FI91636C - Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

91636

Menetelmå antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmis-tamiseksi (Jakamalla erotettu ph:sta 88 3807) 5 7-amino-6-fluori- ja 7-amino-6,7-difluori-kinoloni-3-karboksyylihapot ja 7-amino-6-fluori-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapot ovat erityisen tunnettuja siitå, ettå niilla on tehokas antibakteerinen aktiivisuus erityisesti 10 in vitro gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Vastaavat 7-amino-pyrrolidinyyli-kinolonit ja edella olevaa tyyppia olevat naftyridiinit ovat osoittaneet omaavansa tåman tehokkaan aktiivisuuden gram-positiivisia bakteereita vastaan.

15

Tastå huolimatta monet edella mainituista yhdisteistå eivåt omaa tehokasta aktiivisuutta, testattaessa in vivo.

Nyt on todettu, ettå lisååmållå α-aminohappo tunnettuihin 7-aminosubstituentteihin, antibakteerinen aktiivisuus in 20 vivo yllåttåen lisååntyy, kun tållaisia yhdisteitå annos-tetaan sekå oraalisesti ettå subkutaanisesti.

Nåin olien tåmå keksinto koskee uusia kinoloni-3-karbok-syylihappoja, joilla on kaava I 25

: ·:· sXVc02R

” Δ jossa X on CH tai CF, Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiili- atomia sisåltåva alkyyli tai alkali- tai raaa-alkalimetal- 35 likationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, II i R4 on -(CH2)nNH-C-CH , jossa n on 0 tai l ja I 1 6 91636 2 R1 on vety, 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylilla ja niiden optisesti aktiivisia isomeereja ja farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoad-5 ditiosuoloja.

Taman keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisaltaa antibak-10 teerisesti tehokkaan maaran kaavan I mukaista yhdistetta yhdesså kantoaineen tai tayteaineen kanssa.

Koostumukset ovat kayttokelpoisia bakteeri-infektioiden hoitamisessa, jolloin infektiosta karsivålle potilaalle 15 annetaan farmaseuttista koostumusta, joka sisaltaa kaavan I mukaista yhdistetta, yksikkoannosmuodossa.

Tåma keksinto koskee paaasiallisesti tunnettujen antibak-teeristen 7-amino-kinoloniyhdisteiden sivu-ketjun a-ami-20 nohappojohdannaisia.

Keksinnossa ot-aminohappoihin kuuluvat luonnollisesti esiintyvat α-aminohapot, niiden D-konformeerit ja muut analogit. Keksinnossa kaytettavia luonnollisesti esiin-25 tyvia α-aminohappoja ovat glysiini, alaniini, valiini, leusiini, isoleusiini, fenyylialaniini ja lysiini.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissa esiintyvat muut paramet-rit on maaritelty tassa jåljempana.

30 "Alkyyli" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, joka sisaltaa merkityn maaran hiiliatomeja. Nain olien "alkyyli" voi olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyy-35 li, heksyyli ja vastaava.

Erityisen arvokkaita ovat seuraavat yhdisteet: li 91636 3 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappo tai sen optinen isomeeri ja [S-(R*,S*)]—7—[3—[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyr-5 rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen optinen isomeeri .

Taman keksinnon mukaiset ja kaavan I mukaiset yhdisteet 10 voidaan valmistaa siten, etta

a) yhdiste, jonka kaava on III

y o Δ jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan 20 IV mukaisen amiinin kanssa, R O NH, 3 II I ^ /--(CM , ) NII-C-CH (XV)

Π - N - 'R

25 \_! 6 jossa n ja Rj tarkoittavat samaa kuin edella, ja jossa α-aminoryhma on suojattu, ja suojaryhma poistetaan happo-hydrolyysilla tai katalyyttisesti hydraamalla, tai 30 b) kaavan II mukainen yhdiste

KiåV”·"

N X' 'N

Δ 91636 4

saatetaan reagoixnaan kaavan V

HOC-CH-R«

Μ I

Ο NHPro 5 mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa R$ tarkoittaa samaa kuin edellå ja Pro tarkoittaa suojaryhmåå, aktivoidun hapon låsnåollessa, ja suojaryhmå poistetaan happohydrolyysillå tai katalyyttisesti hydraa-10 malla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tun-netuilla menetelmillå farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi emassuolakseen tai happoadditiosuolakseen.

Kaavan II mukaiset kinolonit, joilla on vapaa primaarinen 15 tai sekundaarinen aminoryhmå, saatetaan reagoimaan a- aminohapon kanssa kytkentareaktiolla, jossa a-aroinoryhma on suojattu tunnetulla aminosuojaryhmallå, kuten karbok-syylihapporyhmilla, alkoksikarbonyyliryhmilla, kuten tert.-butyylioksikarbonyylilla ja bentsyylioksikarbonyy-20 lilla ja α-axninoryhman karboksyylihapporyhma jatetaan koskemattomaksi tai aktivoidaan happohalogenidiksi, mieluimmin kloridiksi, seka-anhydridiksi tai hydroksisuk-kinesteriksi. Kytkentareaktion aktivaattoria, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiS voidaan kayttaa silloin, 25 kun aminohapon karboksyylihapporyhmaa kaytetaan sellaise-naan. Reaktio tapahtuu, kuten on kuvattu peptidisyntee-seille, lampotilassa, joka on noin 0 °C - noin 100 °C, inertisså liuottimessa, kuten asetonitriilisså, klorofor-inissa, dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ja 30 mahdollisesti protoniakseptorin, kuten emåksen, esim.

trietyyliamiinin tai muiden amiiniemåsten låsnåollessa.

Edellå esitetyn reaktion jålkeen aminosuojaryhmå poistetaan tunnetuilla menetelmillå. Alkoksikarbonyyliryhmåt 35 esimerkiksi poistetaan happo- tai emåshydrolyysillå ja bentsyy1ioks ikarbonyy1i hydraama11a.

91636 5

Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen ja sopivasti suoja-tun kaavan IV mukaisen yhdisteen valillS voidaan suorit-taa inertisså liuottimessa, mieluimmin korotetuissa lSm-potiloissa riittåvån aikaa, jotta reaktio tapahtuu kMy-5 tannollisesti katsoen tåydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, 1,5-diat-sabisyklo[5.4.0]undekeeni-5 (DBU) tai pikoliinin lasnaol-10 lessa.

Tavallisia liuottimia tåhån reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, eta-noli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformami-15 di, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan kayttaa myos liuotinseoksia.

Tavallisesti reaktiolampotilat ovat noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen, korkeammat lampotilat vaativat tavallisesti 20 lyhyemmat reaktioajat.

Suojaryhman poistaminen voidaan tehda kuten edellå mai-nittiin joko in situ tai kaavan I mukaisen tuotteen eristamisen jalkeen.

25

Koska taman keksinnon mukaisissa yhdisteissa esiintyy a-aminoryhma, ne kaikki ovat mahdollisesti aktiivisissa muodoissa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri seka naiden seokset mukaan luettuna raseemiset seokset kuulu-30 vat keksinnon piiriin. Yksittaiset D- ja L-isomeerit valmistetaan mieluimmin kayttamalla luonnollisesti esiin-tyvia L-a-aminohappoja tai niiden D-konformeereja ja muiden α-aminohappojen ollessa kyseessa, erottamalla tallaiset hapot tunnetuilla menetelmilla, jonka jalkeen 35 ne saatetaan reagoimaan jo kuvattujen, peptidikemiassa tavallisesti kåytettyjen menetelmien mukaisesti kaavan II mukaisten yhdisteiden tai mahdollisesti suojatun kaavan 91636 6 IV mukaisen amiinin kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit, diaste-reomeerit, enantiomeerit seka niiden seokset kuuluvat 5 tamån keksinnon piiriin. Edullinen menetelma yksittaisten optisten isomeerien syntetisoimiseksi on valmistaa puh-taat isomeerit R4-ryhmån suhteen, saattamalla mahdollises-ti aktiivinen suojattu α-aminohappo reagoimaan mahdol-lisesti aktiivisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, 10 joka sen jalkeen saatetaan reagoimaan edella esitetylla tavalla kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jonka jalkeen suojaryhma poistetaan.

Keksinnon mukaiset yhdisteet pystyvat muodostamaan seka 15 farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoadditio- ja/tai emåssuoloja. Emåssuolat muodostetaan metallien tai amii-nien kanssa, kuten alkali- ja maa-alkalimetal1ien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeja metalleista, joita kaytetaan kationeina, ovat natrium, kalium, mag-20 nesium, kalsium, hopea ja vastaavat. Esimerkkeja sopivis-ta amiineista ovat N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidi-amiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.

25 Farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epaorgaanisten happojen kanssa.

Esimerkkeja suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, ok-30 saali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoni-, maitohappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan siten, etta vapaa emasmuoto saatetaan kosketukseen riittavan maaran kanssa haluttua happoa joko mono- tai di-, jne. suolan 35 valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emasmuodot voidaan saada uudestaan kasittelemalla suolamuoto emåk-sella. Esimerkiksi voidaan kayttaa vesipitoisen emaksen 91636 7 laimeita liuoksia. Tahan tarkoitukseen sopivia ovat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaat-ti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emasmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin 5 verran tietyilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin emas-xnuotoihin nahden taman keksinnon tarkoituksissa. Kaytta-målla ylimåårin emåsta, jossa R on vety, saadaan vastaava 10 emaksinen suola.

Keksinnon mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumat-tomissa seka solvatoiduissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoidut muodot. Yleensa solvatoidut rouodot, mukaan 15 luettuna hydratoidut muodot ja vastaavat ovat ekvivalentte ja solvatoitumattomiin muotoihin verrattuna taman keksinnon tarkoituksissa.

Lahtoaineet, joita kåytetaan kaavan I mukaisten yhdis-20 teiden valmistamiseksi, kuten kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niita voidaan valmistaa menetelmilla, jotka on kuvattu seuraavassa esitetyssa luettelossa esiintyvissa patenteissa ja jul-kaisuissa, jotka taten liitetåan tahan selitykseen viit-25 teena: US-patentti nro 4,617,308; 4,442,101; 4,496,566; 4,649,144; 4,382,937; 4,341,784; 4,663,457; 4,638,067; 4,668,680; 4,657,913; 4,599,334; 4,571,396; EPO-hakemus-julkaisut nro 195135; 167763; 195841; 178388; 191451; 30 172651 ja 215650.

: Taman keksinnon mukaiset yhdisteet, joissa on lisatty a- aminoryhma, ovat tehokkaita antibakteerisia aineita sekå gram-positiivisia etta gram-negatiivisia bakteereita 35 vastaan.

Aminohapon sisåltåvåt yhdisteet ovat "kantayhdisteiden" 8 91636 prodrug-muotoja. Prodrug-muotojen edut liittyvåt niiden parempaan liukoisuuteen ja hyotyosuuteen (bioavailability) , seka joissakin tapauksissa parempaan in vivo -aktii-visuuteen, mika johtuu siita, etta laake siirtyy veren-5 kiertoon nopeammin ja suurempana maarana kuin vastaava kantayhdiste. Aminohappoketjun sisaltava prodrug-yhdiste muuttuu kehossa taydellisesti kantayhdisteeksi.

Taulukoihin 1 ja 2 on koottu tieteellisessa konferenssis-10 sa "30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" Atlanta, Georgia, 1990 julkaistun tut-kimuksen tuloksia. Tutkimuksessa verrattiin kinoliinien ja naftyridiinien ja vastaavien pyrrolidiinirenkaassa aminohapon sisaltavien yhdisteiden (keksinnon mukaiset 15 yhdisteet) liukoisuutta seka in vitro- ja in vivo -vaiku-tuksia. Taulukossa 1 on esitetty yhdisteiden saatuja liu-koisuusarvoja, taulukossa 2 in vivo -aktiivisuuksia hii-rellå. Taulukoissa "12"-sarja koostuu difluorikinoloneis-ta, "13"-sarja kinoloneista ja "14"-sarja 5-NH2-kinolo-20 neista. Naista a-yhdisteet ovat kantayhdisteita, joissa ei ole aminohapposubstituenttia. Kaytannollisesti katsoen kaikissa tapauksissa aminohappojohdannainen on paremmin liukeneva veteen, kloorivetyhappoon ja fysiologiseen suo-laliuokseen (saliini) kuin kantayhdiste, jolloin sita on 25 helpompi kasitella ja antaa ja siita on helpompi muodos-! taa suonensisaisesti annettavia valmisteita.

Kun aminohappojohdannaisia annetaan in vivo, niiden teho on yhta hyva tai parempi kuin kantayhdisteiden. Sen si-30 jaan on todettava, etta in vitro -aktiivisuudet laskivat kaikilla yhdisteillå kantayhdisteisiin verrattuna (tulok-sia ei esitetty tasså) .

ii 9 91636

Testatut yhdisteet ovat seuraavan kaavan xnukaisia: Y ο

F Λ. ^A^^COOH

5 TT 1 z Δ jossa substituentit tarkoittavat seuraavaa: 10 yhdiste X Y Z R, 12a CF H RU'V/X NH2 12d CF H " L-Ala 12 i CF H " L-Phe 15 13a CH H " NH2 13b CH H " L-Ala 13c CH H " Gly 13d CH H " L-Phe 13 e CH H " L-Lys 2 0 14a CH NH2 " NH2 14b CH NH2 " L-Ala 14 c CH NH2 " Gly lb CH H / \ tf_N - 4 CF NH2 Η3°7—y N N- ___ H 3 __ lb = Ciprofloksasiini 4 = Sparfloksasiini 25 91636 10

Taulukko 1 Tutkittujen yhdisteiden liukoisuus mg/ml yhdiste H20 0,1N Hel saliini 5 12a 15 3,0 2,4 12d 31 7,2 25 12 i 31 7,2 21 13a 22 1,4 12 13b >100 >100 >100 10 13c >100 >100 >100 13d 44 9,2 68 13e 83 66 >100 14a 2,4 0,1 3,2 14b 10 2,8 35 15 14c 17 3,5 66 lb 42 2,3 90 4 0,09 0,02 0,63 5 11 91636

Taulukko 2 In vivo -aktiivisuus hiirellå, pd^, mg/kg annettuna oraalisestl (PO) ja subkutaanisesti (SC) E. coli S. pneumoniae P. aeruginosa PO SC PO SC PO sc 12a 1 0,2 15 6 7 3 12d 2 0,3 13 9 13 2 10 12 i 5 1 - 13a 3 0,3 43 4 40 5 13b 5 0,5 >100 3-- 13c - - >100 18-- 13d 5 1 > 50 5 15 13e 10 1 >100 12-- 14a 2 0,4 20 9 16 4 14b 1 0,3 16 8 16 4 14c 1 0,4 29 16 lb 1 0,3 200 29 15 4 20 4 1 0,4 14 13 14 7

Taulukon 2 mukainen koe suoritettiin kayttamalla 8-16 hiirtå annostasoa kohti hyvin tunnetun menetelman mu-25 kaan, joka on esitetty julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, s. 89-94, Heifetz et al., ja arvot on ilmoitettu PDS0 mg/kg. PD}0 tarkoittaa keskimaa-raista suojaavaa annosta.

30 Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annos- 91636 12 taa monissa erilaisissa oraalisissa, parenteraalisissa tai topikaalisissa annosmuodoissa. Alan ammattimiehille on selvaå, ettå seuraavat annosmuodot voivat sisaltåå aktiiviaineena joko kaavan I mukaisen yhdisteen, sen 5 optisen isomeerin tai kaavan I mukaisen yhdisteen vas-taavan, farmaseuttisesti hyvåksyttavan suolan.

Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tåsså kek-sinnossa kuvatuista yhdisteistå inertit, farmaseuttisesti 10 hyvaksyttavåt kantoaineet voivat olla joko kiinteita tai nestemåisiå. Kiinteåmuotoisia valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tarkkelyskapselit, suppositoriot ja voiteet. Kiintea kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myos laimennus-15 aineina, makuaineina, sideaineina tai tablettia hajot-tavina aineina; se voi olla myos kapseloiva aine. Jau-heissa kantoaine on hienojakoinen, kiintea aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Table-tissa aktiiviyhdiste on sekoitettu tarvittavat sitovat 20 ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suh- teissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisaltåvat mieluimmin 5-10 %:sta noin 70 %:iin aktiiviainetta. Sopivia kiinteita kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, soke-25 ri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tarkkelys, liivate, : tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisel- luloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Kasite "valmiste" sisaltaa aktiivisen aineosan ja kan-toaineena kaytetyn kapselointiaineen yhdistelman kapselin 30 muodostamiseksi, jossa aktiiviaine (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ymparoity kantoaineella, joka on siten yhteydessa aktiiviaineeseen. Sama koskee myos tarkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tarkkelyskap-seleita ja kapseleita voidaan kayttaa oraaliseen annos-35 tukseen sopivina, kiinteina annosmuotoina.

Nestemaisia valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja 91636 13 emulsiot. Esimerkkinå voidaan mainita vesi tai vesi-pro-pyleeniglykoliliuokset parenteraaliseen injektioon. Tållaiset liuokset valmistetaan biologisille systeemeille hyvaksytylla tavalla (isotonisuus, Ph, jne.)· Nestemåiset 5 valmisteet voidaan valmistaa myos liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Oraaliseen kayttoon sopi-vat, vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisaamålla haluttaessa sopivia våriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja sakeut-10 tamisaineita. Oraaliseen kayttoon sopiva, vesipitoinen suspensio voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen yhdessa viskoosisen aineen, t.s. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyy-liselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja 15 muiden, hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.

Voidevalmisteet sisaltavat kaavan I mukaisen yhdisteen raskasmetallisuoloja yhdessa fysiologisesti hyvaksyttavån kantoaineen kanssa. Kantoaine on mieluimmin tavanomainen 20 veteen dispergoituva hydrofiilinen tai oljy-vedesså- kantoaine, erityisesti se on tavanomainen puolipehmea tai voidemainen veteen dispergoituva tai veteen liukeneva oljy-vedessS-emulsio, joka voidaan levittaa vahingoit-tuneelle palaneelle iholle tai infektoituneelle pinnalle 25 mahdollisimman helposti. Sopivat koostumukset voidaan valmistaa pelkastaan yhdistamålla tai homogeenisesti sekoittamalla hienojakoiset yhdisteet hydrofiilisen kantoaineen tai perusaineen tai voiteen kanssa.

30 Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikkoannosmuodos-sa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikkoannoksiin, jotka sisaltavat sopivat maarat ak-tiiviainetta. Yksikkoannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisaltaessa erilaiset mSSråt valmis-35 tetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita, jauheita pienpulloissa tai ampulleissa ja voiteita tuu-beissa tai sailioissa. Yksikkoannosmuoto voi olla myos 14 91636 itse kapseli, tårkkelyskapseli , tabletti, geeli tai voide tai se voi olla sopiva maara mita tahansa naita pakattuja muotoja.

5 Aktiiviaineen maara valmisteen yksikkoannoksessa voi vaihdella tai sitå voidaan såataa 1 mg:sta 100 mg:aan tietyn annostuksen ja aktiiviaineen tehon mukaan.

Terapeuttisessa kaytossa hoidettaessa bakteeri-infek-10 tioita taman keksinnon mukaisessa farmaseuttisessa mene-telmassa yhdisteitå annostetaan siten, etta alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg kiloa kohti paivassa. Påivittåinen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg kiloa kohti, on edullinen.

15

Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja kayte-tysta yhdisteesta. Sopivan annoksen maarittaminen tietys-sa tilanteessa on alan ammattimiehen tehtavissa. Yleensa 20 hoito aloitetaan pienemmillå annoksilla, jotka ovat vahemman kuin yhdisteen optimiannos. Sen jalkeen annosta lisåtåån vahan kerrallaan, kunnes optimivaikutus niisså olosuhteissa saavutetaan. Mukavuussyistå påivan koko-naisannos voidaan haluttaessa jakaa ja annostaa paivan 25 aikana.

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat menetelmia keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

30 Esimerkeissa 3 ja 4 reaktiot on esitetty vastaaville naftyridiiniyhdisteille, joita kuvataan taman hakemuksen kantahakemuksessa.

l! 91636 15

Esimerkki 1 7-Γ 3-Γ(2-amino-l-oksopropvvli)amino1-l-pvrrolidinvvli1-1-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinolii-ni-karboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Γl-metvvli-2-okso-2-r f(1-fenvvlimetvvli)-3-pvrrolidinvv-lil-aminoletvvlilkarbamiinihapon 1.l-dimetvvlietvvlieste-ri fisomeerien seosl 10 Liuokseen, jossa oli 9,46 g (50 mxnoolia) tert.-butok- sikarbonyyliamino-L-alaniinia (Sigma) 100 ml:ssa aseto-nitriilia, lisattiin 8,1 g (50 mmoolia) 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolia. Sen jalkeen, kun kaasun kehittyminen loppui, reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa yksi tuntia 15 ja annettiin seistå huoneen lampotilassa 18 tuntia.

Reaktioseos jaahdytettiin 0 °C: seen ja kasiteltiin 8,8 g:lla (150 mmoolia) l-bentsyyli-3-pyrrolidiiniamiinia (J.Med. Chem. , 24., 1229 (1981)). Reaktioseosta sekoitet-tiin huoneen lampotilassa 3 tuntia ja liuotin poistettiin 20 tyhjossa. Jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 16,1 g otsikossa mainittua yhdistetta, joka ki-teytyi seisotettaessa ja jonka sul.p. 83-85 °C.

25 Γl-metvvli-2-okso-2-Γ(3-pyrrolidinvyli)amino1etyvli1kar-. bamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seosl

Liuos, jossa oli 6,9 g (20 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-[[(l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli]amino]etyyli]kar-30 bamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria 100 ml:ssa meta-nolia, kasiteltiin 1,0 g:lla 20%:ista palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravisteltiin 18 tuntia vetyatmosfaa-rissa paineessa, joka oli 231,7-363,4 kParta (33,6- 52,7 psi), ja lampotila oli 23,5-27,0 °C. Katalysaattori 35 poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, saatiin 5,0 g otsikossa mainittua yhdistetta viskoosisena nesteena.

16 91636 l-svklopropyyli-7-Γ 3-Γ Γ 2-Γ fί1.1-dimetvvlietoksilkarbonvv-lil-amino1-1-oksopropvvli1 amino1-1-pvrrolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo (isomeerien seos) 5

Suspensiota, jossa oli 1,4 g (50 mmoolia) 1-syklopropyy-li-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbok-syylihappoa, 1,92 g (7,5 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,Ι-ΙΟ dimetyylietyyliesteriå, 1,5 g (15 mmoolia) trietyyli- amiinia ja 75 ml asetonitriilia, kuumennettiin palautus-jåahdyttåen 5 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåånnos jaettiin kloroformiin ja veteen (250 ml kumpaa-kin) ja hapotettiin 6,0 M kloorivetyhapolla pH-arvoon 2,0 15 0 °C:ssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 2,4 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 185-187 °C.

7-Γ 3-Γf 2-amino-l-oksopropvvli)amino!-1-pyrrolidinvvli1-1-20 svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinolii-nikarboksvvlihapon monohvdrokloridi

Liuosta, jossa oli 2,3 g (4,4 mmoolia) l-syklopropyyli-7-[3—[[2—[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino)-l-okso-25 propyyli]-amino]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa seoksessa, jossa oli 25 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 25 ml etanolia, kuumennettiin palautusjåahdyttaen kaksi tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjossa ja jaånnos hierrettiin 30 etanoli/eetterin (100 ml, 1:1) kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetterilla, ‘ eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 1,6 g otsikos sa mainittua yhdistetta, sul.p. 238-240 °C.

II

91636 17

Esimerkki 2

Seka fS-(R*.S*n- etta rs-(R*.R*n-7-r3-r (2-amino-l-oksopropvvlilaminol-l-pvrrolidinwlil -1-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvliha-5 pon monohvdrokloridin enantioselektiivinen svnteesi (SI-3-hvdroksipvrrolidiini

Liuos, jossa oli 22,5 g (105 mmoolia) l-bentsyyli-3(S)-10 pyrrolidinolin (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108. 2049) hydro-kloridia 400 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 2,0 gtlla 20%:ista palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravistel-tiin 21 tuntia vetyatmosfåarisså lampotilan ollessa 23-26,5 °C ja paineen 333,7-353 Kpa:ta (48,4-51,2 psi).

15 Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten lapi ja liuotin poistettiin tyhjosså, saatiin 12,9 g otsikossa mainittua yhdistettå vaaleankeltaisena oljyna.

(R)-3-hvdroksipvrrolidiini 20

Noudatettiin edella kuvattua menetelmaå ja kåytettiin 30.4 g (142 mmoolia) l-bentsyyli-3(R)-pyrrolidinolin (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108. 2049) hydrokloridia, 600 ml metanolia ja 3,0 g 20%:ista palladium/hiilella-kataly- 25 saattoria, saatiin 14,8 g otsikossa mainittua yhdistetta vaaleankeltaisena oljyna.

(R)-3-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlime-tvvliesteri 30

Liuos, jossa oli 10,2 g (82,6 mmoolia) R-3-hydroksipyr-rolidiinihydrokloridia (Chem.Letts., 1966. s. 893-896) 50 ml:ssa vetta, jååhdytettiin 0 °C:seen ja kSsiteltiin 22.5 ml:11a (90 mmoolia) 4,0 N natriumhydroksidia. Neut-35 raali liuos kasiteltiin tipoittain 15,6 g:lla (87 mmoolia) karbobentsyylioksikloridia, pH pidettiin arvossa 11,0±0,5 lisåamalla tipoittain 87 ml 1,0 N natriumhydrok- 18 91636 sidia ja lampotila pidettiin alle 5 °C suola-jaahauteel-la. Kun lisåys oli kokonaan suoritettu, seosta sekoitet-tiin 5 °C:ssa kaksi tuntia ja såilytettiin 5 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kyllåstettiin natriumkloridilla ja 5 uutettiin etyyliasetaatilla (2x500 ml). Yhdistetyt or-gaaniset kerrokset pestiin 1,0 N natriumhydroksidilla (4x50 ml), vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,5 g otsikossa mainittua yhdistetta.

10 (S)-3-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlime- tvvliesteri

Kun edella esitetty menetelma toistettiin kayttaen 12,4 g (0,1 moolia) (S)-3-hydroksipyrrolidiinihydrokloridia, 15 saatiin otsikossa mainittua yhdistetta 20,1 g.

(R)-3-f(metvvlisulfonvvliloksi1-1-pvrrolidiinikarbok-svvlihapon fenvvlimetvvliesteri 20 Liuos, jossa oli 17,5 g (84 mmoolia) (R)-3-hydroksi-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria 150 ml:ssa kuivaa pyridiinia, jaahdytettiin 5 °C:seen ja kasiteltiin tipoittain 11,5 g:11a (0,1 moolia) metaani-sulfonyylikloridia lampotila pidettiin 5 °C:ssa. Reak-25 tioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa kaksi tuntia ja pidettiin ' 5 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseoksen annettiin lammeta huoneen lampotilaan kolmen tunnin ajan ja liuotin pois-tettiin sen jalkeen tyhjossa. Jaannos jaettiin etyyliase-taattiin ja veteen (500 ml kumpaakin) ja vesikerros 30 uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt or- gaaniset kerrokset pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja / haihdutettiin tyhjossa, saatiin 21,2 g otsikossa mainit tua yhdistetta.

II

91636 19 (SI-3-Γ(metvvlisulfonvvliloksil-1-pvrrolidiinikarbok-svvlihapon fenvvlimetvvliesteri

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 19,7 g 5 (89 mmoolia) (S)-isomeeria, saatiin otsikossa mainittua yhdistetta 26,2 g.

f SI-3-atsido-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 10

Liuos, jossa oli 20,5 g (72 mmoolia) (R)-3-[(metyylisul-fonyyli)oksi]-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylime-tyyliesteria 100 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, kasiteltiin 6,5 g:lla (0,1 moolia) natriumatsidia ja 15 kuumennettiin 90 °C:ssa nelja tuntia. Liuotin poistettiin suurtyhjossa 50 °C:ssa ja jaannos jaettiin etyyliasetaat-tiin ja veteen (250 ml kumpaakin). Vesikerros uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-20 tiin tyhjossa, saatiin 16,2 g otsikossa mainittua yhdistetta .

-3-atsido-l-Pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 25

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 21,0 g (70 mmoolia) (S)-isomeeria, saatiin 15,2 g otsikossa mainittua yhdistetta.

30 (S)-3-amino-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvv liesteri

Liuos, jossa oli 14,7 g (60 mmoolia) (S)-3-atsido-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria 200 35 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 1,0 g:lla Raney-nikkelia ja ravisteltiin vetyatmosfaarissa 341,3-351,6 kPa:n (49,5-51 psi) paineessa ja 25,3-29,5 °C:n lampotilassa 9 tuntia.

91636 20

Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 13,2 g otsikossa mainittua yhdistetta.

5 (R)-3-amino-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvv- liesteri

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kåyttaen 15,1 g (61 mmoolia) (R)-isomeeria, saatiin 13,4 g otsikossa 10 mainittua yhdistetta.

(S)-3-ff(1,1-dimetvvlietoksi)karbonvvlilaminol-1-pyr-rolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 15 Liuokseen, jossa oli 13,7 g (60 mmoolia) (S)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria seok-sessa, jossa oli 59 ml 1,0 N natriumhydroksidia ja 90 ml tert.-butanolia, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 13,1 g (60 mmoolia) di-tert.-butyylidikarbonaattia 20 20 ml:ssa tert.-butanolia, låmpotila pidettiin alle 40 °C. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lampotila 18 tunnin kuluessa ja tert.-butanoli haihdutettiin tyhjossa. Jaannbs jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen (250 ml kumpaakin) ja vesikerros uutettiin uudestaan etyyliase-25 taatilla (250 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 18,2 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 124-125 °C.

3 0 (R)-3-Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksi)karbonvvli1aminol-1-pyr- rolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 17,6 g (80 mmoolia) (R)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon 35 fenyylimetyyliesteria, saatiin 24,8 g otsikossa mainittua yhdistetta.

21 91636 CSI-3-Γ Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvvli1 amino1 pyrrolidii-ni

Liuos, jossa oli 17,7 g (55,2 mmoolia) (S)-3-[ ( (1,1-5 dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-pyrrolidiinikarbok-syylihapon fenyylimetyyliesteria 400 ml:ssa metanolia, kåsiteltiin 2,0 g:lla 20%:ista palladium/hiilella-kataly-saattoria ja ravisteltiin yksi tunti vetyatmosfåårisså 22-26,5 °C:n lampotilassa ja 310,3-348,2 Kpa:n (45-50,5 10 psi) paineessa. Liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 10.1 g otsikossa mainittua yhdistetta.

(R)-3-Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksil karbonyyli Ίaminolpvrrolidii-ni 15

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 22,4 g (70 mmoolia) (R)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino ]-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria, saatiin 12,5 g otsikossa mainittua yhdistetta.

20 (SI-l-svklopropvvli-7-Γ 3-Γ Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvvli 1-amino1-l-pvrrolidinvvlil-6.8-difluori-1,4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon etvvljesteri 25 Liuosta, jossa oli 12,5 g (40 mmoolia) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihapon etyyliesteria, 8,9 g (48 mmoolia) (S)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]pyrrolidiinia, 8.1 g (80 mmoolia) trietyyliamiinia ja 75 ml asetonit-30 riiliå, kuumennettiin palautusjaåhdyttaen 18 tuntia.

Reaktioseos jåahdytettiin 5 °C:seen ja kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin asetonitriililla, eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 19,0 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 148-151 °C.

35 22 91636 (RI-l-svklopropvvli-7-Γ 3-Γf(1.1-dimetwlietoksilkarbonw-li1-amino1-1-pvrrolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihapon etwliesteri 5 Kun edellS esitetty reaktio suoritettiin kayttåen 15,6 g (50 mmoolia) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria, 10,2 g (55 mmoolia) (R)-3-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]-aminojpyrrolidiinia, 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 10 ja 100 ml asetonitriiliå, saatiin 23,8 g otsikossa mai-nittua yhdistetta.

(S)-7-Γ 3-(aminol-1-pvrrolidinvvli1-l-svklopropvvli-6.8-di-fluori-1.4~dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon 15 etwliesteri

Liuosta, jossa oli 23,9 g (50 mmoolia) (S)-1-syklopropyy-li-7-[3-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-pyr-rolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-20 nikarboksyylihapon etyyliesteria 150 ml:ssa trifluori- etikkahappoa, sekoitettiin huoneen lampotilassa 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos hierrettiin 5%risen natriumbikarbonaatin kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin 5%risella natriumbikar-25 bonaatilla, vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 17,8 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 227-228 °C.

(RI-7-r 3-(amino1-1-pvrrolidinvvli1-l-svklopropyyli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvYlihapon 3 0 etwliesteri

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 19,1 g (40 mmoolia) (R)-l-syklopropyyli-7-[3-[[(1,l-dimetyylietoksi) -karbonyyli]amino]-l-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-35 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyylies teria, saatiin 14,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.

II

91636 23 ΓS-(R*,R*11-l-svklopropwli-7-r3-r Γ2-Γ f(1-dimetwlietok-si)-karbonvvlil amino1-l-oksoproowlil amino 1-1-pvrrolidi-nvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihapon etvvliesteri 5

Liuos, jossa oli 8,76 g (50 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-alaniinia, 5,1 g (50 mmoolia) N-metyylimorfoliinia ja 100 ml asetonitriilia, jååhdytettiin -20 °C:seen ja kasitel-tiin tipoittain 6,9 g:11a (50 mmoolia) isobutyylikloori-10 formiaattia, lampotila pidettiin alle -10 °C. Muodostu-nutta sameaa seosta sekoitettiin -10±5 °C:ssa yksi tunti ja kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 18,9 g (50 mmoolia) (S)-7-[3-(amino)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 15 etyyliesteria 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sen annettiin lammeta huoneen lampotilaan, jossa sita sekoitettiin 8 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåannos hierrettiin veden kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin 20 vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 25,2 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 100 - 105 °C.

rR-(R*.S*11-l-svklopropwli-7-r3-r Γ2-Γ f i 1.1-dimetvvli-etoksil-karbonvvlilamino1-1-oksopropvvlilamino1-1-pvr-25 rolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliini- karboksvvlihapon etvvliesteri

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 7,0 g (40 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-alaniinia, 4,1 g (40 30 mmoolia) N-metyylimorfoliinia, 5,5 g (40 mmoolia) isobu-tyyliklooriformiaattia, 15,1 g (40 mmoolia) (R)-7-[3-(amino)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria kaikkiaan 100 ml:ssa asetonitriilia ja 100 ml:ssa 35 metyleenikloridia, saatiin 19,6 g otsikossa mainittua yhdistetta.

24 91636 f S— (R*.R*) 1-7-Γ3-Γ (2-amino-l-oksopropwli)amino'l-l-pvr-rolidinvvli1-l-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Liuos, jossa oli 27,4 g (50 mmoolia) [S-(R*,R*) ]-1-syk-lopropyyli-7-[3-[[2 — [[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-amino]-l-oksopropyyli]amino]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria 200 ml:ssa etanolia ja 100 ml:ssa 1,0 M 10 kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jaannos hierret-tiin 100 ml:n kanssa etanolin ja eetterin l:l-seosta. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/-eetterilla (1:1), eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, 15 saatiin 17,9 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 127-130 °C.

rR-fR*.S*1 1-7-Γ3-Γ f2-amino-l-oksopropwlilaminol-1-pvr-rolidinvvli1-l-svklopropvvli-6,8-difluori-1.4-dihvdro-4-20 okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohvdrokloridi

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kåyttaen 16,4 g (30 mmoolia) [R-(R*,S*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[[2-[[(l,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-oksopropyyli]amino]l-25 pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihapon etyyliesteria, 60 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 125 ml etanolia, saatiin 10,4 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 210-214 °C.

Il 91636 25

Esimerkki 3 7-Γ 3-Γ f(2-amino-l-oksopropvvli)aminoImetvvli 1-3-roetvvlil-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-1,8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Γl-metvvli-2-ΓΓ(3-metvvli-l-(fenvvlimetyyli)-3-pvrrolidi-nvvlilmetvvli1aminol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seos) 10 Liuos, jossa oli 14,1 g (75 mmoolia) tert.-butoksikar-bonyyli-L-alaniinia 135 ml:ssa kuivaa asetonitriilia, kasiteltiin 12,5 g:lla (77 mmoolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti ja kun kaasun kehittyminen loppui reaktioseosta kuumen-15 nettiin 60 °C:ssa yksi tunti, jaahdytettiin huoneen larapotilaan ja kasiteltiin 14,2 g:lla (70 mmoolia) 3-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jaannos jaettiin etyyli-20 asetaattiin ja veteen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 23,9 g otsikossa mainittua yhdistetta.

Γl-metvvli-2-Γf(3-metvvli-3-pyrrolidinvvli1metvvli1ami-25 nol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1,1-dimetvvlietvvlieste- ri (isomeerien seosl

Liuos, jossa oli 23,1 g (61,6 mmoolia) (l-metyyli-2-[[(3-metyy1i-1-(fenyy1imetyy1i) -3-pyrrolidinyyli)metyyli)ami-30 no]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyylieste- riå 400 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 3,0 g:lla 20%:ista • palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravisteltiin vety- atmosfåarissa 22-26 °C:n lampotilassa ja 335,8-368,2 Kpa:n (48,7-53,4 psi) paineessa 2,5 tuntia. Katalysaat-35 tori poistettiin suodattamalla Celiten låpi ja suodos haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.

91636 26 7-Γ3-ΓΓΓ2-ΓΓ(1.1-dimetvvlietoksilkarbonvvli1 amino1-1-okso-propvvli1aminolmetvvli1-3-metvvli-l-pvrrolidinvvli1 -l-svklopropvvli-6-fluori-l,4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvri-diini-3-karboksvvlihappo (isomeerien seosl 5

Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,3 mmoolia) 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 2,43 g (8,5 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-metyyli-3-pyrrolidinyyli)metyyli]amino]-2-oksoetyy-10 lijkarbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriå, 1,3 g (13 mmoolia) trietyyliamiinia ja 50 ml asetonitriilia, kuu-mennettiin palautusjaahdyttaen 3 tuntia. Liuotin poistet-tiin tyhjossa ja jaannos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedella, kuivattiin 15 (MgSOJ ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistetta.

7-Γ 3-Γ Γ(2-amino-l-oksopropvvlilaminolmetvvlil-3-metvvli--l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro4-20 okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi (isomeerien seos)

Suspensiota, jossa oli 2,6 g (4,9 mmoolia) 7-[3-[[[2-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]aroino]-l-oksopropyyli]-25 amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyy-. li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok- syylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria 50 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautus jaahdyttaen 3 tuntia. Muodostunut liuos suodatettiin 30 lasivillakerroksen låpi liuoksen kirkastamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jåånnos hierrettiin etano-. li/eetteri-seoksen kanssa (30 ml kumpaakin) ja kiinteå aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetteri-seoksella (1:1), eetterillå ja kuivattiin tyhjossa, 35 saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 270-272 °C.

91636 27

Kayttåen esimerkisså 3 esitettyå reaktiosarjaa, valmis-tettiin seuraavat yhdisteet: 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyy-li-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-5 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydro-kloridi, (3a); 7-[3-[C(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 10 233 -235 °C, (3b), ja 5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohyd-rokloridi, (3c).

15

Esimerkki 4 7-Γ3-Γ f2-amino-l-oksopropvvli)amino1-1-pvrrolidinvvlil-1-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridii-ni-3-karboksvvlihapon monohydrokloridi 20 1- svklopropvvli-7-r3-r Γ2 — Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksilkarbonvv-li1-amino1-1-oksopropvvlilamino1-1-pvrrolidinvvlil-6- fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l,8-naftvridiini-3-karboksvvli-happo (isomeerien seosl 25 i Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 1,7 g (6,6 mmoolia) [l-metyyli-2-okso- 2- [(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,Ι-ΙΟ dimetyylietyyliesteria, 1,4 g (13,5 mmoolia) trietyyli- amiinia ja 70 ml asetonitriilia, kuumennettiin palautus-jaahdyttaen 3 tuntia, jonka jalkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jaannos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen 35 kerros erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjosså, saatiin 2,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.

28 91636 7- Γ 3- r (2-amino-l-oksopropvvli] aminol -1-pvrrolidinvvlil -1-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridii-ni-3-karboksvvlihapon monohydrokloridi (isomeerien seos) 5 Suspensiota, jossa oli 2,0 g (4,0 mmoolia) 1-syklopropyy-li-7-[3-[[2—[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-oksopropyyli]amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (isomeerien seos) seoksessa, jossa oli 25 ml etanolia ja 25 ml 10 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjåahdyttaen kaksi tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen lapi ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jåånnos hierrettiin etanolin ja eetterin seoksen kanssa (25 ml kumpaakin) ja kiinteå aine poistettiin suodatta-15 malla. Pestiin etanolin ja eetterin 1:1-seoksella, eet-terilla ja kuivattiin tyhjosså, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 222-224 °C.

Kayttaen esimerkissa 4 esitettya reaktiosarjaa, valmis-20 tetaan seuraavat yhdisteet: 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-ni-karboksyylihapon monohydrokloridi, (4a); 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-25 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 218-221 °C, (4b) ; ja 5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 30 228-230 °C, (4c).

Esimerkki 5

Lahtemållå kiraalisten aminohappojen ja pyrrolidiinisivu-ketjuenantiomeerien erilaisista kombinaatioista, valmis-35 tettiin, kayttaen edella kuvattuja menetelmiå, seuraavat yhdisteet, joilla on esitetty stereokemia: 7-[3-[(aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopro-

II

91636 29 pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-hapon hydrokloridi, (6), sul.p. 208-210 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluo-5 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydro kloridi, (9), sul.p. 190-193 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrok-10 loridi, (10), sul.p. 200-202 °C, 7-[3-[(aminoasetyy1i) amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6 ,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihapon hydrokloridi, (12), sul.p. 273-274 °C, 5-amino-7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-15 pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd- ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (13), sul.p. 271-273 °C, 7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]- 3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-20 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydroklo ridi, (14), sul.p. 268-270 °C, [R—(R*,S*)]— ja [S-(R*,R*)]—7—[3 — [(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydroklo-25 ridi, (16j, sul.p. 218-220 °C, 7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, sul.p. 287-289°C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-30 okso-3-f enyy1ipropyy1i) amino]metyy1i]-3-metyy1i-1-pyr- rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (17), sul.p. 223-225 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-35 fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyy- li]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (19), sul.p.

30 91636 268-271 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyy-li]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-5 liinikarboksyylihapon hydrokloridi, (20), sul.p. 195-198 °C, [R-(R*,S*)]-5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (21j / 10 sul.p. 267-272 °C, [S-(R*,R*)]-5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (22.) , sul.p. 228-230 °C, 15 [R-(R*,S*)]— ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-okso-3- fenyyli-propyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6, 8-di-f luori-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapon hydrokloridi, (26), sul.p. 217-219 °C, [R-(R*, R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyy-20 li)-amino1metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklo-propyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapon hydrokloridi, (28), [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli) -amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklo-25 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok syylihapon hydrokloridi, (29), [R—(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluo-ri-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydro-30 kloridi, (31), sul.p. 190-192 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]—7—[3—[(2-amino-l-okso-3-fe-nyyli-propyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli- 6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (12.) t sul.p. 197-200 °C, 35 5-amino-7-[3-[(aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1- syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihapon hydrokloridi, (34.) .

Claims (2)

91636 31

1. Menetelma farmakologisesti aktiivisten kinoloni-3-kar-boksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava *3 %AjVc°2R R4--Oj (I) u Δ jossa X on CH tai CF, Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai alkali- tai maa-alkalimetallikationi, R3 on vety tai metyyli,

0 NH, II 1 R4 on - ( CH2 )nNH-C-CH , jossa n on 0 tai 1 ja Ré on vety, 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylilla, ja niiden optisesti aktiivisten isomeerien tai farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta a) yhdiste, jonka kaava on III ί o F \ X. JL . CO , R Δ jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa, 32 91636 Κ . Ο ΝΗ , ' II I ^ /--------ί ( ' Μ , I Ν 11 - 1 ' - 1' II (IV) It I ' ’ li - Ν ’ \___ 6 jossa η ja Rj tarkoittavat samaa kuin edella, ja jossa α-aminoryhmå on suojattu, ja suojaryhmS poistetaan happo-hydrolyysilla tai katalyyttisesti hydraamalla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste Y o NHo F- A 1 C°2R (II) Η ΊΟΙ >1 N X N ^ Λ saatetaan reagoimaan kaavan V HOC-CH-R« O NHPro mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edella ja Pro tarkoittaa suojaryhmaa, aktivoidun hapon lasnaollessa, ja suojaryhma poistetaan happohydrolyysillå tai katalyyttisesti hydraa-malla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tun-netuilla menetelmillå farmaseuttisesti hyvaksyttavåksi emåssuolakseen tai happoadditiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, etta valmistetaan 7-[3-[(2-amino-l-oksopro-pyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-di-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen optinen isomeeri. II 33 91 636