FI92488B - Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

92488

Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 880133 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi, joilla on 10 kaava (XII)

C00R

j—/ IL il ^-COOR (XII)

15 i_I

jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,* 20 että yhdiste, jolla on kaava (XVI)

C00R

a*. <XVI>

S

jossa R on alempi alkyyli ja X on Br tai Cl, syklisoidaan 30 suojatulla litiumamiinilla aproottisessa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, ja mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen diesteri vastaavaksi dikarboksyylihapoksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan (XII) mu-35 kaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdannaiset ovat käyttökel poisia välituotteina valmistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihyd- 92488 2 ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan myös 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolitsiinikar-boksyylihappoina ja joilla on kaava (I) 5 *_7 ft^r-^O\^C°0H CI,

It »i t

o I_I

3 2 10 Nämä hapot sekä niiden farmakologisesti hyväksyttä vät suolat ja esterit ovat käyttökelpoisia analgeettisina, anti-inflammatorisina ja antipyreettisinä aineina nisäkkäillä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myös sileitä lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen 15 kohteena olevaa esimerkkiyhdistettä ovat ketorolak, 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappo (I, Ar = C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l, 2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar * p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patent-20 tijulkaisussa 4 089 969 (Muchowski et ai.). Muita yhdis teitä, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli-tai pyrroloyyliryhmiä ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu ja 25" niiden käyttömahdollisuuksia on myös esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat US-patentit 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 30 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-patenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia ja 5-(1,2-35 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia,täs-

II

3 92488 sä järjestyksessä, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa patentin haltija on myös Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 2-oyyli)-2-pyrrolialkaanihappoja ja niiden kanssa analogi-5 siä yhdisteitä.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä näiden pyrro-lopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjalli-suudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niistä etenevät yhteisen välituotteen, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-10 [l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R = H) tai sen dialkyyliesterin, kautta

6 7 C00R

_ / 15 5 li Ji __C00R (II)

Cr 3 2 jonka välituotteen valmistus dimetyyli-l,3-asetonidikar-20 boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis- tä on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tässä viitteenä.

Kyseisessä patenttijulkaisussa esitetty reaktio- kaavio : 25·· coocH- • ^COOCH j f |H2 C00CH3 > hN^C00CH3

T: ' ,»> S

OH 0H

(III) j (v) on C00CH, * _/ 3 COOCH, 0sc°°ch> (VII) \ >. \—, (VI)

QMS

I \ 35 p00CH3 N* _COOCHj [TjLy“0CH! —►

(VIII) '-V

\ (II, R * ch3) 92488 4 sisältää etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) välisen reaktion (ekvivalenttisinä moolimäärinä), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste käsitellään sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esimerkkeinä aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettömissä olosuhteissa ja korotetussa lämpötilassa 2-halogeeniasetaldehydillä N-(2-hyd-roksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esteröidään metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kanssa. Kumpi tahansa yhdisteistä (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R = CH3) dimetyyliformamidissa tehtävällä natriumhydridikäsittelyllä. Näin muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida selektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittää aroyyliryhmä 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eräs samankaltainen prosessi, joka sisältää etanoliamiinin, 25» dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyy-li)alkyy-liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuottaa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyyliana-login. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoima-30 ton yhdiste.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä pyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty me-35 netelmiä 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogis- 92488 5 ten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmät sisältävät alemman al-kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-5 laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin välisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesiväliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jääkylmään suolahappoon, jolloin muodostuu yhdisteitä, jotka vastaavat (IX) 10 R' COOR" \_/ I| COOR" (IX)

R

15 jossa kukin ryhmistä R, R' ja R" on alempi alkyyli. Samankaltainen menetelmä, jossa käytetään klooriasetaldehydiä 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmistamiseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 20 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 A, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmä yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R’ on vety tai alkyyli, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyli-25 amiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta iner- tistä orgaanisesta lluottimesta koostuva kaksifaasinen reaktioväliaine ja lisäämällä siihen suurin piirtein yhtäaikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisäämällä dikarboksylaatti ja ketoni, jota käytetään 30 ylimäärin, suurin piirtein yhtäaikaisesti vettä sisältävään alkyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimäärin käytettävä ketoni lisätään alkyyliamiinidisper-sioon.

Muita muunnelmia Carsonin synteeseistä on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentihaltija on

Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 92488 6 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, että kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, dikarboksylaatin ja vettä sisältävän alemman alkyyliamii-5 nin seokseen lisätään veteen sekoittamatonta apuliuotinta [halogenoitua hiilivetyä, joka liuottaa hyvin sekä di-(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatin että tuotteen] . US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen hiilivedyn käyttämistä apuliuottimena. US-pa-10 tenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, että ketonin, dikarboksylaatin ja vettä sisältävän alkyyliamiinin seokseen lisätään "kiintoaineen muodostumisen estävä määrä jotakin alempaa alkanolia”. Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apuliuottimen ollessa mukana, kuten US-pa-15 tentti julkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patentti julkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelmä, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää alkyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa (esim. aromaattisessa hiilivedyssä, halo-20 genoidussa hiilivedyssä, vedessä tai niiden seoksessa) ja jonka lämpötila on alle 60 °C, lisätään ketoni ja (b) reaktioseos kuumennetaan sen jälkeen 70 - 100 °C:seen. US-patentti julkaisussa 4 383 117 on esitetty, että vesiliuoksen sijasta käytetään vedetöntä alempaa alkyyliamiinia ja 25 että käytetään yksifaasista vedetöntä reaktioväliainetta. US-patentti julkaisussa 4 455 433 on esitetty, että ketonin, dikarboksylaatin ja alemman (edullisesti vedettömän) alkyyliamiinin seokseen lisätään "saantoa parantava määrä happoa, jonka dissosiaatiovakio on vähintään 1,3 x 10‘5 30 25 °C:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-pa tentti julkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karboksi-l-nitroalkaanin (XI, R' * alempi alkyyli, tolyyli tai bentsyyli) kanssa.

11 92488 7

COOR" R*COO

f "^chch-no., JL^COOR" / 2 2

Htf R* 5 R / y \ (XI)

Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mitä seuraavat liuottimen haihdutus ja kuumennus näin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksi vastaavaksi enamiiniksi.

Albert et ai. ovat esittäneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi al-kyyli ja R" on vety, jossa synteesissä 1,3-asetonidikar-boksyylihapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisäten alemman alkyyli-20 amiinin vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisäten sen jälkeen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisäysten tapahtuessa edullisesti alle 20 °C:n lämpötilassa.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentinhakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdistei-25 den, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemus-julkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikar-boksyylihapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyy-liamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa 30 vesiliuoksessa, edullisesti lisäten halogeeniketoni vettä sisältävään metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.

Tunnetuissa menetelmissä pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret määrät orgaanisia liuottimia ja pyrkii syntymään tervaa ja niitä on vaikea soveltaa teol-35 liseen mittakaavaan. Tämän keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa paljon suuremmassa määrin vesipitoisten • « 92488 8 liuottimien käytön ja sitä voidaan soveltaa helposti tuotannollisessa mittakaavassa. Sillä saavutetaan myös aikaisempia menetelmiä paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissä.

Keksinnön mukainen menetelmä sisältyy viimeisenä vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-aseto-nidikarboksylaateista. Tämä valmistus voidaan esittää seu-10 rasvalla reaktiokaaviolla A.

COOR .COOR

\ COOR _Vaihe—1 ► Ϊ COOR

Vaihtoehto II

0 HN

\ (XIV) is ^-\

Vaihe 1 OH

Vaihtoehto I

v 'r

COOR COOR

(XIII) .COOR \\ .COOR

20 A"/ .

HN 4- HN

\ (xv) X ÖMs

Vaihe 1 Vaihtoehto I 25

COOR

30 li if

1! J . COOR

(XVI) |_.

V COOR

Vaihe 3 ITjf COOR (XI1) 35 -> \^\

II

9 92488 joissa kaavoissa R ja X ovat edellä määritellyt ja Ms on mesyyli.

Keksinnön mukaisesti valmistetuista kaavan (XII) mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa kaavan (I) mukai-5 siä 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappoja menetelmällä, jota kuvaa seuraava reak-tiokaavio:

COOR

10 ΧΧ^--000* I I (XII) '-' R = alkyyli

_^COOH ^COOH

LnJC,_— COOR -- ΧΧγ^-COOH

l—l L_T

r = alkyyli 20 _* ^Xn-'coob_„ " '(XIX) 6 i-f <„, 1 25 (j il

Jl JL COOH

(I)

il I

o I-1 30 jossa R on edellä määritelty ja R1 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tie-nyyli tai 2- tai 3-pyrrolyyli, jotka ollessaan substituoitu ja voivat sisältää missä tahansa käytettävissä olevassa 35 asemassa yhden tai useamman alemman alkyyli-, alemman al-koksi- tai halogeenisubstituentin. Tässä menetelmässä 10 92488 (a) kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa kumpikin R on vety, esteröidään kaavan (XVIII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 1-asemassa oleva ryhmä R on alkyyli; (b) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste dekarboksyloi-5 daan kaavan (XIX) mukaiseksi yhdisteeksi; ja (c) kaavan (XIX) mukainen yhdiste aroyloidaan amidilla tai morfolidilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Nämä menetelmät ovat tunnettuja; niitä on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 089 969 ja 4 353 829.

10 Seuraavilla ilmaisuilla, joita käytetään selitys osassa ja patenttivaatimuksissa, on alla ilmoitetut merkitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempi alkyyli", jota merkitään yleensä R:llä (joka voi tarkoittaa myös vetyä, vaikka se ei olekaan "alempi 15 alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengasmaista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, syklo-propyylimetyyliä, pentyyliä, heksyyliä, sykloheksyyliä tai 20 vastaavaa. Edullisia alempia alkyylejä ovat metyyli, etyyli ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisältäessä useampia kuin yhden alkyyliryhmän, kukin niistä voidaan valita itsenäisesti "alemmista alkyyleistä", ellei toisin ole erik- 25 seen mainittu.

"Halogeeni" tarkoittaa yleensä klooria, bromia tai jodia, paitsi jos se on erikseen määritelty tarkoittamaan klooria tai bromia, jolloin sitä merkitään X:llä.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaa-30 nista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette-ri (joka tunnetaan myös diglyyminä), dimetyyliformamidi, 35 N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisältää myös pieniä määriä aproottisia poolittomia 92488 11 liuottimia, kuten hiilivetyjä, esimerkiksi sykloheksaa-nia, tolueenia ja vastaavia, sillä edellytyksellä, että liuottimen ominaisuudet määräytyvät suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan.

5 "Heikko emäs" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seosta).

10 "Vahvoilla emäksillä” tarkoitetaan sellaisia emäk siä kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amiinit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisältävät alkalimetalleja, joihin kuulu- 15 vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyliJämiini, litiumbis-(trimetyylisilyyliJämiini jne.

20 "Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitään Ms:llä, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyyliä, mutta sulkee sisäänsä myös muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy-lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.

25 "Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyliJketonia, tetrahydrofuraania, dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaavaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni sekä samankaltaiset C^-alkyylialkoholit ja -ketonit.

30 Lähtöaineet ja puhdistus

Dimetyyli-l,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok-syylihappo, joka tunnetaan myös 3-oksopentaanidikarboksyy-lihapona. Muita di(alempi alkyyliJ-l,3-asetonidikarboksy- 35 laatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyyliesteris-tä tai edullisesti dikarboksyylihaposta esteröintimenette- 92488 12 lytavoin, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Alkyyliryh-mien vaihtamisesta ei ole kuitenkaan mitään nimenomaista hyötyä, joten dimetyyliesteri (R * CH3) on edullinen.

Lähtöaineet ja välituotteet, jotka vastaavat kaa-5 voja (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristää tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivät rajoitu näihin. Kyseiset aineet voidaan karakterisoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 10 vakiot ja spektritiedot.

Kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeniena-miini") di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatista 15 antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyyliamii-nihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamiinin (2-aminoetanolin) kanssa, minkä jälkeen hydroksyyliryhmä korvataan halogeenilla.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen)' 20 di( alempi alkyyli )-l, 3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Liuoksen pH on edullisesti 5-12, vielä edullisemmin 5 - 8. pH:ta säädellään tavallisesti käyttämällä reaktiossa liuottimena heikon emäksen, kuten esimerkiksi natriumase-25·· taatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmiä pH:n säätelemiseksi voidaan haluttaessa käyttää. Reagoivat aineet voidaan lisätä yhtäaikaisesti tai peräkkäin, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidia ei ole toivottavaa lisätä emäksiseen liuokseen, ellei liuos 30 sisällä jo asetonidikarboksylaattia, atsiridiinien muodos- . tumisen välttämiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamii- nihydrohalogenidi ja asetonididikar-boksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa järjestyksessä veteen ja liuokseen lisätään kiinteää heikkoa emästä reaktioseoksen 35- aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0 - 35 °C:n lämpötilassa, vielä edullisemmin suunnilleen huo- l! 92488 13 neen lämpötilassa eli noin 20 - 30 eC:ssa, reaktioajan ollessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, vielä edullisemmin noin 4-18 tuntia. Välituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteeni-5 dioaatti (XIII, "halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristää suodattamalla E- ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edullisesti metyyli ja pH:n säätelemiseen käytetään edullisesti natriumasetaattia.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-10 1,3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-hydroksietyyli- amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kautta halogeenienamiiniksi (XIII). Tavallisesti dikarboksy-15 latti liuotetaan liuottimeen ja tulokseksi saatavaan liuokseen lisätään hitaasti 2-hydroksietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi poistetaan atseotrooppi-sella tislauksella. Vaikka hydroksienamiini voidaan muodostaa vähemmän rajoittavissa olosuhteissa (ks. esimerkik-20 si US-patenttijulkaisu 4 089 969), seuraavaan reaktioon vaaditaan vedetön hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa väliaineessa. Tulokseksi saatava liuos sisältää hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sitä 25. voidaan käyttää puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edullinen R-ryhmä on metyyli. Eräs edullinen liuotin on dikloorimetaani.

Hydroksienamiinin (XIV) esteröinti mesyylikloridil-la orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen 30 amiinin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen lämpötilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 *C:n, välillä olevassa lämpötilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmukaista lisätä edellisestä reaktiosta peräisin olevaan 35 liuokseen, joka on jäähdytetty asianmukaiseen lämpötilaan, ja mesyylikloridi lisätään tulokseksi saatavaan liuokseen 92488 14 hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvän mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisätään vettä ja orgaanisesta faasista poistetaan liuotin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-5 rin seos, jota voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.

Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo-geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettömän alkalimetallikloridin, edullisesti -bromidin, esimerkiksi 10 litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 eC:n välillä olevassa lämpötilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan määräytyessä reagenssien ja reaktiolämpötilan 15 mukaan. Halogeenienamiini (XIII) voidaan eristää helposti lisäämällä reaktioseokseen vettä, pesemällä orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeeni-enamiinin E- ja Z-isomeerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puhdistaa uudelleen kiteyttämällä.

20 Kaavan (XVI) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 2 vaiheesta 1 peräisin oleva halogeenienamiini (XIII) syklisoidaan vahvalla emäksellä aproottisessa polaarisessa liuottimessa.

Tällöin halogeenienamiini (XIII) käsitellään 2-25; halogeeniasetaldehydillä, XCH2CH0, jossa X on edellä määritelty. Menetelmä toteutetaan edullisesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, edullisesti pH:ssa 5 - 8,5. Reaktio toteutetaan edullisesti 0-65 °C:ssa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa, reaktioajan ollessa noin 30 1-48 tuntia, edullisesti 6-24 tuntia. X on edullisesti

Br ja pH:n säätely toteutetaan edullisesti sisällyttämällä liuokseen heikkoa emästä, esimerkiksi natriumasetaattia tai natriumvetykarbonaattia. Menetelmä toteutetaan edullisesti niin, että mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin ve-35 teen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten asetonia.

I! 92488 15

Halogeenienamii.nl (XIII) lisätään heikkoa emästä ja 2-halogeeniasetaldehydiä sisältävään vesiliuokseen. Mukaan lisätään edullisesti myös veteen sekoittuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja N-(2-halogeenietyyli)-5 pyrrol! (XVI) eristetään suodattamalla. 2-halogeeniasetal-dehydi voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mitä tahansa haluttua tietä käyttäen. Edullisen 2-bromiasetal-dehydin tapauksessa esimerkkejä valmistusmenetelmistä ovat 2-bromiasetaldehydi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi al-10 kyyli)(1,2-dibromietyyli)eetterin, 1,2-dibromietyyliase- taatin jne. hydrolysointi hapolla, joista kukin hydrolyysi johtaa 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen, johon voidaan lisätä heikkoa emästä.

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden valmistus 15 (keksinnön mukainen menetelmä)

Vaiheessa 3 N-(2-halogeenietyyli)pyrroli (XVI) syk-lisoidaan 1-2 ekvivalentilla, edullisesti noin 1,1 - 1,5 ekvivalentilla, vahvaa emästä aproottisessa polaarisessa liuottimessa.

20 Vahva emäs on suojattu litiumamiini, kuten esimer kiksi litiumdi-(isopropyyli)amiini tai litiumbis(trimetyy-lisilyyliJämiini ja liuotin on edullisesti tetrahydrofu-raani.

Natriumhydridin käyttäminen dimetyyliformamidissa 25; N-(2-jodietyyli Jpyrrolin syklisointiin on tunnettua esi merkiksi US-patenttijulkaisun 4 089 969 perusteella.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (XVI) mukainen yhdiste liuotetaan aproottiseen polaariseen liuot-timeen ja tähän liuokseen lisätään hitaasti (so. noin 1 -30 24 tunnin, esimerkiksi noin 2-8 tunnin, aikana) noin -10 - -35 °C:n lämpötilassa, esimerkiksi suunnilleen huoneen lämpötilassa, vahvan emäksen liuos ja tulokseksi saatavaa liuosta sekoitetaan, jolloin saadaan pyrrolopyrroli-diesteriä (XII) sisältävä liuos. Reaktiolämpötila on edul-35 lisesti 0 - 10 °C X:n ollessa Br ja 15 - 30 eC X:n olles sa Cl, kun vahvana emäksenä on litiumdi(isopropyyli)amii- 92488 16 nl. Yhdiste (XII) voidaan eristää liuoksesta poistamalla liuotin ja puhdistamalla jäännös orgaanisessa kemiassa tavanomaisesti käytetyin keinoin tai, kuten tavallisempaa, hydrolysoida suoraan dlkarboksyylihapoksl (XII, R = 5 H), mikä voidaan toteuttaa kätevästi syklisointiprosessis- ta peräisin olevaa diesteriliuosta käyttäen.

Dikarboksyylihappo (XII, R = H) voidaan aikaansaada hydrolysoimalla vastaava diesteri (XII, R = alempi alkyy-11) tavanomaisin kemiallisin keinoin, ts. antamalla sen 10 reagoida vahvan emäksen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja käsittelemällä tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Diesteri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydrok-sidiliuokseen, joka voi sisältää myös jotakin veteen se-15 koittuvaa apuliuotinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa ja niiden annetaan reagoida noin 0,5 -24 tuntia, esimerkiksi 1-4 tuntia. Jäähdytetty liuos tehdään sitten happamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, 20 esimerkiksi 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysoin-ti voidaan toteuttaa eristettyä ainetta käyttäen, mutta on 25: tarkoituksenmukaista toteuttaa edellä kuvatussa syklisoin- tireaktiossa syntynyttä liuosta käyttäen. Voidaan esimerkiksi lisätä liuokseen vettä ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tulokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 30 lisätä suoraan vahvaa emästä, esimerkiksi natriumhydroksi-dia ja vielä osa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisätä vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 35 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa ta- 92488 17 vanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävän, kaavan (XVI) mu-5 kaisen yhdisteen valmistusta (esimerkit 1 - 3) ja keksinnön mukaista menetelmää (esimerkit 4 ja 5). Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksesta kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä on esitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa 880133 (vastaava suomalainen patentti 10 90344).

Esimerkki 1

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 15 mmol) liuotettiin huoneen lämpötilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisättiin dimetyy-li-l,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisättiin kiinteää vedetöntä natrium-asetaattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatket-20 tiin. Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sakea liete laimennettiin kylmällä vedellä (20 ml), sitä seisotettiin 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pes-25 tiin kylmällä (0-5 °C) vedellä (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 71 - 72 °C.

NMR (CDC13): δ 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, 30 singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, leveä multipletti); 3,25 (2H, singletti).

B. Korvattaessa tämän esimerkin A-osan mukaisessa prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g 35 (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee- 92488 18 nidioaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 75 - 76 eC. NMR (CDClj) 6: 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, sing-letti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).

5 Esimerkki 2

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa-tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisälsi sekoitussauvan ja oli varustettu lämpömittarilla, palau- 10 tusjäähdyttimessä olevalla vedenerottimella ja tiputus- suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jälkeen typellä. Erotin täytettiin dikloorimetaanilla ja pulloon lisättiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-15 lon kautta lisättiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lämmitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jäljellä hyvin vähän ja erottimeen oli kerääntynyt 20 ml vet-20 tä.

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aattiliuos jäähdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisättiin yhdessä erässä trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisättiin pisaroittain 3,75 tunnin 25. aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) läm pötilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisättäessä viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia väriltään keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa kaksi lisätuntia ja siihen lisättiin vettä 30 (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sitä kuivattiin yön yli vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuottimet haihdutettiin pyöröhaihdutti-mella alennetussa paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa, jol-35 loin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani- 92488 19 sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena öljynä. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamllnl voidaan tässä valheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmällä tai käyttää suoraan valheessa 2, 5 vaihtoehdossa II.

Kolmlkaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekolttImellä, lämpömittarilla ja palautus jäähdytt imellä, lisättiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 10 mmol). Lisättiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut täydellisesti, lisättiin vedetöntä litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin vettä (250 ml) ja sen 15 jälkeen sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 250 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sitä kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyöröhaihduttimella alennetussa 20 paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epäpuhdasta dimetyyli- 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena öljynä, joka jähmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Epäpuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehuvaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttämällä se uudel-25 leen heksaanista ja jäänteet uutettiin astiasta ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensä 90,8 g (saanto 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni-dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spek-tri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDC13-30 liuoksen uusintamittaus kolme vuorokautta myöhemmin osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Näitä kahta isomeeriä ei erotettu.

B. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esimer-35 kin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia.

92488 20

Esimerkki 3

Metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikarbonyyli-2- pyrroliasetaatin ja metyyli-N-(2-kloorietyyli)-3- metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaatin (XVI) valmis-5 tus (vaihe 2) A. Kolmikaulaiseen 100 ml:n pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, palautusjäähdyttäjällä ja lämpömittarilla, lisättiin 2-bromiasetaldehydidi-etyyliasetaalia (42,2 g, 214 mmol). Lisättiin vetybromidi- 10 happoa (9M, 4,0 ml, 36 mmol) vedessä (16 ml) ja seosta refluksoitiin yksi tunti ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 2-bromiasetaldehydi-liuos.

2-bromiasetaldehydiliuokseen lisättiin natriumase-15 taattia (41,0 g, 500 mmol) ja sitä sekoitettiin viisi minuuttia, jossa vaiheessa liuoksen pH oli 6. Pullo sijoitettiin kylmään vesijohtovesihauteeseen ja siihen lisättiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia (20,0 g, 71 mmol) ja sen jälkeen isopropanolia (40 ml) ja 20 liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (25 eC). Kaikki kiinteä aine liukeni noin 35 minuutissa ja sakkaa alkoi muodostua 90 minuutin kuluessa. Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, sen jälkeen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin kyseisessä lämpötilas-25· sa yksi tunti ja sitten se suodatettiin karkean sintterin läpi. Sakka pestiin jääkylmällä vedellä (400 ml) ja jääkylmällä isopropanolilla (150 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,7 g (saanto 72 %) epäpuhdasta metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattia vaa-30 lean kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 129 -130,5 eC.

NMR (CDC13) 6: 6,58 (2h, kvartetti); 4,20 (2H, tripletti); 4,10 (2H, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti)? 3,50 (2H, tripletti).

B. Kolmikaulaiseen 100 ml:n pulloon, joka oli va-35 rustettu sekoitussauvalla, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla, lisättiin 2-bromiasetaldehydidietyyliasetaa- li 92488 21 11a (20,9 g, 106 mmol). Lisättiin vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 17,7 g, 106 mmol) vedessä (54 ml) ja seos lämmitettiin 40 °C:seen kolmeksi tunniksi, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja uutettiin heksaanilla 5 (100 ml), jolloin saatiin 2-bromiasetaldehydiliuos.

Hydrolyysiliuos lisättiin 0 °C:ssa yhden tunnin aikana lietteeseen, joka sisälsi natriumasetaattia (17,8 g, 212 mmol) vedessä (15 ml) ja jota sekoitettiin mekaanisesti ja seosta sekoitettiin sen jälkeen vielä 10 minuuttia.

10 Lisättiin dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteeni- dioaattia (20,0 g, 85 mmol) ja sen jälkeen asetonia (50 ml) ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 20 minuuttia. Tulokseksi saatu liete jäähdytettiin 0 eC:seen ja pidettiin kyseisessä lämpöti-15 lassa neljä tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin karkean sintterin läpi. Sakka pestiin vedellä (300 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,9 g (saanto 90 %) metyyli-N-(2-kloorletyyli)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattiaval-koisina kiteinä, sp. 110 - 111 °C.

20 NMR (CDC13) 6: 6,65 (2H, kvartetti); 4,25 (2H, tripletti); 4,18 (2H, singletti); 3,82 (3H, singletti); 3,75 (2H, tripletti); 3,73 (3H, singletti).

Esimerkki 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrroli-1,7-25. dikarboksylaatin ja 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon (XII) valmistus (vaihe 3) A. Liuokseen, joka sisälsi di-isopropyyliamiinia (13,8 ml, 10,0 g, 98 mmol) tetrahydrofuraanissa (kuiva, 30 50 ml), lisättiin typen alla -5-0 °C;ssa hitaasti ja samalla sekoittaen n-butyylilitiumia (1,3M heksaaniliuos, 75 ml, 98 mmol). Tulokseksi saatu liuos siirrettiin tipu-tussuppiloon ja lisättiin typen alla 0-5 °C;ssa lietteeseen, joka sisälsi metyyli-N-(2-bromietyyli)-3-metoksikar-35 bonyyli-2-pyrroliasetaattia (20,0 g, 66 mmol) tetrahydro-furaanissa (kuiva, 100 ml) ja jota sekoitettiin. Lämpötila 92488 22 kohosi lievästi ja sen jälkeen, kun noin kaksi kolmasosaa litiumdi(isopropyyli)amiiniliuoksesta oli lisätty, tapahtui täydellinen liukeneminen. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin noin kaksi tuntia sen lämmetessä samalla 5 10 °C:seen ja sen jälkeen liuos laimennettiin vedellä (100 ml), jolloin kehittyi hiukan lämpöä. Liuottimet poistettiin ilmakehän paineessa tislaamalla (liuottimia saatiin kerätyksi 240 ml astian lämpötilan ollessa 80 °C), jolloin saatiin dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-10 pyrroli-1,7-dikarboksylaattiliuos. Tässä vaiheessa dieste-ri voidaan eristää lisäämällä liuokseen vettä ja uuttamalla diesteri orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi etyyliasetaattiin ja haihduttamalla liuotin sekä puhdistaa tavanomaisin menetelmin. Diesteri on kuitenkin tarkoituk-15 senmukaista hydrolysoida dikarboksyylihapoksi eristämättä sitä liuoksesta.

Edellisessä kappaleessa saatu, astiaan jätetty liuos jäähdytettiin 50 °C:seen ja siihen lisättiin nat-riumhydroksidia (6,0 g, 150 mmol) ja sen jälkeen metanoli 20 poistettiin ilmakehän paineessa tislaamalla, jossa tislauksessa astian lämpötila kohosi 97 °C:seen. Astiaan jäänyt liuos jäähdytettiin 5 °C:seen ja tehtiin happameksi suolahapolla (12M, 18 ml, 216 mmol), josta oli seurauksena lämpötilan kohoaminen 15 °C:seen. Tulokseksi saatu seos '25 jäähdytettiin 5 °C:seen ja suodatettiin ja sakka pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,4 g puhdistamatonta 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappoa. Puhdistamattoman aineen analyysi osoitti sen sisältävän 91,4 % 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-30 [1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappoa (ja 7,0 % N-vinyy- li-3-karboksi-2-pyrrolietikkahappoa).

B. Liuokseen, joka sisälsi di-iso-propyyliamiinia (109,3 ml, 78,9 g, 0,78 mol) tetrahydrofuraanissa (vasta-tislattu, 200 ml), lisättiin tipoittain 0-3 °C:ssa ja 35 samalla sekoittaen n-butyylilitiumia (2,6M heksaaniliuos, 295,5 ml, 0,77 mol). Tulokseksi saatu liuos siirrettiin 11 92488 23 tiputussuppiloon ja lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi metyyli-N-(2-kloorietyy-li)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrroliasetaattia (150,0 g, 0,58 mol) tetrahydrofuraanissa (kuiva, 750 ml) ja jota sekoi-5 tettiin. Lisäys kesti neljä tuntia ja lämpötila pidettiin 23 - 27 eC:n välillä. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin 16 tuntia ja sen jälkeen se laimennettiin 10 minuutin aikana vedellä (500 ml), jolloin kehittyi hiukan lämpöä. Liuottimet poistettiin ilmakehän paineessa tislaamalla, 10 jossa tislauksessa astian lämpötila kohosi 75 °C:seen. Astiaan jäänyt liuos jäähdytettiin 50 °C:seen ja siihen lisättiin natriumhydroksidia (53,0 g, 1,33 mol) ja metano-li poistettiin sen jälkeen ilmakehän paineessa tislaamalla, jossa tislauksessa astian lämpötila kohosi 95 °C:seen, 15 jolloin saatiin kerätyksi kaikkiaan 1 370 ml liuottimia. Astiaan jäänyt liuos jäähdytettiin -3-0 eC:seen ja tehtiin happamaksi suolahapolla (12M, 180 ml, 216 mmol), mistä seurasi lämpötilan kohoaminen 18 °C:seen. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin -3-0 °C:seen, sitä seisotettiin 20 kyseisessä lämpötilassa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pestiin jääkylmällä vedellä (300 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 107,8 g puhdistamatonta 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa. Puhdista-mattoman aineen analyysi osoitti sen sisältävän 96,6 % 25. 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksyylihap poa.

Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-syylihapon (XII) valmistus 30 A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksidia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessä (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sen pH säädettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-35 dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerättiin talteen suodattamalla ja • kuivattiin.

Claims (2)

1. 24 92488 Patenttivaatimus Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien val-5 mistamiseksi, joilla on kaava (XII) COOR Π -COOR (XII)
2. 10 L_1 jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (XVI) 15 COOR _/ : ^Jk^COOR ίχνη ” S jossa R on alempi alkyyli ja X on Br tai Cl, syklisoidaan suojatulla litiumamiinilla aproottisessa polaarisessa liu-ottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, ja mahdolli-:25 sesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen diesteri vastaavaksi dikarboksyylihapoksi. Il „ 92488 25 Förfarande för framställning av en l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a)pyrrol-l,7-dikarboxylsyra och di(lägre al-5 kyl)estrar därav, vilka bar formeln (XII) COOR ί jl COOR (XII) io 1_ väri vardera R självständigt är lägre alkyl eller väte, kännetecknat därav, att en förening med for-15 mein (XVI) COOR ί 11 COOR (XVI) ^ H 20 \ väri R är lägre alkyl och X är Br eller Cl, cykliseras med en skyddad litiumamin i ett aprotiskt polärt lösningsme-25 del, företrädesvis i tetrahydrofuran, och eventuellt hyd-rolyseras den erhälinä diestern med formeln (XII) tili motsvarande dikarboxylsyra.