo descrito no Exemplo l(a) utilizando 4-metilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo em vez de cloreto de p-toluenessulfonilo e tetraclorometano como solvente obteve-se 4-bromometilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo crua (67%) sob a forma de um sólido ceroso côr de laranja.
i.V. (CH2C12) 2935, 1720 cm_1 deltaH (250 MHz, CDC13) 7,46 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J
8,1 HZ), 4,51 (2H, S), 3,78, 3,50 (1H, 2 br m), 2,97 (3H, br S), 1,89-0,98 (10H, br m).
(c) 4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida de N-ciclohexilN-metilo
Bis(trimetilsilil)amida de sódio (22 ml de solução 1 M em THF) foi adicionada a uma solução agitada de imidazo[4,5-c]piridina (2,60 g, 0,02 mol) em THF seco (200 ml) sob argão. Formou-se um precipitado branco fino. Após 90 minutos a mistura foi tratada com 4-bromometilbenzamida de N-ciclohexil-N-metilo
134 (6,20 g, 0,02 mol) dissolvida em THF seco (50 ml) . A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Adicionou-se metanol (1 ml), seguindo água e o produto foi extraido usando acetato de etilo (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secas sobre I^CO^ e o solvente foi removido para dar origem ao produto crú. Cromatografia luminosa (sílica luminosa: 10% metanol em acetato de etilo) seguida por cristalização fraccionada repetida (6 vezes a partir de acetato de etilo/DIPE) deu origem ao regioisómero desejado 4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida de N-ciclohexil-N-metilo (0,39 g, 5%) sob a forma de um sólido cristalino esbranquiçado.
p.f. 121-123°C
Análise calculada para C2iH24N4°'0'6H2O
Requere C 70,21 H 7,07 N 15,60
Encontrados C 70,08 H 6,91 H 15,37
i.v. (KBr) 3080, 2930, 1615 cm’1 deltaH (250 MHZ, CDC13) 9,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1H, S), 7,37 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,27-7,19 (3H, m), 5,42 (2H, s), 4,50, 3,37 (1H, 2 br m), 2,96, 2,76 (3H, 2 br s),
2,05-1,02 (10H, br m).
Farmacologia Exemplo 1
A inibição da ligação H-PAF a membrana das plaquetas do plasma humano por compostos da fórmula geral I foi determinada por técnicas de marcação isotópica e de filtração. Os
135
concentrados de plaquetas foram obtidos a partir do banco de sangue hospitalar. Estes ml.) foram centrifugados centrífuga SORVALL RC3B concentrados de plaquetas (500-2.500 a 800 rpm durante 10 minutos numa para remover os glóbulos vermelhos presentes. (A palavra SORVALL è uma marca comercial). O produto flutuante foi subsequentemente centrifugado a 3.000 rpm numa centrífuga SORVALL RC3B para formar uma pílula das plaquetas presentes. As pílulas ricas em plaquetas foram suspensas de novo num volume mínimo de tampão (NaCl 150 mM, Tris 10 mM, EDTA 2 mM, pH 7,5) e formaram-se camadas pra gradientes de Ficoll-Paque, concentrado de 9 ml de plaquetas para 2 ml de Ficoll, centrifugando-se a 1.900 rpm durante 15 minutos numa centrífuga SORVALL RT6000. Este passo remove da preparação os glóbulos vermelhos residuais e outro material não específico tal como linfocitos. As plaquetas que formam uma banda entre o plasma e Ficoll foram removidas, suspensas de novo no tampão referido anteriorraente e centrifugadas a 3,000 rpm durante 10 minutos numa centrífuga SORVALL RT6000. As pílulas reunidas em pílula foram suspensas de novo em tampão (Tris 10 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2 mM, pH 7,0), congeladas instantaneamente em N2 líquido e deixadas descongelar lentamente à temperatura ambiente a fim de levar à lise das plaquetas. O último passo foi repetido pelo menos 3 vezes a fim de assegurar uma lise adequada. As plaquetas que sofreram lise foram centrifugadas a 3.000 rpm durante 10 minutos numa centrífuga SORVALL RT6000 e suspensas de novo em tampão. O último passo foi repetido duas vezes a fim de remover quaisquer proteínas citoplásmicas que podem hidrolisar o receptor do factor activador das plaquetas (PAF). As membranas· das plaquetas preparadas podem ser armazenadas a -70°C. Após descongelação as membranas preparadas foram centrifugadas num SORVALL RT6000 a 3.000 rpm durante 10 minutos e suspensas de novo no tampão de ensaio.
136
ensaio foi conduzido preparando uma série de soluções tamponadas com Tris do antagonista seleccionado com concentrações predeterminadas. Cada uma destas soluções continha H-PAF (0,5 3 ...
nM; 1-0-[ H]octadecil-2-acetil-sn-glicero-3-fosforil colina com uma actividade específica de 132 Ci/mmol), PAF não marcado (1.000 nM), uma quantidade conhecida do antagonista do teste, e uma quantidade suficiente de solução de tampão Tris (Tris 10 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,0, 0,25% BSA) para formar o volume final de 1 ml. A incubação foi iniciada pela adição de 100 Mg da fracção de membrana isolada a cada uma das soluções anteriores a 0°C. Duas amostras de controlo, uma (Cl) que continha todos os ingredientes descritos anteriormente exceptuando o agonista e a outra (C2) que continha Cl mais um excesso de 1.000 vezes de PAF não marcado, foram também preparadas e incubadas simultâneamente com as amostras do teste. Após 1 hora de incubação, cada solução foi filtrada rãpidamente sob vácuo através de um filtro de fibra de vidro WHATMAN GF/C a fim de separar PAF não ligado do PAF ligado. (A palavra WHATMAN é uma marca comercial). O resíduo em cada caso foi rãpidamente lavado 4 vezes com 5 ml de solução fria (4°C) de tampão Tris. Cada resíduo lavado foi seco sob vácuo num tubo de distribuição de amostras e colocado em frascos contendo 20 ml de fluido de cintilação OPTIPHASE MP e a radioactividade foi contada num contador de cintilação líquida. (A palavra OPTIPHASE é uma marca comercial). Definição das contagens da ligação total com antagonista a partir da amostra do teste como TBA; as contagens da ligação não específica a partir da amostra de controlo Cl como TB”; e as contagens da ligação não específica a partir da amostra de controlo C2 como NSB, podendo a inibição percentual de cada antagonista do teste ser determinada pela equação que se segue:
Inibição = [(TB-TBA)/SBjXlOO
137 onde a ligação específica SB = TB-NSB
O Quadro 1 indica resultados deste ensaio quanto à inibição da ligação ao receptor de H-PAF para exemplos ilustrativos dos compostos deste invento. É também apresentado no Quadro l o resultado para um exemplo comparativo com 4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida de N-ciclohexil-N-metilo. Este composto (um antagonista de PAF descrito em Ep-A-0 260 613) não se situa no âmbito do invento.
Quadro 1: Resultados quanto à inibição da ligação ao receptor 3H-PAF
Exemplo
Inibição de ligação H-PAF IC50 nM
300
50
40
17(B) 8
20(B) 0,015 (B) 0,06
Exemplo Comparativo 10.000
Farmacologia Exemplo 2
A actividade dos compostos da fórmula geral I é também demonstrada in vivo pela sua capacidade para reverter a hipotensão causada por uma infusão de PAF em ratos. Ratos machos SpragueDawley (300-350 g) foram anestesiados com uma mistura de pentobarbitona de sódio, 22,5 mg/kg e tiopental 62,5 mg/kg. Por meio de incisão na linha média do pescoço, a traqueia foi canulada e os
138
animais respiraram expontâneamente. Uma artéria carótida foi canulada para a medição da pressão sanguínea e este sinal foi usado para regular uma taxa de medição a fim de medir a frequência cardíaca. Ambas as veias jugulares foram canuladas: uma para infusão de PAF e a outra para administração em bolus dos compostos do teste.
PAF, 100 ng/kg/min foi administrado por infusão i.v. até se atingir uma descida constante da pressão sanguínea média de 50 mmHg. Os compostos do teste foram administrados i.v. sob a forma de bolus e deram origem a uma reversão dependente da dose da hipotensão induzida por PAF. 0 pico desta reversão foi medido e a dose que levou a uma reversão de 50% da resposta hipotensiva ao PAF (EDj-θ) foi calculada por interpolação e os resultados são apresentados no Quadro 2. É também apresentado no Quadro 2 o resultado para um exemplo comparativo com 4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida de N-ciclohexil-N-metilo. Este composto (um antagonista de PAF descrito em EP-A-0 260 613) não se situa no âmbito do invento.
Quadro 2: Resultados quanto à inibição da hipotensão induzida por PAF no rato
Exemplo ED5q (MG/kg i.v.)
17 (B) 3,1
20(B) 0,7
Exemplo Comparativo 150
139
Farmacologia Exemplo 3
A inibição da broncoconstrição induzida por PAF foi medida em cobaias anestesiadas ventiladas artificialmente f
(450-500 g) usando uma versão modificada da técnica KonzettRossler (Konzett M and Rossler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940 197, 71). Cobaias machos Dunkin-Hartley foram anestesiadas com uretano, 1,6 g/kg. Por meio de uma incisão na linha média do pescoco, a traqueia foi canulada e o animal foi ventilado com um volume respiratório constante fixado entre 5 e 15 ml, para dar origem a uma pressão de inflação na traqueia de 15 mmHg a uma taxa de 40 por minuto. A artéria carõtida foi canulada para a medição da pressão sanguínea e da frequência cardiaca e ambas as veias jugulares foram canuladas, uma para a infusão de PAF e ‘a outra para a administração dos compostos do teste. PAF, 40 ng/kg/min em solução salina com 0,25% de albumina do soro bovino, foi administrado por infusão i.v. para produzir um aumento de 100% na pressão de inflação na traqueia, e foram determinados os efeitos broncoconstritores. Os compostos do teste foram administrados p.o. (10 mg/kg) 1 hora antes de se iniciar a infusão de PAF enquanto os animais ainda se encontravam conscientes. A inibição percentual da broncoconstrição induzida por PAF (EDj-θ) foi determinada e os resultados são apresentados no Quadro 3.
140
Quadro 3: Resultados para inibição da Broncocònstrição induzida por PAF na cobaia
Exemplo % Inibição (10 mg/kg p.o.)
20B 94
33B 60
141

Claims (23)

1^. - Processo para a preparação de um fórmula geral 1:
composto da em que:
A1 é =N-, =CH- ou =CR1-;
A2 é =N-, =CH- ou =CR2-;
1 2 contanto que, quando um de entre A e A e um atomo de azoto, o 1 2 outro de entre A e A seja diferente de um atomo de azoto;
R representa hidrogénio, -C -Cg alquilo, -C^-C^ alquenilo, -C^-C^ alquinilo, halogéneo ou -OC^-Cg alquilo;
1 2
R e R cada um deles independentemente representa hidrogénio, -C^-Cg alquilo, -C2~Cg alquenilo, -C^-C^ alquinilo, halogéneo, -CN, -CO2H, -C02C1-Cg alquilo, -C0NH2, -CHO, -CH2OH, -CF3, -OC^-Cg alquilo, -SC^Cg alquilo, -SOC-^-Cg alquilo, -SO^^-Cg
142 . 1 2 alquilo, -NH2, -NHCOMe ou -NC>2, ou R e R juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel fenilo condensado;
representa hidrogénio,
-Cl-C6 alquilo, -C2~Cg alquenilo,
-C2-C6 alquinilo, -OC^-Cg alquilo, -SC^-Cg alquilo, -(C1-Cg alquilo)OC1~Cg alquilo, “(c1“c6 alquil)SC^-Cg, -CFg, -(C^Cg alquil)fenilo, -C -C_ cicloalquilo ou tiofenilo;
3 o
R representa hidrogénio, C1C6 alquilo, -C2~Cg alquenilo,
-C_-Cc alquinilo, -CO_C -Cr alquilo, -SC -C alquilo, -(C-C^ 2 o 2 1 o lo lo alquil) SC^-Cg alquilo, -(C^Cg alquil) OC^Cg alquilo, -(C -Cg alquil)fenilo ou tiofenilo;
R5 representa hidrogénio, -C]__Cg alquilo, -C^-C^ alquenilo, -C2~Cg alquinilo, -COC^-Cg alquilo, -CO2Ci-C6 alquilo, -(C^Cg alquil) CC^^-Cg alquilo, -(C^Cg alquil) fenilo, -Cg-Cg cicloalquilo ou -C^-Cg cicloalquenilo;
m é um número inteiro de 0 a 3;
Z é um grupo -CR6R7R8 ou -CR6=CR7R8;
6 7 8 em que cada um de entre R , R , e R representa independentemente hidrogénio, -C -C.„ alquilo, -C_-C1O alquenilo, -C_-C1O alquinilo, -(C -C alquil)0(C -Cg alquil)OC^-Cg alquilo, -(C^-Cg alquil) S (C^-Cg alquil) OC -Cg alquilo, -(C^Cg alquil) 0 (C^Cg alquil)SC^-Cg alquilo, -(C^-Cg alquil)S(C^-Cg alquil)SC^-Cg alquilo, “(C1~Cg alquilo)OC2~Cg alquenilo, -(C^Cg alquil)N^-Cg alquil) „, -(C.-C. alquil)morfolino, -(C.-C. alquilo)OCH-Ph,
-CH2OSi(C^-Cg alquil)3, -CH2OSiPh2C1-Cg alquilo ou um grupo D em que D representa um grupo;
143 ’ -(CH2)
9 10 em que n é um número inteiro de 0 a 3, e cada um de entre R , R 11 e R é mdependentemente hidrogénio, “c-|_-cg alquilo, -OC^-Cg alquilo, -SC^-Cg alquilo, -N(C3~Cg alquilo)-C^-Cg alquenilo, -C-Cr alquinilo, -SC -CL alquinilo, -OCH-Ph, halogéneo, -CN, á Q 2 o ώ
-CF3, -CO2H, -CO2C1-Cg alquilo, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -NH2, -NHCOC^-Cg alquilo, -SOC^Cg alquilo, ou -SO^^Cg alquilo;
ou um seu hidrato ou sal de adição de ácidos farmacêutica ou veterinariamente aceitavel;
caracterizado por compreender (a) o tratamento de um derivado imidazole representado pela fórmula geral II
144
12 12 3 . .
em que A , A , R , R e R são tal como definidos na formula geral I, com uma base apropriada (por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio ou bis(trimetilsilil)ameto de sódio, seguido de um composto da fórmula geral III
4 5 em que R, R , R , m e z são tal como definidos na fórmula geral I, e L é cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi; ou (b) o tratamento de um composto diamino substituído da fórmula ) geral IV
145
R5
I fN''(CH2)mZ 'b IV
1 2 1 2 4 5 . .
em que A,A,R, R,R,R,R,mez são tal como definidos na fórmula geral I, com ácido carboxílico da fórmula geral V
R3CO2H em que R é tal como definido na fórmula geral I, ou com um seu derivado apropriado; e (c) facultativamente depois do passo (a) ou do passo (b) conversão, num ou numa série de passos, de um composto da fórmula geral I num outro composto da fórmula geral I.
146
2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac. 1 tenzado por se preparar um composto em que A representa =N- ou =CH-.
3^. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto em que A2 representa =N- ou =CH-,
4â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio.
5ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo.
6ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto em que
R representa um átomo de hidrogénio ou um atomo de halogeneo.
7â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto em que
3 . .
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo _c1~c6 alquilo.
8ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7, caracterizado por se preparar um composto em que
R representa um átomo de hidrogénio.
9§. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se preparar um composto em que
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C^-Cg alquilo, um grupo -C2-Cg alquenilo, um grupo -COC1-Cg, um grupo -CC^C^-Cg, ou um grupo -C3~C8 cicloalquilo.
147
10-. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto em que m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2.
11a. - ^Processo de acordo com qualquer uma das uma das Reivindicações de 1 a 10, caracterizado por se preparar um g
composto em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C^-Cg alquilo, ou um grupo D.
12â. - Processo de acordo com qualquer uma das das Reivindicações de 1 a 11, caracterizado por se preparar um composto em que R7 representa um grupo-C^-Cg alquilo, um grupo -(C1~Cg alquil)0(C^-Cgalquil)OC^-Cg alquilo, um grupo -(C^-Cg alquil)OC2~Cg alquenilo, um grupo -(C -C morfolino, um grupo -CH2OSiPh2C1-Cg alquilo ou um grupo D.
13a. - Processo de acordo com qualquer uma das das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por se preparar um
Q composto em que R representa um átomo de hidrogénio.
14a. - Processo de acordo com qualquer uma das das Reivindicações de 1 a 13, caracterizado por se preparar um composto em que D representa um grupo »
em que n representa um número inteiro de 0, 1 ou 2.
148
15- Processo de acordo com qualquer uma das das
Reivinidcações de 1 a 14, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo -OC1~Cg alquilo.
»
16â. - Processo de acordo com qualquer uma das das
Reivindicações de 1 a 15, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo -OC^-Cg alquilo.
17a. - Processo de acordo com qualquer uma das das
Reivindicações de l a 16, caracterizado por se preparar um
11 . composto em que R representa um atomo de hidrogénio.
18â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar:
N-l-metil-hexil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenosulfonamida,
N-l,4-dimetilpentil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-l-metil-3-fenilpropil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-difenilmetil-4-(IH-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-difenilmetil-N-metil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)ben· zenossulfonamida,
149
N-l,2-difeniletil-4-(lH-2-metilbenzimidazoliTmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-benzil-2-metoxietil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida, f
i N-l,2-difeniletil-N-metil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) benzenossulfonamida,
N-l-benzil-2-feniletil-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-3,3-difenilpropil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-isopropil-N-3,3-di(4-metoxi)fenil-2-propenil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-2-(3,4-dimetoxi)feniletil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida, »
N-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletil-4-(3H-imidazo-[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-l-ciclopentil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletil-(lH-imidazo[4,5-c]piridiletil)benzenossulfonamida,
N-ciclo-hexil-N-2-(3,4-dimetoxi)feniletil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
150
N-l, 2-difeniletil-4-(3H-2-metilimidazo [ 4,5-c] piridilmetil) benzenossulfonamida,
N-l,2-difeniletil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
I N-l,2-difeniletil-N-metil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida
N-l,2-difeniletil-N-metil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-metoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-metoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulf onamida,
N-(S)-l-isobultil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida, »
N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
151
Ν-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)“l“isobutil-2-n-pentoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida, 1 N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-etoximetoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5φ -c]piridilmetil)benzenesulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-etoximetoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N- (S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi) etil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-(2-metoxietoxi) etil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(R)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida, »
N-(R)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridlmetil)benzenossulfonamida,
N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
152
N-l-n-propil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-l-n-propil-2-etoxietil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida, ' N-(S)-l-sec-butil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamidade
N— (S)-l-sec-butil-2-etoxietil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-(S)-l-benzil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida,
N-(S)-l-benzil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida,
N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetil-4-(2-metilbenzimidazolilmetil)benzenossulfonamida,
N- (S)-l-isobutil-2-morfolinoetil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida, »
N-(S)-l-isobutil-2-morfolinoetil-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
153
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(JH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida, i N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-butoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-n-pentoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(R)-l-isobutil-2-aliloxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-sec-butil-2-metoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazoilmetil)benzenossulfonamida,
154
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzimidazoilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazoilmetil)benzenossulfonamida, i N-alil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazoilmetil)benzenossulfonamida,
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazoilmetil)benzenossulfonamida,
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-1-isobuti1-2-etoxietil-4-(3H-2-metilimidazo [ 4 , 5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-isobutoxicarbonil-N-(S)-l-isobutil-2-etoxietil-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) benzenossulfonamida,
N-acetil-N-(S)-1-isobuti1-2-etoxieti1-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-1-isobuti1-2-etoxieti1-4-(ΙΗ-2-etilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
B
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietil-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida,
N-metil-N-(S)-l-isobutil-2-t-butildifenilsililoxietil-4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)benzenossulfonamida, ou um sal de um destes compostos.
155
19a. - Método para a utilização de um composto de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 18, em medicina humana ou veterinária, caracterizado por o referido composto ser aplicado no tratamento de lesões ou de doenças induzidas pelo factor de activação de plaquetas, estando os níveis de dosagem de composto activo compreendidos entre cerca 0,01 mg e cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.
20â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e um suporte farmaceuticamente e/ou veterinariamente aceitável.
2ia. - Processo para a imidazole de fórmula geral (II) preparação de um derivado de
12 12 3 em que A , A , R , R e R são como definidos para a fórmula geral (I), caracterizado por compreender:
a) o tratamento de uma 1,2-diamina de fórmula geral (XI)
156
R1.
A1
A2^ R2
NHj
NH;
XI
12 1 2 em que A , A , R e R sao como definidos para a fórmula (I), com um ácido carboxílico de fórmula geral (V) geral
R CO H ou com um haleto de ácido de fórmula geral (VI)
R3CO2X
VI ou com um anidrido de ácido de fórmula geral (VII) (R CO)2O
VII ou com um ortoéster de trialquilo de fórmula (VIII)
157
R3
OR12 —OR12 OR12
VIII ou com um sal de iminoéter de fórmula geral (IX)
NH X R3XXOR12 HX IX ou b) o tratamento de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XIII)
158
1 2 12 3 . . em que A , A , R , R e R são como definidos geral (I), com um agente de redução adequado.
22â. - Processo fórmula geral (III) para a preparaçao de para a fórmula um composto de
4 5 . .
em que R, R , R , m e Z são como definidos para a formula geral (I), e L é cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi;
caracterizado por compreender o tratamento de uma amina de fórmula geral (XIV)
R5 i
Η^'ΊΟΗ^Ζ XIV em que R , m e Z são como definidos para a fórmula geral (I), com um haleto de sulfonilo de fórmula geral (XV)
159 em que R e R sao como definidos para a formula geral (I), e L e como definido para a fórmula geral (III) e Hal é um haleto, na presença de uma base adequada.
23a. - Processo para a preparação de um composto diamino substituído de fórmula geral (IV)
1 2 1 2 4 5 . .
em que A , A , R, R , R , R , R , m e Z são como definidos para fórmula geral (I), caracterizado por compreender a redução de uma 1,2-nitroamina substituída de fórmula geral (XVI)
160
1 2 1 2 4 5 . .
em que A,A,R, R,R,R,R,meZ são como definidos para a fórmula geral (I), por exemplo na presença de hidrogénio e de um catalisador como paládio ou platina.
24ã. - Processo para a preparação de uma 1,2-nitroamina substituída de fórmula geral (XVI)
XVI em que A1, A2, R, R1, fórmula geral (I) ;
2 4 5 _ . .
R , R , R , m e Z sao como definidos para
161 caracterizado por compreender:
a) o tratamento de um composto nitro de fórmula geral (XVII)
XVII
12 1 em que A , A , R (I) e G é halo ou geral (XVIII)
2 . .
e R são como definidos para a fórmula geral alcoxi C-j^Cgz com um composto amino de fórmula em que R, R^, R^, m e Z são como definidos para a fórmula geral (I) ; ou
b) a redução de um composto imino-nitro de fórmula geral (XIX)
- 162
1 2 1 2 4 5 . .
em que A,A,R,R,R,R,R,meZ são como definidos para a fórmula geral (I), por exemplo por acção do cianoboro-hidreto de sódio; ou
c) a redução de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XXI)
XXI
163
1 2 1 2 4 5 . .
em que A , A , R, R , R , R , R , m e Z são como definidos fórmula geral (I), com um agente de redução hidreto de adequado.
para a metal
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