FI92488C - Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

92488

Menetelma 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmista-miseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 880133 Tåm& keksintO koskee uutta menetelmaa 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempl alkyyli)esterlen valmistamiseksi, jollla on 10 kaava (XII)

C00R

r-/ IL il ^-COOR (XII)

15 i_I

jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli tai vety. KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista 20 etta yhdiste, jolla on kaava (XVI)

C00R

325 · OO”0" (XVI)

S

jossa R on alempi alkyyli ja X on Br tai Cl, syklisoidaan 30 suojatulla litiumamiinilla aproottisessa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, ja mahdollisesti hydro-lysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen diesteri vastaavaksi dikarboksyylihapoksi.

Keksinndn mukaisesti valmistetut kaavan (XII) rau-35 kaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdannaiset ovat kayttOkel- poisia vaiituotteina valmistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihyd- 2 92488 ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan tnytts 5-aroyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolitsiinikar-boksyylihappoina ja joilla on kaava (I) 5 *_7 (X)

S ΐί T

o I_I

3 2 10 NSraS hapot seka niiden farmakologisesti hyvaksytta- vSt suolat ja esterit ovat k&yttOkelpoisia analgeettisina, anti-inflammatorisina ja antipyreettisinS aineina nisak-kailia ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myOs sileita li-haksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen 15 kohteena olevaa esimerkkiyhdistetta ovat ketorolak, 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappo (I, Ar = C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l, 2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar * p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patent-20 tijulkaisussa 4 089 969 (Muchowski et al.)· Muita yhdis-teita, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli-tai pyrroloyyliryhmia ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu ja 25" niiden kayttOmahdollisuuksia on myOs esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat US-patentit 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 30 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-patenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia ja 5-(1,2-35 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia,tas-

II

3 92488 så jårjestyksesså, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa patentin halti ja on mybs Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 2-oyyli)-2-pyrrolialkaanihappoja ja niiden kanssa analogi-5 sia yhdisteita.

Esimerkkejå erilaisista menetelmista nåiden pyrro-lopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjalli-suudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niista etenevat yhteisen vSlituotteen, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-10 [l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R = H) tai sen dialkyyliesterin, kautta

6 7 C00R

_ / 15 5 li Ji __C00R (II)

Cr 3 2 jonka vaiituotteen valmistus dimetyyli-l,3-asetonidikar-20 boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis- ta on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tassa viitteena.

Kyseisessa patenttijulkaisussa esitetty reaktio- kaavio: 25·· cooch, • ^COOCH j r |H2 <;X^C00CH3 ” hA-C°°CH3

L"2 * S

OH 0H

(III) j (v) on cooch, * _/ 3 COOCH, \ 4- ^ (VII) \ >. \—, (VI)

OMS

i \ 35 pOOCHj COOCHj

(VIII) '-V

\ (II, R * ch3) 92488 4 sisSltaa etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) vaiisen reaktion (ekvivalenttisina moolimaarina), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste kasiteliaan sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esi-merkkeina aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettdmisså olosuhteissa ja koro-tetussa lampiitilassa 2-halogeeniasetaldehydilia N-(2-hyd-roksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esterdidaan metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kans-sa. Kumpi tahansa yhdisteista (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R = CH3) dimetyyliformamidissa tehtavana natriumhydridikasittelylia. Nain muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida se-lektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittaa aroyyliryhma 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edelia mainituis-sa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1-karboksyylihappo (I). Eras samankaltainen prosessi, joka sisaitaa etanoliamiinin, 25» dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyy-li)alkyy-liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuottaa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyyliana-login. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoima-30 ton yhdiste.

Esimerkkeja erilaisista menetelmista pyrrolien val-mistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty me-35 netelmia 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogis- 92488 5 ten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmat sisaitavat alemman al-kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksy-5 laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin vaiisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesivaiiaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jaakylmaan suo-lahappoon, jolloin muodostuu yhdisteita, jotka vastaavat (IX) 10 R' COOR" \_/ II COOR" (IX)

R

15 jossa kukin ryhmista R, R' ja R" on alempi alkyyli. Saman-kaltainen menetelma, jossa kdytetaan klooriasetaldehydia 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmistamiseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 20 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 A, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelma yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R’ on vety tai alkyyli, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyli-25 amiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta iner-tista orgaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovaiiaine ja lisaamaiia siihen suurin piirtein yhta-aikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisaamaiia dikarboksylaatti ja ketoni, jota kaytetaan 30 ylimaarin, suurin piirtein yhtaaikaisesti vetta sisaita-vaan alkyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimaarin kaytettava ketoni lisataan alkyyliamiinidisper-sioon.

Muita muunnelmia Carsonin synteeseista on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentihaltija on

Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 6 92488 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, etta kloorimetyyli(alempl alkyyliJketonin, dikarboksylaatin ja vetta sisaltavan alemman alkyyliamii-5 nln seokseen lisataan veteen sekoittumatonta apuliuotinta [halogenoltua hiilivetya, joka liuottaa hyvin seka di-(alempl alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatin etta tuot-teen]. US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aro-maattisen hiilivedyn kayttamista apuliuottimena. US-pa-10 tenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, etta ketonin, dikarboksylaatin ja vetta sisaitavan alkyyliamiinin seokseen lisataan "kiintoaineen muodostumisen estava maara jotakin alempaa alkanolia". Reaktio toteutetaan tavalli-sesti jonkin apuliuottimen ollessa mukana, kuten US-pa-15 tenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelma, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jaahdytettyyn liuokseen, joka sisaltaa alkyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivas-sa liuottimessa (esim. aromaattisessa hiilivedyssa, halo-20 genoidussa hiilivedyssa, vedessa tai niiden seoksessa) ja jonka lampOtila on alle 60 °C, lisataan ketoni ja (b) reaktioseos kuumennetaan sen jalkeen 70 - 100 0C:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, etta vesiliuok-sen sijasta kaytetaan vedetOnta alempaa alkyyliamiinia ja 25 etta kaytetaan yksifaasista vedetOnta reaktiovaiiainetta. US-patenttijulkaisussa 4 455 433 on esitetty, etta ketonin, dikarboksylaatin ja alemman (edullisesti vedettOmån) alkyyliamiinin seokseen lisataan "saantoa parantava maara happoa, jonka dissosiaatiovakio on vahintaan 1,3 x 10‘5 30 25 °C:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-pa tenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karboksi-l-nitroalkaanin (XI, R' * alempi alkyyli, tolyyli tai bentsyyli) kanssa.

11 92488 7

COOR" R*COO

f Ns'chch0no^ JL^COOR" / 2 2 R* 5 R / y \ (XI)

Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tal metanolissa", mitå seuraavat liuottimen halhdutus ja kuumennus nåin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksl vastaavaksi enamiiniksi.

Albert et al. ovat esittåneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on alempl alkyyli, R' on vety tai alempi al-kyyli ja R" on vety, jossa synteeslssa 1,3-asetonidikar-boksyylihapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman al-kyyllamllnln kanssa, edullisesti llsMten alemman alkyyll-20 amiinin vesiliuos hltaastl hapon vesiliuokseen ja lisåten sen jålkeen hltaastl l-kloori-2-alkanoni molempien lisåys-ten tapahtuessa edullisesti alle 20 °C:n låmpbtilassa.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentinhakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdistei-25 den, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemus-julkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikar-boksyylihapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyy-liamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa 30 vesiliuoksessa, edullisesti lisåten halogeeniketoni vetta sisåltåvåån metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.

Tunnetuissa menetelmisså pyrrolopyrrolien valmista-miseksi tarvitaan suuret mååråt orgaanisia liuottimia ja pyrkii syntymåån tervaa ja niita on vaikea soveltaa teol-35 liseen mittakaavaan. Tåmån keksinnttn mukainen menetelmå mahdollistaa paljon suuremmassa måårin vesipitoisten • « 92488 8 liuottimien kaytOn ja sita voidaan soveltaa helposti tuo-tannollisessa mittakaavassa. S111M saavutetaan myOs aikai-sempia menetelmia paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissa.

KeksinnOn mukainen menetelma sisaityy viimeisena vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-aseto-nidikarboksylaateista. Tama valmistus voidaan esittaa seu-10 raavalla reaktiokaaviolla A.

C00R C00R

\ C00R _Vaihe—1 ► Ϊ C00R

Vaihtoehto II

0 HN

\ (XIV) 15

Vaihe 1 OH

Vaihtoehto I

v v

^COOR C00R

(XIII) i C00R \\ COOH

20 A"/ .

HN 4- HN

\ (xv) X 0Ms

Vaihe 1 Vaihtoehto I 25

C00R

30 (i J

1! J . C00R

(XVI) I_.

V C00R

Vaihe 3 11 I COOR (XI1)

35 -> ^LJ

II

9 92488 joissa kaavoissa R ja X ovat edelia maaritellyt ja Ms on mesyyli.

KeksinnOn mukaisesti valmistetuista kaavan (XII) mukaisista yhdisteista voidaan valmistaa kaavan (I) mukai-5 sia 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappoja menetelmaiia, jota kuvaa seuraava reak-tiokaavio:

COOR

ίο i I (XII) 1-' R = alkyyli

_^COOH ^COOH

COOR "- ΧΧ·Γ--'Μ0Η r = alkyyli 20 _*

„ R -cXXr-c°°R

rø) & '-‘ (IS) ' 25» (j il

Jl JL COOH

(I) ο I-1 30 jossa R on edellé maaritelty ja R1 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tie-nyyli tai 2- tai 3-pyrrolyyli, jotka ollessaan substituoitu ja voivat sisaltaa missa tahansa kaytettavissa olevassa 35 asemassa yhden tai useamman alemman alkyyli-, alemman al-koksi- tai halogeenisubstituentin. Tassa menetelmassa 10 92488 (a) kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa kumpikin R on vety, esterdidaan kaavan (XVIII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 1-asemassa oleva ryhma R on alkyyli; (b) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste dekarboksyloi-5 daan kaavan (XIX) mukaiseksi yhdisteeksi; ja (c) kaavan (XIX) mukainen yhdiste aroyloidaan ami-dilla tai morfolidilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. NSmS menetelmat ovat tunnettuja; niitS on kuvattu esimer-kiksi US-patenttijulkaisuissa 4 089 969 ja 4 353 829.

10 Seuraavilla ilmaisuilla, joita kaytetaan selitys- osassa ja patenttivaatimuksissa, on alia ilmoitetut mer-kitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempi alkyyli", jota merkitSén yleensS R:lia (joka voi tarkoittaa mytts vetya, vaikka se ei olekaan "alempi 15 alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengas-maista tyydyttynytta hiilivetyryhmaa, joka sisaitaa 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyylia, etyylia, n-propyylia, isopropyylia, n-butyylia, isobutyylia, t-butyylia, syklo-propyylimetyylia, pentyylia, heksyylia, sykloheksyylia tai 20 vastaavaa. Edullisia alempia alkyyleja ovat metyyli, etyy-li ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisaitaessa useampia kuin yhden alkyyliryhman, kukin niista voidaan valita it-senaisesti "alemmista alkyyleista", ellei toisin ole erik- 25 seen mainittu.

"Halogeeni" tarkoittaa yleensa klooria, bromia tai jodia, paitsi jos se on erikseen maaritelty tarkoittamaan klooria tai bromia, jolloin sita merkitaan X:lia.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaa-30 nista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette-ri (joka tunnetaan myOs diglyymina), dimetyyliformamidi, 35 N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisaitaa myOs pienia maaria aproottisia poolittomia 92488 11 liuottimia, kuten hiilivetyjd, esimerkiksi sykloheksaa-nia, tolueenla ja vastaavia, silia edellytykselia, etta liuottimen ominaisuudet maaraytyvat suurelta osin polaa-risen liuottimen mukaan.

5 "Heikko emas" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seosta).

10 "Vahvoilla emaksilia" tarkoitetaan sellaisia emak- sia kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amii-nit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisaltavat alkalimetalleja, joihin kuulu- 15 vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.

20 "Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitaan Ms:lia, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyylia, mutta sulkee sisaansa rnyOs muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy-lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.

25 "Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa-vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni seka samankaltaiset C^-alkyylialkoholit ja -ketonit.

30 Ldhtttaineet ja puhdistus

Dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok-syylihappo, joka tunnetaan myOs 3-oksopentaanidikarboksyy-lihapona. Muita di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy- 35 laatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyyliesteris-ta tai edullisesti dikarboksyylihaposta esterbintimenette- 92488 12 lytavoin, jotka ovat alalia hyvin tunnettuja. Alkyyliryh-mlen vaihtamisesta ei ole kultenkaan mitaan nimenomaista hydtya, joten dlmetyyliesteri (R * CH3) on edulllnen.

LShtOaineet ja vaiituotteet, jotka vastaavat kaa-5 voja (XIII), (XIV) ja (XVI), voldaan haluttaessa eristaa tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivat rajoitu naihin. Kyseiset aineet voldaan karakte-risoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 10 vakiot ja spektritiedot.

Kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeniena-miini") di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatista 15 antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyyliamii-nihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamiinin (2-aminoetanolin) kanssa, minka jaikeen hydroksyyliryhma kor-vataan halogeenilla.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edulllnen)' 20 di(alempi alkyyli )-l, 3-asetonidikarboksylaatti kdsiteliaan 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Liuoksen pH on edullisesti 5-12, viela edullisemmin 5 - 8. pH:ta saadeliaan tavallisesti kayttamaiia reaktiossa liuottimena heikon emaksen, kuten esimerkiksi natriumase- 25.. taatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmia pH:n saate-lemiseksi voldaan haluttaessa kayttaa. Reagoivat aineet voldaan lisata yhtåaikaisesti tai perakkain, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidia ei ole toivottavaa lisata emaksiseen liuokseen, ellei liuos 30 sisaiia jo asetonidikarboksylaattia, atsiridiinien muodos-. tumisen vaittamiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamii-nihydrohalogenidi ja asetonididikar-boksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa jarjestyksessa veteen ja liuokseen lisataan kiinteaa heikkoa emasta reaktioseoksen 35- aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0 - 35 °C:n 1ampOtilassa, viela edullisemmin suunnilleen huo- l! 92488 13 neen låmpdtilassa eli noin 20 - 30 eC:ssa, reaktioajan ol-lessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, vield edullisemmin noin 4-18 tuntia. VSlituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteeni-5 dioaatti (XIII, "halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristSS suodattamalla E- ja Z-isomeerin seokse-na. Kurapikin R on edullisesti metyyli ja pH:n sSStelemi-seen k&ytet&Mn edullisesti natriumasetaattia.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-10 1,3-asetonidikarboksylaatti kasiteliaan 2-hydroksietyyli- amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kaut-ta halogeenienamiiniksi (XIII). Tavallisesti dikarboksy-15 latti liuotetaan liuottimeen ja tulokseksi saatavaan liuokseen lis&ta&n hitaasti 2-hydroksietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi poistetaan atseotrooppi-sella tislauksella. Vaikka hydroksienamiini voidaan muo-dostaa v&hemman rajoittavissa olosuhteissa (ks. esimerkik-20 si US-patenttijulkaisu 4 089 969), seuraavaan reaktioon vaaditaan vedetOn hydroksienamiiniliuos ja siksi on tar-koituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa vaiiaineessa. Tulokseksi saatava liuos si-saitaa hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sit& 25. voidaan kåytt&a puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edullinen R-ryhm& on metyyli. Eras edullinen liuotin on dikloorimetaani.

Hydroksienamiinin (XIV) esterdinti mesyylikloridil-la orgaanisen emSksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen 30 amiinin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen ldmpd-tilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 *C:n, vaiilia olevas-sa l&mpdtilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmu-kaista lis&t& edellisesta reaktiosta peraisin olevaan 35 liuokseen, joka on j&ahdytetty asianmukaiseen lampOtilaan, ja mesyylikloridi lis&ta&n tulokseksi saatavaan liuokseen 92488 14 hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvan mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisStaan vetta ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-5 rin seos, jota voidaan kayttaa seuraavassa reaktiossa ilman lisapuhdistusta.

Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo-geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettOmSn alkalimetallikloridin, edullisesti -bromidin, esimerkiksi 10 litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huoneen lampOtilan ja liuottimen kiehu-mispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 eC:n vaiilia olevas-sa l&mpdtilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan mSarSytyessS reagenssien ja reaktioiampOtilan 15 mukaan. Halogeenienamiini (XIII) voidaan eristaa helposti lisaamålia reaktioseokseen vetta, pesemaiia orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeeni-enamiinin E- ja Z-isomeerin seos, joka saattaa olla tar-koituksenmukaista puhdistaa uudelleen kiteyttamaiia.

20 Kaavan (XVI) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 2 vaiheesta 1 peraisin oleva halogeenienamiini (XIII) syklisoidaan vahvalla emakselia aproottisessa polaarisessa liuottimessa.

TailOin halogeenienamiini (XIII) kasiteliaan 2-25; halogeeniasetaldehydillM, XCH2CH0, jossa X on edellft maa-ritelty. MenetelmS toteutetaan edullisesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, edullisesti pH:ssa 5 - 8,5. Reaktio toteutetaan edullisesti 0-65 °C:ssa, viela edullisemmin suunnilleen huoneen lampbtilassa, reaktioajan ollessa noin 30 1-48 tuntia, edullisesti 6-24 tuntia. X on edullisesti

Br ja pH:n saately toteutetaan edullisesti sisailyttamaiia liuokseen heikkoa emasta, esimerkiksi natriumasetaattia tai natriumvetykarbonaattia. Menetelma toteutetaan edullisesti niin, etta mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin ve-35 teen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten asetonia.

I! 92488 15

Halogeenienamii.nl (XIII) lisataan heikkoa emasta ja 2-halogeeniasetaldehydia sisaltavaan vesiliuokseen. Mukaan lisataan edulllsesti myiis veteen sekoittuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja N-(2-halogeenietyyli)-5 pyrrol! (XVI) eristetaan suodattamalla. 2-halogeeniasetal-dehydi voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mita tahansa haluttua tieta kayttaen. Edullisen 2-bromiasetal-dehydin tapauksessa esimerkkeja valmlstusmenetelmista ovat 2-bromiasetaldehydi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi al-10 kyyli)(1,2-dibromietyyli)eetterin, 1,2-dibromietyyliase- taatin jne. hydrolysointi hapolla, joista kukin hydrolyysi johtaa 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen, johon voidaan lisata heikkoa emasta.

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden valmistus 15 (keksinnOn mukainen menetelma)

Vaiheessa 3 N-(2-halogeenietyyli)pyrroli (XVI) syk-lisoidaan 1-2 ekvivalentilla, edulllsesti noin 1,1 - 1,5 ekvivalentilla, vahvaa emasta aproottisessa polaarisessa liuottimessa.

20 Vahva emas on suojattu litiumamiini, kuten esimer- kiksi litiumdi-(isopropyyli)amiini tai litiumbis(trimetyy-lisilyyli)amiini ja liuotin on edulllsesti tetrahydrofu-raani.

Natriumhydridin kayttaminen dimetyyliformamidissa 25; N-(2-jodietyyli)pyrrolin syklisointiin on tunnettua esi- merkiksi US-patenttijulkaisun 4 089 969 perusteella.

KeksinnOn mukaisessa menetelmassa kaavan (XVI) mukainen yhdiste liuotetaan aproottiseen polaariseen liuot-timeen ja tahan liuokseen lisataan hitaasti (so. noin 1 -30 24 tunnin, esimerkiksi noin 2-8 tunnin, aikana) noin -10 - -35 °C:n lampOtilassa, esimerkiksi suunnilleen huo-neen lampOtilassa, vahvan emaksen liuos ja tulokseksi saa-tavaa liuosta sekoitetaan, jolloin saadaan pyrrolopyrroli-diesteria (XII) sisaltava liuos. ReaktioiampOtila on edul-35 lisesti 0 - 10 °C X:n ollessa Br ja 15 - 30 eC X:n olles- sa Cl, kun vahvana emaksena on litiumdi(isopropyyli)amii- ----- -· τ~ 92488 16 ni. Yhdlste (XII) voidaan eristaa liuoksesta polstamalla liuotin ja puhdlstamalla jaannOs orgaanlsessa kemlassa tavanomaisesti k&ytetyin kelnoln tal, kuten tavallisem-paa, hydrolysolda suoraan dlkarboksyylihapoksl (XII, R = 5 H), mikå voldaan toteuttaa katevasti syklisointiprosessis- ta peraisln olevaa diesteriliuosta kayttaen.

Dikarboksyylihappo (XII, R = H) voidaan aikaansaada hydrolysoimalla vastaava diesteri (XII, R = alempi alkyy-11) tavanomalsin kemiallisin kelnoln, ts. antamalla sen 10 reagolda vahvan emaksen kanssa ester!ryhmien polstamlseksl ja kasittelemaiia tuote hapolla dikarboksyylihapon muodos-tamiseksi. Diesteri lluotetaan alkallmetalllhydroksldln tal -karbonaatin vesilluokseen, esimerkiksi natriumhydrok-sidiliuokseen, joka vol sisaitaa myiSs jotakin veteen se-15 koittuvaa apuliuotinta, esimerkiksi metanolia, noin huo-neen lampOtilan ja liuottimen kiehumispisteen valilia ole-vassa lampOtilassa ja niiden annetaan reagolda noin 0,5 -24 tuntia, esimerkiksi 1-4 tuntia. Jaahdytetty liuos tehdaan sitten happamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, 20 esimerkiksi 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomalsin kelnoln, erityisen katevas-ti kiteyttamaiia se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysoin-ti voidaan toteuttaa eristettya ainetta kayttaen, mutta on 25: tarkoituksenmukaista toteuttaa edelia kuvatussa syklisoin- tireaktiossa syntynytta liuosta kayttaen. Voidaan esimerkiksi lisata liuokseen vetta ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tu-lokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 30 lisata suoraan vahvaa emasta, esimerkiksi natriumhydroksi-dia ja viela osa liuottimesta voidaan (haluttaessa tal tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisata vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 35 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa ta- 92488 17 vanomaisin kemiallisln keinoin, erityisen katevåsti kl-teyttamaiia se uudelleen vesiliuoksesta.

Seuraavat eslmerklt valalsevat keksinniin mukalsessa menetelmåssa lahtOaineena kaytettavan, kaavan (XVI) mu-5 kalsen yhdisteen valmistusta (eslmerklt 1 - 3) ja keksin-ndn mukaista menetelmaa (eslmerklt 4 ja 5). Eslmerkkeja kaavan (I) mukalsten yhdlstelden valmlstuksesta kaavan (XII) mukalsesta yhdlsteesta on esltetty suomalaisessa patenttlhakemuksessa 880133 (vastaava suomalalnen patentti 10 90344).

Eslmerkkl 1

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmlstus (vaihe 1 - vaihtoehto I) A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 15 mmol) liuotettiin huoneen lampbtilassa (20 °C) ja samalla sekolttaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisattiin dimetyy-li-l,3-asetonldikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisattiin kiinteaa vedetOnta natrium-asetaattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatket-20 tiin. Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bro- mietyyliamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettlin huoneen lampOtilassa 17 tuntia. Sakea liete laimennettiin kylmaiia vedel1a (20 ml), sita seisotettiin 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pes-25 tiin kylmaiia (0-5 °C) vedelia (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoi-sena kiinteana aineena, sp. 71 - 72 °C.

NMR (CDC13): δ 8,80 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, 30 singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, levea multipletti); 3,25 (2H, singletti).

B. Korvattaessa taman esimerkin A-osan mukaisessa prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g 35 (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee- 92488 --·---- - T- 18 nidioaattia valkoisena kiinteana aineena, sp. 75 - 76 eC. NMR (CDClj) 6: 8,80 (1H, levea singletti); 4,60 (1H, sing-letti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).

5 Esimerkki 2

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa-tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisaisi sekoitussauvan ja oli varustettu lampiJmittarilla, palau- 10 tusjaahdyttimessa olevalla vedenerottimella ja tiputus- suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jai-keen typelia. Erotin tSytettiin dikloorimetaanilla ja pulloon lisattiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-15 Ion kautta lisattiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lammitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jai-jelia hyvin vahan ja erottimeen oli keraantynyt 20 ml vet- 20 ta.

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aattiliuos jaahdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisattiin yh-dessa erassa trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisattiin pisaroittain 3,75 tunnin 25. aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lam- pOtilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisattaessa viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia variltaan keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa kaksi lisatuntia ja siihen lisattiin vetta 30 (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedelia (4 x 500 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sita kui-vattiin y6n yli vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla. Suoda-tuksen jaikeen liuottimet haihdutettiin pyOrdhaihdutti-mella alennetussa paineessa ja 50 °C:n lampdtilassa, jol-35 loin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani- 92488 19 sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punalsena iiljy-na. Tarvittaessa tal haluttaessa mesyyllenamllnl voldaan tassa valheessa puhdlstaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmaiia tal kéyttaa suoraan valheessa 2, 5 valhtoehdossa II.

Kolmlkaulalseen 2 litran pulloon, joka oli varus-tettu mekaanisella sekoittlmella, l&mpOmittarilla ja pa-lautusjaahdyttimelia, lisåttiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylletyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 10 mmol). Lisattiin dlkloorimetaania (750 ml) ja seosta se-koitettiln, kunnes mesylaattl oli liuennut téydellises-ti, lisattiin vedetOnta litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jaahdy-tettiin 0 °C:seen, siihen lisattiin vetta (250 ml) ja sen 15 jaikeen sita sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit ero-tettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedelia (3 x 250 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sita kui-vattiin vedettdmaiia kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyOrOhaihduttimella alennetussa 20 paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epSpuhdasta dimetyyli- 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena 01-jyna, joka jahmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteaksi ai-neeksi. Epapuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehu-vaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttamaiia se uudel-25 leen heksaanista ja jaanteet uutettiin astiasta ja kitey-tettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensa 90,8 g (saan-to 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni-dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spek-tri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDC13-30 liuoksen uusintamittaus kolme vuorokautta myOhemmln osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. N3it& kahta isomeeriS ei erotettu.

B. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja kOytettaessO samanlaista menettelytapaa kuin t&mdn esimer-35 kin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)- 2-penteenidioaattia.

92488 20

Esimerkki 3

Metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikarbonyyli-2- pyrroliasetaatin ja metyyli-N-(2-kloorietyyli)-3- metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaatin (XVI) valmis-5 tus (vaihe 2) A. Kolmikaulaiseen 100 ml:n pulloon, joka oil varus tettu mekaanisella sekolttimella, palautusjaahdyttajalia ja lampiimittarilla, lisattiin 2-bromiasetaldehydidi-etyyliasetaalia (42,2 g, 214 mmol). Lisattiin vetybromidi- 10 happoa (9M, 4,0 ml, 36 mmol) vedessa (16 ml) ja seosta refluksoitiin yksi tunti ja sitten se jaahdytettiin huo-neen lSmptttilaan, jolloin saatiin 2-bromiasetaldehydi-liuos.

2-bromiasetaldehydiliuokseen lisattiin natriumase-15 taattia (41,0 g, 500 mmol) ja sita sekoitettiin viisi mi-nuuttia, jossa vaiheessa liuoksen pH oil 6. Pullo sijoi-tettiin kylmaan vesijohtovesihauteeseen ja siihen lisattiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia (20,0 g, 71 mmol) ja sen jaikeen isopropanolia (40 ml) ja 20 liuosta sekoitettiin huoneen lampOtilassa (25 eC). Kaikki kiintea aine liukeni noin 35 minuutissa ja sakkaa alkoi muodostua 90 minuutin kuluessa. Sekoitusta jatkettiin huoneen lampbtilassa 20 tuntia, sen jaikeen liuos jaahdytettiin 0 °C:seen ja sita sekoitettiin kyseisessa lamptttilas-25· sa yksi tunti ja sitten se suodatettiin karkean sintterin lapi. Sakka pestiin jaakylmaiia vedelia (400 ml) ja jaa-kylmaiia isopropanolilia (150 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,7 g (saanto 72 %) epdpuhdasta metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattia vaa-30 lean kullanruskeana kiinteana aineena, sp. 129 -130,5 eC.

NMR (CDC13) 6: 6,58 (2h, kvartetti); 4,20 (2H, tripletti); 4,10 (2H, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti)? 3,50 (2H, tripletti).

B. Kolmikaulaiseen 100 ml:n pulloon, joka oli va-35 rustettu sekoitussauvalla, palautusjaahdyttimelia ja iam- pOmittarilla, lisattiin 2-bromiasetaldehydidietyyliasetaa- 11 92488 21 11a (20,9 g, 106 mmol). Lisåttiin vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 17,7 g, 106 mmol) vedes så (54 ml) ja seos låmmitettiin 40 °C:seen kolmeksi tunniksi, jååhdytettlin sltten huoneen låmpdtilaan ja uutettiin heksaanilla 5 (100 ml), jolloin saatiln 2-bromiasetaldehydiliuos.

Hydrolyysiliuos lisåttiin 0 °C:ssa yhden tunnln ai-kana lietteeseen, joka slsålsl natrlumasetaattla (17,8 g, 212 mmol) vedesså (15 ml) ja jota sekoitettiin mekaanisesti ja seosta sekoitettiin sen jålkeen vielå 10 minuuttia.

10 Lisåttiin dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteeni- dioaattia (20,0 g, 85 mmol) ja sen jålkeen asetonia (50 ml) ja liuoksen annettiin 1ammetå huoneen låmpOtilaan ja sitå sekoitettiin 20 minuuttia. Tulokseksi saatu liete jååhdytettlin 0 eC:seen ja pidettiin kyseisesså låmpdti-15 lassa neljå tuntia, jonka jålkeen se suodatettiin karkean sintterin låpi. Sakka pestiin vedellå (300 ml) ja kuivat-tiin, jolloin saatiin 19,9 g (saanto 90 %) metyyli-N-(2-kloorletyyli)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattiaval-koisina kiteinå, sp. 110 - 111 °C.

20 NMR (CDC13) 6: 6,65 (2H, kvartetti); 4,25 (2H, tripletti); 4,18 (2H, singletti); 3,82 (3H, singletti); 3,75 (2H, tripletti); 3,73 (3H, singletti).

Esimerkki 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrroli-1,7-25. dikarboksylaatin ja 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon (XII) valmistus (vaihe 3) A. Liuokseen, joka sisålsi di-isopropyyliamiinia (13,8 ml, 10,0 g, 98 mmol) tetrahydrofuraanissa (kuiva, 30 50 ml), lisåttiin typen alla -5-0 °C;ssa hitaasti ja samalla sekoittaen n-butyylilitiumia (1,3M heksaaniliuos, 75 ml, 98 mmol). Tulokseksi saatu liuos siirrettiin tipu-tussuppiloon ja lisåttiin typen alla 0-5 °C;ssa lietteeseen, joka sisålsi metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikar-35 bonyyli-2-pyrroliasetaattia (20,0 g, 66 mmol) tetrahydrofuraanissa (kuiva, 100 ml) ja jota sekoitettiin. LåmpOtila 92488 22

kohosi lievdsti ja sen jaikeen, kun noin kaksi kolmasosaa litiumdi(isopropyyli)amiiniliuoksesta oli lisatty, tapah-tui tåydellinen liukeneminen. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin noin kaksi tuntia sen lammetessa samalla 5 10 °C:seen ja sen jaikeen liuos laimennettiin vedelIS

(100 ml), jolloin kehittyi hiukan lampOa. Liuottimet pois-tettiin ilmakehSn paineessa tislaamalla (liuottimia saa-tiin keråtyksi 240 ml astian lampOtilan ollessa 80 °C), jolloin saatiin dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-10 pyrroli-1,7-dikarboksylaattiliuos. TSsså vaiheessa dieste-ri voidaan eristaa lisaamaiia liuokseen vettS ja uuttamal-la diesteri orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi etyyliasetaattiin ja haihduttamalla liuotin sekå puhdistaa tavanomaisin menetelmin. Diesteri on kuitenkin tarkoituk-15 senmukaista hydrolysoida dikarboksyylihapoksi eristamatta sita liuoksesta.

Edellisessa kappaleessa saatu, astiaan jatetty liuos jaahdytettiin 50 °C:seen ja siihen lisattiin nat-riumhydroksidia (6,0 g, 150 mmol) ja sen jaikeen metanoli 20 poistettiin ilmakehan paineessa tislaamalla, jossa tis- lauksessa astian lampOtila kohosi 97 °C:seen. Astiaan jaa-nyt liuos jaahdytettiin 5 °C:seen ja tehtiin happameksi suolahapolla (12M, 18 ml, 216 mmol), josta oli seurauksena lampOtilan kohoaminen 15 °C:seen. Tulokseksi saatu seos '25 jaahdytettiin 5 °C:seen ja suodatettiin ja sakka pestiin kylmaiia vedelia ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,4 g puhdistamatonta 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappoa. Puhdistamattoman aineen analyysi osoitti sen sisaitavan 91,4 % 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-30 [1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappoa (ja 7,0 % N-vinyy- li-3-karboksi-2-pyrrolietikkahappoa).

B. Liuokseen, joka sisalsi di-iso-propyyliamiinia (109,3 ml, 78,9 g, 0,78 mol) tetrahydrofuraanissa (vasta-tislattu, 200 ml), lisattiin tipoittain 0-3 °C:ssa ja 35 samalla sekoittaen n-butyylilitiumia (2,6M heksaaniliuos, 295,5 ml, 0,77 mol). Tulokseksi saatu liuos siirrettiin 11 92488 23 tiputussuppiloon ja lisattiin pisaroittain huoneen lampO-tilassa liuokseen, joka sisalsi metyyli-N-(2-kloorietyy-li)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattia (150,0 g, 0,58 mol) tetrahydrofuraanlssa (kulva, 750 ml) ja jota sekoi-5 tettiin. Lisays kestl nelja tuntla ja lampOtila pidettiln 23 - 27 eC:n vMlilia. Tulokseksi saatua lluosta sekoltettiin 16 tuntia ja sen jalkeen se laimennettiin 10 minuutin alkana vedelia (500 ml), jolloin kehlttyl hlukan lampOa. Lluottimet polstettlln llmakehan palneessa tislaamalla, 10 jossa tlslauksessa astlan lampOtlla kohosl 75 °C:seen. Astlaan jaanyt lluos jaahdytettiin 50 °C:seen ja siihen lisattiin natrlumhydroksidia (53,0 g, 1,33 mol) ja metanoli polstettlln sen jalkeen llmakehan palneessa tislaamalla, jossa tlslauksessa astlan lampOtlla kohosl 95 °C:seen, 15 jolloin saatlln keratyksi kalkklaan 1 370 ml lluottlmla. Astlaan jaanyt lluos jaahdytettiin -3-0 eC:seen ja teh-tiin happamaksi suolahapolla (12M, 180 ml, 216 mmol), mista seurasi lampOtilan kohoaminen 18 °C:seen. Tulokseksi saatu seos jaahdytettiin -3-0 °C:seen, sita seisotettiin 20 kyseisessa lampOtilassa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pestiin jaakylmaiia vedelia (300 ml) ja kuivattiln, jolloin saatlln 107,8 g puhdistamatonta 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroll-l,7-dikarboksyylihappoa. Puhdista-mattoman aineen analyysi osoitti sen sisaitavan 96,6 % 25. 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksyylihap poa.

Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-syylihapon (XII) valmistus 30 A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi-dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessa (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu lluos jaahdytettiin 0 °C:seen ja sen pH saadettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-35 dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerattiin talteen suodattamalla ja • kuivattiln.

Claims (2)

1. 92488 24 Patenttivaatimus MenetelmM 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien val-5 mistamiseksi, joilla on kaava (XII) COOR Il jl ^COOR (XII)
2. 10 L_1 jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli tai vety, tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava (XVI) 15 COOR _/ : ^nA^/C00r UVD “ S jossa R on alempi alkyyli ja X on Br tai Cl, syklisoidaan suojatulla litiumamiinilla aproottisessa polaarisessa liu-ottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, ja mahdolli-:25 sesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen diesteri vastaavaksi dikarboksyylihapoksi. II „ 92488 25 FOrfarande fOr framstailning av en l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a)pyrrol-l,7-dikarboxylsyra och di(iagre al-5 kyl)estrar darav, vilka har formeln (XII) COOR ί jl COOR (XII) io 1_ vari vardera R sjålvstSndigt &r lagre alkyl eller vate, kannetecknat darav, att en forening med for-15 meln (XVI) COOR I 1 *C00R (XV1) 20 \ vari R ar lagre alkyl och X ar Br eller Cl, cykliseras med en skyddad litiumamin i ett aprotiskt polart lOsriingsme-25 del, fOretradesvis i tetrahydrofuran, och eventuellt hydrolyseras den erhållna diestern med formeln (XII) till motsvarande dikarboxylsyra.