HU213614B

HU213614B - Process for producing 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo [1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acides and their alkylesters

Info

Publication number: HU213614B
Application number: HU901266A
Authority: HU
Inventors: Michael P Fleming; Hiralai N Khatri; George C Schloemer
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1997-08-28

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (IA) és (I) általános képletű vegyületeknek - a képletekben Ar jelentése adott esetben Cm alkil- vagy alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, R jelentése alkilcsoport - előállítására (IV) általá- nos képletű vegyületből kiindulva, új (XIII), (XV), (XVI), illetőleg (XVII) általános képletű és az ismert (XII) általános képletű köztitermékeken (ezekben a képletekben Ar és R a fenti jelentésűek, X halogénatomot és Ms mezilcsoportot jelent) keresztül, majd a (XII) általános képletű vegyület ismert módon történő tovább feldolgozása útján. COOR COOR (IV) HN COOR COOR (XVH) HU 213 614 B A leírás terjedelme: 19 oldal (ezen belül 5 lap ábra)The present invention relates to a novel process for the preparation of compounds of the general formula (IA) and (I): wherein Ar is a phenyl group monosubstituted with C 1-4 alkyl or alkoxy, R is alkyl, starting from a compound of general formula (IV), (XV), (XVI), and (XVII) and the known intermediates of formula (XII) (wherein Ar and R are as defined above, X is halogen and Ms is mesyl), and the compound of formula (XII) is as follows: further processing of the compound in a known manner. COOR COOR (IV) HN COOR COOR (XVH) HU 213 614 B Scope of the description: 19 pages (including 5 sheets)

Description

A találmány tárgya új eljárás 5-aroil-pirrolo[l,2-a]pirrol-származékok, éspedig 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak és alkil-észtereik előállítására.The present invention relates to a novel process for 5-aroylpyrrolo [1,2-a] pyrrole derivatives, namely 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acids and alkyl- for the preparation of their esters.

Az (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak, amelyek mint 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolizin-l-karbonsavak is ismeretesek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei, emberek és emlős állatok gyógykezelésénél fájdalomcsillapítókként, gyulladásgátlókként és lázcsillapítókként használatosak, továbbá enyhe izomrelaxánsokként is szolgálnak. Humán klinikai vizsgálatok alatt álló két vegyületet említünk példaként, így a ketorolacot, amely az Ar helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-ajpirrol-1-karbonsav és az aniroacot, amely az Ar helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-(p-anizoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1-karbonsav. Mindkét vegyületet a 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (Muchowski és munkatársai). Az 5-aroil szubsztituensként helyettesített vagy helyettesítetlen benzoil-, furoil-, tenoil- vagy pirroilcsoportot tartalmazó és a pirrolo-pirrol-gyürün adott esetben a 6-helyzetben rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített további vegyületeket és ezek alkalmazását a 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 684, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 és 4 454 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik (SYNTEX). A Merck cég 4 511 724 és 4 536 512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai az 5-(helyettesített pirrol-2-oil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-származékokat és az 5-(1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-2-oil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-származékokat, illetve a 4 533 671. sz. amerikai szabadalmi leírás az 5-(l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-2-oil)-2-pirrol-alkánsavakat és analógjait ismerteti.The 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acids of formula (I), which are 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizine-1- Carboxylic acids are also known and their pharmaceutically acceptable salts and esters are used as analgesics, anti-inflammatory and antipyretic agents in the treatment of humans and mammals, and also as mild muscle relaxants. Two compounds which are subject to human clinical trials are exemplified, for example, ketorolac, which is 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid of formula (I) wherein Ar is phenyl. aniroaco, which is 5- (p-anisoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid corresponding to formula (I) wherein Ar is p-methoxyphenyl. Both compounds are described in U.S. Patent 4,089,969 to Muchowski et al. Further compounds having a 5-aroyl substituent substituted or unsubstituted with a benzoyl, furoyl, tenoyl or pyrrolyl group and optionally substituted at the 6-position by a lower alkyl group or a halogen atom and their use are described in 4,089,969, 4,087. 539, 4,097,579, 4,140,684, 4,232,038, 4,334,943, 4,347,186, 4,458,081, 4,347,187, 4,454,326, 4,347,185, 4,505,927, 4,456,759, 4,353,829, U.S. Patent Nos. 4,397,862, 4,457,941, and 4,454,151 to SYNTEX. Merck Company Nos. 4,511,724 and 4,536,512. United States Patent Nos. 5,197, 5, 5 (substituted pyrrol-2-oil) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid derivatives, and 5- (1,2-dihydro) -3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-2-oil) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid derivatives; U.S. Pat. No. 5,123,115 discloses 5- (1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-2-oil) -2-pyrroloalkanoic acids and analogs thereof.

A fenti pirrolo-pirrol-származékok előállítására a szabadalmi és szakirodalomban különböző módszereket írnak le, ezek közül igen sok egy közös köztiterméken, az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavon vagy a két R¹ helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű dialkil-észtereken keresztül játszódik le. A két R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek acetondikarbonsav-dimetil-észterből, amino-etanolból és egy halogén-acetaldehidből történő előállítását például a 4 089 969. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A módszer szerint ekvimoláris mennyiségű (III) képletű amino-etanolt és metilcsoportokat tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dimetil-észtert reagáltatnak, majd a kapott, (V) képletű hidroxi-enamint tartalmazó oldathoz, előnyösen izolálás nélkül, megfelelő szerves oldószerben, például aprotikus oldószerekben, mint az acetonitril, diklór-metán stb., vízmentes körülmények között, emelt hőmérsékleten 2-halo-acetaldehidet adnak, amikor is a (VI) képletű N-(2-hidroxi-etil)-pirrol keletkezik. A (VI) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal észterezik és a kapott (VII) képletű mezilátot kívánt esetben nátrium-jodiddal történő reagáltatással (VIII) képletű N(2-jód-etil)-pirrollá alakítják át. Mind a (VII), mind a (VIII) képletű vegyület dimetil-formamidban nátrium-hidriddel történő reagáltatás útján a két R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítható át. Az így kapott 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dimetil-észter a fent említett szabadalmi leírásokban és a 4 496 741 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Doherty) ismertetett módszerek szerint a 7-helyzetben szelektíven dekarboxilezhető és az 5-helyzetben aroilezhető, így termékként (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3Hpirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapnak. Egy hasonló eljárással, amino-etanol, acetondikarbonsav-dimetil-észter és valamely halo-metil-alkil-keton reakciójával az (V) képletű hidroxi-enamin keletkezésének megkerülésével közvetlenül a (VI) képletű vegyület 4-alkil-analógjához jutnak. Ez a vegyület a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyület fent ismertetett előállítási eljáráshoz hasonlóan a megfelelő pirrolo-pirrol-származékká alakítható át.The pyrrolopyrrole derivatives of the above preparation is described in the patent and scientific literature different ways, of which a large number of common intermediates, R-1,2-dihydro-3H-pyrrolo ¹ is a hydrogen atom (II) of formula [1,2- a) pyrrole-1,7-dicarboxylic acid or the dialkyl esters of formula II having two R ¹ alkyl groups. The preparation of compounds of formula (II) having two R @ ¹ methyl groups from dimethylacetone dicarboxylic acid, aminoethanol and a haloacetaldehyde is described, for example, in U.S. Patent No. 4,089,969. U.S. Pat. The preparation procedure is illustrated in Scheme (A). The method comprises reacting an equimolar amount of the aminoethanol (III) and dimethyl ester of acetone dicarboxylic acid (IV) with the methyl groups and then reacting the resulting solution containing hydroxyamine (V), preferably without isolation, in a suitable organic solvent, e.g. in aprotic solvents such as acetonitrile, dichloromethane and the like, under anhydrous conditions, 2-haloacetaldehyde is added at elevated temperature to form N- (2-hydroxyethyl) pyrrole of formula (VI). The compound of formula (VI) is esterified with methanesulfonyl chloride and the resulting mesylate of formula (VII) is converted, if desired, by reaction with sodium iodide to form N (2-iodoethyl) pyrrole of formula (VIII). Both the compounds of formula (VII) and (VIII) are reacted with sodium hydride in dimethylformamide with 1,2-dihydro-3H-pyrrolo of formula (II) having two R ¹ groups in the methyl group [1,2-a]. can be converted to pyrrol-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester. The 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester thus obtained is disclosed in the aforementioned patents and in U.S. Pat. No. 4,496,741. according to the methods described in Doherty, U.S. Pat. No. 7, it can be selectively decarboxylated at the 7-position and aroylated at the 5-position to yield 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole of formula (I). -1-carboxylic acids are obtained. By a similar procedure, the reaction of aminoethanol, acetyldicarboxylic acid dimethyl ester and a halomethylalkyl ketone directly yields the 4-alkyl analogue of compound (VI), avoiding the formation of hydroxyamine (V). This compound can be converted to the corresponding pyrrolopyrrole derivative as described above for the 4-unsubstituted compound.

A pirrol-származékok számos előállítási eljárását írják le a szakirodalomban. Az 5-aroil-N-(R)-pirrol-2-ecetsav (ahol R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport) és analógjaik előállítását a 3 752 826, 3 865 840 és 3 952 012 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik (Carson). E módszer szerint nem 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületeket, hanem 4-alkil-szubsztituált vegyületeket állítanak elő oly módon, hogy egy (rövid szénláncú)-alkil-amint, egy acetondikarbonsav-di(rövid szénláncújalkil-észtert és egy klór-metil-(rövid szénláncú) alkil-ketont „előnyösen vizes közegben” reagáltatnak, majd a reakcióelegyet jéghideg sósav-oldatba öntik, így az R, R' és a két R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket állítják elő.Many processes for the preparation of pyrrole derivatives are described in the literature. The preparation of 5-aroyl-N- (R) -pyrrol-2-acetic acid (wherein R is hydrogen, lower alkyl or benzyl) and analogs thereof are described in U.S. Pat. Nos. 3,752,826, 3,865,840 and 3,952,012. in U.S. Patents (Carson). According to this method, 4-alkyl substituted compounds are prepared instead of 4-unsubstituted compounds by preparing a (lower) alkylamine, an acetondicarboxylic acid di (lower alkyl ester) and a chloromethyl (short) The reaction mixture is poured into an ice-cold hydrochloric acid solution to give compounds of formula IX wherein R, R 'and the two Rs are lower alkyl.

Az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű, a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületek klór-acetaldehid alkalmazásával történő előállítását a 4 048 191 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Carson) ismerteti.The preparation of the 4-unsubstituted compounds of formula IX wherein R 'is hydrogen using chloroacetaldehyde is described in U.S. Patent No. 4,048,191. (U.S. Patent No. 4,198,125 to Carson).

A 2 034 304 Asz. nagy-britanniai közzétételi irat (Mallinckrodt cég) szerint az R' helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogyA 2,034,304 As. United Kingdom Publication (Mallinckrodt) discloses that compounds of formula IX wherein R 'is hydrogen or alkyl may be prepared by:

a) egy alkil-amin vizes oldatából és valamilyen inért, vízzel nem elegyedő szerves oldószerből kétfázisú reakcióközeget készítenek és a dikarboxilátot és a ketont (vagy aldehidet) lényegében egyidejűleg hozzáadják, vagy(a) a biphasic reaction medium is prepared from an aqueous solution of an alkylamine and an inert water-immiscible organic solvent and the dicarboxylate and the ketone (or aldehyde) are added substantially simultaneously; or

b) a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont lényegében egyidejűleg az alkil-amin vizes oldatához adják. Előnyösen a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont az alkil-amin diszperziójához adják.b) the dicarboxylate and the excess ketone are added substantially simultaneously to an aqueous solution of the alkylamine. Preferably, the dicarboxylate and the excess ketone are added to the dispersion of the alkylamine.

HU 213 614 ΒHU 213 614 Β

Az Ethyl Corporation számos szabadalmi leírása, többek között a 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 338 468,4 838 117,4 455 433 és a 4 333 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a Carson szintézis más változatait tartalmazzák. A 4 565 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vízzel nem elegyedő társ-oldószert, így az acetondikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-dimetil-észtert és a terméket egyaránt jól oldó halogénezett szénhidrogént adnak a klór-metil-(rövid szénláncú)alkil-keton, a dikarboxilát és a rövid szénláncú alkil-amin vizes oldatának elegyéhez. A 4 565 789 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint társ-oldószerként aromás szénhidrogéneket alkalmaznak. A 4 374 255 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a keton, a dikarboxilát és a vizes alkil-amin-oldat elegyéhez a szilárd anyag képződését gátló mennyiségű rövid szénláncú alkanolt adnak. A reakciót általában egy társ-oldószer jelenlétében folytatják le, ahogy ez a 4 565 878 vagy 4 565 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olvasható. A 4 388 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy kétlépcsős eljárást ismertet, ennek soránEthyl Corporation has several patents, including 4,565,878, 4,565,879, 4,374,255, 4,338,468,4,838,117,4455,433, and 4,333,878. U.S. Pat. No. 4,565,878. U.S. Pat. dicarboxylate and a lower alkylamine aqueous solution. No. 4,565,789. U.S. Pat. No. 4,374,255. According to the process described in U.S. Pat. No. 4,129, a small amount of lower alkanol is added to the mixture of ketone, dicarboxylate and aqueous alkylamine solution to prevent solid formation. The reaction is generally carried out in the presence of a co-solvent as described in U.S. Pat. No. 4,565,878 or 4,565,879. See U.S. Patents. No. 4,388,468. U.S. Pat

a) a ketont adják hozzá az alkil-aminból és a dikarboxilát alkalmas oldószerrel, például aromás szénhidrogénnel, klórozott szénhidrogénnel, vízzel vagy ezek elegyével készített oldatából előre elkészített, hütött oldatához 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd(a) the ketone is added to a pre-cooled solution of the alkylamine and dicarboxylate in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon, chlorinated hydrocarbon, water or mixture thereof at a temperature below 60 ° C, and

b) a reakcióelegyet 70-100 °C-ra felmelegítik.b) heating the reaction mixture to 70-100 ° C.

A 4 383 117 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (rövid szénláncú)alkil-amin vizes oldata helyett vízmentes oldat és egy egyfázisú, vízmentes reakcióközeg alkalmazását írja le. A 4 455 433 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál a hozam növelésére egy, legalább 1,3 * 10^-5 disszociációs állandójú savat adnak 25 °C-on a keton, a dikarboxilát és az előnyösen vízmentes (rövid szénláncú)-alkil-amin elegyéhez, a reakciót előnyösen szerves oldószerben folytatják le.No. 4,383,117. U.S. Pat. No. 4,455,433. In the process according to U.S. Pat. No. 4, an acid having a dissociation constant of at least 1.3 x 10 ^-5 is added at 25 ° C to a mixture of ketone, dicarboxylate and preferably anhydrous (lower) alkylamine to increase the yield. preferably carried out in an organic solvent.

A 4 333 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (IX) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű enaminok és a (XI) általános képletűNo. 4,333,878. United States Patent No. 5,400,900 for the compounds of formula IX, the enamines of formula X, and the compounds of formula XI.

2-karboxi-1 -nitro-alkánok (ahol R* j elentése rövid szénláncú alkilcsoport, tolil- vagy benzilcsoport) reakciója útján történő előállítását tárgyalja. Az enamint valamely acetondikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észterböl állítják elő egy rövid szénláncú alkil-aminnak alkalmas oldószerrel, így etanollal vagy metanollal készített oldatával történő reakciója, majd az oldószer elpárologtatása és az így keletkezett karbinol-aminnak melegítés útján a megfelelő enaminná történő dehidratálása útján.Discloses the preparation of 2-carboxy-1-nitroalkanes (wherein R * j is lower alkyl, tolyl or benzyl) by reaction. Enamine is prepared from a di (lower) alkyl ester of acetone dicarboxylic acid by reaction of a lower alkylamine with a suitable solvent such as ethanol or methanol, followed by evaporation of the solvent and heating of the resulting carbinolamine to the corresponding enamine. by dehydration.

Albert és munkatársai a 4 363 918 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az R helyén rövid szénláncú alkilcsoportot, az R¹ helyén hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot és a két R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására olyan szintézist javasolnak, amely szerint az acetondikarbonsavat egy C1CH₂COR általános képletű vegyülettel és valamely (rövid szénláncú)alkil-aminnal reagáltatják előnyösen úgy, hogy a (rövid szénláncú)alkil-amin vizes oldatát lassan hozzáadják a sav vizes oldatához, majd ezt követően az l-klór-2-alkanont is lassan hozzáadják. Mindkét műveletet előnyösen 20 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végzik.Albert et al., U.S. Patent No. 4,363,918. U.S. Patent lower alkyl, ^R1 is hydrogen or lower alkyl with a compound of formula two wherein R is hydrogen (IX) propose a synthesis for preparing wherein R is that acetonedicarboxylate a C1CH ₂ COR compound and reacting with a lower alkylamine preferably by slowly adding an aqueous solution of a lower alkylamine to an aqueous solution of the acid followed by slowly adding the 1-chloro-2-alkanone. Both operations are preferably carried out at a temperature of 20 ° C or lower.

A 92 487 és 105 664 sz. európai közzétételi iratokban (Montedison S.p. A.) az R helyén metilcsoportot, a két R helyén hidrogénatomot és az R' helyén metilcsoportot (92 487 sz.) vagy hidrogénatomot (105 664 sz.) tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására ajánlott módszerek szerint az acetondikarbonsavat vagy ennek egyik alkálisóját metil-aminnal és egy halogénezett ketonnal vagy aldehiddel vizes oldatban reagáltatják előnyösen oly módon, hogy a halogénezett ketont a metil-amin és az acetondikarbonsav vizes elegyéhez adják.Nos. 92,487 and 105,664. Acetone dicarboxylic acid according to methods recommended for the preparation of compounds of Formula IX in European Patent Publication (Montedison SpA), wherein R is methyl, two R are hydrogen and R 'is methyl (92 487) or hydrogen (105 664). or an alkali salt thereof, with an aqueous solution of methylamine and a halogenated ketone or aldehyde, preferably by adding the halogenated ketone to an aqueous mixture of methylamine and acetonitrile.

A pirrolo-pirrol-származékok előállítására ismert módszerek nagy mennyiségű szerves oldószert igényelnek, gyakran kátrányos termékeket eredményeznek és nagy mennyiségű gyártásra technológiai nehézségeik miatt igen nehezen tehetők alkalmassá. Ezzel szemben a találmányunk szerinti új eljárás, amely részben új, az irodalomban eddig le nem írt köztitermékeken keresztül, lényegesen kevesebb szerves oldószert igénylő, nagyobb részben vizes közegben, technológiailag előnyös körülmények között lefolytatható reakcióúton vezet a kívánt termékekhez, nagyüzemi méretekre való felnagyításra is igen alkalmas.Known processes for the preparation of pyrrolopyrrole derivatives require large amounts of organic solvents, often result in tar products and are difficult to make for large scale production due to their technological difficulties. In contrast, the novel process of the present invention, which is partially novel to intermediates not previously described in the literature, requires substantially less organic solvent in a more aqueous medium under technologically advantageous conditions, is also well suited for large-scale enlargement. .

Az (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavakat és (IA) általános képletű alkil-észtereiket a találmány értelmében a (B) és (C) reakcióvázlaton szemléltetett szintézisúton állítjuk elő egy (IV) általános képletű vegyületböl kiindulva, az új (XIII), (XV), illetve (XVII) általános képletű vegyületeken, valamint a fentebb idézett 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő (II) általános képletű köztiterméknek megfelelő (XII) általános képletű vegyületeken keresztül; a (B) és (C) reakcióvázlat képleteiben Ar, X és R jelentése egyezik az alább következő bekezdésben megadottal, Ms pedig metánszulfonil-csoportot j elent.The 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acids of formula (I) and their alkyl esters of formula (IA) are, according to the invention, (B) and (C). ), starting from a compound of formula (IV), the new compounds of formula (XIII), (XV) and (XVII) and the above-mentioned U.S. Patent 4,089,969 (II). via intermediates of formula (XII); in the formulas (B) and (C), Ar, X and R are as defined in the following paragraph, and M is a methanesulfonyl group.

A fentiek értelmében tehát a találmány új eljárás az (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]-pirrol-l-karbonsavak és (IA) általános képletű alkil-észtereik - ezekben a képletekbenAccordingly, the present invention provides a novel process for the preparation of 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acids of formula (I) and alkyl esters of formula (IA): in these formulas

Ar jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagyAr is optionally C 1 -C 4 alkyl or

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;Phenyl substituted with C1-C4 alkoxy;

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására a (IV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkil-észterekböl kiindulva, az ismert (XII) általános képletű l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dialkil-észtereken - ezekben a képletekben R jelentése egyezik a fent megadottal - keresztül; az eljárás értelmébenR is selected from the group consisting of dialkyl esters of acetone dicarboxylic acid of formula (IV) and the known 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1 of formula (XII), Via dialkyl esters of 7-dicarboxylic acids, wherein R is as defined above; according to the procedure

a) valamely, mindkét R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert vizes oldatban egy 2-halogén-etil-amin hidrogén-halogenidjével reagáltatunk;a) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula IV wherein R is C 1 -C 4 alkyl in both solutions with an hydrogen halide of a 2-haloethylamine;

HU 213 614BHU 213 614B

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etil)-amino-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ahol R a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom - egy (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk;the resulting 3- (2-haloethyl) amino-2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII), wherein R is as defined above and X is halogen, a 2-halo compound of formula (XX); with acetaldehyde wherein X is halogen;

- az így kapott (XVI) általános képletű N-(2-halogén-etil)-pirrol-dikarbonsav-dialkil-észtert - ahol R és X a fenti jelentésűek - aprotikus szerves oldószerben erős bázissal ciklizáljuk; vagy- cyclizing the resulting N- (2-haloethyl) -pyrrole dicarboxylic acid dialkyl ester of formula (XVI), wherein R and X are as defined above, to a strong base in an aprotic organic solvent; obsession

b) valamely, mindkét R helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert vizes oldatban egy 2-halogén-etil-amin hidrogén-halogenidjével reagáltatunk;b) reacting an acetyldicarboxylic acid dialkyl ester of formula (IV) wherein each R is a C 1-4 alkyl group in an aqueous solution with a hydrogen halide of a 2-haloethylamine;

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etilamino)-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal, X jelentése halogénatom - aprotikus, poláris oldószerben egy erős bázissal reagáltatjuk;- reacting the resulting 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII) wherein R is as defined above and X is halogen in an aprotic polar solvent with a strong base ;

- a kapott (XVII) általános képletű 3-alkoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkil-észtert vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk; vagyreacting the resulting 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylic acid alkyl ester of formula XVII in aqueous solution with 2-haloacetaldehyde of formula XX where X is halogen; obsession

c) valamely, mindkét R helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert aprotikus poláris oldószerben etán-2-ol-aminnal reagáltatunk;c) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula (IV) wherein each R is a C 1-4 alkyl group in an aprotic polar solvent with ethan-2-olamine;

- a kapott (XIV) általános képletű 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-penténsav-dialkil-észtert - ahol R jelentése egyezik az előző bekezdésben megadottal metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk;the resulting 3- (2-hydroxyethylamino) -2-pentenoic acid dialkyl ester of the formula (XIV): wherein R is the same as methanesulfonyl chloride as defined in the preceding paragraph;

- az így kapott (XV) általános képletű 3-(2-metánszulfoniloxi-etil)-amino-2-penténsav-dialkil-észtertthe resulting 3- (2-methanesulfonyloxyethyl) amino-2-pentenoic acid dialkyl ester of formula XV

- ahol R jelentése egyezik a fentivel és Ms metánszulfonil-csoportot jelent - aprotikus poláris oldószerben valamely erős bázissal ciklizáljuk;- where R is as defined above and Ms is methanesulfonyl - cyclized with a strong base in an aprotic polar solvent;

- a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - vizes oldatban egy (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk; vagyreacting the resultant compound of formula XVII, wherein R is as defined above, with an aqueous solution of 2-haloacetaldehyde of formula XX, wherein X is halogen; obsession

d) valamely, mindkét R helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkil-észtert aprotikus poláris oldószerben etán-2-ol-aminnal reagáltatunk;d) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula (IV) wherein each R is C 1-4 alkyl in an aprotic polar solvent with ethan-2-ol;

- az így kapott (XV) általános képletű 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino-2-penténsav-dialkil-észtert - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal és Ms metánszulfonilcsoportot jelent - szerves oldószerben valamely alkálifémhalogeniddel, előnyösen lítium-bromiddal vagy nátrium-jodiddal reagáltatjuk;the resulting 3- (2-methanesulfonyloxyethylamino-2-pentenoic acid dialkyl ester of formula XV, wherein R is as defined above and Ms is methanesulfonyl) in an organic solvent with an alkali metal halide, preferably lithium bromide; or reacting with sodium iodide;

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal, X jelentése halogénatom - aprotikus, poláris oldószerben egy erős bázissal reagáltatjuk;the resulting 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII) wherein R is as defined above and X is halogen in an aprotic polar solvent in a strong reacting with a base;

- a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogénacetaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom reagáltatjuk, majd a fenti a), b), c) és d) eljárások bármelyike szerint kapott (XII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - ismert (például a fentebb idézett 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett) módon a megfelelő szabad dikarbonsavvá hidrolizáljuk, és ezt az R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (XVIII) általános képletű monoészterré észterezzük; majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületté dekarboxilezzük és a kapott (XIX) általános képletű vegyületet egy megfelelő aroilamiddal a megfelelő (IA) általános képletű észterré alakítjuk, amelyet kívánt esetben a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá - ezekben a képletekben Ar és R jelentése egyezik a fentebb megadottal — hidrolizálunk.- the resulting compound of formula XVII, wherein R is as defined above, is reacted in aqueous solution with 2-haloacetaldehyde of formula XX, wherein X is a halogen, followed by a), b), c) and d) above; The compound of formula (XII) obtained according to any one of the processes wherein R is as defined above is hydrolyzed to the corresponding free dicarboxylic acid in a known manner (for example, as described in United States Patent 4,089,969, cited above). Esterifying it with a monoester of formula (XVIII) having a C4 alkyl group; then decarboxylating the resultant compound of formula XVIII to the corresponding compound of formula XIX and converting the resultant compound of formula XIX into the corresponding ester of formula IA with an appropriate aroylamide, optionally to a free carboxylic acid, wherein Ar and R are as defined above.

A fent leírt eljárások reakciómenetét a csatolt rajzokon az (A), (B) és (C) reakcióvázlatok szemléltetik. Az eljárások 1. lépésében a 3-(2-halo-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észtert („haloenamin”) állítjuk elő aceton-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észterből vagy közvetlenül a 2-halo-etil-amin hidrohalid-sójával történő reakció útján vagy úgy, hogy előbb 2-amino-etanollal reagáltatjuk és ezt követően a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki.The reaction scheme of the above described procedures is illustrated in the accompanying drawings in Schemes (A), (B) and (C). In Step 1 of the processes, the di (lower alkyl) 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedicarboxylic acid ester ("haloamine") is prepared from the di (lower) alkyl ester of acetone dicarboxylic acid or directly by reaction with the hydrohalide salt of 2-haloethylamine or by first reacting with 2-aminoethanol and subsequently replacing the hydroxy group with a halogen atom.

Az I. változat 1. lépésében előnyösen az acetondikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észtert vizes oldatban a 2-halo-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk.In Variant I, Step 1, the di-lower alkyl ester of acetone dicarboxylic acid is preferably reacted in aqueous solution with the hydrohalide salt of 2-haloethylamine.

Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymás után is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halo-etil-amin hidrogén-halogenid sóját nem adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halo-etil-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 °C-on végezzük, előnyösen 15 perc -24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A köztitermékként keletkező 3-(2-halo-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észter („haloenamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. Előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű köztitermékek és a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk.The pH of the solution is preferably from 5 to 12, more preferably from 5 to 8. The pH is generally controlled by the use of an aqueous solution of a weak base such as sodium acetate as the reaction medium, but other pH control methods may also be employed. The reaction partners may be added simultaneously or sequentially, but it is desirable that the hydrogen halide salt of 2-haloethylamine is not added to the basic solution until the solution contains the acetyl dicarboxylic acid ester to avoid the formation of aziridines. Generally, the 2-haloethylamine and the acetone dicarboxylic acid ester are dissolved simultaneously or in the order indicated in water and the weak base is added in solid form to the reaction mixture. The reaction is preferably carried out at 0-35 ° C, more preferably at room temperature, for example 20-30 ° C, preferably 15 minutes to 24 hours, more preferably 4-18 hours. The intermediate 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedicarboxylic acid di-lower alkyl ester ("haloamine") usually crystallizes and can be isolated by filtration as a mixture of E and Z isomers. Intermediates of formula (XIII) wherein R is methyl and X is bromo or chloro are preferred and sodium acetate is preferably used to adjust the pH.

HU 213 614 ΒHU 213 614 Β

A II. változat 1. lépésében az acetondikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észtert 2-amino-etanollal (más néven 2-hidroxi-etil-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi-enamint a (XV) általános képletű meziloxi-etil-aminon keresztül a megfelelő (XIII) általános képletű haloetilaminná alakítjuk át. A reakciót a meziloxi-etil-amin keletkezésének fázisában meg lehet szakítani és a keletkezett meziloxi-etil-amint kívánt esetben az eljárás II. változatának 2. lépése szerint közvetlenül is ciklizálhatjuk.II. In step 1, the di-lower alkyl ester of acetondicarboxylic acid is reacted with 2-amino-ethanol (also known as 2-hydroxyethylamine) in an aprotic polar solvent to form the hydroxy enamine XIV ) is converted to the corresponding haloethylamine of formula XIII via mesyloxyethylamine. The reaction may be terminated during the formation phase of the mesyloxyethylamine and the mesyloxyethylamine formed, if desired, can be prepared as described in Method II. Alternatively, it can be cyclized directly according to step 2.

A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2-hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az I. változat 1. lépéséhez hasonlóan előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.The reaction is generally carried out by dissolving the dicarboxylate in the solvent and then slowly adding 2-hydroxyethylamine to the resulting solution and azeotropic distillation of the water formed during the reaction. The preparation of hydroxyenamine can be carried out under less stringent conditions (cf., for example, U.S. Patent No. 4,089,969), but the subsequent reaction requires an anhydrous solution of hydroxyamine, so it is expedient to prepare it in an aprotic medium. The resulting solution contains a mixture of the E and Z isomers of hydroxyamine and can be used in the next step without purification. As in Variant I, Step 1, the compound containing R is preferably methyl.

A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését előnyösen egy szerves bázis, például egy tercier amin és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlétében mezil-kloriddal végezzük -10 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 °C közötti hőmérséklet-tartrományban. A tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc-10 óra alatt, általában 2-5 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezil-kloridot. A (XV) általános képletű meziloxi-etil-amin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezil-oxi-etil-amin E és Z izomerjeit tartalmazó elegyet további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a meziloxi-etil-amint halo-enaminná történő átalakítás nélkül közvetlenül ciklizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése.The esterification of hydroxyamines of formula XIV is preferably carried out in the presence of an organic base such as a tertiary amine and optionally an aprotic polar solvent with mesyl chloride at a temperature of -10 ° C to room temperature, preferably 0-10 ° C. The tertiary amine is suitably added after cooling to the appropriate temperature from the previous reaction and mesyl chloride is added slowly over a period of 30 minutes to 10 hours, usually 2-5 hours. The dissolution of the mesyloxyethylamine (XV) is quenched by the addition of water and the solvent is removed from the organic phase, and the mixture of the E and Z isomers of the mesyloxyethylamine can be used in the next step without further purification. If the ethylamine is directly cyclized without conversion to the haloamine, purification is advantageous.

A (XV) általános képletű meziloxi-etil-amint (XIII) általános képletű halo-enaminná alakítjuk. A reakciót vízmentes körülmények között, aprotikus oldószerben, szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, például 30-100 °C-on, a reagensektől és az alkalmazott hőmérséklettől függőenThe mesyloxyethylamine (XV) is converted to the haloamine (XIII). The reaction is carried out under anhydrous conditions in an aprotic solvent at a temperature ranging from room temperature to reflux temperature, for example 30-100 ° C, depending on the reagents and the temperature used.

1-30 óra, például 5-20 óra hosszat egy vízmentes alkáli-halogeniddel, előnyösen bromiddal vagy jodiddal, például nátrium-jodiddal vagy lítium-bromiddal folytatjuk le. A kapott halo-enamint a reakcióelegyhez való víz hozzáadása útján könnyen izolálhatjuk, majd a szerves fázist mossuk és az oldószert eltávolítjuk, így a haloenamin E és Z izomerjeinek elegyét kapjuk, amelyet átkristályosítással tisztíthatunk.The reaction is carried out for 1 to 30 hours, for example 5 to 20 hours, with anhydrous alkaline halide, preferably bromide or iodide such as sodium iodide or lithium bromide. The resulting haloamine is easily isolated by addition of water to the reaction mixture, the organic phase is washed and the solvent is removed to give a mixture of the E and Z isomers of the haloamine, which can be purified by recrystallization.

(XII) általános képletű vegyületek előállításaPreparation of Compounds of Formula XII

A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (XIII) általános képletű halo-enamint vagy a (XV) általános képletű meziloxi-etil-amint egy erős bázissal aprotikus, poláros oldószerben ciklizáljuk.In Step 2, the haloamine (XIII) or mesyloxyethylamine (XV) obtained in Step 1 is cyclized with a strong base in an aprotic polar solvent.

Az I. változat 2. lépésében valamely (XIII) általános képletű halo-enamint egy (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehiddel, ahol X jelentése a fent megadott, reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes oldatban 4,5-10 pH, előnyösen 5-8,5 pH-értéken, célszerűen 0-65 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1—48 óra alatt, előnyösen 6-24 óra alatt folytatjuk le. X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte révén érjük el. A reakciót előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például aceton jelenlétében folytatjuk le.In Variant I, Step 2, a haloamine (XIII) is reacted with 2-haloacetaldehyde (XX), wherein X is as defined above. The reaction is preferably carried out in aqueous solution at a pH of 4.5 to 10, preferably at a pH of 5 to 8.5, preferably at 0 to 65 ° C, more preferably at room temperature for 1 to 48 hours, preferably 6 to 24 hours. Preferably X is a bromine atom and pH control is achieved by the presence of a weak base such as sodium acetate or sodium bicarbonate. The reaction is preferably carried out in the presence of 10 to 50% by volume of a water miscible co-solvent such as acetone.

A gyenge bázis és a 2-halo-acetaldehid vizes oldatához hozzáadjuk a (XIII) általános képletű halo-enamint, valamint előnyösen a vízzel elegyedő társ-oldószert. A reakcióelegyet ezután megfelelő ideig keveijük és a kapott (XVI) általános képletű N-(2-halo-etil)-pirrol-származékot szűréssel izoláljuk. A 2-halo-acetaldehid a kereskedelemben kapható vagy bármely kívánt úton előállítható. Az előnyös 2-bróm-acetaldehid esetében valamely 2-bróm-acetaldehid-di(rövid szénláncú)alkil-acetált, (rövid szénláncú)alkil-1,2-dibróm-etil-étert, 1,2-dibróm-etilacetátot stb. savasan hidrolizálunk és kapott 2-bróm-acetaldehid vizes oldatához adjuk a gyenge bázist.To the aqueous solution of the weak base and 2-haloacetaldehyde is added the haloamine (XIII) and preferably a water miscible co-solvent. The reaction mixture is then stirred for a sufficient time and the resulting N- (2-haloethyl) pyrrole (XVI) is isolated by filtration. The 2-haloacetaldehyde is commercially available or may be prepared by any desired route. Preferred 2-bromoacetaldehyde is selected from the group consisting of 2-bromoacetaldehyde di (lower) alkylacetal, lower alkyl 1,2-dibromoethyl ether, 1,2-dibromoethyl acetate and the like. is acidically hydrolyzed and the weak base is added to an aqueous solution of the resulting 2-bromoacetaldehyde.

Előnyösen alkalmazzuk a II. változat 2. lépése szerinti reakciót, amikor is általában a halo-enamint az oldószerben feloldjuk és 1—2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázist adunk hozzá szilárd alakban. Amennyiben a bázis az oldószerben nem oldódik, akkor egy fázis-transzfer-katalizátort, például tetraalkil-ammóniumhalogenidet vagy hasonlókat adhatunk a reakcióelegyhez a reakció minél nagyobb mértékű végbemenetelének elősegítésére. A reakciót előnyösen 15-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-30 óra hosszat folytatjuk le. A kapott (XVII) általános képletű ciklikus enamint például az oldat vizes extrakciójával izolálhatjuk és golyós-csöves desztillációval és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Az E és Z izomereket kívánt esetben elkülöníthetjük, azonban erre nincs szükség, mivel a 3. lépésben mindkettő reakcióba lép. X jelentése előnyösen brómatom, bázisként és oldószerként előnyösen nátrium-hidroxid diklór-metános, nátrium-hidroxid tetrahidrofurános vagy dimetil-szulfoxidos, nátrium-hidrid tetrahidrofurános oldatát és hasonlókat használunk.Preferably, the compound of formula II is used. Alternatively, the haloamine is generally dissolved in the solvent and 1-2 equivalents, preferably 1.1-1.5 equivalents, of the strong base are added in solid form. If the base is insoluble in the solvent, a phase transfer catalyst, such as tetraalkylammonium halide or the like, may be added to the reaction mixture to facilitate the completion of the reaction. The reaction is preferably carried out at 15-35 ° C, more preferably at room temperature, for 1-30 hours. The resulting cyclic enamine (XVII) can be isolated, for example, by aqueous extraction of the solution and purified by ball-tube distillation and / or recrystallization. The E and Z isomers may be separated if desired, but this is not necessary since both react in Step 3. Preferably, X is bromine, and the base and solvent are preferably sodium hydroxide in dichloromethane, sodium hydroxide in tetrahydrofuran, or dimethyl sulfoxide, sodium hydride in tetrahydrofuran, and the like.

A III. változat 2. lépését, vagyis a (XV) általános képletű meziloxi-etil-aminok ciklizálását a fentiekhez hasonló módon folytatjuk le, azonban általában több bázist, így például a meziloxi-etil-aminra számítva egészen 6 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk és a reakciót erőteljesebb körülmények között, így magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyás hőmérsékletén és hosszabb idő alatt folytatjuk le. A bázis és oldószer elegyeként előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán elegyét alkalmazzuk fázis-transzfer katalizátor j elenlétében.In III. Step 2, i.e. the cyclization of the mesyloxyethyl amines of formula (XV) is carried out in a similar manner to that described above, however, more bases, such as up to 6 equivalents of the base per mesyloxyethylamine, are generally employed and the reaction is more stringent. such as reflux and for a longer period of time. The mixture of the base and the solvent is preferably a mixture of aqueous sodium hydroxide solution and dichloromethane in the presence of a phase transfer catalyst.

Végül a 3. lépésben az I. változatban valamely (XVI) általános képletű N-(2-halo-etil)-pirrol-származékotFinally, in Step 3, in Variant I, an N- (2-haloethyl) pyrrole derivative of formula (XVI)

HU 213 614 ΒHU 213 614 Β

1- 2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázis aprotikus, poláros oldószerrel készített oldatával ciklizálunk. Az eljárás során a diésztert az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű dikarbonsawá elszappanosíthatjuk. A szappanosítást előnyösen a ciklizációs reakció oldószerében folytathatjuk le.It is cyclized with a solution of 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, of a strong base in an aprotic polar solvent. In this process, the diester may be saponified to form the dicarboxylic acid of formula XII wherein R is hydrogen. The saponification is preferably carried out in a solvent for the cyclization reaction.

Az X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Erős bázisként előnyösen egy lítiumatommal térben gátolt amin, például lítium-di(izopropil)-amin vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil)-amin szolgálhat és oldószerként célszerű tetrahidrofuránt alkalmazni. Más megfelelő erős bázis és oldószerelegy például a nátrium-hidroxid és dimetil-szulfoxid vagy a kálium-metoxid és metanol elegye, bár ez utóbbiban jelentős mennyiségű N-vinil-pirrol szennyeződés keletkezhet. Az N-(2-jód-etil)-pirrolnak nátrium-hidrid dimetil-formamiddal készített oldatában lefolytatott ciklizálási reakciója például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.Preferably X is chlorine or bromine. The strong base is preferably a lithium atom-hindered amine, such as lithium diisopropylamine or lithium bis (trimethylsilyl) amine, and the solvent is preferably tetrahydrofuran. Other suitable strong bases and solvent mixtures are, for example, sodium hydroxide and dimethyl sulfoxide or mixtures of potassium methoxide and methanol, although the latter may result in significant amounts of N-vinylpyrrole impurities. The cyclization reaction of N- (2-iodoethyl) pyrrole in sodium hydride solution with dimethylformamide is described, for example, in U.S. Patent No. 4,089,969. U.S. Pat.

A (XVI) általános képletű vegyületeket aprotikus, poláros oldószerben oldjuk és lassan, például 1-24 óra alatt, előnyösen 2-8 óra alatt -10-35 °C-on, például szobahőmérsékleten egy erős bázis oldatát adjuk hozzá, majd a kapott oldatot keverjük, hogy a (XII) általános képletű pirrolo-pirrol-diészterek keletkezését elősegítsük. A reakciót az X helyén brómatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek esetén előnyösen 0-10 °C-on és az X helyén klóratomot tartalmazó vegyületek esetén előnyösen 15-30 °C-on folytatjuk le, amennyiben az erős bázis lítium-di(izopropil)-amin. A (XII) általános képletű vegyületeket az oldószer eltávolításával az oldatból elkülönítjük, tisztításukat pedig szokásos szerves kémiai módszerekkel végezhetjük, vagy még általánosabban közvetlenül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (XII) általános képletű dikarbonsavakká alakíthatjuk át.The compound of formula (XVI) is dissolved in an aprotic polar solvent and a solution of a strong base is added slowly, for example 1-24 hours, preferably 2-8 hours at -10-35 ° C, for example at room temperature, and then stirring to promote the formation of the pyrrolopyrrole diesters of formula (XII). The reaction is preferably carried out at 0 to 10 ° C for compounds of formula XVI where X is bromine and preferably 15 to 30 ° C for compounds where X is chlorine, if the strong base is lithium diisopropyl ) amine. The compounds of formula (XII) are isolated from the solution by removal of the solvent, and can be purified by conventional organic chemistry or, more generally, directly converted to the corresponding dicarboxylic acids of formula (XII) wherein R is hydrogen.

A II. változat 3. lépésében a pirrolo-pirrol vegyület pirrol-gyűrüjét valamely (XVIII) általános képletű ciklikus enamin és valamely (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehid (ebben a képletben X jelentése a korábbiakban megadottal egyezik) reakciójával alakítjuk ki. A reakciót vizes oldatban előnyösen 4,5-10, még előnyösebben 5-8,5 pH-értéken folytatjuk le. A ciklizációs reakciót előnyösen 15-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-10 óra hosszat, előnyösenII. Alternatively, in Step 3, the pyrrole ring of the pyrrolopyrrole compound is formed by the reaction of a cyclic enamine of formula XVIII with a 2-haloacetaldehyde of formula XX in which X is as defined above. The reaction is preferably carried out at pH 4.5-10, more preferably 5-8.5 in aqueous solution. The cyclization reaction is preferably carried out at 15-35 ° C, more preferably at room temperature for 1-10 hours, preferably

2- 5 óra hosszat végezzük. Az X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását előnyösen egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétével érjük el. Az eljárást előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például metanol jelenlétében folytatjuk le.2-5 hours. Preferably X is bromine and pH control is preferably achieved by the presence of a weak base such as sodium acetate or sodium bicarbonate. The process is preferably carried out in the presence of 10 to 50% by volume of a water miscible co-solvent such as methanol.

Rendszerint a (XVII) általános képletű ciklikus enamint adjuk a 2-halo-acetaldehid és egy gyenge bázis vizes oldatához, miközben előnyösen egy vízzel elegyedő társ-oldószert is hozzáadunk. Az elegyet megfelelő ideig keverjük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből például az oldószer elpárologtatásával elkülöníthetjük és kívánt esetben tisztítjuk. A 2-halo-acetaldehidet a kereskedelemből megvásárolhatjuk vagy bármilyen kívánt úton előállíthatjuk. Az előnyös 2-bróm-acetaldehidet például úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-bróm-acetaldehid-di(rövid szénláncú alkil)-acetált, egy (rövid szénláncú)alkil-l,2-dibróm-etil-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot stb. savasan hidrolízálunk, így valamennyi esetben a 2-bróm-acetaldehid vizes oldatát kapjuk.The cyclic enamine of formula (XVII) is usually added to an aqueous solution of 2-haloacetaldehyde and a weak base, preferably with a water miscible co-solvent. After stirring for a suitable period of time, the resulting compound of formula (XII) may be isolated from the reaction mixture, for example by evaporation of the solvent, and purified if desired. The 2-haloacetaldehyde can be purchased commercially or prepared in any desired manner. For example, the preferred 2-bromoacetaldehyde is prepared by 2-bromoacetaldehyde di (lower alkyl) acetal, a (lower) alkyl 1,2-dibromoethyl ether, 1,2- dibromoethyl acetate, etc. acidic hydrolysis to give an aqueous solution of 2-bromoacetaldehyde in each case.

Amennyiben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű dikarbonsavakat kívánjuk előállítani, akkor a diésztereket szokásos kémiai módszerekkel elszappanosíthatjuk, így például az észtercsoportokat egy erős bázissal történő reakció útján eltávolítjuk és dikarbonsav-képződést egy sav hozzáadásával elősegítjük. A diésztert egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatában, például nátrium-hidroxid-oldatban, amely vízzel elegyedő társ-oldószert, például metanolt is tartalmazhat, feloldjuk és szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 30 perc - 24 óra hosszat, előnyösen 1-4 óra hosszat állni hagyjuk. A lehűtött oldatot ezután egy erős sav vizes oldatával, például 35%-os vizes sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált dikarbonsav-csapadékot szűréssel eltávolíthatjuk. A dikarbonsavat szokásos módszerekkel, célszerűen vizes oldatból történő átkristályosítás útján tisztíthatjuk. Az elszappanosítást az elkülönített anyagon is lefolytathatjuk, de a fent ismertetett ciklizációs reakció során keletkezett oldatban is elvégezhető. így például az oldathoz vizet adhatunk, az aprotikus, poláros oldószert desztillációval részlegesen eltávolíthatjuk és egy erős bázist, például nátrium-hidroxidot adhatunk közvetlenül a kapott pirrolo-pirrol-diészter oldatához, majd kívánt vagy szükséges esetben az oldószert részlegesen eltávolítjuk és egy erős sav vizes oldatát például 35%-os sósavat adunk hozzá. A dikarbonsav-csapadék az oldatból kiválik és szűréssel eltávolítható. A dikarbonsavat szokásos kémiai módszerekkel, célszerűen a vizes oldatból történő átkristályosítással tisztíthatjuk.If the dicarboxylic acids of formula (XII) in which R is hydrogen are to be prepared, the diesters may be saponified by conventional chemical means, for example, by removal of the ester groups with a strong base and addition of an acid to promote dicarboxylic acid formation. The diester is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or carbonate, such as sodium hydroxide, which may also contain a water miscible co-solvent such as methanol, and at room temperature to reflux temperature for 30 minutes to 24 hours, preferably 1- Allow to stand for 4 hours. The cooled solution is then acidified with an aqueous solution of a strong acid, such as 35% aqueous hydrochloric acid, and the precipitated dicarboxylic acid precipitate can be removed by filtration. The dicarboxylic acid may be purified by conventional means, preferably by recrystallization from an aqueous solution. The saponification may also be carried out on the isolated material, but may also be carried out in the solution formed in the cyclization reaction described above. For example, water may be added to the solution, the aprotic polar solvent may be partially removed by distillation, and a strong base such as sodium hydroxide may be added directly to the resulting pyrrolopyrrol diester solution, followed by partial removal of the solvent and an aqueous solution of a strong acid for example, 35% hydrochloric acid is added. The dicarboxylic acid precipitate precipitates out of solution and can be removed by filtration. The dicarboxylic acid may be purified by conventional chemical methods, preferably by recrystallization from an aqueous solution.

Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű kapott dikarbonsav 1-helyzetű szénatomján lévő savcsoportot egy rövid szénláncú alifás alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal, n-butanollal és hasonlókkal hidrogén-klorid jelenlétében szelektíven észterezhetjük, így a megfelelő, (XVIII) általános képletű l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-(karbonsav-alkil-észter)-7-karbonsavat kapjuk. A reakciót előnyösen 0-50 °C-on, 1-4 óra hosszat végezzük.The acidic group at the 1-position of the resulting dicarboxylic acid of formula XII wherein R is hydrogen can be selectively esterified with a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, and the like, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1- (carboxylic acid alkyl ester) -7-carboxylic acid is obtained. The reaction is preferably carried out at 0-50 ° C for 1-4 hours.

A (XVIII) általános képletű monoészterezett vegyületek (XIX) általános képletű vegyületekké történő dekarboxilezése oly módon történik, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet magas hőmérsékleten, így 230-280 °C-on melegítjük a reakció végbemeneteléhez szükséges időtartamig. A reakció végbemenetelét a szén-dioxid fejlődésének mértékével és vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük, a dekarboxileződés általában 45-90 perc alatt megy végbe. A keletkezett termék, vagyis az (XIX) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-alkil-észterek kromatográfiásan tisztíthatok. Kis mennyiségű (XVIII) általános képletű vegyület dekarboxilezése során a (XIX) általános képletű vegyületet a reakcióedényből közvetlenül is desztillálhatjuk.The decarboxylation of the monoesterified compounds of formula (XVIII) to the compounds of formula (XIX) is accomplished by heating a compound of formula (XVIII) at a high temperature, such as 230 to 280 ° C, for the time necessary to complete the reaction. The completion of the reaction can be monitored by the degree of evolution of carbon dioxide and by thin layer chromatography, with decarboxylation generally taking place within 45-90 minutes. The resulting product, i.e., the 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid alkyl ester of formula (XIX), can be purified by chromatography. During the decarboxylation of a small amount of the compound of formula XVIII, the compound of formula XIX can also be directly distilled from the reaction vessel.

HU 213 614 ΒHU 213 614 Β

A (XIX) általános képletű vegyület kondenzációját kétféleképpen végezhetjük, vagy egy amiddal vagy egy morfoliddal történő reakció útján.The condensation of the compound of formula XIX can be accomplished in two ways, either by reaction with an amide or with a morpholide.

A (XIX) általános képletű vegyületnek egy Ar-CO-N(CH₃)₂ általános képletű amiddal (ahol Árjelentése a fent megadott szubsztituensek egyike) történő reakciója a megfelelő (IA) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-alkilészterhez vezet. Ezt a reakciót előnyösen inért, szerves, aprotikus oldószerben, foszfor-oxi-klorid jelenlétében, a visszafolyás hőmérsékletén 1-175 óra hosszat, inért atmoszférában folytatjuk le, majd a visszafolyatást 2-10 óra hosszat, nátrium-acetát jelenlétében folytatjuk. Foszfor-oxi-klorid helyett más savkloridokat, így foszgént vagy oxalil-kloridot is használhatunk. A kondenzációt előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel készített oldatát hozzáadjuk egy előzetesen elkészített elegyhez, amelyet úgy készítettünk, hogy 1,1-5 mólekvivalens kívánt amidot és foszfor-oxi-kloridot ugyanabban az oldószerben oldottunk, majd visszafolyatva forraltunk, ezután az így kapott reakcióelegyet argon-atmoszférában 6-72 óra hosszat visszafolyatva forralunk és ezt követően 3-10 mólekvivalens nátrium-acetátot adunk hozzá és 4-6 óra hosszat ismét visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióhoz oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és hasonlókat, dimetoxi-etánt és tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Előnyösen az 1,2-diklór-etánt használjuk.Reaction of a compound of formula (XIX) with an amide of formula Ar-CO-N (CH ₃ ) ₂ (wherein Ar is one of the substituents listed above) provides the corresponding 5-aroyl-1,2-dihydro-3H of formula (IA). leading to an alkyl ester of pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid. This reaction is preferably carried out in an inert organic aprotic solvent in the presence of phosphorus oxychloride at reflux for 1 to 175 hours in an inert atmosphere and then in the presence of sodium acetate for 2 to 10 hours. Other acid chlorides such as phosgene or oxalyl chloride may be used instead of phosphorus oxychloride. The condensation is preferably carried out by adding a solution of a compound of formula (XIX) in a suitable solvent to a preformed mixture prepared by dissolving 1.1-5 molar equivalents of the desired amide and phosphorus oxychloride in the same solvent and refluxing the mixture was refluxed under argon for 6-72 hours and then 3-10 molar equivalents of sodium acetate were added and refluxed for 4-6 hours. Suitable solvents for the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like, dimethoxyethane and tetrahydrofuran. Preferably, 1,2-dichloroethane is used.

Az alkalmazható Ν,Ν-dimetil-aril-amidok közül az alábbi példákat soroljuk fel:Examples of applicable Ν, Ν-dimethylaryl amides include:

Ν,Ν-dimetil-benzamid, N,N-dimetil-o-toluamid, N,N-dimetil-m-toluamid, N,N-dimetil-p-toluamid, N-N-dimetil-p-etil-benzamid, N,N-dimetil-o-propil-benzamid, N,N-dimetil-m-butil-benzamid, N,N-dimetil-o-metoxi-benzamid, N,N-dimetil-m-metoxi-benzamid, N,N-dimetil-p-etoxi-benzamid, N,N-dimetil-p-izopropoxi-benzamid.Ν, Ν-dimethylbenzamide, N, N-dimethyl-o-toluamide, N, N-dimethyl-m-toluamide, N, N-dimethyl-p-toluamide, NN-dimethyl-p-ethylbenzamide, N, N-dimethyl-o-propyl-benzamide, N, N-dimethyl-m-butyl-benzamide, N, N-dimethyl-o-methoxybenzamide, N, N-dimethyl-m-methoxybenzamide, N, N- dimethyl p-ethoxybenzamide, N, N-dimethyl p-isopropoxybenzamide.

Ezek az amidok ismert vegyületek és a kereskedelemben kaphatók, de előállíthatok szokásos módon a megfelelő savakból, például úgy, hogy a savakat sav-kloridokká alakítjuk, majd dimetil-aminnal reagáltatjuk.These amides are known compounds and are commercially available, but can be prepared in a conventional manner from the corresponding acids, for example by converting the acids to acid chlorides and then reacting with dimethylamine.

Amennyiben egy aroil-morfolidot alkalmazunk, akkor valamely (XIX) általános képletű vegyületet egy szervetlen savhalogenid, például POC1₃, POBr₃, SO₂C1₂vagy hasonlók, előnyösen POC1₃ jelenlétében reagáltattunk az aroil-morfoliddal. A reagáló vegyületek mennyiségi arányainak nincs döntő jelentősége. Célszerűen inért szerves oldószert, például diklór-etánt, kloroformot vagy széntetrakloridot, előnyösen metilén-kloridot is alkalmazhatunk a reakcióelegyhez. Az oldószer jelenléte azonban nem minden esetben előnyös. A reakcióelegyet összerázzuk és előnyösen 0,5-36 óra hosszat, előnyösen 1-5 óra hosszat 30-35 °C-on, célszerűen 40-45 °C-on keverjük.When an aroyl morpholide is used, a compound of formula XIX is reacted with an aroyl morpholide in the presence of an inorganic acid halide such as POCl ₃ , POBr ₃ , SO ₂ Cl ₂ or the like, preferably POCl ₃ . Quantitative ratios of reacting compounds are not critical. Suitable inorganic organic solvents such as dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, preferably methylene chloride, may also be used. However, the presence of a solvent is not always preferred. The reaction mixture is shaken and preferably stirred for 0.5-36 hours, preferably 1-5 hours at 30-35 ° C, preferably 40-45 ° C.

A (XIX) általános képletű pirrolo-pirrol-vegyület inért oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal készített oldatát hozzáadjuk a fenti elegyhez. A reakcióban résztvevő vegyületek aránya itt sem döntő jelentőségű, de előnyös, ha a szubsztrátum molekuláris mennyisége valamivel kisebb, mint az elkészített morfolid és halogenid elegyében a kisebb moláris mennyiségben jelenlévő reagens. A kapott reakcióelegyet 30-70 °C-on, előnyösen 40-45 °C-on tartjuk mindaddig, amíg a kívánt reakció végbemegy, ez általában 1-8 óra, még gyakrabban 1,5-3 óra.A solution of the pyrrolopyrrole compound (XIX) in an inert solvent, preferably dichloromethane, is added to the above mixture. The ratio of the compounds involved in the reaction is not critical here, but it is preferred that the molecular weight of the substrate is slightly lower than the lower molar amount of reagent in the prepared morpholide / halide mixture. The resulting reaction mixture is kept at 30-70 ° C, preferably 40-45 ° C, until the desired reaction is complete, which is usually 1-8 hours, more often 1.5-3 hours.

Az egész eddig eljárást inért atmoszférában folytatjuk le, hogy a víz jelenlétét kizárjuk. Erre a célra bármilyen vízmentes gázt használhatunk, de legelőnyösebb a nitrogén-gáz alkalmazása. A reakció előrehaladtával a környezeti levegőben lévő víz okozta probléma jelentősége a kisebb hozzáférhető felület miatt csökken, azonban óvatosságból célszerű a nitrogén rutinszerű alkalmazása.The whole process so far is carried out under inert atmosphere to exclude the presence of water. Any anhydrous gas can be used for this purpose, but nitrogen gas is most preferred. As the reaction progresses, the problem of water in ambient air becomes less important due to the smaller accessible surface area, but it is prudent to use nitrogen routinely.

Az ebben a lépésben keletkezett köztiterméket nem lehet jól izolálni, hanem vagy a megfelelő (IA) általános képletű észterré vagy az (I) általános képletű szabad savvá kell hidrolizálni.The intermediate formed in this step cannot be well isolated but must be hydrolyzed to either the corresponding ester of formula IA or the free acid of formula I.

Amennyiben valamely (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, akkor előnyösen egy egylépéses eljárást alkalmazunk. Ilyenkor a reakcióelegyet egy poláros oldószerrel készült oldatba, előnyösen egy erős bázis, például ásványi hidroxidok vagy karbonátok, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatába öntjük. A bázist nagy feleslegben alkalmazzuk. Ezután az elegyet 30-100 °C-on, előnyösen 40-60 °C-on tartjuk, míg a reakció végbe nem megy.If a compound of formula (I) is to be prepared, it is preferable to use a one-step process. In this case, the reaction mixture is poured into a solution of a polar solvent, preferably an aqueous solution of a strong base such as mineral hydroxides or carbonates, preferably sodium hydroxide. The base is used in large excess. The mixture is then maintained at 30-100 ° C, preferably 40-60 ° C, until the reaction is complete.

Egy másik változat szerint, ha az eljárást két lépésben hajtjuk végre vagy pedig az (IA) általános képletű vegyületeket akarjuk előállítani, akkor a reakcióelegyhezAlternatively, if the process is carried out in two steps or if the compounds of formula IA are to be prepared,

3- 10 mólekvivalens nátrium-acetátot vagy más gyenge bázist adunk hozzá közvetlenül, majd a reakcióelegyet3-10 molar equivalents of sodium acetate or other weak base are added directly and the reaction mixture

4- 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Termékként a megfelelő (IA) általános képletű vegyületet kapjuk.Reflux for 4-6 hours. The product obtained is the corresponding compound of formula IA.

Ha ezután a kapott termékeket az (I) általános képletű vegyületekké akarjuk átalakítani, akkor a hidrolízist szokásos módon egy alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal végezzük vizes oldatban vagy egy rövidszénláncú alifás alkohol, pédául metanol, etanol stb. vizes oldatában. A reakciót szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti tartományban folytatjuk le és 15 perctől 3 óra hosszat tart. A hidrolízist előnyösen kálium-karbonát vizes, metanolos oldatában 30 percig a visszafolyás hőmérsékletén végezzük.Subsequently, if the products obtained are to be converted into compounds of formula I, the hydrolysis is conveniently carried out with an alkali metal hydroxide or carbonate in aqueous solution or with a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol and the like. in aqueous solution. The reaction is carried out at room temperature to reflux temperature for 15 minutes to 3 hours. The hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solution of potassium carbonate in methanol at reflux for 30 minutes.

Az (IA) általános képletű vegyületek alkil-észter-csoportjának alkálikus hidrolízisével a megfelelő (I) általános képletű szabad savakat kapjuk. Ezt a hidrolízist szokásos módon, egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók, rövid szénláncú alifás alkoholok, például metanol, etanol stb. vizes oldatában, szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti tartományban, 15 perc-2 óra hosszat, inért atmoszférában folytatjuk le. A hidrolízist előnyösen kálium-karbonát vizes, metanolos oldatban, a visszafolyás hőmérsékletén 30 perc alatt végezzük el.Alkali hydrolysis of the alkyl ester group of the compounds of formula IA yields the corresponding free acids of formula I. This hydrolysis is conventionally carried out using an alkali metal hydroxide or carbonate such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and the like. aqueous solution at room temperature to reflux temperature for 15 minutes to 2 hours under inert atmosphere. The hydrolysis is preferably carried out in potassium carbonate in aqueous methanol at reflux for 30 minutes.

A kapott (I) általános képletű szabad savat más, 1-12 szénatomos alkil-észterekké alakíthatjuk át szokásos módszerekkel, így példáulThe resulting free acid of formula (I) can be converted to other C 1 -C 12 alkyl esters by conventional methods, e.g.

HU213 614ΒHU213 614Β

a) a kívánt észternek megfelelő alkohollal egy erős ásványi sav jelenlétében reagáltatjuk;a) reacting with the alcohol corresponding to the desired ester in the presence of a strong mineral acid;

b) éteres diazoalkánnal reagáltatjuk;b) reacting with an ethereal diazoalkane;

c) a megfelelő alkil-jodiddal lítium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk.c) reacting with the appropriate alkyl iodide in the presence of lithium carbonate.

Az (I) általános képletü vegyületek sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad savat megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható bázissal reagáltatjuk. A reakciót vízben, vagy víz és inért, vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, 0-100 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Ilyen inért, vízzel elegyedő szerves oldószer a metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán vagy tetrahidrofürán. Az (I) általános képletü vegyület és a bázis mólarányát úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen a választott só kívánt arányának.Salts of the compounds of formula (I) may be prepared by reacting the free acid with an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable base. The reaction is carried out in water or in a mixture of water and an inert water-miscible organic solvent at 0-100 ° C, preferably at room temperature. Such inert, water-miscible organic solvents are methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxane or tetrahydrofuran. The molar ratio of the compound of formula (I) to the base is chosen to correspond to the desired ratio of the salt of choice.

Az (IA) illetőleg (I) általános képletü vegyületek előállítása során a (XII) általános képletü köztitermékeknek a végtermékké történő továbbfeldolgozására alkalmazott módszereket például a 4 089 969 és 4 353 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik.Methods for further processing of intermediates of formula (XII) into the final product for the preparation of compounds of formula (IA) and (I) are described, for example, in U.S. Patent Nos. 4,089,969 and 4,353,829.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.Practical embodiments of the process of the invention are illustrated by the following examples.

1. példaExample 1

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - I. eljárásváltozat, I. lépésPreparation of 3- (2-Bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester - Procedure I, Step I

A) 12,35 g (60 mmol) 2-bróm-etil-amin-hidro-bromidot szobahőmérsékleten (20 °C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmol) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmol) szilárd, vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sürü szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 °C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 °C-os hideg vízzel mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 86%. Op.: 71-72 °C.A) 2-Bromoethylamine hydrobromide (12.35 g, 60 mmol) was dissolved in water (30 mL) with stirring at room temperature (20 ° C) followed by acetone dicarboxylic acid (10.0 g, 57 mmol). dimethyl ester is added. After 5-10 minutes, solid anhydrous sodium acetate (14.35 g, 175 mmol) was added and stirring continued. After about 80 minutes, precipitation of 3- (2-bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester begins and the solution is stirred at room temperature for 17 hours. The slurry is then diluted with 20 ml of cold water, kept at 0-5 ° C for 30 minutes, filtered, and the precipitate is washed with 50 ml of cold water 0-5 ° C and dried to constant weight. 13.9 g of 3- (2-bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester are obtained in the form of a white solid. Yield: 86%. M.p. 71-72 ° C.

NMR (CDC1₃): δ: 8,80(lH,széless);4,60(lH,s);3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H, s).NMR (CDCl ₃ ): δ: 8.80 (1H, broad); 4.60 (1H, s); 3.85 (3H, s); 3.77 (3H, s); 3.35-3.72 (4H, broad m); 3.25 (2H, s).

B) A 2-bróm-etil-amin-hidro-bromid helyett 7,0 g (60 mmol) 2-klór-etil-amin-hidro-klorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80%. Op.: 75-76 °C.B) In place of 2-bromoethylamine hydrobromide, 10.8 g of 3- (2-chloroethylamine hydrochloride) were treated with 7.0 g (60 mmol) of 2-chloroethylamine hydrochloride. chloroethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester was obtained as a white solid. Yield: 80%. M.p. 75-76 ° C.

NMR(CDCL₃): δ: 8,80(lH,széless);4,60(lH,s);3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s).NMR (CDCl ₃ ): δ: 8.80 (1H, broad); 4.60 (1H, s); 3.75 (3H, s); 3.65 (3H, s); 3.60 (4 H, m); 3.27 (2 H, s).

C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk:C) The procedure of Example E, A or B was followed, but using the following starting materials instead of the acetone dicarboxylic acid dimethyl ester:

aceton-dikarbonsav-dietíl-észter, aceton-dikarbonsav-dipropil-észter, aceton-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, vagy aceton-dikarbonsav-di(t.butil)-észter így az alábbi termékeket kapjuk:acetone dicarboxylic acid diethyl ester, acetone dicarboxylic acid dipropyl ester, acetone dicarboxylic acid di (isopropyl) ester, or acetone dicarboxylic acid di (t-butyl) ester, to give the following products:

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter,3- (2-bromoethyl) -2-penten-dicarboxylic acid diethyl ester,

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter,3- (2-bromoethyl) -2-penten-dicarboxylic acid dipropyl ester;

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter,3- (2-bromoethyl) -2-penten-dicarboxylic acid di (iso-propyl) ester,

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.butil)-észter,3- (2-bromoethyl) -2-pentenoic acid di (t.butil) ester,

3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter,3- (2-chloroethyl) -2-penten-dicarboxylic acid diethyl ester,

3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter,3- (2-chloroethyl) -2-penten-dicarboxylic acid dipropyl ester;

3-(2-klór-etil-amíno)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter,3- (2-chloroethyl) -2-penten-dicarboxylic acid di (iso-propyl) ester,

3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.butil)-észter.3- (2-chloroethyl) -2-pentenoic acid di (t.butil) ester.

2. példaExample 2

3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - II. eljárásváltozat, 1. lépésPreparation of 3- (2-bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester - Part II. procedure variant, step 1

A) 196,1 g (1,13 ml) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőrudat tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór-metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 °C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktorban 20 ml víz gyűlik össze.A) Place 196.1 g (1.13 mL) of dimethyl acetone dicarboxylic acid in a 3 L three-necked flask with a stir bar and a water extractor fitted with a reflux condenser and a dosing funnel and purge with nitrogen. The water extractor was filled with dichloromethane and 800 ml of dichloromethane was added to the flask. 68.8 g (1.13 moles) of amino-ethanol was added dropwise to the flask over 10 minutes via the addition funnel, and the mixture was heated to 30 ° C and refluxed for 24 hours. Subsequently, thin layer chromatography showed very little dicarboxylate remaining and 20 ml of water collected in the water extractor.

A 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter oldatát 0 °C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 °C-ra emelkedik. A középsárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonil-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 °C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml NaCl-só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóval csökkentett nyomáson, 50 °C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93%. A meziloxi-etil-amint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és haloenaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint vagy pedig a II. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk.A solution of 3- (2-hydroxyethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester was cooled to 0 ° C and triethylamine (170.6 g, 235 mL, 1.69 mol) was added in one portion. . Then, 168.8 g (1.47 moles) of methanesulfonyl chloride is added dropwise over a period of 3.75 hours to a temperature of 5-7 ° C. The medium yellow suspension darkens to orange-yellow when the last 10 ml of methanesulfonyl chloride is added. The mixture was stirred at 0 ° C for an additional 2 h and water (250 mL) was added. The organic layer was washed with water (4 x 500 mL), brine (250 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate overnight. After filtration, the solvent was removed by rotary evaporation under reduced pressure at 50 ° C. 310.0 g of 3- (2-methanesulfonyloxyethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester are obtained in the form of a red oil. Yield: 93%. The mesyloxyethylamine can be purified or converted, if necessary or desired, to a haloamine according to the following procedure or as described in Scheme II. version 2 directly.

156,3 g (529 mmol) 3-(2-metán-szulfonil-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és156.3 g (529 mmol) of dimethyl 3- (2-methanesulfonylethylamino) -2-pentene dicarboxylate in a 2 liter, 3-neck, mechanical stirrer, thermometer and

HU 213 614 Β a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzálóedénnyel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük, amíg a mezilát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmol) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 °C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel, majd 150 ml sóoldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs desztillálóval csökkentett nyomáson 50 °C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk sárga olaj alakjában, amely gyorsan sárga anyaggá szilárdul. A nyers terméket ötször 750 ml forró hexánnal extrahálva és hexánból átkristályosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér tükristályok alakjában. Hozam: 61,2 %. Az NMR spektrum (CDC1₃) szerint a Z/E izomerek aránya 19 : 1 és a CDC1₃ oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a Z/E izomerek aránya 4 : 1 volt. A két izomert nem különítettük el.21 Place in a flask fitted with a condensation vessel connected to the reflux condenser. Dichloromethane (750 mL) was added to the flask and stirred until the mesylate was completely dissolved, then 69.0 g (794 mmol) of anhydrous lithium bromide was added and the mixture was stirred at 35 ° C for 19 hours. The mixture was cooled to 0 ° C, water (250 ml) was added, the mixture was stirred for 5 minutes and the layers were separated. The organic layer was washed with water (3 x 250 mL) and brine (150 mL) and dried over anhydrous potassium carbonate for 15 min. The solvent was removed by rotary evaporation under reduced pressure at 50 ° C to give 128.4 g of crude 3- (2-bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester as a yellow oil which solidified rapidly to a yellow solid. . The crude product was purified by extraction with hot hexane (5 x 750 mL) and recrystallized from hexane to give a total of 90.8 g of dimethyl 3- (2-bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylate as a white mirror. form. Yield: 61.2%. The NMR spectrum (CDC1 ₃₎ the ratio of Z / E isomers of 19: 1 was: 1 CDC1 ₃ solution and again three days later, when measuring the ratio of Z / E isomers 4th The two isomers were not separated.

B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással, azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklór-metán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható.B) Following the procedure of Example 2, Part A, but using light iodine 3- (2-iodoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid, sodium iodide instead of lithium bromide and using dichloromethane instead of acetone or acetonitrile dimethyl ester is obtained which can be purified by conventional means.

C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítium-bromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert állítunk elő.C) According to the procedure of Example 2, A, but using lithium chloride instead of lithium bromide, 3- (2-chloroethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester is prepared.

D) A 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)-alkil-észterek alkalmazásával a megfelelő 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észtereket kapjuk.D) Similar to the procedures of Example 2, Steps A-C, but using other acetone dicarboxylic acid di (lower) alkyl esters, the corresponding 3- (2-chloroethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid di (lower) alkyl esters are obtained.

3. példaExample 3

N-(2-bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter előállítása -1. eljárásváltozat, 2. lépésPreparation of N- (2-bromoethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester -1. procedure variant, step 2

A) 42,2 g (214 mmol) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, mechanikai keverővei, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk. Ezután 4,0 ml, (36 mmol) bróm-hidrogén-sav 16 ml vízzel készített 9 molos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatva forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, így a 2-bróm-acetaldehid oldatát kapjuk.A) 2-Bromoacetaldehyde diethyl acetal (42.2 g, 214 mmol) was placed in a 100 mL, three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a condenser and a thermometer attached to the reflux condenser. A solution of hydrobromic acid (4.0 mL, 36 mmol) in water (9 mol) in water (16 mL) was added and the mixture was refluxed for 1 hour and cooled to room temperature to give a solution of 2-bromoacetaldehyde.

41,0 g (500 mmol) nátrium-acetátot adunk a 2-bróm-acetaldehid oldatához és 5 percig forraljuk, ekkor az oldat pH-ja 6. A lombikot hideg csapvizes fürdőbe tesszük és 20,0 g (71 mmol) 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert, majd 40 ml izopropanolt adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten, 25 °C-on keverjük. Mintegy 35 perc alatt a szilárd anyag teljesen feloldódik és 90 perc múlva megkezdődik a csapadék képződése. A keverést szobahőmérsékleten óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot 0 °C-ra hütjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután durva üvegszűrőn szűrjük. A csapadékot 400 ml jéghideg vízzel és 150 ml jéghideg izopropanollal mossuk. Termékként 15,7 g nyers, sárgásbarna, szilárd N-(2-bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72%. Op.: 129-130,5 °C.Sodium acetate (41.0 g, 500 mmol) was added to a solution of 2-bromoacetaldehyde and refluxed for 5 minutes to pH 6. The flask was placed in a cold tap water bath and 3- (20.0 g, 71 mmol) was added. 2-Bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester was added followed by 40 ml of isopropanol and the solution was stirred at room temperature at 25 ° C. After about 35 minutes, the solids completely dissolve and after 90 minutes, a precipitate begins to form. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was cooled to 0 ° C and stirred at this temperature for 1 hour, then filtered through a coarse glass filter. The precipitate was washed with 400 mL of ice-cold water and 150 mL of ice-cold isopropanol. 15.7 g of crude yellow-brown solid N- (2-bromoethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester are obtained. Yield: 72%. 129-130.5 ° C.

NMR (CDC1₃): δ: 6,58 (2H, q); 4,20 (2H, tr); 4,10 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,50 (2H, tr).NMR (CDCl ₃ ): δ: 6.58 (2H, q); 4.20 (2H, tr); 4.10 (2 H, s); 3.75 (3H, s); 3.65 (3H, s); 3.50 (2 H, tr).

B) 20,9 g (106 mmol) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, keverőrúddal, kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 17,7 g (106 mmol) bróm-hidrogénsav 54 ml vízzel készített 48,5%-os oldatát adjuk hozzá és az elegyet 40 °C-on 3 óra hosszat keverjük, ezután szobahőmérsékletre hű tjük és 100 ml hexánnal extraháljuk, ígyB) Place 20.9 g (106 mmol) of 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal in a 100 mL three-necked flask with stirring bar, condenser and thermometer, followed by 17.7 g (106 mmol) of hydrobromic acid in 54 mL 48.5% solution in water was added and the mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours, then cooled to room temperature and extracted with 100 ml of hexane.

2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk.A solution of 2-bromoacetaldehyde was obtained.

Az oldatot 1 óra hosszat tartó keverés közben, 0 °C-onThe solution was stirred for 1 hour at 0 ° C

17,8 g (212 mmol) nátrium-acetát 15 ml vízzel készített sűrű szuszpenziójához adjuk, majd további 10 percig keverjük. Ezt követően 20,0 g (85 mmol) 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá, majd 50 ml acetont és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óra hosszat keverjük. A kapott sűrű szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána durva üvegszűrőn szűrjük. A kivált csapadékot 300 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 19,9 g fehér kristályos alakú N-(2-klór-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 90%. Op.: 110-111 °C.Add 17.8 g (212 mmol) of sodium acetate as a thick suspension in 15 ml of water and stir for a further 10 minutes. 3- (2-Chloroethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester (20.0 g, 85 mmol) was added followed by acetone (50 mL) and the solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. . The resulting slurry was cooled to 0 ° C and held at this temperature for 4 hours, then filtered through a coarse glass filter. The precipitate was washed with water (300 ml) and dried. 19.9 g of N- (2-chloroethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester are obtained in the form of white crystals. Yield: 90%. 110-111 ° C.

NMR (CDC1,): δ: 6,65 (2H, q); 4,25 (2H, tr), 4,18 (2H, s); 3,82 (3H, s); 3,75 (2H, tr); 3,73 (3H, s).NMR (CDCl 3): δ: 6.65 (2H, q); 4.25 (2H, tr), 4.18 (2H, s); 3.82 (3H, s); 3.75 (2H, tr); 3.73 (3 H, s).

C) E példa A) vagy B) szakaszai szerinti eljárásokkal, de a 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetál helyett 2-klóracetaldehid-dietil-acetál alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő:C) By following the procedures of Example E, A or B, but using 2-chloroacetaldehyde diethyl acetal instead of 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal, the following products are obtained:

N-(2-bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter,N- (2-bromoethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrol-acetic acid methyl ester,

N-(2-klór-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter.N- (2-chloroethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrol-acetic acid methyl ester.

D) E példa A)-C) szakaszaiban ismertetett eljárások szerint, de a megfelelő vegyületek helyett más 3-(2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövid szénláncú) alkil-észterek, például 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter vagy 3-(bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter stb. alkalmazásával más N-(2-halo-etil)-3-alkoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-alkil-észtereket, így például N-(2-jód-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert, N-(2-bróm-etil)-3-etoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észtert stb. állítunk elő.D) Following the procedures described in Example E, A to C, but other than the corresponding compounds, other 3- (2-haloethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid di (lower alkyl) esters, e.g. Dimethyl ester of (2-iodoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid or diethyl ester of 3- (bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid, and the like. using other N- (2-haloethyl) -3-alkoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid alkyl esters such as N- (2-iodoethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrole. methyl acetic acid, N- (2-bromoethyl) -3-ethoxycarbonyl-2-pyrrole acetic acid ethyl ester, and the like. we produce.

4. példaExample 4

3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter előállítása —II. eljárásváltozat, 2. lépésPreparation of 3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid methyl ester —II. procedure variant, step 2

A) 5,00 g (17,8 mmol) 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőmdatA) 3- (2-Bromoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester (5.00 g, 17.8 mmol) in a stirred solution

HU 213 614 Β tartalmazó 100 ml-es lombikba teszünk, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás meg nem történik. Ezután 1,92 g (35,5 mmol) nátrium-metoxidot adagolunk hozzá 18 perc alatt, miközben hő fejlődik.Transfer to a 100 ml flask containing 50 ml of dichloromethane and stir until complete dissolution is achieved. Sodium methoxide (1.92 g, 35.5 mmol) was then added over a period of 18 minutes while developing heat.

A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük, majd négyszer 50 ml vízzel és 50 ml NaCl-só-oldattal extraháljuk, utána vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer rotációs elpárologtatása után 2,27 g halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan három komponensre választunk szét. A legnagyobb mennyiségben kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, így kristályos (Z)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észtert kapunk.After stirring at room temperature for 23 hours, the reaction mixture was extracted with water (4 x 50 mL) and brine (50 mL), then dried over anhydrous magnesium sulfate. After rotary evaporation of the solvent, 2.27 g of a pale yellow solid are obtained, which are separated by three thin layer chromatography. The largest amount of product was recrystallized from hexane to give crystalline (Z) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid methyl ester.

Op.: 84-85 °C.84-85 ° C.

NMR(CDC1₃): δ: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,70 (IH, d, J = 0,67 Hz); 3,75 (3H, s); 3,64 (3H, s); 3,5-3,8 (3H, m); 2,1-2,5 (2H, m).NMR (CDCl ₃ ): δ: 7.8-8.0 (1H, bs); 4.70 (1H, d, J = 0.67 Hz); 3.75 (3H, s); 3.64 (3H, s); 3.5-3.8 (3 H, m); 2.1-2.5 (2 H, m).

Kisebb mennyiségben olajos termékként (E)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észtert izoláltunk.A smaller amount of (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylic acid methyl ester was isolated as an oily product.

NMR (CDC1₃): δ: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,64 (IH, s); 4,08 (IH, d, J=11 Hz); 3,77 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,55 (IH, d, J = 11 Hz); 3,5-3,9 (IH, m); 2,0-2,4 (2H, m).NMR (CDCl ₃ ): δ: 7.8-8.0 (1H, bs); 4.64 (1H, s); 4.08 (1H, d, J = 11Hz); 3.77 (3H, s); 3.65 (3H, s); 3.55 (1H, d, J = 11Hz); 3.5-3.9 (1H, m); 2.0-2.4 (2 H, m).

Nagyon kis mennyiségben olajos termékként 3-(l-aziridinil)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert izoláltunk.3- (1-Aziridinyl) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester was isolated as a very small amount of oily product.

B) 4,71 g (20 mmol) 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,62 g (30 mmól) nátrium-metoxidot adunk négy egyenlő részletben 45 perc alatt. A reakcióelegyet, amely kicsit sárgás színűvé változik és csapadék válik ki benne, 27 óra hosszat keverjük, majd e példa A) szakaszában ismertetett módon feldolgozzuk, 2,8 g sárga olajos terméket kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás és NMR meghatározás szerint (Z)- és (E)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter.B) To a solution of 4.71 g (20 mmol) of dimethyl 3- (2-chloroethylamino) -2-pentene dicarboxylate in 50 ml of dichloromethane at room temperature was added 1.62 g (30 mmol) of sodium methoxide. we give you four equal portions over 45 minutes. The reaction mixture, which turns slightly yellowish and precipitates, is stirred for 27 hours and then worked up as described in part A of this example to give 2.8 g of a yellow oily product which is characterized by thin layer chromatography and NMR (Z). and (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid methyl ester.

C) 3,3 g (10 mmol) 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,32 g (1 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,41 g (10,3 mmol) nátrium-hidroxid szemcséket adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük, ennek során egy világosbarna felső vizes fázis és egy halványsárga alsó szerves fázis keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosás utáni oldatokat egyesítjük a szerves fázissal és az így kapott elegyet kétszer 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, majd az oldószert rotációs desztillálással elpárologtatjuk. Ilyen módon 1,8 g világosbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 90%. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR meghatározás szerint nagy és kis mennyiségű (Z)-, illetve (E)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter, valamint nagyon kis mennyiségű 3-(vinil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter keletkezik.C) To a solution of 3- (2-iodoethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid dimethyl ester (3.3 g, 10 mmol) in distilled tetrahydrofuran (20 mL) was added tetrabutylammonium bromide (0.32 g, 1 mmol). and 0.41 g (10.3 mmol) of sodium hydroxide particles were added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. Dichloromethane (30 mL) and water (20 mL) were added and the mixture was stirred for 5 minutes to give a light brown upper aqueous phase and a pale yellow lower organic phase. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with dichloromethane (2 x 20 mL). The post-wash solutions were combined with the organic phase and the resulting mixture was washed with water (2 x 20 mL) and brine (20 mL), and the solvent was evaporated by rotary evaporation. 1.8 g of a light brown oil are obtained which solidifies on standing. Yield: 90%. Thin layer chromatography and NMR determined large and small amounts of (Z) - and (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid methyl ester and very small amounts of 3- (vinylamino) -2 pentene dicarboxylic acid dimethyl ester is formed.

D) Hasonlóképpen, más 3-(2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus poláros oldószerek alkalmazásával, a jelen példa A)-C) szakaszai szerinti eljárással más 3-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-(rövid szénláncú)alkil-észtereket állítunk elő.D) Similarly, using other 3- (2-haloethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid di (lower alkyl) esters and optionally other strong bases and / or aprotic polar solvents, in the present Example A) -C), other 3- (lower) alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylic acid (lower) alkyl esters are prepared.

Ε) III. eljárásváltozatΕ) III. process

Nitrogénnel átöblített, 1 literes, háromnyakú, keverörudat tartalmazó és a visszafolyó hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel felszerelt lombikba 32,0 g (800 mmol) nátrium-hidroxidot és 32,0 ml vizet adunk, majd az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás be nem következik. Ezután 640 ml diklór-metánt, majd 40,12 g (136 mmol) 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert és 6,57 g (20 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot teszünk a lombikba. A reakcióelegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ekkorra vékonyréteg-kromatográfiás meghatározással a kiindulási mezil-oxi-etil-aminnak kis mennyisége mutatható ki. A reakcióelegyet ezért további 14 óra hosszat keverjük, amikor is a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás már semmilyen mezil-oxietil-amin maradékot nem mutat ki. Ezt követően az elegyet háromszor 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson rotációsán elpárologtatjuk, így piros színű folyadékot kapunk, ezt golyós-csöves desztilláló készülékben 0,3 Hgmm nyomáson, 50-55 °C-on desztilláljuk. Tiszta, színtelen olaj alakjában 19,74 g (Z)- és (E)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72,9% desztillálva.To a 1 liter, 3 liter, 3-necked stirrup flask equipped with a condenser attached to the reflux condenser, add 32.0 g (800 mmol) of sodium hydroxide and 32.0 mL of water, and stir until complete dissolution is achieved. . Dichloromethane (640 mL) followed by dimethyl ester of 3- (2-methanesulfonyloxyethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid (40.12 g, 136 mmol) and tetrabutylammonium (6.57 g, 20 mmol) were added. Place bromide in the flask. The reaction mixture is heated at reflux for 7 hours, at which point a small amount of the starting mesyloxyethylamine can be detected by thin layer chromatography. The reaction mixture was therefore stirred for an additional 14 hours, at which time no residue of mesyloxyethylamine was detected by TLC. The mixture was washed with water (3 x 200 mL) and brine (200 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate to give a yellow solution. The solvent was rotary evaporated under reduced pressure to give a red liquid which was distilled in a ball-tube distillate at 0.3 mm Hg at 50-55 ° C. 19.74 g of (Z) - and (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylic acid methyl ester are obtained in the form of a clear, colorless oil. Yield: 72.9% distilled.

F) Más 3-(2-meziloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus, poláros oldószerek alkalmazásával a jelen példa E) szakasza szerinti eljárással más 3-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-(rövid szénláncú)alkil-észtereket állítunk elő.F) Using other 3- (2-mesyloxyethylamino) -2-pentene dicarboxylic acid di (lower alkyl) esters and optionally other strong bases and / or aprotic polar solvents as described in Section E of this Example The process for the preparation of other 3- (lower) alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylic acid (lower) alkyl esters.

5. példaExample 5

1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter és 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav előállítása - 3. lépésDimethyl ester of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7- Preparation of dicarboxylic acid - Step 3

A) I. eljárásváltozat ml (98 mmól) n-butil-lítium 1,3 molos hexános oldatát nitrogén-atmoszférában lassan -5-0 °C-on, keverés közben 10 g (13,8 ml, 98 mmol) di(izopropil)amin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és nitrogén-áramban 0-5 °C-on, keverés közben 20 g (66 mmol) N-(2-bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített sűrű szuszpenziójához adjuk. Csekély mértékű melegedés észlelhető és a lítium-di(izopropil)-amin-oldat kétharmadának hozzáadása után az oldódás tökéletesen végbemegy. A kapott oldatot 10 °C-ra történő melegítés közben 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízzelA) Procedure I A solution of n-butyllithium (1.3 mmol) in n-butyl lithium (1.3 M in hexane) was slowly stirred at -5 to 0 ° C under nitrogen with 10 g (13.8 mL, 98 mmol) of di (isopropyl). ) to a solution of the amine in 50 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting solution was added to a funnel and N-2-bromoethyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester (20 g, 66 mmol) was added under nitrogen with stirring at 0-5 ° C. It is added to a thick suspension of 100 ml of dry tetrahydrofuran. Slight heating is observed and dissolution is complete after the addition of two thirds of the lithium di (isopropyl) amine solution. The resulting solution was stirred at 10 ° C for 2 hours and then with 100 ml of water

HU213 614Β hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk: 240 ml-t összegyűjtünk, az edény hőmérséklete 80 °C, az 1,2,-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dimetil-észter oldódásának elősegítésére. A diésztert ennél a pontnál izolálhatjuk oly módon, hogy a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk és szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A tisztítás szokásos módszerekkel történik; op.: 76-77,5 °C. Eljárhatunk úgy is, hogy a diésztert az oldatból nem izoláljuk, hanem a megfelelő karbonsavvá elszappanosítj uk.HU213 614Β is diluted while little heat is generated. The solvents were removed by atmospheric distillation: 240 mL was collected at 80 ° C to facilitate dissolution of the 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester. . The diester may be isolated at this point by interrupting the reaction with water and extracting with an organic solvent such as ethyl acetate and evaporating the solvent. The purification is carried out by standard methods; mp 76-77.5 ° C. Alternatively, the diester is not isolated from the solution but saponified to give the corresponding carboxylic acid.

Az edényben lévő, előző szakasz szerinti oldatot 50 °C-ra lehűtjük és 6,0 g (150 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a metanolt atmoszferikus nyomáson 97 °C-os edényhőmérséklet mellett eltávolítjuk. A visszamaradt oldatot 5 °C-ra hűtjük és 18 ml (216 mmol) 12 molos sósavoldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 15 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet 5 °C-ra hűtjük, szűrjük és a csapadékot 50 ml hideg vízzel mossuk. Szárítás után 11,4 g nyers 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat kapunk, op.: 195,5-197 °C (boml.). A nyers termék a meghatározás szerint 91,4% 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1,7-dikarbonsavat és 7,0% N-vinil-3-karboxi-2-pirrol-ecetsavat tartalmaz.The solution from the previous section in the vessel was cooled to 50 ° C and 6.0 g (150 mmol) of sodium hydroxide was added. The methanol was then removed at atmospheric pressure at a vessel temperature of 97 ° C. The resulting solution was cooled to 5 ° C and acidified with 12 ml of 12M hydrochloric acid (18 ml, 216 mmol) while the temperature rose to 15 ° C. The resulting mixture was cooled to 5 ° C, filtered and the precipitate was washed with cold water (50 mL). After drying, 11.4 g of crude 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid are obtained, m.p. 195.5-197 ° C (dec). The crude product was found to contain 91.4% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and 7.0% N-vinyl-3-carboxy-2-pyrroloacetic acid. .

Β) I. eljárásváltozatΒ) Procedure I

295,5 ml n-butil-lítium (0,77 mól) hexánnal készített 2,6 molos oldatát 0-3 °C-on, keverés közben 78,9 g (0,78 mól, 109,3 ml) di(izopropil)-amin 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és szobahőmérsékleten, keverés közben 150,0 g (0,58 mól) N-(2-klór-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Az adagolást 4 óra hosszat folytatjuk és a hőmérsékletet 23-27 °C-on tartjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat keverjük, majd 10 percig 500 ml vízzel hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszferikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény a 75 °C-ot el nem éri. A visszamaradt oldatot 50 °C-ra hűtjük és 53,0 g (1,33 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, a metanolt atmoszferikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény hőmérséklete a 95 °C-ot el nem éri. Összesen 1370 ml oldószert gyűjtünk össze. Az edényben lévő oldatot -3 -0 °C-ra hütjük és 180 ml (216 mmol) 12 molos sósavoldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 18 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet -3 -0 °C-ra hütjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük és a csapadékot 300 ml jéghideg vízzel mossuk. Szárítás után 107,8 g nyers 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1,7-dikarbonsavat kapunk. A nyers termék a meghatározás szerint 96,6%A solution of n-butyllithium (295.5 ml, 0.77 mol) in hexane (2.6 mol) was stirred at 0-3 ° C with 78.9 g (0.78 mol, 109.3 ml) of di (isopropyl) ) -amine is added dropwise to a solution of 200 ml of freshly distilled tetrahydrofuran. The resulting solution was charged to a funnel and stirred at room temperature with 150.0 g (0.58 mol) of methyl N- (2-chloroethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid in 750 ml of dry tetrahydrofuran. solution. The addition was continued for 4 hours and the temperature was maintained at 23-27 ° C. The resulting solution was stirred for 16 hours and then diluted with 500 ml of water for 10 minutes while developing little heat. The solvents were removed by atmospheric distillation until the vessel reached 75 ° C. The resulting solution was cooled to 50 ° C and 53.0 g (1.33 mol) of sodium hydroxide were added and the methanol was removed by atmospheric distillation until the temperature of the vessel reached 95 ° C. A total of 1370 ml of solvent was collected. The solution in the vessel was cooled to -3 -0 ° C and acidified with 12 ml hydrochloric acid (180 mL, 216 mmol) while the temperature rose to 18 ° C. The resulting mixture was cooled to -3 -0 ° C, kept at this temperature for 30 minutes, then filtered and the precipitate was washed with ice-cold water (300 ml). After drying, 107.8 g of crude 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid are obtained. The crude product was found to be 96.6%

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavat is tartalmaz.It also contains 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid.

C) I. élj árás változatC) I. live price version

A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással, de az N-(2-bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter vagy az N-(2-klór-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter helyett azBy following the procedure of Sections A and B of this example, but using N- (2-bromoethyl) -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester or N- (2-chloroethyl). Instead of -3-methoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid methyl ester

N-(2-jód-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsavmetil-észter,N- (2-iodoethyl) -3-carbomethoxy-pyrrole-2-acetic acid methyl ester,

N-(2-klór-etil)-3-etoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észter és hasonlóN- (2-chloroethyl) -3-ethoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid ethyl ester and the like

N-(halo-etil)-3-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-2— pirrol-ecetsav-(rövid szénláncú)alkil-észterek alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő:The following products were prepared using N-haloethyl-3-lower alkoxycarbonyl-2-pyrroloacetic acid lower alkyl esters:

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter vagy l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav,1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester or 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7- dicarboxylic acid,

1.2- dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter vagy l,2-dihidro-3H-pírrolo[l,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és hasonló1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid diethyl ester or 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and similar

1.2- dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észterek vagy l,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav.1,2-Dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid di-lower alkyl esters or 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1 , 7-dicarboxylic acid.

D) II. eljárásváltozatD) II. process

1,70 g (10 mmol) 2-bróm-acetaldehid-dimetil-acetál, 0,25 ml(2 mmol) 48,5%-os sósav-oldat és 2,5 ml víz elegyét 75 percig visszafolyatva forraljuk, így 2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,50 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A kapott oldatot 3 óra alatt, keverés közben 1,00 g (5 mmól) 3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter, 3,10 g nátrium-acetát és 2 ml víz 10 ml metanollal készített elegyéhez adjuk. Az elegyet további egy óra hosszat keverjük, majd az oldószerek zömét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer 25 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 1,26 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk.A mixture of 2-bromoacetaldehyde dimethylacetal (1.70 g, 10 mmol), 48.5% hydrochloric acid (0.25 mL, 2 mmol) and water (2.5 mL) was heated at reflux for 75 min. a solution of bromoacetaldehyde is obtained. The solution was cooled to room temperature and 0.50 g of sodium acetate was added. The resulting solution was added under stirring over 3 hours to a mixture of 1.00 g (5 mmol) of methyl 3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylic acid, 3.10 g of sodium acetate and 2 ml of water in 10 ml of methanol. . The mixture was stirred for an additional hour and most of the solvents were evaporated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (100 mL), washed with aqueous sodium bicarbonate (2 x 25 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 1.26 g of dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate are obtained.

E) II. eljárásváltozatE) II. process

A 2-bróm-acetaldehid-metil-acetál helyett 2-klór-dietil-acetál alkalmazásával a jelen példa D) szakasza szerinti eljárással az alábbi terméket állítjuk elő:Using 2-chloro-diethyl-acetal instead of 2-bromo-acetaldehyde-methyl-acetal, the following product was prepared according to the procedure of Section D of this Example:

1.2- dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter.1,2-Dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester.

F) IL eljárásváltozatF) IL variant

Hasonlóképpen, más 3-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-(rövid szénláncú)alkil-észterek, példáulSimilarly, other lower alkyl esters of 3- (lower) alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylic acids, e.g.

3-etoxi-karbonil-2-pinOlidinilidén-karbonsav-etil-észter,3-ethoxycarbonyl-2-pinOlidinilidén-carboxylic acid ethyl ester,

3-propoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav(-n-propil)-észter stb. alkalmazásával a jelen példa D) és E) szakaszai szerinti eljárásokkal más 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövid szénláncú)alkil-észtereket állítunk elő, például az alábbiakat:3-Propoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid (-n-propyl) ester and the like. Using the procedures of Sections D and E of this Example, other 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid di (lower) alkyl esters, e.g. following:

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter,Diethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid,

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(n-propil)-észter stb.1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid di (n-propyl) ester and the like.

HU 213 614 ΒHU 213 614 Β

6. példaExample 6

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ l,2-a]pirrol-l, 7-dikarbonsav előállításaPreparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid

A) 1,26 g (5 mmol) l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-ajpirrol-l,7-dikarbonsav-dimetil-észter és 1,00 g (25 mmol) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített elegyét egy óra hosszat visszafolyás közben forraljuk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és 12 molos sósavoldattal pH = 1-ig savanyítjuk. Szűrés és szárítás után 0,70 gA) 1.26 g (5 mmol) of dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate and 1.00 g (25 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of water The mixture was refluxed for one hour. The resulting solution was cooled to 0 ° C and acidified to pH 1 with 12M hydrochloric acid. After filtration and drying, 0.70 g

1.2- dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavat kapunk; hozam: 71,4%.1.2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid is obtained; yield 71.4%.

B) A jelen példa A) szakasza szerinti eljárással, azB) By the procedure of Section A of this Example, the

1.2- hididro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di-metil-észter helyettIn place of 1,2-hydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dimethyl ester

1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter és hasonló1,2-Dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid diethyl ester and the like

1.2- dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövid szénláncűjalkil-észterek alkalmazásával is az alábbi vegyületet állítjuk elő:The following compound is also prepared using 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid di (lower alkyl esters):

1.2- dihidro-3H-pirrolo[l ,2-ajpirrol-1,7-dikarbonsav.1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid.

7. példaExample 7

5-aroil-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-aJpirroí-J -karbonsavak előállításaPreparation of 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acids

A) 1,34 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav 50 ml izopropoanollal készített jeges fürdőben lehűtött oldatát hidrogén-klorid-gázzal telítjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C alatt tartjuk. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékhoz 10 ml benzolt adunk és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk, majd ezt a műveletet háromszor megismételjük, hogy a hidrogén-klorid-gáz feleslegét teljesen eltávolítsák. Termékként 1,58 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2 ajpirrol-1 -(karbonsav-izopropil-észter)-7-karbonsavat kapunk, amelyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. Hozam: 96%. Op.: 144—145 °C.A) A cooled solution of 1.34 g of 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid in 50 ml of isopropanol was cooled with hydrogen chloride gas while maintaining the reaction temperature at 50 ° C. below. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure. Benzene (10 mL) was added to the residue, and the solution was again evaporated in vacuo and this was repeated three times to completely remove excess hydrogen chloride gas. 1.58 g of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1- (carboxylic acid isopropyl ester) -7-carboxylic acid are obtained, which is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate. Yield: 96%. 144-145 ° C.

B) 1,054 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-(karbonsav-ízopropil-észter)-7-karbonsavat egy 10 mles, száraz gömblombikban 240-250 °C-ra melegítünk, így a reakcióterméket a reakcióedényből közvetlenül kidesztilláljuk. Termékként 745 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-izopropil-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában. Hozam: 87 %.B) 1.054 g of 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1- (carboxylic acid isopropyl ester) -7-carboxylic acid was heated to 240-250 ° C in a 10 mL dry round flask. distilling the reaction product directly from the reaction vessel. The product is obtained in the form of a pale yellow oil, 745 g of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid ester. Yield: 87%.

Fizikai jellemzői az alábbiak:Physical characteristics are as follows:

U.V. λ U.V. λ McOH max McOH up 215nm(c 6020) 215nm (c 6020) I.R. v IRISH. v CHCI, max CHCl, up 1725 cm¹ 1725 cm ^-1 NMR δ NMR δ CDCI, TMS CDCl, TMS 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 1.22 (d, J = 7Hz, 6H), 2.40-2.90

(m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 1H).(m, 2H), 3.60-4.20 (m, 2H), 4.65-5.2 (m, 1H), 5.73-5.92 (m, 1H), 6.10 (t , J = 3Hz, 1H), 6.43-6.53 ppm (m, 1H).

C) 100 ml-es, háromnyakú, kondenzedénnyel, nitrogén-gáz bevezető csövei és gázbuborékoltatóval felszerelt gömblombikba 5,0 g l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1 -(karbonsav-izopropil-észter)-7-karbonsavat teszünk. A készüléket nitrogén-gázzal gondosan átöblítjük és ezután a nitrogén bevezetését megszüntetjük. A készüléket 270 °C-os olajfürdőbe merítjük és a reakció előrehaladtát a szén-dioxid-gáz fejlődésének mértékével (gázbuborékoltató) és szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, ahol benzol, dioxán és ecetsav 90 : 10: 1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, követjük. 45 perc elteltével a reakció nagyjából befejeződik. Egy óra múlva az edényt kivesszük az olajfudőből és a lombik tartalmát egy 500 ml acetont tartalmazó gömblombikba tesszük át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A frakciókat hexán és benzol 70 : 30 arányú, illetve hexán és benzol 50 : 50 arányú elegyével eluáljuk. Termékként 2,77g l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-izopropil-észtert kapunk. Hozam: 68%.C) In a 100 ml round-bottomed flask equipped with condenser, nitrogen inlet and bubbling gas, 5.0 g of 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid isopropyl ester. -7-Carboxylic acid. The device is flushed thoroughly with nitrogen gas and then the nitrogen inlet is eliminated. The apparatus was immersed in an oil bath at 270 ° C and the reaction was monitored by the evolution of carbon dioxide gas (bubbling) and silica gel TLC (90: 10: 1 benzene: dioxane: acetic acid). After 45 minutes, the reaction is substantially complete. After 1 hour, remove the flask from the oil flask and transfer the contents of the flask to a 500 ml round bottom flask containing acetone. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (100 g silica gel). The fractions were eluted with 70: 30 hexane: benzene and 50:50 hexane: benzene. 2.77 g of isopropyl ester of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid are obtained. Yield: 68%.

D) 179 mg N,N-dimetil-p-toluol-amid és 0,11 ml foszfor-oxi-klorid 2 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát 30 percig visszafolyás közben forraljuk. Ehhez az oldathoz 193 mg 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-karbonsav-izopropil-észter 2 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 8 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd 405 mg nátrium-acetátot adunk hozzá és további 5 óra hosszat forraljuk. A kapott elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 12 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatogragfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyét használjuk. Termékként 208 mg 5-(p-toluoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-izonropil-észtert kapunk olajos alakban.D) A solution of 179 mg of N, N-dimethyl-p-toluene amide and 0.11 ml of phosphorus oxychloride in 2 ml of 1,2-dichloroethane was heated under reflux for 30 minutes. To this solution is added a solution of 193 mg of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole carboxylic acid isopropyl ester in 2 mL of dichloromethane. The reaction mixture was refluxed under argon for 8 hours, then sodium acetate (405 mg) was added and refluxed for an additional 5 hours. The resulting mixture was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on a column of silica gel (12 g), eluting with 3: 1 hexane: ethyl acetate. 208 mg of isonropyl ester of 5- (p-toluoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid are obtained in the form of an oil.

Hozam: 66%Lx ^H Yield: 66% Lx ^H

Fizikai jellemzők:Physical characteristics:

U.V. λ θ^Η 256, 312 νμ (ε 8700, 19 500)UV λ θ ^Η 256, 312 νμ (ε 8700, 19,500)

I.R. v 1735, 1620, 1605 cm-’IRISH. v 1735, 1620, 1605 cm- '

NMR δ 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H),NMR δ 1.23 (d, J = 7Hz, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.75-4.10 (m, 1H) .

4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J = 8 Hz, 2H).4.2-4.60 (m, 2H), 4.85-5.20 (m, 1H), 5.95 (d, J = 4Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4Hz) ), 7.10 (d, J = 8Hz, 2H), 7.60 ppm (d, J = 8Hz, 2H).

E) 336 mg 5-p-toluoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1 -karbonsav-izopropil-észter 10 ml metanollal készített oldatához 690 mg kálium-karbonát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitro gén-áramban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml 10%-os vizes sósavoldatban és 50 ml vízben eloszlatjuk és kapott elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 238 mg 5-p-toluoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsavat kapunk. Hozam: 89%. Op.: 182-183 °C.E) To a solution of 336 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid isopropyl ester in 10 ml of methanol, a solution of 690 mg of potassium carbonate in 5 ml of water added. The reaction mixture was refluxed for 30 minutes under a stream of nitro, then cooled and evaporated to dryness. The residue was partitioned between 10 ml of 10% aqueous hydrochloric acid and 50 ml of water, and the resulting mixture was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gave 238 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid. Yield: 89%. Mp 182-183 ° C.

F) 250 mg 5-p-toluoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-ajpirrol- 1 -karbonsav-izopropil-észter 8 ml metanollal ké12F) 250 mg of isopropyl ester of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid in 8 ml of methanol.

HU213 614 Β szítéit oldatát nitrogén-áramban 200 mg nátrium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatával reagáltatjuk, miközben a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradt bázikus oldatot 5 ml vízzel hígítjuk, majd az el nem szappanosított termék eltávolítása céljából éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után termékként 5-p-toluoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsavat kapunk.A solution of HU213 614 Β was treated with a solution of sodium hydroxide (200 mg) in water (1 mL) under a stream of nitrogen while maintaining the reaction mixture at room temperature for 1.5 hours. The methanol was then removed under reduced pressure and the remaining basic solution was diluted with water (5 mL) and extracted with ether to remove the unsaponifiable product. The aqueous solution was acidified with 10% hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried and evaporated to dryness under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid.

G) A fenti eljárással, de az N,N-dimetil-p-toluamid helyett 1,1-5 mólekvivalens Ν,Ν-dimetil-benzamid alkalmazásával, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, az alábbi terméket kapjuk halványsárga olaj alakjában:G) Using the above procedure, but using 1.1-5 molar equivalents of Ν, Ν-dimethylbenzamide instead of N, N-dimethyl-p-toluamide, the following product is obtained in the form of a pale yellow oil while monitoring the progress of the reaction:

5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1 -karbonsav-izopropil-észter.5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid isopropyl ester.

Fizikai jellemzők:Physical characteristics:

U.V. λ “^C°^H 245, 311 nm (ε 72,30,17 800)UV λ ^C ° ^H 245, 311 nm (ε 72,30,17,800)

I.R. δ ™ '1735, 1620 cm ¹ IR δ ™ '1735, 1620 cm ^-1

NMR δ “I¹’ 1,24 (d, 6H, (CH₃)₂CH), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (szept., IH, (CH₃)₂CH), 6,00 (d, IH, H-7), 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, fenil-protonok)NMR δ "I ¹ '1.24 (d, 6H, (CH ₃₎ ₂ CH), 2.50 to 3.13 (m, 2H, H-2), 3.97 (dd, IH, Hl); 4.18-4.70 (m, 2H, H-3), 5.00 (Sept, 1H, (CH ₃ ) ₂ CH), 6.00 (d, 1H, H-7), 6.86 (d, 1H, H-6), 7.10-7.90 ppm (m, 5H, phenyl protons)

M.S.: m/e 297 (M⁺)MS: m / e 297 (M < ^{+ >} ).

Az izopropil-észter-csoport fentiekben ismertetett módszer szerinti hidrolízise után 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk. Op.: 160-161 °C.Hydrolysis of the isopropyl ester group according to the method described above gives 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid. 160-161 ° C.

H) 1,45 g (7,90 mmol) benzmorfolidot 25 ml-es gömblombikba teszünk és 1,25 ml (13,4 mmol) foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 40 °C-os olajfürdőn keverés közben 2,5 óra hosszat melegítjük. Ezután 1,00 g (6,10 mmol) l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-metil-észter3,4 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá és a melegítést 2 óra hosszat folytatjuk, miközben a reakció befejeződését vékonyrétegkromatografálás útján állapítjuk meg. A reakcióelegyet óvatosan 3,09 g (77,2 mmol) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatához adjuk és hagyjuk a diklór-metánt kiforrni, majd az elegyet melegítjük. Ezt követően további 1,30 g (32,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint a hidrolízis 15 perc múlva befejeződik. A reakcióelegyet lehűtjük és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 3,30 ml (39,6 mmól) tömény sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, miközben tejszerü folyadék keletkezik. Az elegyet ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az 1-4. számú extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és Darco 660-as faszénen szűrjük. A kapott oldatot bepároljuk, a visszamaradt vörösesbarna szilárd anyag valamennyi benzoil-izomer elegye. A szilárd anyagot 10 ml 2-propanolban oldjuk, 10 ml hexánt adunk hozzá, így lassan kristályos anyag alakul ki. Az első termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 0,90 g tiszta 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav; hozam: 58,5 %.H) 1.45 g (7.90 mmol) of benzmorpholide are placed in a 25 mL round bottom flask and 1.25 mL (13.4 mmol) of phosphorus oxychloride are added. The mixture was heated in an oil bath at 40 ° C with stirring for 2.5 hours. A solution of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid methyl ester (1.00 g, 6.10 mmol) in dichloromethane (3.4 mL) was added and the The reaction was continued for 1 hour while the reaction was determined to be complete by TLC. The reaction mixture was carefully added to a solution of sodium hydroxide (3.09 g, 77.2 mmol) in water (10 mL) and the dichloromethane was allowed to reflux and the mixture was heated. An additional 1.30 g (32.5 mmol) of sodium hydroxide was then added. TLC showed that the hydrolysis was complete after 15 minutes. The reaction mixture was cooled and extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The aqueous phase was acidified by addition of concentrated hydrochloric acid (3.30 mL, 39.6 mmol) to give a milky liquid. The mixture was extracted with dichloromethane (5 x 10 mL). 1-4. The extracts were dried over sodium sulfate and filtered over Darco 660 charcoal. The resulting solution was evaporated to give a mixture of all the benzoyl isomers as a reddish brown solid. The solid was dissolved in 10 mL of 2-propanol and 10 mL of hexane was added to slowly crystallize. The first product was purified by TLC 0.90 g of pure 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid; yield: 58.5%.

Op.: 160-161 °C.160-161 ° C.

I) A H) szakaszban leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy benzmorfolid helyett ekvimoláris menynyiségü 4-metoxi-benzmorfolidot alkalmazunk. így termékként 5-(4-metoxi-benzoil)-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[3,2-a]pirrol-l -karbonsavat kapunk, amely 187-187,5 °C-on olvad.I) The procedure described in Section H) is followed except that an equimolar amount of 4-methoxybenzmorpholide is used instead of benzmorpholide. There was thus obtained 5- (4-methoxybenzoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid, m.p. 187-187.5 ° C.

Claims

1. Eljárás az (IA) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-alkil-észterek - ebben a képletbenA process for preparing alkyl 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid esters of formula IA

Ar jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;Ar is phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy;

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavakR is C 1 -C 4 alkyl and the corresponding free carboxylic acids of formula (I)

- ebben a képletben Árjelentése egyezik a fent megadottal - előállítására a (IV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkil-észterből - ahol Rjelentése egyezik a fent megadottal - a (XII) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dialkil-észterenwherein Ar is as defined above for the preparation of a dialkyl ester of acetone dicarboxylic acid of formula IV wherein R is as defined above for 1,2-dihydro-3H-pyrrolo of formula XII [1, 2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid dialkyl ester

- ahol Rjelentése egyezik a fent megadottal - keresztül, ez utóbbi vegyület észtercsoportjainak hidrolizálása, a kapott szabad dikarbonsav 1-karboxilcsoportjának észterezése és a kapott (XVIII) általános képletű vegyület - ahol Rjelentése a fenti - dekarboxilezése, máj d a kapott (XIX) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-alkil-észtemek - ahol R jelentése a fenti - egy Ar-CO-N(CH₃)₂ általános képletű aril-dimetil-amiddal - ahol Árjelentése egyezik a fent megadottal - történő reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy- where R is as defined above - hydrolyzing the ester groups of the latter compound, esterifying the 1-carboxyl group of the resulting free dicarboxylic acid and decarboxylating the resulting compound of formula XVIII where R is as above; , 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid alkyl esters, where R is as defined above, with an aryldimethylamide of the formula Ar-CO-N (CH ₃ ) ₂ - where the meaning of Price is the same as the one given above, characterized in that

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ahol R a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom - egy (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk;the resulting 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII), wherein R is as defined above and X is halogen, a 2-halo compound of formula (XX): with acetaldehyde wherein X is halogen;

- az így kapott (XVI) általános képletű N-(2-halogén-etil)-pirrol-dikarbonsav-dialkil-észtert - ahol R és X a fenti jelentésűek-aprotikus szerves oldószerben erős bázissal ciklizáljuk; vagythe resulting N- (2-haloethyl) pyrrole dicarboxylic acid dialkyl ester of formula XVI - wherein R and X are as defined above - are cyclized with a strong base in an aprotic organic solvent; obsession

b) valamely, mindkét R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert vizes oldatban egy 2-halogén-etil-amin hidrogénhalogenidjével reagáltatunk;b) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula (IV) wherein R is C 1 -C 4 alkyl in each aqueous solution with a hydrogen halide of a 2-haloethylamine;

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ebben a képletben Rjelentése egyezik a fent megadottal, X jelentése halogénatom - aprotikus, poláris oldószerben egy erős bázissal reagáltatjuk;the resulting 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII), wherein R is as defined above, X is halogen, in an aprotic polar solvent with a strong base reacted;

HU213 614 ΒHU213 614 Β

- a kapott (XVII) általános képletű 3-alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkil-észtert vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk; vagyreacting the resulting 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylic acid alkyl ester of formula XVII in aqueous solution with 2-haloacetaldehyde of formula XX wherein X is halogen; obsession

c) valamely, mindkét R helyén 1M szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert aprotikus poláris oldószerben etán-2-ol-aminnal reagáltatunk;c) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula (IV) wherein each R is a 1 M alkyl group in an aprotic polar solvent with ethan-2-olamine;

- az így kapott (XV) általános képletű 3-(2-metánszulfoniloxi-etil)-amino-2-penténsav-dialkil-észtert - ahol R jelentése egyezik a fentivel és Ms metánszulfonil-csoportot jelent - aprotikus poláris oldószerben valamely erős bázissal ciklizáljuk;cyclizing the resulting 3- (2-methanesulfonyloxyethyl) amino-2-pentenoic acid dialkyl ester of formula XV wherein R is as defined above and Ms is methanesulfonyl in an aprotic polar solvent with a strong base;

- a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - vizes oldatban egy (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehíddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk; vagyreacting the resulting compound of formula XVII wherein R is as defined above with an 2-haloacetaldehyde of formula XX where X is halogen in an aqueous solution; obsession

d) valamely, mindkét R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkil-észtert aprotikus poláris oldószerben etán-2-ol-aminnal reagáltatunk;d) reacting an acetone dicarboxylic acid dialkyl ester of formula IV wherein R is C 1 -C 4 alkyl in an aprotic polar solvent with ethan-2-ol;

- az így kapott (XV) általános képletű 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-penténsav-dialkil-észtert - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal és- the 3- (2-methanesulfonyloxyethylamino) -2-pentenoic acid dialkyl ester of formula XV thus obtained - wherein R is as defined above, and

Ms metánszulfonilcsoportot jelent - szerves oldószerben valamely alkálifémhalogeniddel, előnyösen lítium-bromiddal vagy nátrium-jodiddal reagáltatjuk;Ms represents a methanesulfonyl group - in an organic solvent, by reaction with an alkali metal halide, preferably lithium bromide or sodium iodide;

- a kapott (XIII) általános képletű 3-(2-halogén-etii-amino)-2-pentén-disav-dialkil-észtert - ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal, X jelentése halogénatom - aprotikus, poláris oldószerben egy erős bázissal reagáltatjuk;the resulting 3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioic acid dialkyl ester of formula (XIII), wherein R is as defined above, X is halogen, in an aprotic polar solvent, reacting with a base;

- a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, majd a fenti a), b), c) és d) eljárások bármelyike szerint kapott (XII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - a tárgyi körben megadott ismert eljárással, a megfelelő (XVIII) és (XIX) általános képletű köztitermékeken keresztül a kívánt (IA) általános képletű vegyületté alakítjuk;- reacting the resultant compound of formula XVII wherein R is as defined above with an 2-haloacetaldehyde of formula XX where X is halogen in aqueous solution, followed by a), b), c) above. and d) the compound of formula (XII) obtained according to any one of the processes, wherein R is as defined above, via the appropriate intermediates of formula (XVIII) and (XIX) to give the desired compound of formula (IA) converted;

és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (IA) általános képletű észtert ismert módon a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá hidrolizáljuk.and, if desired, hydrolyzing the ester of formula (IA) obtained by any of the above processes to the corresponding free carboxylic acid of formula (I).

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav és 1-4 szénatomos alkil-észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárás során.Process for the preparation of 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid and C 1 -C 4 alkyl esters according to Claim 1, characterized in that the corresponding starting compounds are used in the process of claim 1.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-p-anízoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav és 1—4 szénatomos alkil-észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.3. A process according to claim 1 for the preparation of 5-p-anisoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid and C 1 -C 4 alkyl esters, characterized in that starting materials containing substituents are used in the process of claim 1.