FI94640C - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi - Google Patents

Description

5 . 94640

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino- l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-ok-so-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi US-patentissa 4,649,144 esitetään 7-(3-amino-l-pyrrolidi-nyyli)-l-syklopropyyli-6-f luori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo, jolla on antibakteerinen aktiivisuus. Patentissa todetaan, että yhdisteen pyrrolidii-10 nirenkaassa on asymmetrinen hiiliatomi ja että yhdiste voi esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa. Siitä huolimatta patentissa ei esitetä näiden optisesti aktiivisten muotojen synteesiä eikä siinä selitetä tai ehdoteta, millä, jos millään, optisesti aktiivisella muodolla olisi antibakteerinen 15 aktiivisuus, joka on yhtä hyvä, parempi tai huonompi kuin raseemisella yhdisteellä, jota erityisesti selitetään patentissa.

Myös suomalaisessa patentissa 78862 on kuvattu edellä mai-20 nittu raseeminen seos. Kyseisessä patentissa mainitaan yleisesti, että kuvattujen yhdisteiden yksittäiset isomeerit voidaan erottaa, mutta erotusta ei yksityiskohtaisesti kuvata samoin kuin ei myöskään S-isomeeria spesifisesti identifioida.

25

Olemme nyt todenneet, että 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)- l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihapon S-muodolla on huomattavasti parempi aktiivisuus sekä gram-positiivisten että gram-nega-30 tiivisten bakteerien suhteen in vitro samoin kuin in vivo. Yllättävästi S-isomeeri ei ole ainoastaan parempi kuin sen vastakkainen R-isomeeri, vaan myös parempi kuin yllä maini-.· tuissa patenteissa esitetty raseeminen yhdiste.

35 Siten tämän keksinnön kohteena on menetelmä 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-ok-so-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon optisen S-isomeerin, sen alempialkyyliesterien tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi.

2 - 94640

Bakteeri-infektioiden hoitamiseksi voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää yllä mainittua yhdistettä yhdessä farmaseuttisen täyteaineen kanssa yksikköan-nostusmuodossa.

5

Nisäkkäiden bakteeri-infektioita voidaan hoitaa antamalla hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle antibakteerisesti vaikuttava määrä yllä esitettyä yhdistettä yksikköannostusmuodos-sa.

10 Tämän keksinnön mukaisesti yhdisteet voidaan valmistaa helposti käsittelemällä 7-halo-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen alempialkyyliesteri, jonka alempialkyylissä on 1 - 4 hii-15 liatomia, (S)-3-[(alemp ialkyy1ioks i-karbonyyli]amino]pyrro-lidiinilla emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa suunnilleen ympäristön - hieman korotetuissa lämpötiloissa, esim. 25 - 100°C:ssa.

20 Muita suojaryhmiä alempialkyylioksikarbonyyliryhmien li säksi voivat olla formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, β,B,B-trikloorietoksikarbonyyli, B-jodietoksikarbonyyli, aryylioksikarbonyyliryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyy1ioksikarbonyy1i, fenoksikarbonyyli, si-25 lyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, ja sellaiset ryhmät, - kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyyli, sulfenyyli, difenyylifosfinyyli, p-toluee-nisulfonyyli ja bentsyyli. Kuten yllä on esitetty, ryhmät voidaan poistaa happohydrolyysillä, mutta ne voidaan pois-30 taa myös emäshydrolyysillä, ja esimerkiksi trityyliryhmä .... . voidaan poistaa hydraamalla.

V ·

Ympäristön lämpötilojen lisäksi reaktio suojatun aminopyr-rolidiinin ja halokinoliinin välillä voidaan suorittaa 35 20°C:n - n. 150°C:ssa, korkeammat lämpötilat vaativat ta- • 3 . 94640 vallisesti lyhyempiä reaktioaikoja ja ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista vakiomenetelmillä tai niiden muunnelmilla.

5 Esimerkiksi 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo voidaan valmistaa reaktioiden sarjalla lähtemällä 4-(6-kloori-3«itro-2-pyridinyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteris-tä. Välituote, l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-10 7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo voidaan muuntaa typpi- ja rikkihapon seoksella 7-hydroksi-johdannaiseksi, joka sitten korvataan kloorilla käsittelemällä fosforioksikloridilla, jolloin saadaan haluttu välituote. Molempien yllä mainittujen N-syklopropyylivälituot-15 teiden synteesi on esitetty valmistusesimerkeissä.

(S)-suojattu aminopyrrolidiini voidaan valmistaa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet pystyvät muodos tamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-ja/tai emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali- tai maa-alkaliroetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeinä kationeina käytetyistä 25 metalleista mainittakoon natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Samoin näihin kuuluvat raskasmetallisuo-lat, kuten esimerkiksi hopea, sinkki, koboltti-ja cerium. Tällaiset raskasmetallisuolat ovat tehokkaita hoidettaessa palovammoja, etenkin levitettäessä palaneen uhrin vahin-30 goittuneelle pinnalle joko suoraan tai yhdessä fysiologi-.... sesti hyväksyttävän kantoaineen, kuten veteen dispergoitu- : van, hydrofiilisen kantoaineen kanssa. Esimerkkeinä sopi vista amiineista mainittakoon N,N1-dibentsyy1ietyleenidi-amiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etylee-35 nidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodos- 4 94640 tetaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.

Esimerkkeinä suolan muodostukseen sopivista hapoista mainittakoon kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruu-5 na-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fu-maari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfo-ni- ja vastaavat hapot. Suolat valmistetaan siten, että vapaa emäs saatetaan kosketuksiin halutun hapon riittävän määrän kanssa joko mono- tai di- jne. suolan valmistami-10 seksi tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot voidaan ottaa talteen käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat laimeat natriumhyd-roksin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin ja natriumbikarbonaa-15 tin vesiliuokset. Vapaat emäsmuodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuodoista jonkin verran määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muutoin samanarvoisia niiden vastaavien vapaiden emäsmuotojen kanssa keksinnön tarkoi-20 tuksia varten. Ylimääräisen emäksen käyttö tuottaa vastaavan emäksisen suolan.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumattomissa muodoissa samoin kuin solvatoituneissa 25 muodoissa mukaanlukien hydratut muodot. Yleensä solvatoi-tuneet muodot mukaanlukien hydratut muodot ja vastaavat ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.

30 Keksinnön tarkoittamat alkyyliryhmät käsittävät sekä suo-: . ria että haarautuneita, 1 - n. 3 hiiliatomia sisältäviä : hiiliketjuja, mikäli hiiliatomien määräksi ei ole erityi sesti esitetty enemmän kuin 3 hiiliatomia. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä mainittakoon metyyli, etyyli, propyy-35 li, isopropyyli ja vastaavat.

Keksinnön tarkoittamat alkoksiryhmät käsittävät sekä suo- 94640 5 ria että haarautuneita 1 - n. 6 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja, mikäli toisin ei ole mainittu. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä mainittakoon metoksi, etoksi, propok-si, i-propoksi, t-butoksi, heksoksi ja vastaavat.

5 Käsite halogeeni tai halo käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin, mikäli toisin ei ole määritelty.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan valmis-10 taa ja antaa erilaisina oraalisina, parenteraalisina ja tooppisina annostusmuotoina. Alan ammattihenkilölle on selvää, että seuraavat annostusmuodot voivat käsittää aktiivisena aineosana tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä tai sen vastaavaa farmaseuttisesti hyväksyttävää 15 suolaa.

Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko 20 kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, dispergoitävät rakeet, kapselit, tärkkelys-kapselit, supposioriot ja voiteet. Kiinteänä kantoaineena voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös lai-mentimena, makuaineena, liukoiseksi tekevänä aineena, voi-25 teluaineena, suspendointlaineena, sideaineena tai tablet- 1 teja hajottavana aineena. Se voi olla myös kapselointiaine.

Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiintoaine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste on sekoitettu tarvittavat sito-30 misominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet - ja tabletit sisältävät edullisesti 5 tai 10 - 70 % aktii vista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, lak-35 toosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragant- ti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaa- 6 94640 vat. Käsite ’'valmiste" tarkoittaa aktiivisen yhdisteen valmistetta kantoaineena toimivan kapselointiaineen kanssa, jolloin saadaan aikaan kapseli, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman niitä) on ympäröity 5 kantoaineella, joka on siten yhdistyneenä siihen. Samoin tähän kuuluvat tärkkelyskapselit. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annostusmuotoina, jotka ovat sopivia oraaliseen käyttöön.

10 Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesipropyleeni-glykoliliuokset parenteraalista injektiota varten. Tällaiset liuokset valmistetaan siten, että ne ovat sopivia biologisiin järjestelmiin (isotonisuus, pH jne.). Nestemäiset 15 valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksina polyetyleeni-glykolin vesiliuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivat vesi-liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, maku-aineita, stabilointiaineita ja sakeutusaineita. Oraaliseen 20 käyttöön sopiva vesisuspensio voidaan valmistaa dispergoi-malla hienojakoinen aktiivinen aineosa veteen viskoosi aineen, s.o. lonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendointiaineiden kanssa.

25 • Voidevalmisteet sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen raskasmetallisuoloja fysiologisesti hyväksyttävän kanto-air.een kanssa. Kantoaine on toivotulla tavalla tavanomainen veteen dispergoituva hydrofiilinen tai öljy-vesi-kantoaine, 30 etenkin tavanstomainen puolipehroeä tai voidemainen veteen dispergoituva tai veteen liukeneva öljy-vesiemulsio, joka ... : voidaan levittää vahingoittuneelle palaneelle pinnalle tai infektoituneelle pinnalle vaivattomasti. Sopivat koostumukset voidaan valmistaa yhdistämällä pelkästään tai sekoit-35 tamalla homogeenisesti hienojakoiset yhdisteet hydrofiili-sen kantoaineen tai perustan tai voiteen kanssa.

• · 7 94640

Edullisesti farmaseuttinen valmiste on yksikköannostusmuo-dossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköan-noksiksi, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista aineosaa. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jol-5 loin pakkaus sisältää erillisiä määriä valmistetta, esimerkiksi pakatut tabletit, kapselit, jauheet pienpulloissa tai ampulleissa, ja voiteet putkiloissa tai astioissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelys-kapseli, tabletti, geeli tai voide tai se voi olla sopiva 10 määrä jotakin näistä pakatuista muodoista.

Valmisteen yksikköannoksessa olevaa aktiivisen yhdisteen määrää voidaan vaihdella tai säätää 1 mg:sta 100 mg:aan erityisen käyttötarkoituksen ja aktiivisen aineosan tehok-15 kuuden mukaisesti.

Terapeuttisessa käytössä aineina bakteeri-infektioiden hoitamiseksi yhdisteitä annetaan n. 3 - n. 40 mg:n/kg/päivä alkuannostuksena. Edullisesti annetaan päivittäisenä annok-20 sena n. 6 - n. 14 mg/kg. Annostuksia voidaan kuitenkin vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Sopivan annostuksen määrittäminen erityiseen tilanteeseen on alalla tunnettua. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka 25 ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes on saatu aikaan optimaalinen vaikutus vallitsevissa olosuhteissa. Mukavuussyistä päivittäinen kokonaisannos voidaan haluttaessa jakaa ja antaa annoksina päivän kuluessa.

30

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antibak-'· teerinen aktiivisuus testattaessa mikrotitrauslaimennus- menetelmällä, jonka ovat esittäneet Heifetz et ai. julkaisussa Antimicr. Agents and Chemot. 6, 124 (1974) ja joka on 35 tässä viitejulkaisuna. Käyttämällä yllä esitettyä viiteme-netelmää saadaan seuraavat vähimmäisestokonsentraatioarvot (MIC, Mg/ml) tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle (S)- 8 94640 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapolle, vastaavalle (R)-isomeerille ja raseemiselle yhdisteelle, joka on esitetty US-patentissa 4,649,144.

5

Yllä esitettyjen yhdisteiden MIC-arvojen lisäksi seuraa-vassa taulukossa on esitetty myös in vivo-arvot.

In vivo-kokeet mainituilla bakteereilla ilmaistaan mediaa-10 nisuoja-annoksien (PDjq) muodossa testieläimillä, joille yhdisteet annettiin oraalisesti ja subkutaanisesti. PD^-arvon mittaus suoritettiin seuraavan menetelmän mukaisesti: 15 Yhdisteiden terapeuttisia aktiivisuuksia verrattiin akuuteissa hiiren suojatesteissä, joissa käytettiin 18 - 22 g painavia naaraspuolisia Charles River CD-l-hiiriä. Oraalisia ja subkutaanisia annoksia kaksinkertaisesti nousevina lisäyssarjoina annettiin samanaikaisesti bakteeri-infek-20 toinnin kanssa. Infektoinnit suoritettiin injektoimalla intraperitoneaalisesti arvioidut 100 tappavaa mediaanian-nosta 0,5 ml:ssa 5%lista porsaan mahanmusiinia tai tryp-tistä soijalientä. Yleensä yli 90 % käsittelemättömistä kontrolleista kuoli 48 - 72 tunnin kuluessa. Lopullisia 25 eloonjääntiprosenttimääriä, jotka saatiin 4-7 päivän ku- • luttua 8-16 hiirtä käsittävissä ryhmissä, käytettiin mediaanisuoja-annosten (PD^) arvioimiseksi log-probit-menetelmällä.

» · * · > >. · · l a 9 - 94640 • O CN1 o • o ro n

CO CO rH

c <=

<u S-c Q

rl o ro

E O

Φ · «N t" co CM

<1) Oi ID 00 en Φ ι/o ro ι/o ro

}_, CM f-l <N I/O <—I

CJ OOOt—IOcMOCMCMCM

i—i ..........

2 oooooooooo

LO

•rl · CO

u U

Φ · o ^

. φ CO CO

E O

0 * CO Q Ή

•H Pk · I/O

1 O

O 1/0 = Oi cd = uo ro ι/o

CM rH CM U0 LO

U OOOO^CMOCMr-ICM

H ..........

2 OOOOOOOOOO

I/O

ro rH

o •h o cm rj< σ>

U Ui rH

φ o

φ V

ε o

0 Oh · I/O

to O

-ri o ro σ' σ*

1 0/ rH rH

CO

= ro vO ro ι/o ro

rH O rH CM 1/0 rH l/l I/O

CJ OOOOrHOOrHOO

H ..........

t 2 OOOOOOOOOO

CM rH - vD CO I I ro

^ CM rH 00 VO ffi > O

vo i i cm f- O en cm

CM ffi t-H CM I 2 I

O G> CJ CU CJ

< 2 rH CG D CO «0

2 rH C" <0 -H -H CO

αοοοΓ'ωωω^βφ OJOOCOrHOSdnJOC • CÖO H G <U Φ O E 4J

: 0>G2 -HHM<UGOo

«0 O O' G G »0 <U O

O -HE-HGOnJCtHC^

r-i r-< U U Cu CU

(JOQOCUCUCOtOtO

UCOocöGGGtOtO U O, -P O CJ U G G

(U»0 -P CO CJ CJ CJ O CJ

p -Ρ-Ηΐοφίβοοουυ

-H OjCrH^CCJUUOO

E «cJOrH OOOOCJO

to Λ -ΗΦΙθ£ί-Η.—IrHOO

P Ο1η-η:3Ο>ί>ι>0·Ρ-Ρ e 1ηΦΜΦΤ3ΛΧ!Χ:ρ.Λ «o φχιχι+j g a, cu o, <u φ

- O'+JUCUOlUfOfdcOMJH

P GCOr-H^CO-P-P-P-P-p

C WW^CUfriC/OC/OC/OC/OC/O

- 94640 10

Tuloksista havaitaan, että vaikka esimerkiksi E. coli Vogelin kyseessä ollen S-isomeerin MIC-arvo on noin puolet ra-semaatin arvosta, mediaanisuoja-annos (PD*,) osoittaa, että S-isomeeri on noin kolme kertaa tehokkaampi kuin rasemaat-5 ti, kun annostus tapahtuu oraalisesti. Samoin MIC-arvot

Proteus rettgeri M 1771:tä vastaan osoittavat, että S-isomeeri on noin neljä kertaa aktiivisempi kuin rasemaatti. Vaikka rasemaatti näyttää olevan aktiivisempi kuin S-isomeeri P. aeruginosa UI-18:aa vastaan määritettyjen MIC-ar-10 vojen perusteella, oraalinen suoja-annos (PO*)) osoittaa S-muodon olevan kaksi kertaa aktiivisempi. Molempia Streptococcus- kantoja vastaan S-isomeeri on noin neljä kertaa aktiivisempi kuin rasemaatti, kun taas R-isomeeri on rasemaatin luokkaa. Näin ollen keksintömme mukaisesti val-15 mistetun S-isomeerin antibakteerinen aktiivisuus sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten bakteerien suhteen on merkittävästi parempi kuin vastaavan rasemaatin tai R-iso-meerin.

20 Vaikka esimerkiksi julkaisuista J. Med. Chem. 31(1988):8, 1586-90, ja A. Burger, Medicinal Chemistry, ss. 81-107, käy ilmi, että eri yhdisteiden yksittäiset isomeerit voivat biologiselta aktiivisuudeltaan jonkin verran erota toisistaan, on keksintömme mukaisesti valmistetun S-isomeerin 25 osoittama nelinkertainen aktiivisuuden lisäys odottamatonta • ja yllättävää. Yleisesti ottaen edellä mainittu artikkeli julkaisussa J. Med. Chem. viittaakin siihen, että tämän tyyppisten yhdisteiden kyseessä ollen toinen isomeeri voi olla noin kaksi kertaa aktiivisempi kuin rasemaatti. On 30 siten yllättävää, että keksinnössämme valmistettu yhdiste on yleisesti ottaen noin neljä kertaa aktiivisempi kuin : rasemaatti.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä.

35 π · 94640 (SI- ia (R)-3-suojattujen aminopvrrolidiinien valmistus fSI-3-hvdroksiPvrrolidiini 5 Liuos, jossa oli 22,5 g (105 mmoolia) l-bentsyyli-3(S) - pyrrolidinoli- (J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049) hydro-kloridia 400 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 2,0 g:11a 20%:ista palladium-hiiltä ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 23 - 26,5°C:n lämpötiloissa ja 48,4 - 51,2 psi:n pai-10 neissa 21 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,9 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

15 (R)-3-hvdroksipvrrolidiini

Noudatettiin yllä esitettyä menetelmää käyttämällä 30,4 g (142 mmoolia) l-bentsyyli-3(R)-pyrrolidinoli- (J. Am.

Chem. Soc., 1986, 108, 2049) hydrokloridia, 600 ml metano-20 lia ja 3,0 g 20%:ista palladium-hiiltä, jolloin saatiin 14,8 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

fRl-S-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihappo-fenvvlime-25 tvvliesteri

Liuos, jossa oli 10,2 g (82,6 mmoolia) R-3-hydroksi-pyrro-lidiinihydrokloridia (Chem. Letts., 1966. s. 893-6) 50 ml:ssa vettä, jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin 22,5 30 ml:11a (90 mmoolia) 4,0 N natriumhydroksidia. Neutraali liuos käsiteltiin tipoittain 15,6 g:11a (87 mmoolia) kar-„ bobentsyylioksikloridia pitämällä pH arvossa 11,0 ± 0,5 lisäämällä tipoittain 87 ml 1,0 N natriumhydroksidia ja lämpötila alle 5°C:ssa suola-jäähauteella. Kun lisäys oli 35 päättynyt, seosta sekoitettiin 5°C:ssa 2 tunnin ajan ja varastoitiin 5°C:seen 18 tunnin ajaksi. Reaktioseos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatil- ♦ 12 94640 la (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1,0 N natriumhydroksidilla (4 x 50 ml), vedellä, kuivatettiin (MgSOJ ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,5 g otsikkoyhdistettä.

5 (SI-3-hvdroksi-l-pvrrolidiinikarboksvvlihappo-fenvvlime-tvvliesteri

Kun yllä esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä 12,4 g 10 (0,1 moolia) (S)-3-hydroksipyrrolidiinihydrokloridia, saa tiin 20,1 g otsikkoyhdistettä.

(R) -3-Γ(metvvlisulfonvvli)oksil-l-pyrrolidiinikarboksyvli-happo-fenvvlimetvvliesteri 15

Liuos, jossa oli 17,5 g (84 mmoolia) (R)-3-hydroksi-l-pyr-rolidiinikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesteriä 150 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin 5°C:seen ja käsiteltiin tipoittain 11,5 g:11a (0,1 moolia) metaanisulfonyyliklori-20 dia pitämällä lämpötila 5°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 5°C:ssa 2 tunnin ajan ja varastoitiin 5eC:seen 18 tunnin ajaksi. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan kolmen tunnin kuluessa ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja ve-25 den välillä (500 ml kumpaakin) ja vesipitoinen kerros uu-• tettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivatettiin (MgS04)-ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 21,2 g otsikkoyhdistettä.

30 (S) -3-Γ(metvvlisulfonvvliloksii-1-pvrrolidiinikarboksvvli- - * happo-fenvvlimetvvliesteri

Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 19,7 g 35 (89 mmoolia) (S)-isomeeriä, saatiin 26,2 g otsikkoyhdis tettä .

• v · i3 94640 (S) -3-atsido-l-pvrrolidiinikarbokswlihappo-fenwlimetw-liesteri

Liuos, jossa oli 20,5 g (72 mmoolia) (R)-3-[(metyylisulfo-5 nyyli)oksi]-l-pyrrolidiinikarboksyylihappofenyylimetyyli-esteriä 100 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 6,5 g:11a (0,1 moolia) natriumatsidia ja kuumennettiin 90eC:ssa 4 tunnin ajan. Liuotin poistettiin suur-tyhjössä 50°C:ssa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 10 veden (250 ml kumpaakin) välillä. Vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin vedellä, kuivatettiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 16,2 g otsikkoyh-distettä.

15 f Rl -3-atsido-l-pvrrolidiinikarbokswlihappo-fenwlimetw-liesteri

Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 21,0 g 20 (70 mmoolia) S-isomeeriä, saatiin 15,2 g otsikkoyhdistet- tä.

f SI -3-amino-l-Ovrrolidiinikarbokswlihappo-fenwlimetwli-esteri 25

Liuos, jossa oli 14,7 g (60 mmoolia) (S)-3-atsido-l-pyrro-lidiinikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesteriä ZOO ml:ssa metanolia, käsiteltiin 1,0 g:11a Raney-nikkeliä ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 49,5 - 51 psi:n paineissa ja 30 25,3 - 29,5°C:n lämpötiloissa 9 tunnin ajan. Katalysaatto ri poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyh-: jössä, jolloin saatiin 13,2 g otsikkoyhdistettä.

f Rl-3-amino-l-pvrrolidi inikarboksvvlihappo-fenvvlimetvvli-35 esteri . Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 15,1 g 94640 14 (61 mmoolia) (R)-isomeeriä, saatiin 13,4 g otsikkoyhdis-tettä.

(Sl-3-Γ Γ (1. l-dimetwlietoksilkarbonwlil amino!-l-pvrroli-5 diinikarbokswlihappo-fenwlimetvvliesteri

Liuokseen, jossa oli 13,7 g (60 mmoolia) (S)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesteriä seoksessa, jossa oli 59 ml 1,0 N natriumhydroksidia ja 90 ml 10 t-butanolia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 13,1 g (60 mmoolia) di-tert-butvvlidikarbonaattia 20 ml:ssa t-butanolia, pitämällä lämpötila alle 40°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 18 tunnin kuluessa ja Jt-butanoli haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin 15 etyyliasetaatin ja veden (250 ml kumpaakin) välillä ja vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (250 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä, kuivatettiin (MgS04) , suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 18,2 g otsikkoyhdistettä, sp.

20 124 - 125°C.

(Rl-3-Γ Γ fl.l-dimetwlietoksilkarbonwlilaminol-l-pvrroli-diinikarboksyvlihappo-fenvvlimetvvliesteri 25 Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 17,6 g < · * (80 mmoolia) (E)-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksyylihappo- fenyylimetyyliesteriä, saatiin 24,8 g otsikkoyhdistettä.

fSl-3-f Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvvlilaminolpvrrolidiini 30

Liuos, jossa oli 17,7 g (55,2 mmoolia) (S)-3-[[(1,1-dime-: tyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-pyrrolidiinikarboksyyli- happo-fenyylimetyyliesteriä 400 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 2,0 g:11a 20%:ista palladium-hiiltä ja ravisteltiin 35 vetyatmosfäärissä 22 - 26,5°C:ssa ja 45 - 50,5 psi:n paineissa tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,1 g otsikkoyhdistettä.

15 94640 (Rl-3-f Γ f1.l-dimetwlietoksilkarbonvvlilaminolpvrrolidiini

Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 22,4 g (70 mmoolia) (R)-3-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]ami-5 no]-l-pyrrolidiinikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesteriä, saatiin 12,5 g otsikkoyhdistettä.

Esimerkki l 10 fS)-l-svklopropvvli-7-r3-r Γ(1.l-dimetvvlietoksi)karbonvv- li1amino!-1-pvrrolidinvvli1-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso- 1.8-naftvridiini-3-karbokswlihappo

Suspensiota, jossa oli 1,13 g (4,0 mmoolia) 7-kloori-l-15 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii- ni-3-karboksyylihappoa, 1,3 g (7,0 mmoolia) (S)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]pyrrolidiinia, 1,2 g (12 mmoolia) trietyyliamiinia ja 50 ml asetonitriiliä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Seos jäähdy-20 tettiin 5°C:seen, kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä, eetterillä ja kuivatettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 247 -249°C, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisä-puhdistusta.

25

Esimerkki 2 (Rl-l-svklopropvvli-7-r3-r Γ (1.1-dimetvvlietoksilkarbonvv-li1 amino1-1-pvrrolidinvvlil-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-30 1.8-naftyridiini-3-karboksvvlihappo • Kun yllä esitetty reaktio suoritettiin käyttämällä 1,3 g (7,0 mmoolia) (R)-3-[((1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]-amino]pyrrolidiinia, saatiin 1,4 g (85 %) otsikkoyhdistet- 35 tä.

16 94640

Esimerkki 3 (S) -7- (3-amino-l-pvrrolidinwlil -l-svklopropwli-6-f luori- 1.4- dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihappo 5

Suspensiota, jossa oli 1,5 g (3,6 mmoolia) (S)-l-syklopro-pyyli-7-[3-[[(l,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-pyr-rolidinyyli]-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa liuoksessa, joka sisälsi 25 ml 1,0 M 10 kloorivetyhappoa ja 25 ml etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1/2 tunnin ajan ja sitten kuumennettiin 60°C:seen 1/2 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin lasikuituvanun läpi sen selkeyttämiseksi ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä tritu-15 roitiin 2-propanolilla (25 ml), laimennettiin eetterillä (25 ml) ja kiintoaine poistettiin suodattamalla. Pestiin 2-propanoli/eetterillä (2 x 10 ml l:l-seosta), eetterillä ja kuivatettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,18 g otsikko-yhdistettä, sp. 296 - 298eC.

20

Esimerkki 4 VR) -7-f3-amino-l-pyrrolidinwli) -l-svklopropwli-6-fluori- 1.4- dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihappohvd- 25 rokloridi * > · 4

Kun yllä esitetty menetelmä suoritettiin käyttämällä 1,4 g (3,4 mmoolia) (R)-l-syklopropyyli-7-[3-[[(1,1-dimetyyli-etoksi)karbonyyli]amino)-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-1,4-30 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, saa tiin 1,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 297 - 299°c.

* - - ·

Claims (3)

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-a- 5 mino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd- ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon, sen alempi-alkyyliesterin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hap-poadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 7-halo-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-10 l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen alempialkyyli- esteri, jossa alempialkyyliesteri sisältää 1-4 hiiliatomia, saatetaan regoimaan (S)-3-[[alempialkyylioksikarbonyyli]-amino]pyrrolidiinin kanssa emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, 15 joka on ympäristön ja hieman korotetun lämpötilan välillä ja haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-20 tä, että valmistetaan yhdiste, joka on (S)-7-(3-amino-l- pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-ok-so-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo. « > 18 94640