FI91636C - Method for preparing antibacterial quinolone compounds - Google Patents

Description

9163691636

Menetelmå antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmis-tamiseksi (Jakamalla erotettu ph:sta 88 3807) 5 7-amino-6-fluori- ja 7-amino-6,7-difluori-kinoloni-3-karboksyylihapot ja 7-amino-6-fluori-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapot ovat erityisen tunnettuja siitå, ettå niilla on tehokas antibakteerinen aktiivisuus erityisesti 10 in vitro gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Vastaavat 7-amino-pyrrolidinyyli-kinolonit ja edella olevaa tyyppia olevat naftyridiinit ovat osoittaneet omaavansa tåman tehokkaan aktiivisuuden gram-positiivisia bakteereita vastaan.Process for the preparation of antibacterial quinolone compounds (Separated from pH 88,3807) 5 7-Amino-6-fluoro and 7-amino-6,7-difluoro-quinolone-3-carboxylic acids and 7-amino-6-fluoro-1 8-Naphthyridine-3-carboxylic acids are particularly known for their potent antibacterial activity, especially against gram-negative bacteria in vitro. The corresponding 7-amino-pyrrolidinylquinolones and naphthyridines of the above type have been shown to have this potent activity against gram-positive bacteria.

1515

Tastå huolimatta monet edella mainituista yhdisteistå eivåt omaa tehokasta aktiivisuutta, testattaessa in vivo.Nevertheless, many of the aforementioned compounds do not have potent activity when tested in vivo.

Nyt on todettu, ettå lisååmållå α-aminohappo tunnettuihin 7-aminosubstituentteihin, antibakteerinen aktiivisuus in 20 vivo yllåttåen lisååntyy, kun tållaisia yhdisteitå annos-tetaan sekå oraalisesti ettå subkutaanisesti.It has now been found that the addition of an α-amino acid to known 7-amino substituents surprisingly increases the antibacterial activity in vivo when such compounds are administered both orally and subcutaneously.

Nåin olien tåmå keksinto koskee uusia kinoloni-3-karbok-syylihappoja, joilla on kaava I 25Thus, the present invention relates to novel quinolone-3-carboxylic acids of formula I

: ·:· sXVc02R: ·: · SXVc02R

” Δ jossa X on CH tai CF, Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiili- atomia sisåltåva alkyyli tai alkali- tai raaa-alkalimetal- 35 likationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, II i R4 on -(CH2)nNH-C-CH , jossa n on 0 tai l ja I 1 6 91636 2 R1 on vety, 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylilla ja niiden optisesti aktiivisia isomeereja ja farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoad-5 ditiosuoloja.“Δ wherein X is CH or CF, Y is H or NH 2, R is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or an alkali or alkali metal cation, R 3 is hydrogen or methyl, O is NH, II and R 4 is - (CH 2) n NH-C-CH, where n is 0 or 1 and I 1 6 91636 2 R 1 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkyl of 1 to 4 carbon atoms substituted by NH 2 or phenyl, and their optically active isomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Taman keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisaltaa antibak-10 teerisesti tehokkaan maaran kaavan I mukaista yhdistetta yhdesså kantoaineen tai tayteaineen kanssa.The compounds of this invention may be used in a pharmaceutical composition comprising an antibacterially effective amount of a compound of formula I in association with a carrier or excipient.

Koostumukset ovat kayttokelpoisia bakteeri-infektioiden hoitamisessa, jolloin infektiosta karsivålle potilaalle 15 annetaan farmaseuttista koostumusta, joka sisaltaa kaavan I mukaista yhdistetta, yksikkoannosmuodossa.The compositions are useful in the treatment of bacterial infections, wherein a pharmaceutical composition containing a compound of formula I is administered to a patient who is prone to infection in unit dosage form.

Tåma keksinto koskee paaasiallisesti tunnettujen antibak-teeristen 7-amino-kinoloniyhdisteiden sivu-ketjun a-ami-20 nohappojohdannaisia.This invention mainly relates to α-amino-20 acid side derivatives of the side chain of known antibacterial 7-aminoquinolone compounds.

Keksinnossa ot-aminohappoihin kuuluvat luonnollisesti esiintyvat α-aminohapot, niiden D-konformeerit ja muut analogit. Keksinnossa kaytettavia luonnollisesti esiin-25 tyvia α-aminohappoja ovat glysiini, alaniini, valiini, leusiini, isoleusiini, fenyylialaniini ja lysiini.In the invention, the α-amino acids include naturally occurring α-amino acids, their D-conformers and other analogs. Naturally occurring α-amino acids used in the invention include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine and lysine.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissa esiintyvat muut paramet-rit on maaritelty tassa jåljempana.Other parameters present in the compounds of formula I are defined below.

30 "Alkyyli" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, joka sisaltaa merkityn maaran hiiliatomeja. Nain olien "alkyyli" voi olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyy-35 li, heksyyli ja vastaava."Alkyl" is a straight or branched chain hydrocarbon chain containing carbon atoms of the labeled earth. Thus, "alkyl" may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl-35, hexyl, and the like.

Erityisen arvokkaita ovat seuraavat yhdisteet: li 91636 3 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappo tai sen optinen isomeeri ja [S-(R*,S*)]—7—[3—[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyr-5 rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen optinen isomeeri .Of particular value are the following compounds: li 91636 3 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinolinecarboxylic acid or an optical isomer thereof and [S- (R *, S *)] - 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyr-5-rolidinyl] - 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid or an optical isomer thereof.

Taman keksinnon mukaiset ja kaavan I mukaiset yhdisteet 10 voidaan valmistaa siten, ettaThe compounds 10 of this invention and of formula I can be prepared such that

a) yhdiste, jonka kaava on III(a) a compound of formula III

y o Δ jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan 20 IV mukaisen amiinin kanssa, R O NH, 3 II I ^ /--(CM , ) NII-C-CH (XV)y o Δ wherein L is fluorine or chlorine is reacted with an amine of formula 20 IV, R O NH, 3 II I ^ / - (CM,) NII-C-CH (XV)

Π - N - 'RΠ - N - 'R

25 \_! 6 jossa n ja Rj tarkoittavat samaa kuin edella, ja jossa α-aminoryhma on suojattu, ja suojaryhma poistetaan happo-hydrolyysilla tai katalyyttisesti hydraamalla, tai 30 b) kaavan II mukainen yhdiste25 \ _! 6 wherein n and Rj are as defined above, and wherein the α-amino group is protected and the protecting group is removed by acid hydrolysis or catalytic hydrogenation, or b) a compound of formula II

KiåV”·"KiåV "·"

N X' 'NN X '' N

Δ 91636 4Δ 91636 4

saatetaan reagoixnaan kaavan Vreacted with formula V

HOC-CH-R«HOC-CH-R '

Μ IΜ I

Ο NHPro 5 mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa R$ tarkoittaa samaa kuin edellå ja Pro tarkoittaa suojaryhmåå, aktivoidun hapon låsnåollessa, ja suojaryhmå poistetaan happohydrolyysillå tai katalyyttisesti hydraa-10 malla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tun-netuilla menetelmillå farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi emassuolakseen tai happoadditiosuolakseen.Ο with a compound of NHPro 5 or an activated acid thereof, wherein R 8 is as defined above and Pro is a protecting group, in the presence of an activated acid, and the protecting group is removed by acid hydrolysis or catalytic hydrogenation, and the resulting compound is converted, if desired, by known methods. to its female salt or acid addition salt.

Kaavan II mukaiset kinolonit, joilla on vapaa primaarinen 15 tai sekundaarinen aminoryhmå, saatetaan reagoimaan a- aminohapon kanssa kytkentareaktiolla, jossa a-aroinoryhma on suojattu tunnetulla aminosuojaryhmallå, kuten karbok-syylihapporyhmilla, alkoksikarbonyyliryhmilla, kuten tert.-butyylioksikarbonyylilla ja bentsyylioksikarbonyy-20 lilla ja α-axninoryhman karboksyylihapporyhma jatetaan koskemattomaksi tai aktivoidaan happohalogenidiksi, mieluimmin kloridiksi, seka-anhydridiksi tai hydroksisuk-kinesteriksi. Kytkentareaktion aktivaattoria, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiS voidaan kayttaa silloin, 25 kun aminohapon karboksyylihapporyhmaa kaytetaan sellaise-naan. Reaktio tapahtuu, kuten on kuvattu peptidisyntee-seille, lampotilassa, joka on noin 0 °C - noin 100 °C, inertisså liuottimessa, kuten asetonitriilisså, klorofor-inissa, dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ja 30 mahdollisesti protoniakseptorin, kuten emåksen, esim.Quinolones of formula II having a free primary 15 or secondary amino group are reacted with an α-amino acid by a coupling reaction in which the α-arino group is protected by a known amino protecting group such as carboxylic acid groups, α-carbonyloxycarbonyloxy and carboxyl and carboxyl groups such as tert-butyloxy The carboxylic acid group of the -amino group is left intact or activated to an acid halide, preferably a chloride, mixed anhydride or hydroxysuccinester. A coupling reaction activator such as dicyclohexylcarbodiimide S can be used when the carboxylic acid group of the amino acid is used as such. The reaction takes place, as described for peptide syntheses, at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C in an inert solvent such as acetonitrile, chloroform, dichloromethane or dimethylformamide, and optionally a proton acceptor such as a base, e.g.

trietyyliamiinin tai muiden amiiniemåsten låsnåollessa.in the presence of triethylamine or other amine bases.

Edellå esitetyn reaktion jålkeen aminosuojaryhmå poistetaan tunnetuilla menetelmillå. Alkoksikarbonyyliryhmåt 35 esimerkiksi poistetaan happo- tai emåshydrolyysillå ja bentsyy1ioks ikarbonyy1i hydraama11a.After the above reaction, the amino-protecting group is removed by known methods. For example, alkoxycarbonyl groups are removed by acid or base hydrolysis and benzyloxycarbonyl hydration.

91636 591636 5

Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen ja sopivasti suoja-tun kaavan IV mukaisen yhdisteen valillS voidaan suorit-taa inertisså liuottimessa, mieluimmin korotetuissa lSm-potiloissa riittåvån aikaa, jotta reaktio tapahtuu kMy-5 tannollisesti katsoen tåydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, 1,5-diat-sabisyklo[5.4.0]undekeeni-5 (DBU) tai pikoliinin lasnaol-10 lessa.The reaction between a compound of formula III and a suitably protected compound of formula IV may be carried out in an inert solvent, preferably in elevated 1Sm patients, for a time sufficient for the reaction to proceed to completion in kMy-5. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, a tertiary amine such as triethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene-5 (DBU) or picoline.

Tavallisia liuottimia tåhån reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, eta-noli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformami-15 di, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan kayttaa myos liuotinseoksia.Common solvents for this reaction include unreacted solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, pyridine, picoline, water and the like. Solvent mixtures can also be used.

Tavallisesti reaktiolampotilat ovat noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen, korkeammat lampotilat vaativat tavallisesti 20 lyhyemmat reaktioajat.Usually the reaction conditions are from about 20 ° C to about 150 ° C, higher temperature conditions usually require 20 shorter reaction times.

Suojaryhman poistaminen voidaan tehda kuten edellå mai-nittiin joko in situ tai kaavan I mukaisen tuotteen eristamisen jalkeen.Deprotection can be performed as mentioned above either in situ or after isolation of the product of formula I.

2525

Koska taman keksinnon mukaisissa yhdisteissa esiintyy a-aminoryhma, ne kaikki ovat mahdollisesti aktiivisissa muodoissa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri seka naiden seokset mukaan luettuna raseemiset seokset kuulu-30 vat keksinnon piiriin. Yksittaiset D- ja L-isomeerit valmistetaan mieluimmin kayttamalla luonnollisesti esiin-tyvia L-a-aminohappoja tai niiden D-konformeereja ja muiden α-aminohappojen ollessa kyseessa, erottamalla tallaiset hapot tunnetuilla menetelmilla, jonka jalkeen 35 ne saatetaan reagoimaan jo kuvattujen, peptidikemiassa tavallisesti kåytettyjen menetelmien mukaisesti kaavan II mukaisten yhdisteiden tai mahdollisesti suojatun kaavan 91636 6 IV mukaisen amiinin kanssa.Because the compounds of this invention have an α-amino group, they are all in potentially active forms. The pure D-isomer, the pure L-isomer, and mixtures thereof, including racemic mixtures, are within the scope of the invention. The individual D- and L-isomers are preferably prepared using naturally occurring La-amino acids or their D-conformers and, in the case of other α-amino acids, by separating such acids by known methods, after which they are reacted according to the methods already described commonly used in peptide chemistry. with compounds of formula II or optionally a protected amine of formula 91636 6 IV.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit, diaste-reomeerit, enantiomeerit seka niiden seokset kuuluvat 5 tamån keksinnon piiriin. Edullinen menetelma yksittaisten optisten isomeerien syntetisoimiseksi on valmistaa puh-taat isomeerit R4-ryhmån suhteen, saattamalla mahdollises-ti aktiivinen suojattu α-aminohappo reagoimaan mahdol-lisesti aktiivisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, 10 joka sen jalkeen saatetaan reagoimaan edella esitetylla tavalla kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jonka jalkeen suojaryhma poistetaan.Optical isomers, diastereomers, enantiomers and mixtures thereof of the compounds of formula I are within the scope of this invention. A preferred method of synthesizing individual optical isomers is to prepare pure isomers with respect to the R 4 group by reacting an optionally active protected α-amino acid with an optionally active compound of formula IV, which is then reacted as described above with a compound of formula III. after which the protecting group is removed.

Keksinnon mukaiset yhdisteet pystyvat muodostamaan seka 15 farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoadditio- ja/tai emåssuoloja. Emåssuolat muodostetaan metallien tai amii-nien kanssa, kuten alkali- ja maa-alkalimetal1ien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeja metalleista, joita kaytetaan kationeina, ovat natrium, kalium, mag-20 nesium, kalsium, hopea ja vastaavat. Esimerkkeja sopivis-ta amiineista ovat N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidi-amiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.The compounds of the invention are capable of forming both pharmaceutically acceptable acid addition and / or base salts. Base salts are formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium, silver and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.

25 Farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epaorgaanisten happojen kanssa.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed with organic and inorganic acids.

Esimerkkeja suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, ok-30 saali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoni-, maitohappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan siten, etta vapaa emasmuoto saatetaan kosketukseen riittavan maaran kanssa haluttua happoa joko mono- tai di-, jne. suolan 35 valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emasmuodot voidaan saada uudestaan kasittelemalla suolamuoto emåk-sella. Esimerkiksi voidaan kayttaa vesipitoisen emaksen 91636 7 laimeita liuoksia. Tahan tarkoitukseen sopivia ovat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaat-ti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emasmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin 5 verran tietyilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin emas-xnuotoihin nahden taman keksinnon tarkoituksissa. Kaytta-målla ylimåårin emåsta, jossa R on vety, saadaan vastaava 10 emaksinen suola.Examples of suitable acids for salt formation are hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, lemon, ok-30, malonic, salicylic, malic, gluconic, fumaric, succinic, ascorbic, maleic, methanesulfonic acid, lactic acid and the like. The salts are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to produce either the mono- or di-, etc. salt 35 in the conventional manner. The free base forms can be obtained again by treating the salt form with a base. For example, dilute solutions of aqueous mother 91636 7 can be used. Suitable aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate are suitable for this purpose. The free base forms differ somewhat from their corresponding salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise the salts are equivalent to the corresponding free base forms for the purposes of this invention. Using an additional base where R is hydrogen gives the corresponding 10 basic salt.

Keksinnon mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumat-tomissa seka solvatoiduissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoidut muodot. Yleensa solvatoidut rouodot, mukaan 15 luettuna hydratoidut muodot ja vastaavat ovat ekvivalentte ja solvatoitumattomiin muotoihin verrattuna taman keksinnon tarkoituksissa.The compounds of the invention may exist in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, solvated rays, including hydrated forms and the like, are equivalent to the unsolvated forms for purposes of this invention.

Lahtoaineet, joita kåytetaan kaavan I mukaisten yhdis-20 teiden valmistamiseksi, kuten kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niita voidaan valmistaa menetelmilla, jotka on kuvattu seuraavassa esitetyssa luettelossa esiintyvissa patenteissa ja jul-kaisuissa, jotka taten liitetåan tahan selitykseen viit-25 teena: US-patentti nro 4,617,308; 4,442,101; 4,496,566; 4,649,144; 4,382,937; 4,341,784; 4,663,457; 4,638,067; 4,668,680; 4,657,913; 4,599,334; 4,571,396; EPO-hakemus-julkaisut nro 195135; 167763; 195841; 178388; 191451; 30 172651 ja 215650.The starting materials used to prepare the compounds of formula I, such as the compounds of formulas II, III and IV, are known and can be prepared by the methods described in the following list of patents and publications, which are incorporated herein by reference. 25: U.S. Patent No. 4,617,308; 4,442,101; 4,496,566; 4,649,144; 4,382,937; 4,341,784; 4,663,457; 4,638,067; 4,668,680; 4,657,913; 4,599,334; 4,571,396; EPO Application Publications No. 195135; 167,763; 195,841; 178,388; 191,451; 30 172651 and 215650.

: Taman keksinnon mukaiset yhdisteet, joissa on lisatty a- aminoryhma, ovat tehokkaita antibakteerisia aineita sekå gram-positiivisia etta gram-negatiivisia bakteereita 35 vastaan.: The compounds of this invention with an added α-amino group are effective antibacterial agents against both gram-positive and gram-negative bacteria.

Aminohapon sisåltåvåt yhdisteet ovat "kantayhdisteiden" 8 91636 prodrug-muotoja. Prodrug-muotojen edut liittyvåt niiden parempaan liukoisuuteen ja hyotyosuuteen (bioavailability) , seka joissakin tapauksissa parempaan in vivo -aktii-visuuteen, mika johtuu siita, etta laake siirtyy veren-5 kiertoon nopeammin ja suurempana maarana kuin vastaava kantayhdiste. Aminohappoketjun sisaltava prodrug-yhdiste muuttuu kehossa taydellisesti kantayhdisteeksi.The amino acid-containing compounds are the prodrug forms of the "parent compounds" 8,91636. The advantages of the prodrug forms are related to their better solubility and bioavailability, and in some cases better in vivo activity, due to the fact that the drug enters the blood-5 circulation faster and in a larger amount than the corresponding parent compound. The prodrug compound containing the amino acid chain is completely converted in the body to the parent compound.

Taulukoihin 1 ja 2 on koottu tieteellisessa konferenssis-10 sa "30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" Atlanta, Georgia, 1990 julkaistun tut-kimuksen tuloksia. Tutkimuksessa verrattiin kinoliinien ja naftyridiinien ja vastaavien pyrrolidiinirenkaassa aminohapon sisaltavien yhdisteiden (keksinnon mukaiset 15 yhdisteet) liukoisuutta seka in vitro- ja in vivo -vaiku-tuksia. Taulukossa 1 on esitetty yhdisteiden saatuja liu-koisuusarvoja, taulukossa 2 in vivo -aktiivisuuksia hii-rellå. Taulukoissa "12"-sarja koostuu difluorikinoloneis-ta, "13"-sarja kinoloneista ja "14"-sarja 5-NH2-kinolo-20 neista. Naista a-yhdisteet ovat kantayhdisteita, joissa ei ole aminohapposubstituenttia. Kaytannollisesti katsoen kaikissa tapauksissa aminohappojohdannainen on paremmin liukeneva veteen, kloorivetyhappoon ja fysiologiseen suo-laliuokseen (saliini) kuin kantayhdiste, jolloin sita on 25 helpompi kasitella ja antaa ja siita on helpompi muodos-! taa suonensisaisesti annettavia valmisteita.Tables 1 and 2 summarize the results of a study published at the 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy in Atlanta, Georgia, 1990. The study compared the solubility as well as the in vitro and in vivo effects of quinolines and naphthyridines and the corresponding amino acid-containing compounds in the pyrrolidine ring (compounds of the invention). Table 1 shows the solubility values obtained for the compounds, Table 2 the in vivo activities in mice. In the tables, the "12" series consists of difluoroquinolones, the "13" series of quinolones and the "14" series of 5-NH2-quinolones. Female α-compounds are parent compounds without an amino acid substituent. In virtually all cases, the amino acid derivative is more soluble in water, hydrochloric acid and physiological saline (saline) than the parent compound, making it easier to handle and administer and easier to form. intravenous products.

Kun aminohappojohdannaisia annetaan in vivo, niiden teho on yhta hyva tai parempi kuin kantayhdisteiden. Sen si-30 jaan on todettava, etta in vitro -aktiivisuudet laskivat kaikilla yhdisteillå kantayhdisteisiin verrattuna (tulok-sia ei esitetty tasså) .When amino acid derivatives are administered in vivo, their efficacy is as good or better than that of the parent compounds. However, it should be noted that the in vitro activities decreased for all compounds compared to the parent compounds (results not shown).

ii 9 91636ii 9 91636

Testatut yhdisteet ovat seuraavan kaavan xnukaisia: Y οThe compounds tested have the following formula: Y ο

F Λ. ^A^^COOHF Λ. A ^ ^^ COOH

5 TT 1 z Δ jossa substituentit tarkoittavat seuraavaa: 10 yhdiste X Y Z R, 12a CF H RU'V/X NH2 12d CF H " L-Ala 12 i CF H " L-Phe 15 13a CH H " NH2 13b CH H " L-Ala 13c CH H " Gly 13d CH H " L-Phe 13 e CH H " L-Lys 2 0 14a CH NH2 " NH2 14b CH NH2 " L-Ala 14 c CH NH2 " Gly lb CH H / \ tf_N - 4 CF NH2 Η3°7—y N N- ___ H 3 __ lb = Ciprofloksasiini 4 = Sparfloksasiini 25 91636 105 TT 1 z Δ where the substituents mean the following: 10 compound XYZR, 12a CF H RU'V / X NH2 12d CF H "L-Ala 12 i CF H" L-Phe 15 13a CH H "NH2 13b CH H" L- Ala 13c CH H "Gly 13d CH H" L-Phe 13 e CH H "L-Lys 2 0 14a CH NH2" NH2 14b CH NH2 "L-Ala 14 c CH NH2" Gly lb CH H / \ tf_N - 4 CF NH2 Η3 ° 7 — y N N- ___ H 3 __ lb = Ciprofloxacin 4 = Sparfloxacin 25 91636 10

Taulukko 1 Tutkittujen yhdisteiden liukoisuus mg/ml yhdiste H20 0,1N Hel saliini 5 12a 15 3,0 2,4 12d 31 7,2 25 12 i 31 7,2 21 13a 22 1,4 12 13b >100 >100 >100 10 13c >100 >100 >100 13d 44 9,2 68 13e 83 66 >100 14a 2,4 0,1 3,2 14b 10 2,8 35 15 14c 17 3,5 66 lb 42 2,3 90 4 0,09 0,02 0,63 5 11 91636Table 1 Solubility of test compounds in mg / ml compound H2O 0.1N Hel saline 5 12a 15 3.0 2.4 12d 31 7.2 25 12 i 31 7.2 21 13a 22 1.4 12 13b> 100> 100> 100 10 13c> 100> 100> 100 13d 44 9.2 68 13e 83 66> 100 14a 2.4 0.1 3.2 14b 10 2.8 35 15 14c 17 3.5 66 lb 42 2.3 90 4 0 .09 0.02 0.63 5 11 91636

Taulukko 2 In vivo -aktiivisuus hiirellå, pd^, mg/kg annettuna oraalisestl (PO) ja subkutaanisesti (SC) E. coli S. pneumoniae P. aeruginosa PO SC PO SC PO sc 12a 1 0,2 15 6 7 3 12d 2 0,3 13 9 13 2 10 12 i 5 1 - 13a 3 0,3 43 4 40 5 13b 5 0,5 >100 3-- 13c - - >100 18-- 13d 5 1 > 50 5 15 13e 10 1 >100 12-- 14a 2 0,4 20 9 16 4 14b 1 0,3 16 8 16 4 14c 1 0,4 29 16 lb 1 0,3 200 29 15 4 20 4 1 0,4 14 13 14 7Table 2 In vivo activity in mice, pd ^, mg / kg administered orally (PO) and subcutaneously (SC) E. coli S. pneumoniae P. aeruginosa PO SC PO SC PO sc 12a 1 0.2 15 6 7 3 12d 2 0.3 13 9 13 2 10 12 i 5 1 - 13a 3 0.3 43 4 40 5 13b 5 0.5> 100 3-- 13c - -> 100 18-- 13d 5 1> 50 5 15 13e 10 1 > 100 12-- 14a 2 0.4 20 9 16 4 14b 1 0.3 16 8 16 4 14c 1 0.4 29 16 lb 1 0.3 200 29 15 4 20 4 1 0.4 14 13 14 7

Taulukon 2 mukainen koe suoritettiin kayttamalla 8-16 hiirtå annostasoa kohti hyvin tunnetun menetelman mu-25 kaan, joka on esitetty julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, s. 89-94, Heifetz et al., ja arvot on ilmoitettu PDS0 mg/kg. PD}0 tarkoittaa keskimaa-raista suojaavaa annosta.The experiment according to Table 2 was performed using 8-16 mice per dose level according to the well-known method described in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, pp. 89-94, Heifetz et al., And the values are given in PDS0 mg / kg. PD} 0 denotes the protective dose for the mean range.

30 Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annos- 91636 12 taa monissa erilaisissa oraalisissa, parenteraalisissa tai topikaalisissa annosmuodoissa. Alan ammattimiehille on selvaå, ettå seuraavat annosmuodot voivat sisaltåå aktiiviaineena joko kaavan I mukaisen yhdisteen, sen 5 optisen isomeerin tai kaavan I mukaisen yhdisteen vas-taavan, farmaseuttisesti hyvåksyttavan suolan.The compounds of the invention may be formulated and dosed in a variety of oral, parenteral or topical dosage forms. It will be apparent to those skilled in the art that the following dosage forms may contain as the active ingredient either a compound of formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I.

Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tåsså kek-sinnossa kuvatuista yhdisteistå inertit, farmaseuttisesti 10 hyvaksyttavåt kantoaineet voivat olla joko kiinteita tai nestemåisiå. Kiinteåmuotoisia valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tarkkelyskapselit, suppositoriot ja voiteet. Kiintea kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myos laimennus-15 aineina, makuaineina, sideaineina tai tablettia hajot-tavina aineina; se voi olla myos kapseloiva aine. Jau-heissa kantoaine on hienojakoinen, kiintea aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Table-tissa aktiiviyhdiste on sekoitettu tarvittavat sitovat 20 ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suh- teissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisaltåvat mieluimmin 5-10 %:sta noin 70 %:iin aktiiviainetta. Sopivia kiinteita kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, soke-25 ri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tarkkelys, liivate, : tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisel- luloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Kasite "valmiste" sisaltaa aktiivisen aineosan ja kan-toaineena kaytetyn kapselointiaineen yhdistelman kapselin 30 muodostamiseksi, jossa aktiiviaine (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ymparoity kantoaineella, joka on siten yhteydessa aktiiviaineeseen. Sama koskee myos tarkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tarkkelyskap-seleita ja kapseleita voidaan kayttaa oraaliseen annos-35 tukseen sopivina, kiinteina annosmuotoina.For preparing pharmaceutical compositions from the compounds described in this invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, disintegrating granules, capsules, cachets, suppositories, and ointments. The solid carrier can be one or more substances which may also act as diluents, flavoring agents, binders, or tablet disintegrating agents; it can also be an encapsulating agent. In powders, the carrier is a finely divided solid which is in a mixture with the finely divided active compound. In a tablet, the active compound is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. Powders and tablets preferably contain from 5-10% to about 70% of active ingredient. Suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter and the like. The term "preparation" contains a combination of the active ingredient and the encapsulant used as a carrier to form a capsule 30 in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by a carrier, which is thus in association with the active ingredient. The same applies to starch capsules. Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.

Nestemaisia valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja 91636 13 emulsiot. Esimerkkinå voidaan mainita vesi tai vesi-pro-pyleeniglykoliliuokset parenteraaliseen injektioon. Tållaiset liuokset valmistetaan biologisille systeemeille hyvaksytylla tavalla (isotonisuus, Ph, jne.)· Nestemåiset 5 valmisteet voidaan valmistaa myos liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Oraaliseen kayttoon sopi-vat, vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisaamålla haluttaessa sopivia våriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja sakeut-10 tamisaineita. Oraaliseen kayttoon sopiva, vesipitoinen suspensio voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen yhdessa viskoosisen aineen, t.s. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyy-liselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja 15 muiden, hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions of 91636 13. Examples which may be mentioned are water or aqueous propylene glycol solutions for parenteral injection. Such solutions are prepared in a manner acceptable to biological systems (isotonicity, Ph, etc.) · Liquid preparations can also be prepared as a solution in an aqueous polyethylene glycol solution. Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizing, and thickening agents as desired. An aqueous suspension suitable for oral use can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water together with a viscous substance, i. with natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other well-known suspending agents.

Voidevalmisteet sisaltavat kaavan I mukaisen yhdisteen raskasmetallisuoloja yhdessa fysiologisesti hyvaksyttavån kantoaineen kanssa. Kantoaine on mieluimmin tavanomainen 20 veteen dispergoituva hydrofiilinen tai oljy-vedesså- kantoaine, erityisesti se on tavanomainen puolipehmea tai voidemainen veteen dispergoituva tai veteen liukeneva oljy-vedessS-emulsio, joka voidaan levittaa vahingoit-tuneelle palaneelle iholle tai infektoituneelle pinnalle 25 mahdollisimman helposti. Sopivat koostumukset voidaan valmistaa pelkastaan yhdistamålla tai homogeenisesti sekoittamalla hienojakoiset yhdisteet hydrofiilisen kantoaineen tai perusaineen tai voiteen kanssa.Ointment preparations contain heavy metal salts of a compound of formula I together with a physiologically acceptable carrier. The carrier is preferably a conventional water-dispersible hydrophilic or oil-in-water carrier, in particular a conventional semi-soft or oily water-dispersible or water-soluble oil-in-water emulsion which can be applied as easily as possible to damaged burnt skin or infected skin. Suitable compositions may be prepared by combining or homogeneously mixing the finely divided compounds with a hydrophilic carrier or base or ointment.

30 Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikkoannosmuodos-sa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikkoannoksiin, jotka sisaltavat sopivat maarat ak-tiiviainetta. Yksikkoannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisaltaessa erilaiset mSSråt valmis-35 tetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita, jauheita pienpulloissa tai ampulleissa ja voiteita tuu-beissa tai sailioissa. Yksikkoannosmuoto voi olla myos 14 91636 itse kapseli, tårkkelyskapseli , tabletti, geeli tai voide tai se voi olla sopiva maara mita tahansa naita pakattuja muotoja.Preferably, the pharmaceutical preparation is in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a packaged preparation, the package containing discrete preparations of, for example, packeted tablets, capsules, powders in vials or ampoules, and ointments in tubes or containers. The unit dosage form can also be a capsule, cachet, tablet, gel or cream itself, or it can be the appropriate number of any of these in packaged form.

5 Aktiiviaineen maara valmisteen yksikkoannoksessa voi vaihdella tai sitå voidaan såataa 1 mg:sta 100 mg:aan tietyn annostuksen ja aktiiviaineen tehon mukaan.The amount of active ingredient in a unit dose of the preparation may vary or be adjusted from 1 mg to 100 mg depending on the particular dosage and the potency of the active ingredient.

Terapeuttisessa kaytossa hoidettaessa bakteeri-infek-10 tioita taman keksinnon mukaisessa farmaseuttisessa mene-telmassa yhdisteitå annostetaan siten, etta alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg kiloa kohti paivassa. Påivittåinen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg kiloa kohti, on edullinen.In therapeutic use in the treatment of bacterial infections in the pharmaceutical method of this invention, the compounds are administered at an initial dose of about 3 mg to about 40 mg per kilogram per day. A daily dose of about 6 mg to about 14 mg per kilogram is preferred.

1515

Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja kayte-tysta yhdisteesta. Sopivan annoksen maarittaminen tietys-sa tilanteessa on alan ammattimiehen tehtavissa. Yleensa 20 hoito aloitetaan pienemmillå annoksilla, jotka ovat vahemman kuin yhdisteen optimiannos. Sen jalkeen annosta lisåtåån vahan kerrallaan, kunnes optimivaikutus niisså olosuhteissa saavutetaan. Mukavuussyistå påivan koko-naisannos voidaan haluttaessa jakaa ja annostaa paivan 25 aikana.However, the dosage may be varied depending upon the requirements of the patient, the severity of the condition being treated, and the compound being used. Determining the appropriate dose for a particular situation is within the skill of the art. Generally, treatment is initiated with smaller dosages which are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dose is increased little by little until the optimum effect under these conditions is reached. For convenience, the total daily dose may be divided and administered during the day if desired.

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat menetelmia keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.The following non-limiting examples illustrate methods for preparing the compounds of the invention.

30 Esimerkeissa 3 ja 4 reaktiot on esitetty vastaaville naftyridiiniyhdisteille, joita kuvataan taman hakemuksen kantahakemuksessa.Examples 3 and 4 show the reactions for the corresponding naphthyridine compounds described in the parent application of this application.

l! 91636 15l! 91636 15

Esimerkki 1 7-Γ 3-Γ(2-amino-l-oksopropvvli)amino1-l-pvrrolidinvvli1-1-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinolii-ni-karboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Γl-metvvli-2-okso-2-r f(1-fenvvlimetvvli)-3-pvrrolidinvv-lil-aminoletvvlilkarbamiinihapon 1.l-dimetvvlietvvlieste-ri fisomeerien seosl 10 Liuokseen, jossa oli 9,46 g (50 mxnoolia) tert.-butok- sikarbonyyliamino-L-alaniinia (Sigma) 100 ml:ssa aseto-nitriilia, lisattiin 8,1 g (50 mmoolia) 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolia. Sen jalkeen, kun kaasun kehittyminen loppui, reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa yksi tuntia 15 ja annettiin seistå huoneen lampotilassa 18 tuntia.Example 1 7 - [3 - [(2-Amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride Mixture of methyl-2-oxo-2-rf (1-phenylmethyl) -3-pyrrolidinyl-aminolethylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester isomers 10 To a solution of 9.46 g (50 nmol) of tert-butoxycarboxylate. -L-alanine (Sigma) in 100 ml of acetonitrile, 8.1 g (50 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole were added. After gas evolution ceased, the reaction mixture was heated at 60 ° C for one hour and allowed to stand at room temperature for 18 hours.

Reaktioseos jaahdytettiin 0 °C: seen ja kasiteltiin 8,8 g:lla (150 mmoolia) l-bentsyyli-3-pyrrolidiiniamiinia (J.Med. Chem. , 24., 1229 (1981)). Reaktioseosta sekoitet-tiin huoneen lampotilassa 3 tuntia ja liuotin poistettiin 20 tyhjossa. Jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 16,1 g otsikossa mainittua yhdistetta, joka ki-teytyi seisotettaessa ja jonka sul.p. 83-85 °C.The reaction mixture was cooled to 0 ° C and treated with 8.8 g (150 mmol) of 1-benzyl-3-pyrrolidinamine (J. Med. Chem., 24, 1229 (1981)). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 16.1 g of the title compound which crystallized on standing and m.p. 83-85 ° C.

25 Γl-metvvli-2-okso-2-Γ(3-pyrrolidinvyli)amino1etyvli1kar-. bamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seosl25-Methyl-2-oxo-2-β- (3-pyrrolidinyl) aminoethylcarb. 1,1-dimethylethyl ester of bamic acid (mixture of isomers)

Liuos, jossa oli 6,9 g (20 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-[[(l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli]amino]etyyli]kar-30 bamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria 100 ml:ssa meta-nolia, kasiteltiin 1,0 g:lla 20%:ista palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravisteltiin 18 tuntia vetyatmosfaa-rissa paineessa, joka oli 231,7-363,4 kParta (33,6- 52,7 psi), ja lampotila oli 23,5-27,0 °C. Katalysaattori 35 poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, saatiin 5,0 g otsikossa mainittua yhdistetta viskoosisena nesteena.A solution of 6.9 g (20 mmol) of [1-methyl-2-oxo - [[(1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinyl] amino] ethyl] carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester in 100 ml: in methanol, treated with 1.0 g of 20% palladium / carbon catalyst and shaken for 18 hours under a hydrogen atmosphere at a pressure of 231.7-363.4 kParta (33.6-52.7 psi). , and the temperature was 23.5-27.0 C. The catalyst 35 was removed by filtration and the solvent was evaporated to give 5.0 g of the title compound as a viscous liquid.

16 91636 l-svklopropyyli-7-Γ 3-Γ Γ 2-Γ fί1.1-dimetvvlietoksilkarbonvv-lil-amino1-1-oksopropvvli1 amino1-1-pvrrolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo (isomeerien seos) 516,91636 1-Cyclopropyl-7-β-β-2-β-phenyl-1-dimethylethoxycarbonyl-1-amino-1-oxopropyl-amino-1-pyrrolidinyl-1-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (mixture of isomers) 5

Suspensiota, jossa oli 1,4 g (50 mmoolia) 1-syklopropyy-li-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbok-syylihappoa, 1,92 g (7,5 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,Ι-ΙΟ dimetyylietyyliesteriå, 1,5 g (15 mmoolia) trietyyli- amiinia ja 75 ml asetonitriilia, kuumennettiin palautus-jåahdyttåen 5 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåånnos jaettiin kloroformiin ja veteen (250 ml kumpaa-kin) ja hapotettiin 6,0 M kloorivetyhapolla pH-arvoon 2,0 15 0 °C:ssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 2,4 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 185-187 °C.A suspension of 1.4 g (50 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, 1.92 g (7 .5 mmol) [1-methyl-2-oxo-2 - [(3-pyrrolidinyl) amino] ethyl] carbamic acid 1,3-dimethylethyl ester, 1.5 g (15 mmol) of triethylamine and 75 ml of acetonitrile were heated refluxing for 5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water (250 ml each) and acidified with 6.0 M hydrochloric acid to pH 2.0 at 0 ° C. The solid was removed by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 2.4 g of the title compound, m.p. 185-187 ° C.

7-Γ 3-Γf 2-amino-l-oksopropvvli)amino!-1-pyrrolidinvvli1-1-20 svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinolii-nikarboksvvlihapon monohvdrokloridi7- [3- (2-Amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-20-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride

Liuosta, jossa oli 2,3 g (4,4 mmoolia) l-syklopropyyli-7-[3—[[2—[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino)-l-okso-25 propyyli]-amino]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa seoksessa, jossa oli 25 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 25 ml etanolia, kuumennettiin palautusjåahdyttaen kaksi tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjossa ja jaånnos hierrettiin 30 etanoli/eetterin (100 ml, 1:1) kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetterilla, ‘ eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 1,6 g otsikos sa mainittua yhdistetta, sul.p. 238-240 °C.A solution of 2.3 g (4.4 mmol) of 1-cyclopropyl-7- [3 - [[2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino) -1-oxo-25-propyl] -amino ] -1-Pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in a mixture of 25 ml of 1.0 M hydrochloric acid and 25 ml of ethanol was heated under reflux for two hours. The mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue triturated with ethanol / ether (100 ml, 1: 1). The solid was removed by filtration, washed with ethanol / ether, ether and dried in vacuo to give 1.6 g of the title compound, m.p. 238-240 ° C.

IIII

91636 1791636 17

Esimerkki 2Example 2

Seka fS-(R*.S*n- etta rs-(R*.R*n-7-r3-r (2-amino-l-oksopropvvlilaminol-l-pvrrolidinwlil -1-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvliha-5 pon monohvdrokloridin enantioselektiivinen svnteesi (SI-3-hvdroksipvrrolidiiniSequence of fS- (R * .S * n- and rs- (R * .R * n-7-r3-r (2-amino-1-oxopropylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6.8-difluoro-1.4- Enantioselective synthesis of dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic meat 5-monohydrochloride (SI-3-hydroxypyrrolidine

Liuos, jossa oli 22,5 g (105 mmoolia) l-bentsyyli-3(S)-10 pyrrolidinolin (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108. 2049) hydro-kloridia 400 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 2,0 gtlla 20%:ista palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravistel-tiin 21 tuntia vetyatmosfåarisså lampotilan ollessa 23-26,5 °C ja paineen 333,7-353 Kpa:ta (48,4-51,2 psi).A solution of 22.5 g (105 mmol) of the hydrochloride of 1-benzyl-3 (S) -10 pyrrolidinol (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 2049) in 400 ml of methanol was treated with 2 .0 g of 20% palladium / carbon catalyst and shaken for 21 hours under a hydrogen atmosphere at a temperature of 23-26.5 ° C and a pressure of 333.7-353 Kpa (48.4-51.2 psi).

15 Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten lapi ja liuotin poistettiin tyhjosså, saatiin 12,9 g otsikossa mainittua yhdistettå vaaleankeltaisena oljyna.The catalyst was removed by filtration through Celite and the solvent removed in vacuo to give 12.9 g of the title compound as a pale yellow oil.

(R)-3-hvdroksipvrrolidiini 20(R) -3-Hydroxypyrrolidine 20

Noudatettiin edella kuvattua menetelmaå ja kåytettiin 30.4 g (142 mmoolia) l-bentsyyli-3(R)-pyrrolidinolin (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108. 2049) hydrokloridia, 600 ml metanolia ja 3,0 g 20%:ista palladium/hiilella-kataly- 25 saattoria, saatiin 14,8 g otsikossa mainittua yhdistetta vaaleankeltaisena oljyna.The procedure described above was followed and 30.4 g (142 mmol) of 1-benzyl-3 (R) -pyrrolidinol (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 2049) hydrochloride, 600 ml of methanol and 3.0 g of 20% were used. palladium / carbon catalyst gave 14.8 g of the title compound as a pale yellow oil.

(R)-3-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlime-tvvliesteri 30(R) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester 30

Liuos, jossa oli 10,2 g (82,6 mmoolia) R-3-hydroksipyr-rolidiinihydrokloridia (Chem.Letts., 1966. s. 893-896) 50 ml:ssa vetta, jååhdytettiin 0 °C:seen ja kSsiteltiin 22.5 ml:11a (90 mmoolia) 4,0 N natriumhydroksidia. Neut-35 raali liuos kasiteltiin tipoittain 15,6 g:lla (87 mmoolia) karbobentsyylioksikloridia, pH pidettiin arvossa 11,0±0,5 lisåamalla tipoittain 87 ml 1,0 N natriumhydrok- 18 91636 sidia ja lampotila pidettiin alle 5 °C suola-jaahauteel-la. Kun lisåys oli kokonaan suoritettu, seosta sekoitet-tiin 5 °C:ssa kaksi tuntia ja såilytettiin 5 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kyllåstettiin natriumkloridilla ja 5 uutettiin etyyliasetaatilla (2x500 ml). Yhdistetyt or-gaaniset kerrokset pestiin 1,0 N natriumhydroksidilla (4x50 ml), vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,5 g otsikossa mainittua yhdistetta.A solution of 10.2 g (82.6 mmol) of R-3-hydroxypyrrolidine hydrochloride (Chem. Letts., 1966, pp. 893-896) in 50 ml of water was cooled to 0 ° C and treated with 22.5 g. ml: 11a (90 mmol) of 4.0 N sodium hydroxide. The Neut-35 solution was treated dropwise with 15.6 g (87 mmol) of carbobenzyloxy chloride, the pH was maintained at 11.0 ± 0.5 by the dropwise addition of 87 ml of 1.0 N sodium hydroxide and the temperature was kept below 5 ° C salt -jaahauteel-la. When the addition was complete, the mixture was stirred at 5 ° C for two hours and stored at 5 ° C for 18 hours. The reaction mixture was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (2 x 500 mL). The combined organic layers were washed with 1.0 N sodium hydroxide (4 x 50 mL), water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 17.5 g of the title compound.

10 (S)-3-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlime- tvvliesteri10 (S) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester

Kun edella esitetty menetelma toistettiin kayttaen 12,4 g (0,1 moolia) (S)-3-hydroksipyrrolidiinihydrokloridia, 15 saatiin otsikossa mainittua yhdistetta 20,1 g.When the above procedure was repeated using 12.4 g (0.1 mol) of (S) -3-hydroxypyrrolidine hydrochloride, 20.1 g of the title compound were obtained.

(R)-3-f(metvvlisulfonvvliloksi1-1-pvrrolidiinikarbok-svvlihapon fenvvlimetvvliesteri 20 Liuos, jossa oli 17,5 g (84 mmoolia) (R)-3-hydroksi-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria 150 ml:ssa kuivaa pyridiinia, jaahdytettiin 5 °C:seen ja kasiteltiin tipoittain 11,5 g:11a (0,1 moolia) metaani-sulfonyylikloridia lampotila pidettiin 5 °C:ssa. Reak-25 tioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa kaksi tuntia ja pidettiin ' 5 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseoksen annettiin lammeta huoneen lampotilaan kolmen tunnin ajan ja liuotin pois-tettiin sen jalkeen tyhjossa. Jaannos jaettiin etyyliase-taattiin ja veteen (500 ml kumpaakin) ja vesikerros 30 uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt or- gaaniset kerrokset pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja / haihdutettiin tyhjossa, saatiin 21,2 g otsikossa mainit tua yhdistetta.(R) -3 - [(Methylsulfonylloxy] -1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester) A solution of 17.5 g (84 mmol) of (R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester in 150 ml of dry pyridine was taken up in dry pyridine. 11.5 g (0.1 mol) of methanesulfonyl chloride were added dropwise at 5 [deg.] C. The reaction mixture was stirred at 5 [deg.] C. for 2 hours and kept at 5 [deg.] C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 3 hours and then the solvent was removed in vacuo, the residue was partitioned between ethyl acetate and water (500 ml each) and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with water, dried (MgSO 4). ) and / evaporated in vacuo to give 21.2 g of the title compound.

IIII

91636 19 (SI-3-Γ(metvvlisulfonvvliloksil-1-pvrrolidiinikarbok-svvlihapon fenvvlimetvvliesteri91636 19 (SI-3-Γ (Methylsulfonylloxyloxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester)

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 19,7 g 5 (89 mmoolia) (S)-isomeeria, saatiin otsikossa mainittua yhdistetta 26,2 g.When the above reaction was carried out using 19.7 g of the 5 (89 mmol) of the (S) -isomer, 26.2 g of the title compound were obtained.

f SI-3-atsido-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 10f SI-3-Azido-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester 10

Liuos, jossa oli 20,5 g (72 mmoolia) (R)-3-[(metyylisul-fonyyli)oksi]-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylime-tyyliesteria 100 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, kasiteltiin 6,5 g:lla (0,1 moolia) natriumatsidia ja 15 kuumennettiin 90 °C:ssa nelja tuntia. Liuotin poistettiin suurtyhjossa 50 °C:ssa ja jaannos jaettiin etyyliasetaat-tiin ja veteen (250 ml kumpaakin). Vesikerros uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-20 tiin tyhjossa, saatiin 16,2 g otsikossa mainittua yhdistetta .A solution of 20.5 g (72 mmol) of (R) -3 - [(methylsulfonyl) oxy] -1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester in 100 ml of dry N, N-dimethylformamide was treated with 6.5 g: (0.1 mol) of sodium azide and heated at 90 ° C for four hours. The solvent was removed under high vacuum at 50 ° C and the portion was partitioned between ethyl acetate and water (250 mL each). The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate and the combined organic fractions were washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 16.2 g of the title compound.

-3-atsido-l-Pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 25-3-Azido-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester 25

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 21,0 g (70 mmoolia) (S)-isomeeria, saatiin 15,2 g otsikossa mainittua yhdistetta.When the above reaction was carried out using 21.0 g (70 mmol) of the (S) -isomer, 15.2 g of the title compound were obtained.

30 (S)-3-amino-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvv liesteri30 (S) -3-Amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenyl ester

Liuos, jossa oli 14,7 g (60 mmoolia) (S)-3-atsido-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria 200 35 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 1,0 g:lla Raney-nikkelia ja ravisteltiin vetyatmosfaarissa 341,3-351,6 kPa:n (49,5-51 psi) paineessa ja 25,3-29,5 °C:n lampotilassa 9 tuntia.A solution of 14.7 g (60 mmol) of (S) -3-azido-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester 200 in 35 ml of methanol was treated with 1.0 g of Raney nickel and shaken under a hydrogen atmosphere of 341.3-351. At 6 kPa (49.5-51 psi) and 25.3-29.5 ° C for 9 hours.

91636 2091636 20

Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 13,2 g otsikossa mainittua yhdistetta.The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed in vacuo to give 13.2 g of the title compound.

5 (R)-3-amino-l-pvrrolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvv- liesteri5-R--3-Amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kåyttaen 15,1 g (61 mmoolia) (R)-isomeeria, saatiin 13,4 g otsikossa 10 mainittua yhdistetta.When the above reaction was carried out using 15.1 g (61 mmol) of the (R) -isomer, 13.4 g of the title compound were obtained.

(S)-3-ff(1,1-dimetvvlietoksi)karbonvvlilaminol-1-pyr-rolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri 15 Liuokseen, jossa oli 13,7 g (60 mmoolia) (S)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria seok-sessa, jossa oli 59 ml 1,0 N natriumhydroksidia ja 90 ml tert.-butanolia, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 13,1 g (60 mmoolia) di-tert.-butyylidikarbonaattia 20 20 ml:ssa tert.-butanolia, låmpotila pidettiin alle 40 °C. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lampotila 18 tunnin kuluessa ja tert.-butanoli haihdutettiin tyhjossa. Jaannbs jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen (250 ml kumpaakin) ja vesikerros uutettiin uudestaan etyyliase-25 taatilla (250 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 18,2 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 124-125 °C.Phenylmethyl ester of (S) -3 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-pyrrolidinecarboxylic acid To a solution of 13.7 g (60 mmol) of phenylmethyl ester of (S) -3-amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid in a mixture , containing 59 ml of 1.0 N sodium hydroxide and 90 ml of tert-butanol, a solution of 13.1 g (60 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 20 ml of tert-butanol was added dropwise, maintaining the temperature at room temperature. below 40 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature within 18 hours and the tert-butanol was evaporated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water (250 ml each) and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (250 ml). The combined ethyl acetate layers were washed with water, dried (MgSO 4), filtered and evaporated in vacuo to give 18.2 g of the title compound, m.p. 124-125 ° C.

3 0 (R)-3-Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksi)karbonvvli1aminol-1-pyr- rolidiinikarboksvvlihapon fenvvlimetvvliesteri3 0 (R) -3-Γ Γ (1,1-Dimethylethoxy) carbonylamino] -1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 17,6 g (80 mmoolia) (R)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon 35 fenyylimetyyliesteria, saatiin 24,8 g otsikossa mainittua yhdistetta.When the above reaction was carried out using 17.6 g (80 mmol) of phenylmethyl ester of (R) -3-amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid 35, 24.8 g of the title compound were obtained.

21 91636 CSI-3-Γ Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvvli1 amino1 pyrrolidii-ni21 91636 CSI-3-Γ Γ (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino-pyrrolidine

Liuos, jossa oli 17,7 g (55,2 mmoolia) (S)-3-[ ( (1,1-5 dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-pyrrolidiinikarbok-syylihapon fenyylimetyyliesteria 400 ml:ssa metanolia, kåsiteltiin 2,0 g:lla 20%:ista palladium/hiilella-kataly-saattoria ja ravisteltiin yksi tunti vetyatmosfåårisså 22-26,5 °C:n lampotilassa ja 310,3-348,2 Kpa:n (45-50,5 10 psi) paineessa. Liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 10.1 g otsikossa mainittua yhdistetta.A solution of 17.7 g (55.2 mmol) of (S) -3 - [((1,1-5 dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester in 400 ml of methanol was treated with 2, 0 g of 20% palladium / carbon catalyst and shaken for one hour under a hydrogen atmosphere at 22-26.5 ° C and 310.3-348.2 Kpa (45-50.5 10 psi) The solvent was removed in vacuo to give 10.1 g of the title compound.

(R)-3-Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksil karbonyyli Ίaminolpvrrolidii-ni 15(R) -3-Γ Γ (1,1-Dimethylethoxylcarbonyl-aminolpyrrolidine 15

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 22,4 g (70 mmoolia) (R)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino ]-l-pyrrolidiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteria, saatiin 12,5 g otsikossa mainittua yhdistetta.When the above reaction was carried out using 22.4 g (70 mmol) of (R) -3 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-pyrrolidinecarboxylic acid phenylmethyl ester, 12.5 g of the title compound were obtained.

20 (SI-l-svklopropvvli-7-Γ 3-Γ Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvvli 1-amino1-l-pvrrolidinvvlil-6.8-difluori-1,4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon etvvljesteri 25 Liuosta, jossa oli 12,5 g (40 mmoolia) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihapon etyyliesteria, 8,9 g (48 mmoolia) (S)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]pyrrolidiinia, 8.1 g (80 mmoolia) trietyyliamiinia ja 75 ml asetonit-30 riiliå, kuumennettiin palautusjaåhdyttaen 18 tuntia.20 (SI-1-Cyclopropyl-7-β-β-β (1,1-dimethylethoxycarbonyl) 1-amino-1-pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 25 Solution, containing 12.5 g (40 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 8.9 g (48 mmol) (S) 3 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] pyrrolidine, 8.1 g (80 mmol) of triethylamine and 75 ml of acetonitrile were heated at reflux for 18 hours.

Reaktioseos jåahdytettiin 5 °C:seen ja kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin asetonitriililla, eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 19,0 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 148-151 °C.The reaction mixture was cooled to 5 ° C and the solid was removed by filtration, washed with acetonitrile, ether and dried in vacuo to give 19.0 g of the title compound, m.p. 148-151 ° C.

35 22 91636 (RI-l-svklopropvvli-7-Γ 3-Γf(1.1-dimetwlietoksilkarbonw-li1-amino1-1-pvrrolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihapon etwliesteri 5 Kun edellS esitetty reaktio suoritettiin kayttåen 15,6 g (50 mmoolia) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria, 10,2 g (55 mmoolia) (R)-3-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]-aminojpyrrolidiinia, 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 10 ja 100 ml asetonitriiliå, saatiin 23,8 g otsikossa mai-nittua yhdistetta.35 22 91636 (RI-1-cyclopropyl-7-β-β- (1,1-dimethylethoxycarbonyl-1-amino-1-pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 5 When the above reaction was performed using 15.6 g (50 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 10.2 g (55 mmol) of (R) 3 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] pyrrolidine, 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine 10 and 100 ml of acetonitrile gave 23.8 g of the title compound.

(S)-7-Γ 3-(aminol-1-pvrrolidinvvli1-l-svklopropvvli-6.8-di-fluori-1.4~dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon 15 etwliesteri(S) -7- [3- (Aminol-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

Liuosta, jossa oli 23,9 g (50 mmoolia) (S)-1-syklopropyy-li-7-[3-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-pyr-rolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-20 nikarboksyylihapon etyyliesteria 150 ml:ssa trifluori- etikkahappoa, sekoitettiin huoneen lampotilassa 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos hierrettiin 5%risen natriumbikarbonaatin kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin 5%risella natriumbikar-25 bonaatilla, vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 17,8 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 227-228 °C.A solution of 23.9 g (50 mmol) of (S) -1-cyclopropyl-7- [3 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -6, 8-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-20-carboxylic acid ethyl ester in 150 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the portion was triturated with 5% sodium bicarbonate. The solid was removed by filtration, washed with 5% sodium bicarbonate, water and dried in vacuo to give 17.8 g of the title compound, m.p. 227-228 ° C.

(RI-7-r 3-(amino1-1-pvrrolidinvvli1-l-svklopropyyli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvYlihapon 3 0 etwliesteri(RI-7- [3- (Amino-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 30-ethyl ester

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 19,1 g (40 mmoolia) (R)-l-syklopropyyli-7-[3-[[(1,l-dimetyylietoksi) -karbonyyli]amino]-l-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-35 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyylies teria, saatiin 14,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.When the above reaction was performed using 19.1 g (40 mmol) of (R) -1-cyclopropyl-7- [3 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -6.8 -difluoro-35 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ether, 14.0 g of the title compound were obtained.

IIII

91636 23 ΓS-(R*,R*11-l-svklopropwli-7-r3-r Γ2-Γ f(1-dimetwlietok-si)-karbonvvlil amino1-l-oksoproowlil amino 1-1-pvrrolidi-nvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihapon etvvliesteri 591636 23 ΓS- (R *, R * 11-1-cyclopropyl-7-r3-β2-β- (1-dimethyloxy) carbonylamino) -1-oxopropylamino 1-1-pyrrolidinyl] -6.8- Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 5

Liuos, jossa oli 8,76 g (50 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-alaniinia, 5,1 g (50 mmoolia) N-metyylimorfoliinia ja 100 ml asetonitriilia, jååhdytettiin -20 °C:seen ja kasitel-tiin tipoittain 6,9 g:11a (50 mmoolia) isobutyylikloori-10 formiaattia, lampotila pidettiin alle -10 °C. Muodostu-nutta sameaa seosta sekoitettiin -10±5 °C:ssa yksi tunti ja kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 18,9 g (50 mmoolia) (S)-7-[3-(amino)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 15 etyyliesteria 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sen annettiin lammeta huoneen lampotilaan, jossa sita sekoitettiin 8 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåannos hierrettiin veden kanssa. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin 20 vedella ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 25,2 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 100 - 105 °C.A solution of 8.76 g (50 mmol) of N-tert-butoxy-L-alanine, 5.1 g (50 mmol) of N-methylmorpholine and 100 ml of acetonitrile was cooled to -20 ° C and treated. dropwise 6.9 g (50 mmol) of isobutyl chloro-10 formate, the temperature was kept below -10 ° C. The resulting cloudy mixture was stirred at -10 ± 5 ° C for one hour and treated with a solution of 18.9 g (50 mmol) of (S) -7- [3- (amino) -1-pyrrolidinyl] -1- cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester in 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for one hour and allowed to warm to room temperature where it was stirred for 8 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with water. The solid was removed by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 25.2 g of the title compound, m.p. 100-105 ° C.

rR-(R*.S*11-l-svklopropwli-7-r3-r Γ2-Γ f i 1.1-dimetvvli-etoksil-karbonvvlilamino1-1-oksopropvvlilamino1-1-pvr-25 rolidinvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliini- karboksvvlihapon etvvliesterirR- (R * .S * 11-1-cyclopropyl-7-r3-r2- [1,1'-dimethyl-ethoxyl-carbonylamino] -1-oxopropyl-aminoamino-1-pyrr-25-rolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro- 4-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kayttaen 7,0 g (40 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-alaniinia, 4,1 g (40 30 mmoolia) N-metyylimorfoliinia, 5,5 g (40 mmoolia) isobu-tyyliklooriformiaattia, 15,1 g (40 mmoolia) (R)-7-[3-(amino)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria kaikkiaan 100 ml:ssa asetonitriilia ja 100 ml:ssa 35 metyleenikloridia, saatiin 19,6 g otsikossa mainittua yhdistetta.When the above reaction was carried out using 7.0 g (40 mmol) of N-tert-butoxy-L-alanine, 4.1 g (40 mmol) of N-methylmorpholine, 5.5 g (40 mmol) of isobutyl chloroformate, 15.1 g (40 mmol) of (R) -7- [3- (amino) -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester in a total of 100 ml of acetonitrile and 100 ml of 35 methylene chloride, 19.6 g of the title compound were obtained.

24 91636 f S— (R*.R*) 1-7-Γ3-Γ (2-amino-l-oksopropwli)amino'l-l-pvr-rolidinvvli1-l-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Liuos, jossa oli 27,4 g (50 mmoolia) [S-(R*,R*) ]-1-syk-lopropyyli-7-[3-[[2 — [[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-amino]-l-oksopropyyli]amino]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteria 200 ml:ssa etanolia ja 100 ml:ssa 1,0 M 10 kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jaannos hierret-tiin 100 ml:n kanssa etanolin ja eetterin l:l-seosta. Kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/-eetterilla (1:1), eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, 15 saatiin 17,9 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 127-130 °C.24 91636 f S— (R * .R *) 1-7-Γ3- Γ (2-amino-1-oxopropyl) amino'l-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 4-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride 5 Solution of 27.4 g (50 mmol) of [S- (R *, R *)] -1-cyclopropyl-7- [3 - [[2 - [[ (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -1-oxopropyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 200 ml: in ethanol and 100 ml of 1.0 M hydrochloric acid, was heated under reflux for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the portion was triturated with 100 ml of a 1: 1 mixture of ethanol and ether. The solid was removed by filtration, washed with ethanol / ether (1: 1), ether and dried in vacuo to give 17.9 g of the title compound, m.p. 127-130 ° C.

rR-fR*.S*1 1-7-Γ3-Γ f2-amino-l-oksopropwlilaminol-1-pvr-rolidinvvli1-l-svklopropvvli-6,8-difluori-1.4-dihvdro-4-20 okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohvdrokloridirR-fR * .S * 1 1-7-Γ3- [2-amino-1-oxopropylamino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-20 oxo-3- quinolinecarboxylic acid monohydrochloride

Kun edella esitetty reaktio suoritettiin kåyttaen 16,4 g (30 mmoolia) [R-(R*,S*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[[2-[[(l,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-oksopropyyli]amino]l-25 pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihapon etyyliesteria, 60 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 125 ml etanolia, saatiin 10,4 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 210-214 °C.When the above reaction was performed using 16.4 g (30 mmol) of [R- (R *, S *)] - 1-cyclopropyl-7- [3 - [[2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropyl] amino] -1,2-pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 60 ml of 1.0 M hydrochloric acid and 125 ml of ethanol, 10.4 g of the title compound were obtained, m.p. 210-214 ° C.

Il 91636 25Il 91636 25

Esimerkki 3 7-Γ 3-Γ f(2-amino-l-oksopropvvli)aminoImetvvli 1-3-roetvvlil-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-1,8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi 5 Γl-metvvli-2-ΓΓ(3-metvvli-l-(fenvvlimetyyli)-3-pvrrolidi-nvvlilmetvvli1aminol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seos) 10 Liuos, jossa oli 14,1 g (75 mmoolia) tert.-butoksikar-bonyyli-L-alaniinia 135 ml:ssa kuivaa asetonitriilia, kasiteltiin 12,5 g:lla (77 mmoolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti ja kun kaasun kehittyminen loppui reaktioseosta kuumen-15 nettiin 60 °C:ssa yksi tunti, jaahdytettiin huoneen larapotilaan ja kasiteltiin 14,2 g:lla (70 mmoolia) 3-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jaannos jaettiin etyyli-20 asetaattiin ja veteen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 23,9 g otsikossa mainittua yhdistetta.Example 3 7- [3 - [(2-Amino-1-oxopropyl) amino] methyl} -3-methyl-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 3-Carboxylic acid monohydrochloride 5'-Methyl-2 - [(3-methyl-1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinylmethylamino] -2-oxoethylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester 75 mmol) of tert-butoxycarbonyl-L-alanine in 135 ml of dry acetonitrile, treated with 12.5 g (77 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole, stirred at room temperature for one hour and when gas evolution ceased. The reaction mixture was heated at 60 ° C for one hour, cooled to room temperature and treated with 14.2 g (70 mmol) of 3-methyl-1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinemethanamine. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated, washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 23.9 g of the title compound.

Γl-metvvli-2-Γf(3-metvvli-3-pyrrolidinvvli1metvvli1ami-25 nol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1,1-dimetvvlietvvlieste- ri (isomeerien seosl1,1-Dimethylcarbamic acid 1,1-dimethylmethylcarboxylic acid ester (2-methyl-3-pyrrolidinylmethyl-methyl-2-ol-2-oxoethylcarbamic acid ester)

Liuos, jossa oli 23,1 g (61,6 mmoolia) (l-metyyli-2-[[(3-metyy1i-1-(fenyy1imetyy1i) -3-pyrrolidinyyli)metyyli)ami-30 no]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyylieste- riå 400 ml:ssa metanolia, kasiteltiin 3,0 g:lla 20%:ista • palladium/hiilella-katalysaattoria ja ravisteltiin vety- atmosfåarissa 22-26 °C:n lampotilassa ja 335,8-368,2 Kpa:n (48,7-53,4 psi) paineessa 2,5 tuntia. Katalysaat-35 tori poistettiin suodattamalla Celiten låpi ja suodos haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.A solution of 23.1 g (61.6 mmol) of (1-methyl-2 - [[(3-methyl-1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinyl) methyl) amino] -2-oxoethyl] carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester in 400 ml of methanol, treated with 3.0 g of 20% palladium / carbon catalyst and shaken under a hydrogen atmosphere at 22-26 ° C and 335.8-368 , At 2 Kpa (48.7-53.4 psi) for 2.5 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite and the filtrate was evaporated in vacuo to give 17.0 g of the title compound.

91636 26 7-Γ3-ΓΓΓ2-ΓΓ(1.1-dimetvvlietoksilkarbonvvli1 amino1-1-okso-propvvli1aminolmetvvli1-3-metvvli-l-pvrrolidinvvli1 -l-svklopropvvli-6-fluori-l,4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvri-diini-3-karboksvvlihappo (isomeerien seosl 591636 26 7--3-ΓΓΓ2-ΓΓ (1,1-Dimethylethoxycarbonylamino-1-oxo-propylamino) -methyl-3-methyl-1-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8 -naphthyridine-3-carboxylic acid (mixture of isomers 5

Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,3 mmoolia) 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 2,43 g (8,5 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-metyyli-3-pyrrolidinyyli)metyyli]amino]-2-oksoetyy-10 lijkarbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriå, 1,3 g (13 mmoolia) trietyyliamiinia ja 50 ml asetonitriilia, kuu-mennettiin palautusjaahdyttaen 3 tuntia. Liuotin poistet-tiin tyhjossa ja jaannos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedella, kuivattiin 15 (MgSOJ ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistetta.A solution of 1.2 g (4.3 mmol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 2, 43 g (8.5 mmol) of [1-methyl-2 - [[(3-methyl-3-pyrrolidinyl) methyl] amino] -2-oxoethyl-10-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester, 1.3 g (13 mmol) ) triethylamine and 50 ml acetonitrile, was heated to reflux for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the portion was partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 2.1 g of the title compound.

7-Γ 3-Γ Γ(2-amino-l-oksopropvvlilaminolmetvvlil-3-metvvli--l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro4-20 okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi (isomeerien seos)7- [3-Γ Γ (2-Amino-1-oxopropylamino) methyl-3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-20 oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid monohydrochloride (mixture of isomers)

Suspensiota, jossa oli 2,6 g (4,9 mmoolia) 7-[3-[[[2-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]aroino]-l-oksopropyyli]-25 amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyy-. li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok- syylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria 50 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautus jaahdyttaen 3 tuntia. Muodostunut liuos suodatettiin 30 lasivillakerroksen låpi liuoksen kirkastamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jåånnos hierrettiin etano-. li/eetteri-seoksen kanssa (30 ml kumpaakin) ja kiinteå aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetteri-seoksella (1:1), eetterillå ja kuivattiin tyhjossa, 35 saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 270-272 °C.A suspension of 2.6 g (4.9 mmol) of 7- [3 - [[[2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropyl] -25 amino] methyl] -3 methyl-l-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl. 1,1-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester in 50 ml of ethanol and 50 ml of 1.0 M hydrochloric acid, heated to reflux cooling for 3 hours. The resulting solution was filtered through a pad of glass wool to clear the solution and the solvent was removed in vacuo. The residue was triturated with ethanol. with ether / ether (30 ml each) and the solid was removed by filtration, washed with ethanol / ether (1: 1), ether and dried in vacuo to give 1.7 g of the title compound, m.p. 270-272 ° C.

91636 2791636 27

Kayttåen esimerkisså 3 esitettyå reaktiosarjaa, valmis-tettiin seuraavat yhdisteet: 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyy-li-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-5 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydro-kloridi, (3a); 7-[3-[C(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 10 233 -235 °C, (3b), ja 5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohyd-rokloridi, (3c).Using the reaction sequence set forth in Example 3, the following compounds were prepared: 7- [3 - [[(2-amino-1-oxopropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6; 8-difluoro-1,4-5 dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, (3a); 7- [3- [C (2-amino-1-oxopropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, m.p. 10,233-235 ° C, (3b), and 5-amino-7- [3 - [[(2-amino-1-oxopropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl- 6,8-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, (3c).

1515

Esimerkki 4 7-Γ3-Γ f2-amino-l-oksopropvvli)amino1-1-pvrrolidinvvlil-1-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridii-ni-3-karboksvvlihapon monohydrokloridi 20 1- svklopropvvli-7-r3-r Γ2 — Γ Γ(1.1-dimetvvlietoksilkarbonvv-li1-amino1-1-oksopropvvlilamino1-1-pvrrolidinvvlil-6- fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l,8-naftvridiini-3-karboksvvli-happo (isomeerien seosl 25 i Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 1,7 g (6,6 mmoolia) [l-metyyli-2-okso- 2- [(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,Ι-ΙΟ dimetyylietyyliesteria, 1,4 g (13,5 mmoolia) trietyyli- amiinia ja 70 ml asetonitriilia, kuumennettiin palautus-jaahdyttaen 3 tuntia, jonka jalkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jaannos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen 35 kerros erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjosså, saatiin 2,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.Example 4 7- [3- (2- (Amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid monohydrochloride 1-Cyclopropyl-7- [3- [2 - [(1,1-dimethylethoxycarbonyl) -1-amino] -1-oxopropylamino] -1-pyrrolidinyl] 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid (mixture of isomers) A solution of 1.2 g (4.2 mmol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- Naphthyridine-3-carboxylic acid, 1.7 g (6.6 mmol) [1-methyl-2-oxo-2 - [(3-pyrrolidinyl) amino] ethyl] carbamic acid 1,1'-ΙΟ dimethylethyl ester, 1.4 g ( 13.5 mmol) of triethylamine and 70 ml of acetonitrile, heated at reflux for 3 hours, then stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was removed in vacuo and the portion was partitioned between methylene chloride and water, the organic layer separated, washed with water, dried (MgSO 4). and evaporated in vacuo to give 2.0 g of the title the compound mentioned in

28 91636 7- Γ 3- r (2-amino-l-oksopropvvli] aminol -1-pvrrolidinvvlil -1-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridii-ni-3-karboksvvlihapon monohydrokloridi (isomeerien seos) 5 Suspensiota, jossa oli 2,0 g (4,0 mmoolia) 1-syklopropyy-li-7-[3-[[2—[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-oksopropyyli]amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (isomeerien seos) seoksessa, jossa oli 25 ml etanolia ja 25 ml 10 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjåahdyttaen kaksi tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen lapi ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jåånnos hierrettiin etanolin ja eetterin seoksen kanssa (25 ml kumpaakin) ja kiinteå aine poistettiin suodatta-15 malla. Pestiin etanolin ja eetterin 1:1-seoksella, eet-terilla ja kuivattiin tyhjosså, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistetta, sul.p. 222-224 °C.28,91636 7- [3 - [(2-Amino-1-oxopropyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid monohydrochloride (mixture of isomers) 5 Suspension of 2.0 g (4.0 mmol) of 1-cyclopropyl-7- [3 - [[2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1 -oxopropyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (mixture of isomers) in a mixture of 25 ml of ethanol and 25 ml of 1.0 M hydrochloric acid, refluxed for 2 hours, clarified, filtered through a pad of glass wool and removed in vacuo, triturated with ethanol / ether (25 mL each) and filtered to remove the solid. 1 mixture of ether and drying in vacuo gave 1.5 g of the title compound, mp 222-224 ° C.

Kayttaen esimerkissa 4 esitettya reaktiosarjaa, valmis-20 tetaan seuraavat yhdisteet: 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-ni-karboksyylihapon monohydrokloridi, (4a); 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-25 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 218-221 °C, (4b) ; ja 5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 30 228-230 °C, (4c).Using the sequence set forth in Example 4, the following compounds are prepared: 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, (4a); 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-25 cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, m.p. .p. 218-221 ° C, (4b); and 5-amino-7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride, m.p. 308-230 ° C, (4c).

Esimerkki 5Example 5

Lahtemållå kiraalisten aminohappojen ja pyrrolidiinisivu-ketjuenantiomeerien erilaisista kombinaatioista, valmis-35 tettiin, kayttaen edella kuvattuja menetelmiå, seuraavat yhdisteet, joilla on esitetty stereokemia: 7-[3-[(aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopro-Starting from various combinations of chiral amino acids and pyrrolidine side chain enantiomers, the following compounds with stereochemistry were prepared using the methods described above: 7- [3 - [(aminoacetyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropene;

IIII

91636 29 pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-hapon hydrokloridi, (6), sul.p. 208-210 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluo-5 ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydro kloridi, (9), sul.p. 190-193 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrok-10 loridi, (10), sul.p. 200-202 °C, 7-[3-[(aminoasetyy1i) amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6 ,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihapon hydrokloridi, (12), sul.p. 273-274 °C, 5-amino-7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-15 pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd- ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (13), sul.p. 271-273 °C, 7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]- 3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-20 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydroklo ridi, (14), sul.p. 268-270 °C, [R—(R*,S*)]— ja [S-(R*,R*)]—7—[3 — [(2-amino-l-oksopropyy-li)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydroklo-25 ridi, (16j, sul.p. 218-220 °C, 7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, sul.p. 287-289°C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-30 okso-3-f enyy1ipropyy1i) amino]metyy1i]-3-metyy1i-1-pyr- rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (17), sul.p. 223-225 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-35 fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyy- li]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (19), sul.p.91636 29-6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (6), m.p. 208-210 ° C, [R- (R *, R *)] - and [S- (R *, S *)] - 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) -amino ] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5R-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (9), m.p. 190-193 ° C, [R- (R *, S *)] and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] ] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (10), m.p. 200-202 ° C, 7- [3 - [(aminoacetyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (12), m.p. 273-274 ° C, 5-amino-7- [3 - [[(aminoacetyl) amino] methyl] -3-methyl-1-15 pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro - ro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (13), m.p. 271-273 ° C, 7- [3 - [[(2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro- 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (14), m.p. 268-270 ° C, [R- (R *, S *)] - and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) -amino] ] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (16j, mp 218-220 ° C, 7- [3 - [[(aminoacetyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, mp 287 -289 ° C, [R- (R *, S *)] - and [S- (R *, R *)] - 5-amino-7- [3 - [[(2-amino-1-30 oxo -3-phenylpropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (17) , mp 223-225 ° C, [R- (R *, R *)] - and [S- (R *, S *)] - 7- [3 - [[(2-amino-1- oxo-3-35-phenylpropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (19 ), sul.p.

30 91636 268-271 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyy-li]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-5 liinikarboksyylihapon hydrokloridi, (20), sul.p. 195-198 °C, [R-(R*,S*)]-5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (21j / 10 sul.p. 267-272 °C, [S-(R*,R*)]-5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (22.) , sul.p. 228-230 °C, 15 [R-(R*,S*)]— ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-okso-3- fenyyli-propyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6, 8-di-f luori-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapon hydrokloridi, (26), sul.p. 217-219 °C, [R-(R*, R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyy-20 li)-amino1metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklo-propyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihapon hydrokloridi, (28), [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli) -amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-1-syklo-25 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok syylihapon hydrokloridi, (29), [R—(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluo-ri-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydro-30 kloridi, (31), sul.p. 190-192 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]—7—[3—[(2-amino-l-okso-3-fe-nyyli-propyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli- 6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon hydrokloridi, (12.) t sul.p. 197-200 °C, 35 5-amino-7-[3-[(aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-1- syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihapon hydrokloridi, (34.) .30 91636 268-271 ° C, [R- (R *, S *)] - and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [[(2-amino-1-oxo-3 (phenylpropyl) amino] methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-5-carboxylic acid hydrochloride, (20), m.p. .p. 195-198 ° C, [R- (R *, S *)] - 5-amino-7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6 , 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (21j / 10 mp 267-272 ° C, [S- (R *, R *)] - 5- Amino-7- [3 - [(2-amino-1-oxopropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (22.), mp 228-230 ° C, [R- (R *, S *)] - and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [( 2-Amino-1-oxo-3-phenyl-propyl) -amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (26), mp 217-219 ° C, [R- (R *, R *)] - and [S- (R *, S *)] - 7- [3 - [[(2 -amino-1-oxopropyl-20 (1-amino) methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (28), [R- (R *, S *)] and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [[(2-amino-1-oxopropyl) amino] Methyl] -3-methyl-1-pyrrolidinyl] -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate k hydrochloric acid hydrochloride, (29), [R- (R *, S *)] - and [S- (R *, R *)] - 1-cyclopropyl-7- [3 - [(2,6-diamino- 1-oxohexyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (31), m.p. 190-192 ° C, [R- (R *, S *)] and [S- (R *, R *)] - 7- [3 - [(2-amino-1-oxo-3-phenyl) methylpropyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, (12.) m.p. 197-200 ° C, 35 5-amino-7- [3 - [(aminoacetyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline nicarboxylic acid hydrochloride, (34.).

Claims (2)

1. Forfarande for framstållning av farmakologiskt aktiva kinolon-3-karboxylsyror med formeln Y o "3 F :Uk/C°2R ^ Δ i vilken X ar CH eller CF, Y ar H eller NH2/ R år H, alkyl med 1-6 kolatomer eller en alkali- eller jordalkalimetallkation, R3 år våte eller metyl,A process for the preparation of pharmacologically active quinolone-3-carboxylic acids of the formula Y 0 3 F: Uk / C ° 2 R 2 Δ in which X is CH or CF, Y is H or NH 2 / R is H, alkyl of 1- 6 carbon atoms or an alkali or alkaline earth metal cation, R3 is wet or methyl, 0 NH, II I R4 år -(CH2)nNH-C-CH , i vilken n år 0 eller 1 och l Re Re år våte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkyl med 1-4 kolatomer, som år substituerad med NH2 eller fenyl, och deras optiskt aktiva isomerer eller farmaceutiskt godtag-bara syraadditionssalter, kånnetecknat dår-av, att man a) en forening med formeln III :Δτ·· Δ i vilken L år fluor eller klor, omsåtts med en amin med formeln IV 34 91636 R-} o nu , /-1—MU-J.'-CH (IV) \._J "6 i vilken n och R* betecknar detsamma som ovan, och i vilken α-aminogruppen ar skyddad, och skyddsgruppen avspaltas med syrahydrolys eller katalytisk hydrering, eller b) en forening med formeln II Y o NH2 %Jv^C°2R (II) -V®-/ u Λ omsåtts med en forening med formeln V HOC-CH-Ft fl I O NHPro eller en aktiverad syra dårav, i vilken formel betecknar detsamma som ovan och Pro betecknar en skyddsgrupp, i ; narvaro av en aktiverad syra, och skyddsgruppen avspaltas med syrahydrolys eller katalytisk hydrering, och, om så onskas, den bildade foreningen omvandlas med kånda for-farande till dess farmaceutiskt godtagbara bassalt eller syraadditionssalt.0 NH, II I R 4 is - (CH 2) n NH-C-CH, wherein n is 0 or 1 and 1 Re Re is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms or alkyl of 1-4 carbon atoms substituted with NH 2 or phenyl, and their optically active isomers or pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that a) a compound of formula III: Δτ ·· Δ in which L is fluorine or chlorine, is reacted with an amine of formula IV 34 91636 R-} o now, in which n and R * denote the same as above, and in which the α-amino group is protected, and the protecting group is cleaved with acid b) hydrolysis or catalytic hydrogenation, or b) reacted with a compound of formula V HOC-CH-Ft fl 10 NHPro or an activated acid thereof, in which formula denotes the same as above, and Pro represents a protecting group, in the presence of an activated acid, and the protecting group is cleaved by acid hydrolysis or catalytic hydrogenation, and, if desired, the formed compound is converted by known process to its pharmaceutically acceptable base salt or acid addition salt. , 2. Forfarande enligt patentkravet 1, kånneteck- n a t dårav, att man framståller 7-[3-[(2-amino-l-oxo-propyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyra eller en optisk isomer dårav. II2. A process according to claim 1, characterized in that 7- [3 - [(2-amino-1-oxo-propyl) amino] -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro is prepared. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid or an optical isomer thereof. II