FI91148B - Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

91148

Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksy-laatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 880 133 5 Tämä keksintö koskee alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja, joita voidaan käyttää välituotteina pyrrolo[l,2-a]pyrrolien ja erityisesti 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyyliha-10 pon ja sen dialkyyliestereiden valmistuksessa. Keksintö koskee myös menetelmää näiden alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattien valmistamiseksi.

Tarkemmin sanottuna esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava (XVII) 15

C00R

II ___ C00R

(XVII) 20 -' jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 25

C00R

H^^coor

HN

\ (XIII) 30 U^

X

jossa R on edellä määritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa aproottisessa, polaari-35 sessa liuottimessa tai 2 (b) yhdiste, jolla on kaava (XV)

COOR

JO0** HN <XV> ' \ OM s 10 jossa Ms on niesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emäksen kanssa aproottisessa liuottimessa.

FI-patenttihakemuksessa 880 133 esitetään uusi me-netelmäl,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-15 sylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)

COOR

20 y 11 COOR

] f (XII) jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety. 25 Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava (XVII), saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CH0 mukaisen 2-halogeeniasetal-dehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yh-30 diste, jossa R on alempi alkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety.

Kaavan (XII) mukaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdannaiset ovat puolestaan käyttökelpoisia välituotteina val-35 mistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr- il 91148 3 oli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan myös 5-aroyyli- 1.2- di-hydro-3H-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappoina ja joilla on kaava (I) 5 * ’

Är-c^JL^C00H

» M

10 Nämä hapot ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suolat ja esterit ovat käyttökelpoisia analgeettisina, anti-in-flammatorisina ja antipyreettisinä aineina nisäkkäillä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myös sileitä lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena 15 olevaa esimerkkiyhdistettä ovat ketorolak, 5-bentsoyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar - C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar -p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patenttijulkai- 20 sussa 4 089 969 (Muchowski et ai.). Muita yhdisteitä, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli- tai pyrroloyyliryhmiä ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu, ja 25 niiden käyttömahdollisuuksia on myös esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 30 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-pa- tenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo johdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrro-35 lo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrroli-1-karboksyylihappoj ohdannaisia, tässä j ärj estyk-sessä, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa 4 patentin haltija on myös Merck & Co., Inc., on esitetty 5-( 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli )-2-pyrroli-alkaanihappoja ja niiden kanssa analogisia yhdisteitä.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä kaavan (XII) 5 mukaisten pyrrolopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niistä etenevät yhteisen välituotteen, 1,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R H) tai sen dialkyyliesterin, kautta 10

e 7 C00R

.rf \ C00R (II)

Njy 3 2 15 jonka välituotteen valmistus dimetyyli-1,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-tä on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tässä viitteenä.

20 Kyseisessä patenttijulkaisussa esitetty reaktiokaa- vio:

CcnocH,

C00CH

| c l'UUL'n3 HN

25 CH2 + 0 \

Jh (IV)

0H OH

(III) i · (V) C00CH, * _/ 3 C00CH, 30 FjLv000"^ Γ-fyCOOCH, \ 4- (VII) \ v \—. (VI) OMs

OH

1 \ 35 j;ooch3 ' N* cooch3

(vin) ^—V

\ (II, R CH3)

II

91148 5 sisältää etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) välisen reaktion (ekvivalenttisina moolimäärinä), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste käsitellään sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esimerkkeinä aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettömissä olosuhteissa ja korotetussa lämpötilassa 2-halogeeniasetaldehydillä N-(2-hydr-oksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esteröidään metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kanssa. Kumpi tahansa yhdisteistä (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R - CH3) dimetyyliformamidissa tehtävällä natriumhydridikäsittelyllä. Näin muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida selektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittää aroyyliryhmä 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eräs samankaltainen prosessi, joka sisältää etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy- liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuottaa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton 30 yhdiste.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä pyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 miä 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 6 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmät sisältävät alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin välisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesiväliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jääkylmään suolahappoon, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla on kaava 10 (IX) R' C00R" \—( \\ C00R" li 11 / dx) 15 l jossa kukin ryhmistä R, R' ja R" on alempi alkyyli. Samankaltainen menetelmä, jossa käytetään klooriasetaldehydiä 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista-20 miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 Ά, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmä yhdisteiden, joilla on kaava (IX), jossa R' on vety tai alkyy-25 li, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyliamiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta inertistä orgaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovä-liaine ja lisäämällä siihen suurin piirtein yhtäaikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisää-30 mällä dikarboksylaatti ja ketoni, jota käytetään ylimäärin, suurin piirtein yhtäaikaisesti vettä sisältävään al-kyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimäärin käytettävä ketoni lisätään alkyyliamiinidispersioon.

Muita muunnelmia Carsonin synteeseistä on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on 91148 7

Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, että kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, di-5 karboksylaatin ja vettä sisältävän alemman alkyyliamiinin seokseen lisätään veteen sekoittumatonta apuliuotinta [ha-logenoitua hiilivetyä, joka liuottaa hyvin sekä di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatin että tuotteen]. US-patentti julkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen 10 hiilivedyn käyttämistä apuliuottimena. US-patenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, että ketonin, dikarboksylaa-tin ja vettä sisältävän alkyyliamiinin seokseen lisätään "kiintoaineen muodostumisen estävä määrä jotakin alempaa alkanolia”. Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apu-15 liuottimen ollessa mukana, kuten US-patenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelmä, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää al-kyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa 20 (esim. aromaattisessa hiilivedyssä, halogenoidussa hiilivedyssä, vedessä tai niiden seoksessa) ja jonka lämpötila on alle 60 eC, lisätään ketoni ja (b) reaktioseos kuumennetaan sen jälkeen 70 - 100 eC:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, että vesiliuoksen sijasta käyte-25 tään vedetöntä alempaa alkyyliamiinia ja että käytetään yksi faasista vedetöntä reaktioväliainetta. US-patentti julkaisussa 4 455 433 on esitetty, että ketonin, dikarboksy-laatin ja alemman (edullisesti vedettömän) alkyyliamiinin seokseen lisätään "saantoa parantava määrä happoa, jonka 30 dissosiaatiovakio on vähintään 1,3 x 10*5 25 eC:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-patenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, joilla on kaava (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karbok-si-l-nitroalkaanin (XI, R* - alempi alkyyli, tolyyli tai 35 bentsyyli) kanssa.

8

COOR" R*COO

{ NhCH NO

JL COOR" / z z HNX R'

5 I

R (X) (XI)

Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mitä seuraavat liuottimen haihdutus ja kuumennus näin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksi vastaavaksi enamiiniksi.

Albert et ai. ovat esittäneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, joilla on kaava (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesissä 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisäten alemman alkyyliamiinin 20 vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisäten sen jälkeen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisäysten tapahtuessa edullisesti alle 20 °C:n lämpötilassa.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentin hakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdis-25 teiden, joilla on kaava (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemusjulkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuokses-30 sa, edullisesti lisäten halogeeniketoni vettä sisältävään metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.

Edellä kuvatuissa menetelmissä pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret määrät orgaanisia liuot timia ja pyrkii syntymään tervaa, ja niitä on vaikea so-35 veltaa teolliseen mittakaavaan.

FI-patenttihakemuksessa 880 113 esitetty menetelmä mahdollistaa paljon suuremmassa määrin vesipitoisten li- 91148 9 uottimien käytön, ja sitä voidaan soveltaa helposti tuotannollisessa mittakaavassa. Sillä saavutetaan myös aikaisempia menetelmiä paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissä, kuten seuraavassa esitetään.

Tämä menetelmä sisältyy viimeisenä vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-teista. Tämä valmistus voidaan esittää seuraavalla reak- 10 tiokaaviolla A.

COOR COOR

\ COOR --Va,ihe...l-► vi COOR

Z'*' Vaihtoehto II f**'

o HN

15 \_ (XIV)

Vaihe 1 OH

Vaihtoehto I

^ J

^COOR COOR

2Q (XIII) f^^COOR ^__^COOR

HN^ 4- HN^ V (xv) X v ÖMs 1 \ Vaihe 2 | y .. 2

Vaihe 2 N. 1Vaihtoehto II 1

«c Vaihtoehto I N. Vaihtoehto III

I \

V

COOR

30 li il ^COOR

kj^coor r (XVI) |_v «H^y000* (XVII) V / Vaihe 3 oc Vaihe 3 N. '

Vaihtoehto I \ Vaihtoehto II

* COOR

COOR (XII) 10 joissa kaavoissa R on edellä määritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeeni.

Tätä menetelmää on tarkemmin kuvattu Fl-patenttiha-kemuksessa 880 133. Reaktiokaaviossa A esitetyt kaavojen 5 (XVI) ja (XIII) mukaiset välituoteyhdisteet ovat myös uusia ja ovat FI-patenttihakemusten 912 709 ja vastaavasti 912 710 kohteina.

Seuraavilla ilmaisuilla, joita käytetään selitysosassa ja patenttivaatimuksissa, on alla ilmoitetut mer-10 kitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempi alkyyli", jota merkitään yleensä R:llä (joka voi tarkoittaa myös vetyä, vaikka se ei olekaan "alempi alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengasmaista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-6 15 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, syklo-propyylimetyyliä, pentyyliä, heksyyliä, sykloheksyyliä tai vastaavaa. Edullisia alempia alkyylejä ovat metyyli, etyyli ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on 20 metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisältäessä useampia kuin yhden alkyyliryhmän, kukin niistä voidaan valita itsenäisesti "alemmista alkyyleistä", ellei toisin ole erikseen mainittu.

"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut 25 samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies- teriä jne., jossa (kukin) alkyyliryhmä on edellä esitetyn määritelmän mukainen "alempi alkyyli".

"Halogeeni", jota merkitään yleensä X:llä, tarkoittaa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat 30 kloori ja bromi.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaanista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-35 hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette- 91148 11 ri (joka tunnetaan myös diglyyminä), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisältää myös pieniä määriä aproottisia poolittomia liuottimia, kuten hiilivetyjä, esimerkiksi sykloheksaania, to-5 lueenia ja vastaavia, sillä edellytyksellä, että liuottimen ominaisuudet määräytyvät suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan.

"Heikko emäs" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-10 taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seos-ta).

"Voimakkailla emäksillä" tarkoitetaan sellaisia emäksiä kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, 15 steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amiinit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisältävät alkalimetalleja, joihin kuuluvat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-20 di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.

"Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitään Msrllä, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyyliä, mutta sulkee 25 sisäänsä myös muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy- lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.

"Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, 30 dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni sekä samankaltaiset C1.2-alkyylialkoholit ja -ketonit.

Lähtöaineet ia puhdistus

Dimetyyli-l,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan 35 oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok- 12 syylihappo, joka tunnetaan myös 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di (alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarbok-sylaatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyylies-teristä tai edullisesti dikarboksyylihaposta esteröinti-5 menettelytavoin, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kuitenkaan mitään nimenomaista hyötyä, joten dimetyyliesteri (R - CH3) on edullinen.

Lähtöaineet ja välituotteet, joilla on kaavat 10 (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristää tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivät rajoitu näihin. Kyseiset aineet voidaan karakterisoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 15 vakiot ja spektritiedot.

Kaavan fXIII) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeni-enamiini”) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-20 tista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyy-liamiinihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamii-nin (2-aminoetanolin) kanssa, minkä jälkeen hydroksyyli-ryhmä korvataan halogeenilla.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) 25 di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti käsitel lään 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Liuoksen pH on edullisesti 5-12, vielä edullisemmin 5 - 8. pH:ta säädellään tavallisesti käyttämällä reaktiossa liuottimena heikon emäksen, kuten esimerkiksi 30 natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmiä pH:n säätelemiseksi voidaan haluttaessa käyttää. Reagoivat aineet voidaan lisätä yhtäaikaisesti tai peräkkäin, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisätä emäksiseen liuok-35 seen, ellei liuos sisällä jo asetopidikarboksylaattia,

II

91148 13 atsiridiinien muodostumisen välttämiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidi ja asetonididikarb-oksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa järjestyksessä veteen ja liuokseen lisätään kiinteää hei-5 kkoa emästä reaktioseoksen aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0 -35 *C:n lämpötilassa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa eli noin 20 -30 *C:ssa, reaktioajan ollessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, vielä edullisemmin noin 4-18 tuntia.

10 Välituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeeni-etyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristää suodattamalla E-ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edullisesti metyyli, X on edullisesti Br tai Cl ja pH:n säätelemiseen käy-15 tetään edullisesti natriumasetaattia.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-hydroksietyyli-amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, 20 joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kautta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen voi päättyä mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan haluttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti liuotetaan liuottimeen ja tu-25 lokseksi saatavaan liuokseen lisätään hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi poistetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena-miini voidaan muodostaa vähemmän rajoittavissa olosuhteissa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-30 raavaan reaktioon vaaditaan vedetön hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa väliaineessa. Tulokseksi saatava liuos sisältää hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sitä voidaan käyttää puhdistamattomana seuraa-35 vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edul- 14 linen R-ryhmä on metyyli. Eräs edullinen liuotin on di-kloorimetaani.

Hydroksienamiini (XIV) esteröinti mesyylikloridil-la orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen ami-5 inin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen lämpötilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 eC:n, välillä olevassa lämpötilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmukaista lisätä edellisestä reaktiosta peräisin olevaan li-10 uokseen, joka on jäähdytetty asianmukaiseen lämpötilaan ja mesyylikloridi lisätään tulokseksi saatavaan liuokseen hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvän mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisätään vettä ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-15 tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikäli mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sitä ensin halogeenienamiiniksi.

20 Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettömän alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huo-25 neen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan määräytyessä reagenssien ja reaktiolämpötilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristää helposti lisäämällä reaktio-30 seokseen vettä, pesemällä orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puhdistaa uudelleen kiteyttämällä.

Vaiheessa 3, vaihtoehdossa I muodostetaan pyrrolo-35 pyrrolin pyrrolirengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) 91148 15 reagoida 2-halogeeniasetaldehydin, XCH2CHO, jossa X on edellä esitetyn määritelmän mukainen, kanssa. Prosessi toteutetaan edullisesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, vielä edullisemmin pH:ssa 5 -8,5. Reaktio toteutetaan edul-5 lisesti 15 - 35 °C:ssa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tuntia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n säätely toteutetaan edullisesti sisällyttämällä liuokseen heikkoa emästä, esimerkiksi natriumasetaattia tai natrium-10 vetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, että mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten metanolia.

Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisätään 2-halogeeniasetaldehydiä ja heikkoa emästä sisältävään vesi-15 liuokseen. Mukaan lisätään edullisesti myös veteen sekoittuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tulokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voidaan eristää reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi 20 voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mitä tahansa haluttua tietä käyttäen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkejä valmistusmenetelmistä ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy-li)(1,2-dibromietyyli Jeetterin, 1,2-di-bromietyyliasetaa-25 tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.

Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R « H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemiallisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emäk-30 sen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja käsittelemällä tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Diesteri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisältää myös jotakin veteen sekoittuvaa apuliuo-35 tinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen lämpötilan ja 16 liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, ja niiden annetaan reagoida noin 0,5 -24 tuntia, esimerkiksi 1-4 tuntia. Jäähdytetty liuos tehdään sitten happamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 5 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyä ainetta käyttäen, mutta on 10 tarkoituksenmukaista toteuttaa edellä kuvatussa syklisoin-tireaktiossa syntynyttä liuosta käyttäen. Voidaan esimerkiksi lisätä liuokseen vettä ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta, polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tulokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 15 lisätä suoraan voimakasta emästä, esimerkiksi natriumhyd-roksidia ja vieläosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisätä vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 20 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Esimerkit 1-3 kuvaavat kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen 25 valmistusta ja esimerkit 4 ja 5 kuvaavat menetelmää, jossa keksinnön mukaista välituoteyhdistettä käytetään.

Esimerkki 1

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) 30 A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lämpötilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisättiin dimetyy-li-l,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisättiin kiinteää vedetöntä natriumase-35 taattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatkettiin.

91148 17

Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bromietyy-liamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sakea liete laimennettiin kylmällä vedellä (20 ml), sitä seisotettiin 5 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pes tiin kylmällä (0-5 eC) vedellä (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3- (2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaatt ia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 71 - 72 °C. NMR (CDC13): 6 8,80 10 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, leveä multipletti); 3,25 (2H, singletti).

B. Korvattaessa tämän esimerkin A-osan mukaisessa prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-15 liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee-nidioaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 75 - 76 °C.

NMR (CDC13) 6: 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 20 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).

Esimerkki 2

Dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa- tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisälsi 25 sekoitussauvan ja oli varustettu lämpömittarilla, palautus jäähdyttimessä olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jälkeen typellä. Erotin täytettiin dikloorimetaanilla ja ja 30 pulloon lisättiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-lon kautta lisättiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lämmitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jäl-35 jellä hyvin vähän ja erottimeen oli kerääntynyt 20 ml vettä.

18

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aatti-liuos jäähdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisättiin yhdessä erässä trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisättiin pisaroittain 3,75 5 tunnin aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lämpötilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisättäessä viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia väriltään keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi lisätuntia ja siihen lisättiin vettä 10 (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sitä kuivattiin yön yli vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuottimet haihdutettiin pyöröhaihdutti-mella alennetussa paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa, jol-15 loin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena öljynä. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tässä vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmällä tai käyttää suoraan vaiheessa 2, 20 vaihtoehdossa 11.

Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, lämpömittarilla ja palautus jäähdyttimellä, lisättiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 25 mmol). Lisättiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut täydellisesti, lisättiin vedetöntä litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin vettä (250 ml) ja sen 30 jälkeen sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 250 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sitä kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyöröhaihduttimella alennetussa 35 paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epäpuhdasta dimetyyli- li 91148 19 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena öljynä, joka jähmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Epäpuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehuvaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttämällä se uudel-5 leen heksaanista ja jäänteet uutettiin astiasta ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensä 90,8 g (saanto 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spekt-ri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDCl3-liuok-10 sen uusintamittaus kolme vuorokautta myöhemmin osoitti Z-ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Näitä kahta isomeeriä ei erotettu.

B. Samalla tavalla kuin tämän esimerkin A-osassa saatiin käytettäessä litiumbromidin tilalla natriumjodi- 15 dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-liä kaikissa tapauksissa epäpuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana Öljynä, joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja 20 käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)- 2-penteenidioaattia.

Esimerkki 3

Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideeni-25 karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaih toehto II) A. (Vaihtoehto II) 100 ml:n pulloon, joka sisälsi sekoitussauvan, lisättiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami-no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jälkeen 30 lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli täydellistä. Liuokseen lisättiin vähitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lämpöä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia, jonka jälkeen 35 se uutettiin vedellä (4 x 50 ml) ja kylläisellä natrium- 20 kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuottimet pyöröhaih-duttimellä, saatiin 2,27 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka jaettiin preparatiivisen ohutkerroskromato-5 grafian avulla kolmeksi komponentiksi. Päätuote kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin kiteistä metyyli- (Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-sylaattia, sp. 84 - 85 eC. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,70 (1H, dupletti, J = 0,67 Hz); 3,75 10 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, mul- tipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).

Yksi vähäisempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo-nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin öljynä. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,64 15 (1H, singletti); 4,08 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (1H, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).

Toinen hyvin vähäinen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-20 ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin öljynä.

B. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy-li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa neljässä yhtä suuressa erässä 45 minuutin aikana 25 natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka oli muuttunut jossakin määrin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jälkeen se käsiteltiin tuotteen eristämiseksi tämän esimerkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g 30 keltaista öljyä, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisältävän metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.

C. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy- 35 li-3-(2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 91148 21 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisättiin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, jona 5 aikana se muuttui kalkinväriseksi. Lisättiin dikloorime-taania (30 ml) ja vettä (20 ml) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vettä sisältävä yläkerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen alakerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pes-10 tiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesuliuokset yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Poistettaessa liuottimet pyörö-haihduttimella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa 15 öljyä, joka jähmettyi seisoessaan. Ohutkerroskromatogra-fia ja NMR-spektrit osoittivat sen sisältävän suurimmaksi osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli-deenikarboksylaattia ja pienemmän määrän metyyli-(E)-me-toksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia sekä 20 hyvin pienen määrän eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli- 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.

D. (Vaihtoehto III) Kolmikaulaiseen 1 litran pulloon, joka oli huuhdottu typellä ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjäähdyttimellä, lisättiin natriumhydr-25 oksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vettä (32,0 ml) ja niitä sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut täydellisesti. Sitten lisättiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jälkeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-30 ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-soitiin seitsemän tuntia, jonka ajan mentyä ohutkerroskro-matografia paljasti pienen määrän mesyylienamiinilähtö-ainetta olevan vielä jäljellä. Tästä syystä reaktioseosta sekoitettiin vielä 14 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä 35 jälkeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli- 22 enamiinia ollut enää jäljellä ja seos pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyörö-5 haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista kevytliikkeistä nestettä, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 eC), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-(Z )-ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana värittö-10 mänä öljynä.

Esimerkki 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7- dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 15 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) ja vettä (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisättiin kolmen tunnin 20 aikana seokseen, joka sisälsi metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vettä (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisää ja sen jälkeen suurin osa liuottimista poistettiin 25 alipaineessa haihduttamalla. Jäännös liuotettiin dikloori- metääniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epäpuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-30 lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistettä.

B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilla 35 ja käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esi- 91148 23 merkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.

Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-5 syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi-dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessä (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 10 sen pH säädettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.

Claims (4)

24

1. Yhdiste, jolla on kaava (XVII)

5 COOR Jl COOR ΗΝ"^γ-- (XVII) 10 jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kumpikin R on CH3.

3. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XVII) COOR 20 1 _ COOR (XVII) 25 jossa kumpikin R on toisistaan riippumatta alempi alkyyli, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 30 /C00R ^Jl^^COOR HN 35 x \ (XIII) II 91148 25 jossa R on edellä määritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa tai (b) yhdiste, jolla on kaava (XV) 5 COOR CCOOR (XV) HN 10 '—i OMs jossa Ms on mesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emäksen kanssa aproottisessa 15 liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumpikin R on CH3 ja X on Br tai Cl. 26