FI89167C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89167C FI89167C FI864260A FI864260A FI89167C FI 89167 C FI89167 C FI 89167C FI 864260 A FI864260 A FI 864260A FI 864260 A FI864260 A FI 864260A FI 89167 C FI89167 C FI 89167C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- dicarboxylate
- dihydropyridine
- methyl
- methylflavon
- Prior art date
Links
- WKLMQYSYSGVFCU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(4h-pyridin-1-yl)chromen-4-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1N1C=CCC=C1 WKLMQYSYSGVFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- -1 3,3-diphenylpropyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003968 arylidene group Chemical class [H]C(c)=* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CPFCWZAHJKHFEM-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-prop-2-ynyl 2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC#C)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O CPFCWZAHJKHFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKTXSGHMTWQOEW-UHFFFAOYSA-N CC(CN(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(CN(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O)=O YKTXSGHMTWQOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOKJZJXKVOHANV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4CCOCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4CCOCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O AOKJZJXKVOHANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKUALGPSKYXYAR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCNC)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCNC)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O PKUALGPSKYXYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCQFLQNJUQMCPY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2C3(C(=C(N(C(=C3C(=O)O)C)C4CCCCC4)C)C(=O)O)C)C5=CC=CC=C5 Chemical compound CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2C3(C(=C(N(C(=C3C(=O)O)C)C4CCCCC4)C)C(=O)O)C)C5=CC=CC=C5 SCQFLQNJUQMCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YXRPVULZNYSIIO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CC(CO)O)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O YXRPVULZNYSIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCQQPSDGWZRPKW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1-propan-2-yl-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(C(C)C)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O VCQQPSDGWZRPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCGPDCMWVSEEGP-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O QCGPDCMWVSEEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJLIRLCZAGMCMV-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCCl)C(C)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCCl)C(C)=C1C(O)=O)=O NJLIRLCZAGMCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZFSUYJLMPNOLD-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN(C)CC2=CC=CC=C2)C(C)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN(C)CC2=CC=CC=C2)C(C)=C1C(O)=O)=O OZFSUYJLMPNOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYBLQZSTWOPVAQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN(C)CCC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(C)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN(C)CCC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(C)=C1C(O)=O)=O BYBLQZSTWOPVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRQFJHANWBJAMD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCC#N)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCC#N)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O SRQFJHANWBJAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNIAWOCLLASXFP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN(C)C4CCCCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN(C)C4CCCCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O QNIAWOCLLASXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIKFTYOBWGGKKW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4C=NC=C4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4C=NC=C4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O WIKFTYOBWGGKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMBQLVXGTFEOCN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4CCCCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OC)=O)=C(C)N(CCN4CCCCC4)C(C)=C3C(O)=O)C=CC=C2C1=O AMBQLVXGTFEOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFADIIXSCBTPLA-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O Chemical compound CCCCN(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O YFADIIXSCBTPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical group O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylflavone-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHDJVZVZKWWWOG-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN2CCCCC2)C(C)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)=C(C)N(CCN2CCCCC2)C(C)=C1C(O)=O)=O ZHDJVZVZKWWWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFUMHBMIDPYXTG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OCCN4CCCCC4)=O)=C(C)NC(C)=C3C(OCCN3CCCCC3)=O)C=CC=C2C1=O Chemical compound CC1=C(C2=CC=CC=C2)OC2=C(C3C(C(OCCN4CCCCC4)=O)=C(C)NC(C)=C3C(OCCN3CCCCC3)=O)C=CC=C2C1=O JFUMHBMIDPYXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MHPRFJAYKKVBLY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O MHPRFJAYKKVBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCCl JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCFOMHGZMWTHH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCN1CCCCC1 BBCFOMHGZMWTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O1C2=C(C=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound O1C2=C(C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URULWVIIZLCRPL-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O URULWVIIZLCRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMLRYRVOGDKEB-UHFFFAOYSA-M C(=O)(O)OC(=O)OC(=O)[O-].[Na+] Chemical compound C(=O)(O)OC(=O)OC(=O)[O-].[Na+] NYMLRYRVOGDKEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJSJOODKRVFIST-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN1CCCCC1)N(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(C)(CN1CCCCC1)N(C(C)=C(C1C(C=CC=C23)=C2OC(C2=CC=CC=C2)=C(C)C3=O)C(O)=O)C(C)=C1C(OC)=O WJSJOODKRVFIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 241000719029 Polla Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- KNCKDEWGHHGYCN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(dimethoxymethyl)-6-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C(OC)OC)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O KNCKDEWGHHGYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COC(OC)C(=O)CC(=O)OC PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical group CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKEGHAUFMKCWGX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)C1=CC=CC=C1 AKEGHAUFMKCWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 89167
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten flavo-nyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten flavonyyli-1,4-dihydropyridiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0 10 f ifiT '
R2OOC^^v^COOR3 (D
l I
15 H
jossa R ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliä, formyyliä tai syaania; ja R2 ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-6 20 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai fenyylialkyyliä, fenyyliä, syaanialkyyliä, halogeenialkyy-25 liä, mono- tai polyhydroksialkyyliä, monoalkoksialkyyliä, alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfonyylialkyyliä, monoasyyli-oksialkyyliä tai asyylialkyyliä, jolloin mainituissa al-kyyli-, alkoksi- ja asyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, tai R4R5N-alkyyliä, jossa alkyyliosa on suoraketjuinen tai 30 haaroittunut ja sisältää 2-6 hiiliatomia ja R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä, fenyylialkyyliä, fenyyliä tai 3,3-difenyy-lipropyyliä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloalkyyliryhmässä on 5 - 7 hiiliatomia, 35 tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperi-dinyyli-, morfolinyyli- tai midatsoliiniryhmän tai pipe- 2 89167 ratsiiniryhmän, jonka 4-asemassa on C^-alkyylisubstituent-ti, -tai niiden optisten isomeerien tai diastereoisomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
5 Näillä uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus samoin kuin sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus.
US-patenttijulkaisun 2 921 070 perusteella on tun-10 nettua, että eräillä 3-metyyliflavoni-8-karboksyyllhapon estereillä on erinomainen spasmolyyttinen vaikutus. Lisäksi on monien kirjallisuudessa esitettyjen esimerkkien perusteella yleisesti tunnettua, että 1,4-dihydropyridiini-ydin, joka sisältää 3- ja 5-asemassa substituoituja funk-15 tionaalisia esteriryhmiä, on karateristinen tuotteille, joilla on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus. Nyt on todettu, että yhdistämällä edellä maininitussa US-pa-tenttijulkaisussa 2 921 070 esitettyjen aktiivisten molekyylien 3-metyyliflavoniosa sellaisen 1,4-dihydropyridii-20 niytimen kanssa saadaan uusia yhdisteitä, joilla on kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus ja/tai sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus.
DE-patenttijulkaisussa 3 311 005 on esitetty eräitä kromi- tai tiokromonisubstituoidun 1,4-dihydropyridiinin 25 johdannaisia, mutta kaikki tässä patenttijulkaisussa mainitut tuotteet ovat monoestereitä, jotka voivat sisältää dihydropyridiinirenkaan 5-asemassa ainoastaan vedyn tai nitro-, syaani-, halogeeni-, alkyyli-, fluorialkyyli- tai hydroksikarbonyyliryhmän. Sitä paitsi niiden väitetään so-30 veltuvan kardiotonisiksi aineiksi, parantavan sydämen kontraktiliteettiä, soveltuvan antihypotonisiksi aineiksi, alentavan verensokeripitoisuutta, soveltuvan limakalvo-turvotuksen poistamiseen ja vaikuttavan suola- ja nestetasapainoon.
35 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että li 3 89167
a) aldehydi, jolla on kaava II
o ^,CH3 mi
CHO
10 saatetaan reagoimaan ketoesterin kanssa, jolla on kaava III
r2°oc CH_ I 2 15 C-0 (III)
jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja enamiinin kanssa, jolla on kaava IV
20 ^COORg
CH
II
c (IV, «2H R1 25 jossa R3 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai
b) kaavan II mukaista aldehydiä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava V
30 CH2-COO-alkyyli-X
A <v) O Rx
jossa Rj merkitsee samaa kuin kohdassa (a) ja X on halo-35 geeniatomi ja näin saatava arylideenijohdannainen saatetaan reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava VI
4 39167 ^C°°R2
CH
II
c (VI)
5 H2N R
jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin lopuksi lisätään mahdollisesti amiini, jolla on kaava R4R5NH, jossa R4 ja R5 merktisevät samaa kuin edellä, tai 10 c) kaava II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan
kaavan III mukaisen ketoesterin kanssa ja saatavaan aryli-deenijohdannaiseen lisätään sen jälkeen enamiini, jolla on kaava VII
is ^cooch2ch2cn
CH
II
.c (VII) H2N R1
20 jolloin R, Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatava syaanietyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan happo, jolla on kaava VIII
O
25 (VIII) R2°oc ^^L^COOH 30 I |f
H
ja jota esteröidään tunnettuja menettelytapoja noudattaen johdannaisella, jolla on kaava R30H tai R3X, joissa X on 35 halogeeniatomi ja R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai li 5 89167 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tai on forrayyliryhmä, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava VII tai III, jossa R tai Rx on geminaalinen di-alkoksialkyyli, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saadun kaa-5 van I mukaisen yhdisteen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rj on edellä mainittu dialkoksialkyyliryhmä, ja haluttaessa kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R tai Rx on formyyliryhmä, tämä formyyliryhmä pelkistetään hydroksialkyyliryhmäksi tai muutetaan syaaniryh-10 mäksi tunnetuin menettelytasoin.
Tien (a) mukainen reaktio toteutetaan yleensä jossakin alemmassa alkoholissa käytettävän alkoholin reflu-soitumislämpötilassa ja reaktioajan ollessa 2-5 tuntia. Edullinen alkoholi on etanoli. Jäähdytyksen ja seisotuksen 15 jälkeen saostunut tuote eristetään tavanomaisella tavalla ja mahdollisesti puhdistetaan kiteyttämällä se uudelleen.
Tien (b) mukainen yhdisteiden (II) ja (V) välinen reaktio toteutetaan yleensä klooratussa hiilivedyssä, edullisesti kloroformissa, yhdisteen (VI) lisäys sen si-20 jaan jossakin alemmassa alkoholissa, edullisesti isopropa-nolissa. Mahdollinen jatkoreaktio kaavan R4R5NH mukaisen amiinin kanssa toteutetaan dimetyyliformamidissa noin 100 °C:n lämpötilassa sekoittaen samalla.
Tien (c) mukaisen reaktion ensimmäinen vaihe toteu-25 tetaan kloroformissa, sitä seuraava enamiinin (VII) lisäys alkoholissa (isopropanolissa), syaanietyyliesterin hydro-lysointi sen jälkeen dimetoksietaanissa ja näin saatavan hapon esteröinti lopuksi dimetyyliformamidissa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistaminen, jossa R 30 tai Rx on formyyliryhmä, toteutetaan syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava VII tai III, jossa R tai Rx on geminaalinen dialkoksialkyyli, ja hydrolysoimalla sen jälkeen aikaan saatu kaavan I mukainen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rt on edellä mainittu dimetoksialkyyliryhmä, suolaha-35 polla asetonissa.
6 89167
Formyyliryhmä voidaan pelkistää vastaavaksi hydrok-sialkyyliryhmäksi natriumboorihydridiä käyttäen etanolissa tai vaihtoehtoisesti muuttaa vastaavaksi syaaniryhmäksi hydroksyyliamiinin ja asetanhydridin avulla.
5 Kaikkia kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistus- teitä koskevia lisäyksityiskohtia on löydettävissä esimerkeistä.
Kaikki kaavojen 111 - Vili mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai valmistettavissa tunnettuja 10 menettelytapoja noudattaen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä saatavista emäksisistä estereistä tavanomaisin menetelmin, kuten lisäämällä happoa vapaaseen emäkseen, joka on liuotettu sopivaan 15 liuottimeen. Sopivia happoja ovat vetyhalogenidit, fosfo-rihappo, typpihappo, alkyylisulfonihapot, aryylisulfoniha-pot, mono- ja bifunktionaaliset karboksyylihapot, hydrok-sikarboksyylihapot ja 1,5-naftaleenidisulfonihappo. Eristys ja puhdistus voidaan tehdä tavanomaisella tavalla.
20 Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla uusilla yh disteillä, joilla on yleinen kaava I, on erinomainen kalsiumin suhteen antagonistinen vaikutus ja/tai sileätä lihaksistoa (erityisesti virtsarakkoa) relaksoiva vaikutus, ja lisäksi niille on ominaista vähäinen myrkyllisyys.
25 Keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana kaavan I mukaista yhdistettä yhdistettynä tavanomaisiin kantaja- ja laimennusaineisiin. Formulat voivat olla tablettien, kapseleiden, pillereiden, 30 rakeiden, siirappien, emulsioiden, suspensoiden ja liuosten muodossa, ja niitä valmistetaan tavanomaisella tavalla sekoittamalla vaikuttavat aineosat liuottimien ja/tai kantaja-aineiden kanssa ja lisäämällä mahdollisesti emulgoi-via ja/tai dispergoivia aineita, kun laimennusaineena käy-35 tetään vettä, myös orgaanisia liuottimia voidaan käyttää apuaineina. Antaminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, li 7 39167 edullisesti suun kautta tai parenteraalista tietä. Oraalista antotapaa käytettäessä farmaseuttiset muodot, jotka soveltuvat tähän tarkoitukseen, voivat sisältää myös lisäaineita sekä erilaisia täyteaineita, kuten tärkkelystä, 5 gelatiinia ja vastaavia. Nestemäisten muotojen tapauksessa voidaan lisätä sopivia väriaineita tai makua parantavia aineita. Parenteraalista antoa varten vaikuttavan aineosan liuoksiin voidaan lisätä tavanomaisia nestemäisiä täyteaineita, jotka ovat tuttuja alan ammatti-ihmisille. 10 Uudet yhdisteet estävät [ _3H]nitrendipiinin sitou tumista reseptoreiden, mikä on osoituksena kalsiumin suhteen antagonistisesta vaikutuksesta. Ne lisäävät virtsarakon kapasiteettia ja alentavat virtsauspainetta ja virtsarakon tyhjentäjälihaksen kontraktiliteettia, ja lisäksi 15 niiden myrkyllisyys on hyvin pieni. Rotalla suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että parhaan virtsarakon sileätä lihaksistoa relaksoivan vaikutuksen saavuttamiseksi on yleensä edullista antaa nämä yhdisteet oraalista tietä.
Uusien yhdisteiden LDS0-arvot määritettiin hiirillä 20 sekä intraperitoneaalista että oraalista antotapaa käyttäen ja C.S. Weilin (Biometrics 8 (1952) 249) esittämää menetelmää noudattaen. Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 1.
25 Taulukko 1 LD50 mg/kg aktiivinen yhdiste i.p. p.o.
30 i 889 > 3000 iii >1000 > 3000 iv 222 > 3000 v 959 > 3000 vi >1000 > 3000 35 viii >1000 > 3000 xii 597 > 3000 8 39167
Vaikutus kalsiumantogonismiin liittyvään sitoutumiskohtaan osoitettiin in vitro ['3H]nitrendipiinin syrjäytyksen avulla Bolgerin et ai. menetelmän (J. Pharm. Exp. Ther. 225 (1983) 291) mukaisesti.
5 Sitoutumiskokeisiin käytettiin rotan aivokalvoja, reaktioseosta (2 ml) inkuboitiin yhdessä [‘3H]nitrendipii-nin (0,45 nM) ja testattavan yhdisteen, jonka pitoisuutta vaihdeltiin, kanssa 25 °C:ssa 60 minuuttia. IC50-arvot määritettiin niistä inhibitiokäyristä, jotka saatiin [~3H]-10 nitrendipiinin sitoutumisesta sille ominaiseen sitoutumiskohtaan antagonistiyhdisteen läsnäollessa, ja laskettiin epälineaarisesti.
Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 2.
15
Taulukko 2
Vaikutus kalsiumantagonismiin liittyvään sitoutumiskohtaan (rotta) 20 aktiivinen yhdiste IC50 (nM) i 5,55 ΙΟ'’ iii 8,81 10'9 25 iv 3,03 10*7 v 8,36 10‘9 vi 1,30 10‘7 viii 3,06 10*9 x 1,35 10*8 30 xi 5,45 10*8 xii 3,19 10’8 xiv 1,46 10*8 xvi 3,96 10‘9 xviii 1,66 10'8 35 xx 4,91 10'8 11 g 89167 IC50 tarkoittaa taulukossa sitä yhdisteen pitoisuutta, joka alentaa ['3H]nitrendipiinin spesifisen sitoutumisen 50 %:iin sen maksimiarvosta.
Vaikutus urodynamiikkaparametreihin osoitettiin 5 kystometristen tutkimustulosten avulla, jotka tutkimukset tehtiin tajuisaan olevilla rotilla Pietran et ai. menetelmän (IRCS Medicinal Science, painossa, 1986) mukaisesti, joka menetelmä on samanlainen kuin Sjögrenin (Acta Pharmacol. Toxicol. 39 (1976) 177). Rekisteröitiin rakonsisäinen 10 paine sinä aikana, kun virtsarakkoon infusoitiin jatkuvasti fysiologista suolaliuosta (37 °C) vakionopeudella 0,15 ml/min. Rekisteröitiin virtsarakon tilavuuskapasiteetti (BVC) ja virtsauspaine (MP) ennen yhdisteiden antamista suun kautta ja sen jälkeen. Perfusointi aloitettiin 60 15 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta.
Eräitä saaduista tuloksista on annettu esimerkkeinä taulukossa 3.
Taulukko 3 20 Kystometriset rekisteröinnit (rotta) aktiivinen annostus
yhdiste (mg/kg p.o.) % muutos BVC % muutos MP
i 10 +18 -14 25 30 +21 -19 iii 30 +15 -1 v 10 +19 -16 30 +22 -23 vi 30 +31 -1 30 BVC on taulukossa virtsarakon tilavuuskapasiteetti ja MP virtsauspaine.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta sitä millään tavalla.
10 691 67
Esimerkki 1 3-metyyli-S-formyyliflavonin (II) valmistus Seosta, joka sisältää 59,74 g 3-metyyli-8-kloori-karbonyyliflavonia (saatu 3-metyyliflavoni-8-karboksyyli-5 haposta ja tionyylikloridista, valkoisia kiteitä, sp.
156 - 156,5 °C), 200 ml ksyleeniä, 6 g katalysaattoria, joka sisältää 5 % palladiumia bariumsulfaattikantoaineel-la, ja 0,4 ml kinoliini-S:ä ja jota pidetään vetyvirtauk-sen alla sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 6-7 tun-10 tia 85 - 90 °C:ssa. Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään, laimennetaan kloroformilla (20 ml) ja suodatetaan, liuotin haihdutetaan alipaineessa, ja jäännökseen lisätään 260 ml 20-%:ista (m/V) natriumvetysulfiittia ja 600 ml vettä. Näin saatavaa seosta refluksoidaan 2 tuntia, ja sen jäl-15 keen se suodatetaan kuumana. Jäähdytetty suodos uutetaan useaan kertaan etyylieetterillä (4 x 200 ml), siihen lisätään väkevää vetykloridia ja se kuumennetaan 95 -100 °C:seen 2 tunnin ajaksi. Jäähdytyksen jälkeen näin muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään 20 vedellä. Saatavan tuotteen (II) kokonaissaanto on 78 % teoreettisesta arvosta (41,46 g), sitä voidaan käyttää kuten vastaavia jatkosynteeseihin. Metyyli-t-butyylieette-ristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen se sulaa 124 -126 °C:ssa.
25 Menettelytapa a)
Dimetyyll-2,6-dlmetyyll-4-( 3-metyyllflavon-8-yyll )- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (i) Seosta, joka sisältää 7,94 g 3-metyyli-8-formyyli-flavonia (saatu edellä kuvatulla tavalla), 4,1 g metyyli-30 asetoasetaattia, 4,14 g metyyli-3-aminokrotonaattia ja 22,5 ml etanolia, refluksoidaan pimeässä ja sitä samalla sekoittaen 4 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seosta pidetään yön yli 5 °C:ssa ja näin saatava liukenematon aine erotetaan sitten suodattamalla, pestään 35 jäillä jäähdytetyllä etanolilla (3 x 5 ml) ja kiteytetään l· U 89167 ensin etanolista ja sitten metanolista, kunnes sulamispiste pysyy muuttumattomana (245 - 249 °C). Väkevöimällä ki-teytysnesteet saadaan vielä 5,33 g tuotetta, joka aikaisemmin saatuun 4,05 g:aan yhdistettynä kohottaa otsikon 5 mukaisen yhdisteen kokonaissaannon 9,38 g:aan.
Bis[2-(N-piperidinyyll)etyyll]-2,6-dlmetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (ii), joka asetonitriilietyyliasetaattiseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 210 - 216 °C:ssa, 10 valmistetaan toimimalla edellä kuvatulla tavalla mutta käyttämällä metyyliasetoasetaatin ja metyyli-3-aminokroto-naatin tilalla [2-(N-piperidinyyli)etyyli]asetoasetaattia ja [2-(N-piperidinyyli)etyyli]-3-aminokrotonaattia (valmistettu tavanomaisella tavalla).
15 Esimerkki 2
Menettelytapa b)
Vaihe 1 (Beeta-kloorietyyli )-2-( 3-metyyli f lavoni-8-me tyyli-deeni)asetoasetaatin valmistus 20 Seos, joka sisältää 52,8 g yhdistettä (11), 32,84 g (beeta-kloorietyyli)asetoasetaattia ja 400 ml tolueenia, kyllästetään 0-+5 °C:ssa vetykloridikaasulla. Seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 24 - 48 tuntia, sen läpi johdetaan sitten typpeä hapon poistamiseksi siitä, ja 25 liuotin haihdutetaan pois. Jäännös pestään ensin kuumalla etyylieetterillä (2 x 100 ml) ja sen jälkeen kylmällä etyylieetterillä (1 x 100 ml), jolloin saadaan 70 g otsikon mukaista yhdistettä yhtenä ainoana stereoisomeerina, joka sulaa 130 - 131 °C:ssa.
30 Vaihe 2
IsopropyylKheeta-kloorietyyl^^^-dimetyyli^-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaatti (lii)
Seosta, joka sisältää 51,35 g edellä kuvattua ase-35 toasetaattia ja 7,15 ml isopropyyli-3-aminokrotonaattia 12 891 67 94 ml:ssa isopropanolia ja jota pidetään valolta suojattuna ja sekoitetaan samalla, kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen näin muodostunut kiinteä sakka erotetaan suodattamalla ja pestään isopropanolilla (3 x 5 30 ml), jolloin saadaan 53 g otsikon mukaista yhdistettä, jota käytetään kuten vastaavia jatkoreaktioihin.
Alkuaineanalyysiä varten asetonista kiteytetty näyte sulaa 235 - 237 °C:ssa.
Vaihe 3 10 Isopropyyli [2-( N-piperidinyyli )etyyli] -2,6-dimetyy- li-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (lv)
Seosta, joka sisältää edellä kuvattua yhdistettä ja 2,13 g piperidiiniä 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamldia ja 15 jota pidetään typpiatsmosfäärissä ja pimeässä sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 100 °C:ssa 3 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää vettä. Näin muodostunut kiinteä sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja käsitellään kuivauksen jälkeen 20 kromatografisesti silikageelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatti -metanoliseos suhteessa 9:1). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan jäännöksenä otsikon mukaista yhdistettä. Saanto on etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen 2,92 g, sp. 205 - 206 °C.
25 Toimimalla tämän esimerkin vaiheessa 3 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä piperidiinin tilalla N-metyyli-bentsyyliamiinia saadaan isopropyyli[2-(N-bentsyyli-N-me-tyy1i amino)etyy1i]-2,6-dimetyy1i-4-(3-metyyli flavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (v), joka 30 sulaa 170 - 172 °C:ssa (etanoli).
Samalla tavalla mutta käyttämällä piperidiinin tilalla N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia saadaan iso-propyyli{2- [N-( 3,3-difenyylipropyyli )-N-metyyliamino] etyyli)-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydro-35 pyridiini-3,5-dikarboksylaattia (vi), Joka sulaa 151 -153 °C:ssa (etanoli).
i 13 89 1 67
Esimerkki 3
Menettelytapa c)
Valhe 1
Metyyll-2-(3-metyyllflavonl-8-metylldeenl )asetoase-5 taatln valmistus
Otsikon mukainen yhdiste (38,55 g) valmistetaan käyttämällä menettelytapaa, joka esitettiin esimerkin 2 vaiheessa 1 (beeta-kloorietyyli)-2-(3-metyyliflavoni-8-metylideeniJasetoasetaatin valmistusta varten, mutta 10 aloittamalla liuoksesta, joka sisältää 39,6 g yhdistettä (II) ja 17,4 g metyyliasetoasetaattia 150 ml:ssa kloroformia.
Vaihe 2
Metyyli-(2-syaanietyyli)-2,6-dimetyyll-4-(3-metyy-15 llflavon-8-yyli )-l,4-dihydropyrldilni-3, 5-dikarboksylaatti (yli)
Toimimalla esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä seosta, joka sisältää 36,2 g edellä kuvattua asetcasetaattia ja 15,42 g (2-syaanietyyli)-3-20 aminokrotonaattia 60 ml:ssa isopropanolia, saadaan 42 g otsikon mukaista yhdistettä, jota käytetään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistuksia. Metyleenikloridi-etyyli-eetteriseoksesta alkuaineanalyysiä varten kiteytetty näyte sulaa 190 - 192 °C:ssa.
25 Vaihe 3 2, 6-dimetyyli-4-( 3-metyyllf lavon-8-yyli )-l, 4-dihyd-ropyridiinl-3,5-dikarboksyylihapon monometyyliesterin hydraatti
Liuokseen, joka sisältää 25 g edellä kuvattua 2-30 syaanietyylijohdannaista 250 ml:ssa dimetoksietaania ja jota pidetään pimeässä 20 - 25 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään pisaroittain ensin 150 ml vettä ja sen jälkeen 100 ml IN natriumhydroksidia. Seosta pidetään samassa lämpötilassa noin 2 tuntia, ja sen jälkeen se uute-35 taan kloroformilla (2 x 6,5 ml) ja sitten etyylieetterillä (1 x 6,5 ml). Vesifaasiin lisätään jäätä ja sen pH sääde- 14 89167 tään suolahapolla arvoon 2 - 3, ja näin muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään, kuivataan ja kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 11,67 g otsikon mukaista yhdistettä, joka sulaa 159 - 160 °C:ssa.
5 Vaihe 4
Metyylietyyll-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyll)-l,4-dihydropyridilni-3,5-dikarboksylaatti (viii)
Seosta, joka sisältää 9,26 g edellä kuvatulla tavalla valmistettua happoa, 4,6 g disykloheksyylikarbidi-10 imidiä, 0,24 g 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja 9,2 ml etanolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja jota pidetään pimeässä ja typpiatmosfäärissä sekoittaen sitä samalla, kuumennetaan 80 °C:ssa 24 tuntia. Reaktion päätyttyä seos jäähdytyksen jälkeen suodatetaan, ja suodos kaa-15 detaan 200 ml:aan jääkylmää vettä. Näin muodostunut sakka kerätään suodattimeen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 6,4 g otsikon mukaista yhdistettä, joka sulaa 226 - 228 °C:ssa.
Toimimalla kuten edellä kuvatussa vaiheessa 4 mutta 20 käyttämällä lähtöaineena 0,92 g vaiheessa 3 kuvattua happoa ja disykloheksyylikarbodi-imidin ja 4-N,N-dimetyyli-aminopyridiinin tilalla 0,3 g bromietanolia ja 0,276 g vedetöntä kaliumkarbonaattia saadaan 0,33 g metyylit 2-hydroksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-25 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (ix), joka su laa 201 - 203 °C:ssa.
Samalla tavalla mutta käyttämällä bromietanolin tilalla sopivaa halogeenijohdannaista valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 30 metyyli-isopropyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (x) (sp. 209 - 211 °C) metyylit n-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-t 3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xi) tsp. 35 196 - 198 °C), I: is 39167 metyylipropargyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xli)(sp. 213 - 216 °C), metyyliallyyli-2, 6-dlmetyy 11-4-( 3-metyylif lavon-8-yyl± ) -5 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xiil) (sp.
219 - 221 °C), metyyli(alfa-metyyliallyyli )-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyli-flavon-8-yyll )-1,4-dlhydropyridilni-3,5-dikarboksylaatti (xiv) (sp. 187 - 192 °C), 10 metyyllbentsyyli-2,6-dime tyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) - l,4-dlhydropyrldilni-3,5-dlkarboksylaattl (xv) (sp. 204 -207 °C), metyyli(2-oksopropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xvi) 15 (sp. 182 - 183 °C), metyyli(2,3-dihydroksipropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli flavon-8-yyli )-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xvii) (sp. 168 - 170 °C), metyyli (2-etoksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-20 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xviii) (sp. 188 - 191 °C), metyyli(2-etyylitioetyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xix) (sp. 165 - 167 °C), 25 metyyli(2-asetoksietyyli )-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif la- von-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xx) (sp. 183 - 186 eC), metyyli(2-fenyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 30 (xxi) (sp. 196 - 199 °C) ja metyyli[2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxii) (sp. 208 - 210 °C).
ie 89167
Esimerkki 4
Metyyli(2-aminoetyyli)-2,6-dlmetyyli-4-(3-metyyli-flavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridilnl-3/ 5-dikarboksylaatti (xxiii) 5 Suspensioon, joka sisältää 5,34 g esimerkin 3 vai heessa 3 kuvatulla tavalla valmistettua happoa 24 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 6 ml:ssa vedetöntä dimetyy-liformamidia ja jota pidetään typpiatmosfäärissä -5 -0 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään pisaroittain 5 10 minuutin aikana 1,64 g tionyylikloridia ja 30 minuutin kuluttua 0-5 °C:ssa 1,35 g 2-aminoetanolihydrokloridia. Sen jälkeen kun seosta on seisotettu 3 tuntia 20 -25 °C:ssa, se jäähdytetään uudelleen jääkylmässä hauteessa ja siihen lisätään pisaroittain 50 ml 10-%:ista natrium-15 karbonaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä (1 x 30 ml), 25-%:isella (V/V) etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä (2 x 60 ml). Happo- ja vesikerrokset yhdistetään, pestään etyylieetterillä (2 x 60 ml) ja tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidilla. Seiso-20 tuksen jälkeen sakka kerätään talteen, pestään vedellä, kuivataan ja puhdistetaan kromatografiällä silikageeli-käsittelyllä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, metano-lin ja ammoniakin (noin 7,5N) metanoliliuoksen seosta suhteessa 92:8:4. Metyleenikloridietyylieetteriseoksesta ki-25 teyttämisen jälkeen saadaan 3,81 g otsikon mukaista yhdistettä, Joka sulaa 188 - 192 °C:ssa.
Toimimalla edellä kuvatulla tavalla mutta käyttämällä 2-aminoetanolin tilalla sopivaa alkoholia saadaan seuraavat yhdisteet: 30 metyyli[2-(N-metyyli-N-fenyyliamino)etyyli] -2,6-dimetyyli- 4-(3-metyylif lavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxiv) (sp. 177 - 182 eC), metyyli[2-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-35 3,5-dikarboksylaatti (xxv) (sp. 153 - 155 °C), li : 17 891 67 metyyli [2- (N-morfolinyyli )etyyli] -2,6-dimetyyli-4- (3-me-tyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (xxvi) (sp. 215 - 217 °C), metyyli[2-(N-imidatsolyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-5 tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-laatti (xxvii) (sp. 198 - 200 °C), metyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti (xxviii) (sp. 189 - 193 °C), 10 metyyli[2-(N-piperidinyyli )-l, 1-dimetyylietyyli] - 2,6-dime- tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatti (xxix) (sp. 212 - 214 °C), metyyli [ 2-(N-metyyliamino) etyyli] - 2,6-dimetyy li-4-( 3-me-tyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-15 laatti (xxx) (sp. 180 - 182 °C), metyyli{2-[N-(N*-metyyli)piperatsinyyli]etyyli)-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxi) (sp. 181 - 185 °C), metyyli(t-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-20 yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxii) (sp. 222 - 225 °C), metyylisykloheksyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxiii) (sp. 137 - 139 °C), 25 metyylifenyyli-2, 6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (xxxiv) (sp.
211 - 213 °C) ja metyyli(2-etyylisulfonyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-30 laatti (xxxv) (sp. 195 - 200 °C).
Esimerkki 5 Vaihe 1
Metyyli-4,4-dlmetoksi-2-( 3-metyylif lavoni-8-metyli-deeni)asetoasetaatin valmistus 35 Seosta, joka sisältää 2,64 g yhdistettä (II), 2,1 g metyyli-4,4-dimetoksiasetoasetaattia, 0,034 ml etikkahap- ie &9167 poa, 0,038 ml piperidiiniä ja 8 ml bentseeniä, refluksoi-daan ja sekoitetaan 12 tuntia, samalla kun atseotroopplnen seos tislautuu pois. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestään ensin 5-%:isella natriumvetykarbonaatilla ja sen jälkeen 5 vedellä ja kuivataan vedettömällä natrlumsulfaatilla.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatograflsestl silikageellkäsittelyllä käyttäen elu-enttina petrolieetterl-etyyliasetaattiseosta ensin suhteessa 4:1 ja sitten suhteessa 3:2. Puhdasta tuotetta si-10 sältävät jakeet kerätään talteen ja liuottimet haihdutetaan pois, jolloin saadaan 2 g otsikon mukaista tuotetta, jota käytetään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.
Etyyliasetaatista petrolieetteriä lisäten kiteytetty näyte sulaa 124 - 126 °C:ssa.
15 Vaihe 2
Dimetyyli-2-dimetoksimetyyli-6-metyyll-4-(3-metyy-liflavon-8-yyli )-l,4-dlhydropyridlini-3, 5-dikarboksylaatti (xxxvi)
Seosta, joka sisältää 1,1 g edellä esitetyssä vai-20 heessa kuvattua asetoasetaattia, 0,34 g metyyli-3-amino-krotonaattia ja 1,5 ml N,N-dimetyyliformamidia ja jota pidetään typpiatmosfäärin alla ja pimeässä, kuumennetaan 80 °C:ssa 5 tuntia sekoittaen sitä samalla ja sen jälkeen 100 - 105 °C:ssa 7 tuntia lisää. Jäähdyttämisen jälkeen 25 seos laimennetaan noin 15 ml:11a vettä ja uutetaan etyyli-eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natrlumsulfaatilla, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsitte-lyllä käyttäen eluenttina etyylieetteriä. Puhdasta tuotet-30 ta sisältävät jakeet kerätään talteen, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista petrolieetteriä lisäten, jolloin saadaan 0,32 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 166 - 168 °C:ssa.
is 89167 valhe 3
Dlmetyyli-2-formyyli-6-metyyli-4-(3-metyyllflavon- 8-yyli)1,4-dlhydropyridllni-3,5-dikarboksylaattl (xxxvii)
Liuosta, joka sisältää 10,15 g edellä esitetyssä 5 vaiheessa 2 kuvatulla tavalla saatua dimetoksimetyylijohdannaista 88 ml:ssa asetonia ja 10 ml:ssa 6N suolahappoa, sekoitetaan typpiatmosfäärin alalla ja pimeässä 18 -22 °C:ssa 5 tuntia. Sen jälkeen kun liuos on laimennettu 120 ml:11a vettä, siihen lisätään 5,04 g natriumvetykarbo-10 naattia, sen jälkeen suurin osa asetonista haihdutetaan pois, ja suodattamalla kerätty kiinteä aine puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsittelyllä käyttäen eluent-tina metyleenikloridi-etyylieetteriseosta suhteessa 9:1. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet kerätään talteen, ja 15 liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään ase-tonitriilistä, jolloin saadaan 4,6 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 216 °C:ssa.
Esimerkki 6
Dlmetyyli^-hydroksimetyyli-e-metyyli^- (3-metyyli-20 f lavon-8-yyll) -1,4-dihydropyrldilnl-3,5-dlkarboksylaatti (xxxvili)
Seokseen, joka sisältää 3,3 g edellisen esimerkin vaiheessa 3 kuvatulla tavalla valmistettua 2-formyylijoh-dannaista, 52 ml etanolia ja 18 ml metyleenikloridia ja 25 jota pidetään typpiatmosfäärissä ja pimeässä 0 °C:ssa sekoittaen sitä samalla, lisätään vähitellen 0,28 g natrium-boorihydridiä. Liuosta pidetään näissä olosuhteissa 2 tuntia, sen jälkeen se tehdään happamaksi 50-%:isella etikka-hapolla, suurin osa liuottimista haihdutetaan pois alipai-30 neessa, ja jäännökseen lisätään ensin 70 ml vettä ja sitten 5-%:ista natriumvetykarbonaattia, kunnes seos antaa emäksisen reaktion. Näin muodostunut kiinteä aine kerätään talteen suodattamalla ja kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 1,7 g otsikon mukaista tuotetta, joka su-35 laa 231 - 233 °C:ssa.
20 39167
Esimerkki 7
Dlmetyyli-2-syaani-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyll)-1,4-dihydropyridilnl-3,5-dikarboksylaatti (xxxix)
Seosta, joka sisältää 0,95 g aikaisemassa esimer-5 kissä kuvatulla tavalla valmistettua 2-formyylijohdannaista, 0,17 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,245 g vedetöntä natriumasetaattia ja 3,7 ml etikkahappoa, pidetään pimeässä ja typpiatmosfäärissä 18 - 22 °C:ssa 4 tuntia sekoittaen sitä samalla. Tämän jakson päätyttyä lisätään 10 0,75 g etikkahappoanhydridiä, seoksen annetaan olla 18 - 22 °C:ssa 1 tunti, ja sen jälkeen sitä kuumennetaan 95 -100 °C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suurin osa etikkahaposta haihdutetaan pois alipaineessa, ja jäännös laimennetaan vedellä, neutraloidaan 5-%:isella natriumve-15 tykarbonaatilla ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti silikageelikäsittelyllä käyttäen eluenttina metyleenikloridi-etyyliasetaattiseosta suhteessa 9:1. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet kerä-20 tään talteen, liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 0,3 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 250 °C:n yläpuolella.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten flavonyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on yleinen kaava I o R 2OOC\/JvN^. COOR O YT R 'ΤAri H 15 jossa R Ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliä, formyyliä tai syaania; ja R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta 20 alkyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliä, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai fenyylialkyyliä, fenyyliä, syaanialkyyliä, halogeenialkyy-liä, mono- tai polyhydroksialkyyliä, monoalkoksialkyyliä, 25 alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfonyylialkyyliä, monoasyyli- oksialkyyliä tai asyylialkyyliä, jolloin mainituissa al-kyyli-, alkoksi- ja asyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, tai R4R5N-alkyyliä, jossa alkyyliosa on suoraketjuinen tai haaroittunut ja sisältää 2-6 hiiliatomia ja R4 ja R5 ovat 30 samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä, fenyylialkyyliä, fenyyliä tai 3,3-difenyy-lipropyyliä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloalkyyliryhmässä on 5 - 7 hiiliatomia, tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperi-35 dinyyli-, morfolinyyli- tai midatsoliiniryhmän tai pipe- 22 891 67 ratsiiniryhmän, jonka 4-asemassa on C1.4-alkyylisubsti-tuentti, tai niiden optisten isomeerien tai diastereoiso-meerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) aldehydi, jolla on kaava II 0 io y^0V3 1111 CHO '-' saatetaan reagoimaan ketoesterin kanssa, jolla on kaava
15 III R200C ^ CH0 1 2 C-0 (III) 20 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja enamiinin kanssa, jolla on kaava IV 25 ^C00R3 CH II /c\ (IV) H2N Rj 30 jossa Rj ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukaista aldehydiä käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava V CHo-C00-alkyyli-X > A
0 Rj^ H : 23 891 67 jossa R2 merkitsee samaa kuin kohdassa (a) ja X on halo-geeniatomi ja näin saatava arylldeenijohdannainen saatetaan reagoimaan enamiinin kanssa, jolla on kaava VI 5 ^COOR2 CH II cx (VI, H2N^ r 10 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin lopuksi lisätään mahdollisesti amiini, jolla on kaava R4R5NH, jossa R4 ja R5 merktisevät samaa kuin edellä, tai c) kaava II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen ketoesterin kanssa ja saatavaan aryli-15 deenijohdannaiseen lisätään sen jälkeen enamiini, jolla on kaava VII ^/cooch2ch2cn CH 20 (VII) h2n rx jolloin R, Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatava syaanietyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan 25 happo, jolla on kaava Vili o 30 I \—/ (VIII) R200C ^^Nsp-COOH R^| R1 H 35 ja jota esteröidään tunnettuja menettelytapoja noudattaen 24 39167 johdannaisella, jolla on kaava R3OH tai R3X, joissa X on halogeeniatomi ja R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tai R3 on formyyliryhmä, syklisoidaan yhdiste, jol-5 la on kaava VII tai III, jossa R tai R3 on geminaalinen di-alkoksialkyyli, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saadun kaavan I mukaisen yhdisteen 1,4-dihydropyridiinirengas, jossa R tai Rj on edellä mainittu dialkoksialkyyliryhmä, ja haluttaessa kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdis-10 teessä R tai R3 on formyyli ryhmä, tämä formyyliryhmä pelkistetään hydroksialkyyliryhmäksi tai muutetaan syaaniryh-mäksi tunnetuin menettelytasoin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, bis[2-(N-piperidinyyli )etyyli] -2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyli-flavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, isopropyyli(beeta-kloorietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyy-20 liflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaat ti, isopropyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 25 isopropyyli[2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli]-2,6-di- metyyli-4- (3-metyylif lavon-8-yyli) -1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatti, isopropyyli{2-[N-(3,3-difenyylipropyyli)-N-metyyliamino]-etyyli}-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-di-30 hydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-syaanietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 35 metyyli(2-hydroksietyyli) -2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla- von-8-yyli)-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, fi : 25 89 1 67 me tyy1i-i sopropyy1i-2,6-dimetyy11-4-(3-metyy1i f1avon-8-yyli)-1,4-dihydropyrldiinl-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(n-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 5 metyylipropargyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyliallyyli-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(alfa-metyyliallyyli )-2,6-dimetyyli-4- ( 3-metyyli-10 flavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyy 1 ibent syy 1 i - 2,6 -dimetyy 11-4-(3 -me tyy 1 i f la von- 8-yyli) - 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-oksopropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 15 metyyli (2,3-dihydroksipropyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyy- liflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-etoksietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 20 metyyli(2-etyylitioetyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla- von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-asetoksietyyli )-2,6-dimetyyli-4-(3-metyylifla-von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(2-fenyylietyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyllfla-25 von-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini-3, 5-dlkar-boksylaatti, metyyli(2-aminoetyy 11)-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-30 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N-metyyli-N-fenyyliamino)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyyliflavon-8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti , metyyli[2-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)etyyli]-2,6-di-35 metyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini- 3.5- dikarboksylaatti, 26 89 1 67 metyyli[2-(N-morfolinyyli )etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, metyyli[2-(N-imidatsolyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-5 metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok-sylaatti, metyyli[2-(N-piperidinyyli)etyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, 10 metyyli[2-(N-piperidinyyli)-l, l-dimetyylietyyli]-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli )-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli[2-(N-metyyliamino)etyyli] -2,6-dimetyyli-4-(3-me-tyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksy-15 laatti, metyyli{ 2 - [ N- (N'-metyyli)piperatsinyyli]etyyli}-2,6-dime-tyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyyli(t-butyyli)-2,6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-20 yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylisykloheksyyli-2, 6-dimetyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, metyylifenyyli-2,6-dimetyyli-4-( 3-metyylif lavon-8-yyli )- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 25 metyyli(2-etyylisulfonyylietyyli) -2,6-dimetyyli-4-(3-me tyyli f lavon-8-yyli ) — 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatti, dimetyyli-2-formyyli-6-metyyli-4-(3-metyylif lavon-8-yyli) - 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 30 dimetyyli-2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon- 8-yyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti tai dimetyyli-2-syaani-6-metyyli-4-(3-metyyliflavon-8-yyli)- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti. li 27 8 91 67
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22578/85A IT1190405B (it) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Derivati del flavone |
IT2257885 | 1985-10-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI864260A0 FI864260A0 (fi) | 1986-10-21 |
FI864260A FI864260A (fi) | 1987-04-23 |
FI89167B FI89167B (fi) | 1993-05-14 |
FI89167C true FI89167C (fi) | 1993-08-25 |
Family
ID=11198039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI864260A FI89167C (fi) | 1985-10-22 | 1986-10-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4806534A (fi) |
EP (1) | EP0223744B1 (fi) |
JP (1) | JPH0772186B2 (fi) |
KR (1) | KR910009269B1 (fi) |
CN (1) | CN86107544A (fi) |
AR (1) | AR243883A1 (fi) |
AT (1) | ATE73453T1 (fi) |
AU (1) | AU596382B2 (fi) |
CA (1) | CA1330994C (fi) |
DE (1) | DE3684244D1 (fi) |
DK (1) | DK169408B1 (fi) |
EG (1) | EG18109A (fi) |
ES (1) | ES2002425A6 (fi) |
FI (1) | FI89167C (fi) |
GR (1) | GR862546B (fi) |
HU (1) | HU202863B (fi) |
IE (1) | IE58330B1 (fi) |
IL (1) | IL80229A0 (fi) |
IT (1) | IT1190405B (fi) |
NO (1) | NO167570C (fi) |
NZ (1) | NZ217964A (fi) |
PH (1) | PH22766A (fi) |
PT (1) | PT83604B (fi) |
SG (1) | SG55192G (fi) |
TN (1) | TNSN86144A1 (fi) |
ZA (1) | ZA867941B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4912223A (en) * | 1988-01-28 | 1990-03-27 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-Dihydropyridines |
US5580751A (en) * | 1990-09-14 | 1996-12-03 | Carlsberg A/S | Process for the preparation of C-terminally amidated peptides |
US5244602A (en) * | 1990-12-03 | 1993-09-14 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic naphthopyrans |
DE4321030A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel |
SE9703377D0 (sv) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
KR100392468B1 (ko) * | 2000-09-18 | 2003-07-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 |
AU2002217742B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102005034264A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
CN103254122B (zh) * | 2013-06-19 | 2015-04-22 | 湖南师范大学 | 一种心血管药物尼伐地平的制备方法 |
AR121719A1 (es) | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
IL307950A (en) | 2021-05-03 | 2023-12-01 | Petra Pharma Corp | Allosteric chromanone inhibitors of PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) for the treatment of diseases |
BR112023022890A2 (pt) | 2021-05-27 | 2024-01-23 | Petra Pharma Corp | Inibidores de cromenona alostéricos de fosfoinositídio 3-cinase (pi3k), composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos |
TW202329930A (zh) | 2021-09-30 | 2023-08-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
DE3311005A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1985
- 1985-10-22 IT IT22578/85A patent/IT1190405B/it active
-
1986
- 1986-10-03 IL IL80229A patent/IL80229A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 GR GR862546A patent/GR862546B/el unknown
- 1986-10-15 AR AR86305576A patent/AR243883A1/es active
- 1986-10-15 NO NO864108A patent/NO167570C/no unknown
- 1986-10-16 NZ NZ217964A patent/NZ217964A/en unknown
- 1986-10-20 AT AT86830300T patent/ATE73453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-20 EP EP86830300A patent/EP0223744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-20 ES ES8602677A patent/ES2002425A6/es not_active Expired
- 1986-10-20 DE DE8686830300T patent/DE3684244D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-20 ZA ZA867941A patent/ZA867941B/xx unknown
- 1986-10-21 IE IE276886A patent/IE58330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 JP JP61251553A patent/JPH0772186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-21 HU HU864363A patent/HU202863B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 FI FI864260A patent/FI89167C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 CA CA000520953A patent/CA1330994C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-21 TN TNTNSN86144A patent/TNSN86144A1/fr unknown
- 1986-10-22 PH PH34400A patent/PH22766A/en unknown
- 1986-10-22 DK DK506386A patent/DK169408B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-22 EG EG662/86A patent/EG18109A/xx active
- 1986-10-22 KR KR1019860008836A patent/KR910009269B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-22 PT PT83604A patent/PT83604B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-22 US US06/921,397 patent/US4806534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-22 CN CN198686107544A patent/CN86107544A/zh active Pending
- 1986-10-22 AU AU64273/86A patent/AU596382B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-23 SG SG551/92A patent/SG55192G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI89167C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara flavonyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
EP0089167B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0432893A3 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2330796A1 (en) | Indole derivatives as 5-ht2a ligands and as serotonine reuptake inhibitors | |
FR2475548A1 (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
NL7907482A (nl) | 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. | |
US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
US4505920A (en) | Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use | |
US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
US5258385A (en) | β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them | |
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
SK8695A3 (en) | Indolinylsubstitutes n-hydrozyurea and n-hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical agents on their base | |
NO860465L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater. | |
US4622329A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1200404B1 (en) | Process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)- [3h] indol-2'[1'h]-one derivatives | |
US4015006A (en) | 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process | |
GB2050375A (en) | 4-Cyanophenyl-1,4- dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
JPH0253774A (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体 | |
JPH0764854B2 (ja) | 新規な4,7―ジヒドロイソチアゾロ[5,4―bピリジン誘導体及びその製造法 | |
JPS60255778A (ja) | 2位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法 | |
JPH03109373A (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン化合物 | |
CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: RECORDATI S.A., CHEMICAL AND |