FI89052B - Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI89052B FI89052B FI872903A FI872903A FI89052B FI 89052 B FI89052 B FI 89052B FI 872903 A FI872903 A FI 872903A FI 872903 A FI872903 A FI 872903A FI 89052 B FI89052 B FI 89052B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crystalline
- water
- crystals
- acid
- carboxybut
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 89052
Menetelmä 7&-Γ m-2-(2-aminotiatsol-4-vl)-4-karboksibut-2-enoyvliamino')-3-kefem-4-karbokswlihapon kiteisen hydraatin valmistamiseksi 5 Kyseinen keksintö käsittelee stabiilia antibakteriellista lääkettä, joka sisältää 7B-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yl)-4-karboksibut-2-enoyyliamino] -3-kefem-4-karboksyylihappoa (merkitään tämän jälkeen 7432-S). Erityisemmin keksintö käsittelee mainitun yhdisteen hydraattia ja mainittujen antibakteri-10 eilisten aineiden stabiilia kapselirakennetta.
Kyseinen keksintö tarjoaa stabiilin kiteisen (di- tai tri-)-hydraatin 7432-S, oraalisen kefalosporiinin, jota voidaan käyttää esim. bakteriellisten tulehdusten hoitamiseen ja tor-15 jumiseen.
Lähtöyhdistettä 7432-S, joka on käyttökelpoinen laajan kirjonsa ja suuren tehokkuutensa johdosta Gram-positiivisia ja -negatiivisia bakteereja vastaan, kuvataan japanilaisessa 20 patenttihakemuksessa (Kokai) 60-78 987.
Gelatiinisulkeella suojatusta kapselirakenteesta kerrotaan japanilaisessa käyttömallijulkaisussa ("Utility Model") 45-20800, jossa kuvataan, miten neste täytetään ja suljetaan 25 kapseliin.
On käynyt ilmi, että lähtöyhdiste 7432-S on epästabiili jopa kiteisessä muodossa ja menettää tehoaan tai muuttaa väriään seisottuaan pitemmän aikaa. Lukuisten kokeiden jälkeen syyksi 30 osoittautui se, että yhdiste valmistettiin kuivaamalla alen netussa paineessa fosforipentoksidin avulla tavanomaisella tavalla, jolloin vedetöntä ainetta tunnetusti jäi jäljelle. Lisätutkimukset, joissa sovellettiin eräitä tavallisia stabi-lisointimenetelmiä (esim. stabilisointiaineen lisäys, vedessä 35 epästabiilien antibakteriellien aineiden kuivagranulointi, granulaattien kalvopinnoitus) eivät antaneet tyydyttävää tulosta antibakteriellisen aineen stabilisoimisesta. Tämän yhdisteen kliinistä käyttöä varten vaadittiin stabiilimpaa muotoa.
2 89052
Keksinnön mukaan kiteisellä 7432-S-hydraatilla on konstantti röntgensädediffraktiomalli ja korkea kemiallinen stabiliteetti.
5 I Hydraatti
Kyseisen keksinnön mukaisesti on yritetty löytää jokin menetelmä 7432-S:n stabiliteetin parantamiseksi ja havaittu tällöin, että kiteisellä hydraatilla, joka on valmistettu eri-10 tyisolosuhteissa, on lähes sama röntgensädedif fraktiomalli ja korkea kemiallinen stabiliteetti, joten pitempiaikainen varastointi käy mahdolliseksi. Tämä havainto on kyseisen keksinnön perustana. Tämä kiteinen hydraatti on kiteistä pulveria, jonka värisävy vaihtelee lievästi kellertävän valkoises-15 ta kalpean kellertävän valkoiseen.
Kiteiden alkuaineanalyysi osoittaa, että hydraatti sisältää 2 moolia kidevettä sekä lisäksi aina yhteen mooliin asti kidevettä riippuen olosuhteista esim. kiteyttämisen ja kuivat-20 tamisen aikana.
Vesipitoisuus määrättiin Karl-Fischer-menetelmän avulla ja se sijoittui välille 7-14 %, (erityisesti 8,7-12,5 %), mikä vastaa (di -> tri)hydraattia tai näiden sekoitusta.
25
Ilmakehäpaineen termogrammi osoittaa, että ensimmäiset ja toiset vesimolekyylit säilyvät aina noin 140 °C asteeseen mutta että kolmas vesimolekyyli häviää 30-60 °C asteessa.
30 ylläesitetyt seikat selittävät sen, että kolmas vesimolekyyli on heikosti sidoksissa kiteiseen rakenteeseen ja häviää helposti (esim. lämmön, alhaisen kosteuden tai alipaineisuuden vaikutuksesta).
35 Jokaisella kiteisellä hydraatilla tässä vesipitoisuusinter-vallissa (ts. intervallissa dihydraatista trihydraattiin) on lähes sama röntgensädediffraktiomalli kuten taulukossa 1 osoitetaan.
3 89052 T9VilukK<? 3, Röntgensädediffraktiomallia havainnoitiin seuraavin edellytyksin: Röntgensädeaaltopituus * 1,5418Ä (kupari Ka:Ni-suoda-5 tin) 40kV-20mA. Hilaväli d ilmaistaan yksiköllä Ä. suhteelli nen voimakkuus I/I0:ssa ilmaisee prosentuaalisen voimakkuuden 20,95Ä:ssa.
d I/I0 d I/I0 d I/I0 d I/I0 j 10 5,90 12 20,95 100 28,70 17 35,93 8 .
7,35 8 21,15 70 29,40 27 36,38 24 j 9,45 92 21,75 25 29,60 11 37,00 7 10,15 21 22,25 49 29,90 16 38,30 26 12,08 46 23,85 62 30,40 19 38,65 10 15 14,87 30 24,50 39 31,10 53 39,20 15 15,65 14 24,80 16 31,60 23 39,60 21 16,25 13 25,50 34 31,78 34 40,27 15 18,35 24 25,85 66 33,02 28 41,22 22 j i 18,90 71 26,60 16 33,55 23 42,55 8 ; 20 19,14 77 27,02 59 33,86 17 44,20 9 19,40 60 27,30 35 35,20 16 20,58 88 28,35 54 35,65 10 j 25 Kyseisen keksinnön mukaan sisältää kiteinen hydraatti 96-100 % (erityisesti 99,0-99,8 %) cis-geometrista isomeeriä (ts. (Z)-geometrista isomeeriä), jossa on 7-sivuketjun kak-soissidos riippumatta lähtöaineen määräsuhteesta.
30 Kyseisen keksinnön mukaan kiteisellä hydraatilla on vahva absorptionauha 1700 cm_1:ssa IR-absorptiospektrissä havainnoituna kaliumbromidilevyllä. Tätä nauhaa ei ei tavata vedettömien kiteiden tapauksessa.
4 89052
Kiteisen hydraatin valmistus kuvataan seuraavassa.
(1) Yleinen kulku 5 Kiteistä hydraattia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: lähtöaine 7432-S liuotetaan vesipitoiseen happoon ja liuoksen pH-arvoa kohotetaan (erityisesti pH-arvoon 1,5-5,0) suunnilleen huoneen lämpötilassa (erityisesti 0-70 °C) kiteiden erottamista varten. Tarvittaessa hämmennetään seosta kilo teytyksen loppuun saattamiseksi. Märät kiteet eroitetaan ja kuivataan suunnilleen huoneen lämpötilassa ja suunnilleen ilmakehän paineessa inertissä kaasussa, jonka suhteellinen kosteus ei ole alle 15 %.
15 (2) Lähtöaine Lähtöaine voi olla märkää tai vedetöntä. Se voi olla vapaa yhdiste tai suola, jossa on aminoa (esim. happoadditiosuola) tai karboksi (esim. alkalimetallisuola). Kyseisen keksinnön 20 mukainen menetelmä yhdessä esikäsittelyn kanssa (esim. puh distaminen, isomerointi cisisomeeriksi, eristäminen) käyttämällä lähtöaineena vesiliukoista suolaa (esim. alkalimetal-lisuolaa, hydrokloridia) vesipitoisen happoliuoksen saamiseksi on tässä keksinnössä käytetty valmistusmuoto.
25 (3) Happo
Vesipitoinen happoliuos 7432-S voidaan valmistaa liettämällä vapaa happo tai ammoniumsuola tai liuottamalla karboksylaat-30 tisuola lähtöaineena veteen ja lisäämällä sitten happoa. Mai nittu happo voi olla epäorgaanista happoa (esim. kloorivety-happo, rikkihappo, fosforihappo), karboksihappoa (esim. etik-kahappo, omenahappo, fumaarihappo, sitruunahappo), sulfoni-happoa (esim. metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, tolu-35 eenisulfonihappo), hapanta suolaa (esim. dimetyyliaminihydro-kloridi, 7432-S-sulfaatti) tai samankaltainen hydrofiilinen happo, joka voi hapottaa lähtöaineen vesipitoisen liuoksen. Lähinnä voidaan käyttää n. 0-20 (erityisesti 1-10) hapon moläärisiä ekvivalentteja.
5 89052 (4) Yhteisvaikutteiset liuotinaineet
Vesipitoinen liuos voi sisältää 0-70 % veteen sekoittuvaa orgaanista liuotusainetta, esim. jotain alkoholia (esim. meta-5 noli, etanoli, isopropanoli, t-butanoli, metoksietanoli), amidia (esim. dimetyyliformamidi), nitriiliä (esim. aseto-ninitriili), sulfoksidia (esim. dimetylisulfoksidi), eetteriä (esim. dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani), keto-nia (esim. asetoni, metyylietyyliketoni) tai vastaavia yh-10 teisvaikutteisina liuotinaineina.
(5) Konsentraatio Lähtöaineen konsentraatio vesipitoiseen happoliuokseen voi 15 lähinnä tapahtua välillä 2,0-15,0 % (erityisesti 3,0- 5,0 %) .
(6) Neutralisaatio 20 Emästä (kiinteä aine tai neste), joka voi neutralisoida vesipitoisen happoliuoksen etukäteen määrättyyn pH-arvoon, voidaan käyttää säätämään vesipitoinen happoliuos huoneen lämpötilassa (n. 0-70 °C, erityisesti 10-50 °C) suunnilleen iso-elektriseen pisteeseen (pH noin 1,5-5,0, erityisesti 2,0-25 3,5). Happoliuoksen voi vaihtoehtoisesti laimentaa vedellä, jotta pH-arvo nousisi riittävästi hydraatin erottamista varten. Sopiva emäs sisältää orgaanisia emäksiä (esim. trietyl-aminia) ja epäorgaanisia emäksiä (esim. ammoniumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, ka-30 liumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaat-ti), joista vesiliukoiset ovat yksinkertaisia käsitellä, vaikkakaan näihin ei olla rajoituttu. Veteen liukenematonta emästä (esim. anionivaihdinhartsit) voidaan myös käyttää tähän tarkoitukseen.
6 89052 7) Kristallisaatio
Kiteiden eristämistä ja kypsyttämistä varten jatketaan eristettävien kiteiden suspension hämmentämistä lähinnä 10 minuu-5 tista 50 tuntiin 0-70 °C:ssa (erityisesti 5-35 °C:ssa).
(8) Kuivaus
Kuivaus suoritetaan lähinnä miedoissa kuivausolosuhteissa 10 (esim. paikallinen kuivaus, läpivirtauskuivaus, kiertokuivaus tai leijuarinakuivaus) inertillä kaasulla (esim. ilma, typpi, hiilidioksidi) suhteellisessa kosteudessa (ei alle 15 %) suunnilleen huonelämpötilassa (esim. 0-60 °C) ilmankehäpai-neessa, joka riippuu hämmentämis- ja pulverivirtausolosuh-15 teista.
Laboratorioasteikossa on tehty seuraavat havainnot: esim. tapauksessa, missä kuivaus tapahtuu suljetussa astiassa ilmakehäpä ineessa, saavuttaa vesipitoisuus ensimmäisen kohopin-20 ta-arvon, mikä vastaa dihydraattia ilmassa, jonka suhteelli nen kosteus on 15-50 % (erityisesti 20-30 %) 25-60 °C:ssa 1-8 tunnin aikana, ja toisen kohopinta-arvon, joka vastaa trihy-draattia ilmassa, jonka suhteellinen kosteus on 45 % tai enemmän (erityisesti 50-80 %) 25-60 °C:ssa (erityisesti 10-25 25 °C) 1-8 tunnin aikana.
Tapauksessa, jossa käytetään läpivirtaus- tai kiertokuivaus-ta, saadaan tuote, joka vastaa dihydraattia pääasiallisena ainesosanaan. Tämä riippuu hämmentämis- ja pulverivirtaus-30 olosuhteista, esim. lämpövirtauskuivaus ilmassa, jonka suh teellinen kosteus on 15-60 % lämpötilassa 25-40 °C kääntöpis-teeseen saakka aikaan nähden kontra poistoilman lämpökäyrä tai aika kontra poistoilman kosteuskäyrä (n. 2-10 tuntia, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä).
35
Tapauksessa, jossa käytetään leijuarinakuivausta, saadaan - riippuen ilmavirtausolosuhteista, esim. kuivaus ilmassa, jonka suhteellinen kosteus on 50-60 % lämpötilassa 10-35 °C (erityisesti 20-32 °C), kunnes saavutetaan ensimmäinen kään- η 89052 nepiste aikaan nähden kontra poistoilmalämpö tai aika kontra poistoillaan kosteuden kosteuskäyrä (n. l tunti, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä) - tuote, joka vastaa trihydraattia, ja vastaavasti, kunnes saavutetaan samojen käyrien toinen 5 käännepiste (n. 1,5 tuntia, kun lähtömateriaali sisältää 30-60 % vettä), tuote, joka vastaa dihydraattia pääainesosa-naan. Laajemmassa tuotannossa voidaan soveltaa mielellään kiertokuivausta, läpivirtauskuivausta ja leijuarinakuivausta.
10 Tyypillisessä leijuarinakuivaustapauksessa saadaan - riippuen ilman virtausnopeudesta per painoyksikkö märkiä kiteitä, tai muista olosuhteista - ilmakuivauksella, jossa suhteellinen kosteus on 20-80 % (erityisesti 50-60 %) 10-60 °C:ssa (erityisesti 20-30 °C:ssa) ensimmäiseen käännepisteeseen saakka 15 aikaan nähden kontra poistoilman lämpö tai aika kontra poistoillaan kosteuskäyrä (n. 1-5 tuntia, kun lähtömateriaali sisältää 30-60 % vettä) - kiteistä trihydraattia ja vastaavasti toiseen käännepisteeseen (n. 3-7 tuntia, kun lähtöaine sisältää 30-60 % vettä ) kiteistä dihydraattia pääainesosana.
20
Kuivaus korkeammassa lämpötilassa kuin n. 60 °C, kun mukana on jokin kuivausaine, alipaineessa tai muissa vastaavissa vaikeissa olosuhteissa, alentaa kideveden vähempään kuin 2, mikä tekee tuotteesta epästabiilin (esim. kuivaus alle 0,01 25 mmHg kalsiumkloridilla 25-28 °C:ssa alentaa vesipitoisuutta määrään 1,5-4,8 % kolmessa tunnissa; kuivaus kiertävässä kuivassa typessä 25 °C-lämpötilassa laskee 30 minuutissa vesipitoisuuden 1,08 prosenttiin).
.30 Kyseisen keksinnön mukaisen kiteisen hydraatin stabiliteetti varmistettiin kiihdytystestillä, joka näyttää 97,8 % tehon säilymisen kuukauden kuluttua verrattuna vedettömän aineen .. . arvoon (73,6 %).
35 Tässä keksinnössä esitetyn kiteisen hydraatin farmakologisesti tehokasta määrää voidaan käyttää oraalisessa rakennemuo-dossa (erityisesti kapselit, granulaatit, tabletit) bakte-riellisten tulehdusten ehkäisyyn tai hoitoon. Kiteistä hyd- β 89052 raatia voidaan vaihtoehtoisesti varastoida myöhempää lisäkä-sittelyä varten.
Seuraavat esimerkit ja kokeet valaisevat kyseistä keksintöä. 5 Niitä ei kuitenkaan pidä ymmärtää kyseisen keksinnön laajuut ta rajoittavina. Vesipitoisuus määrättiin Karl-Fischer-mene-telmän avulla.
I Hydraatti 10
Esimerkki 1
Raaka 7432-S-liuos (25 g) 6N kloorivetyhapossa (75 ml) sai seistä 1 tunnin ajan 15-20 °C:ssa hydrokloridin erottamista 15 varten. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin ase-toninitriilillä (75 ml), joka sisälsi 1 pisaran konsentroitua kloorivetyhappoa ja kuivattiin, mikä antoi tulokseksi kiteisen 7432-S-hydrokloridimonohydraatin (18 g).
20 Tämä monohydraattiliuos (1,0 g) 3N hiilivetyhapossa (4 ml) tarkennettiin arvoon pH 1,5 lisäämällä vettä (30 ml) ja emästä ja hämmennettiin 2,5 tunnin ajan 25-45 °C:ssa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteet kuivattiin kiertokuivauksella 5 tunnin ajan 25 10 °C:ssa, mikä antoi tulokseksi kiteisen 7432-S-hydraatin (0,7 g), jonka vesipitoisuus oli 10,2 %. Geometristen isome-rien suhde (cis/trans) =98,8 : 0,2.
Esimerkki 2 30
Raaka kiteinen 7432-S (1,17 g) lietettiin t-butanoli- (3 ml) ja asetonitriili (3 ml)-seoksessa. Tähän suspensioon lisättiin 35 % kloorivetyhappoa (1 ml; 5 mooliekvivalenttia) niin että saatiin liuos. Tämä liuos laimennettiin sekoittamalla 35 t-butanolia (3 ml), asetoninitriiliä (9 ml) ja vettä (5 ml), tarkennettiin arvoon pH 2,3 trietylamiinilla ja hämmennettiin 3 tuntia 30-35 °C:ssa. Separoitavat kiteet otettiin talteen, pestiin asetoninitriilin, t-butanolin ja veden sekoituksella (2:1:1; 5 ml) ja vedellä (10 ml) ja kuivattiin läpi- 9 89052 virtauskuivauksella 2 tunnin ajan 25-30 °C:ssa, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (1,06 g), jonka vesipitoisuus oli 8,75 %. Geometristen isomerien suhde oli (cis/trans) 99,2 : 0,8.
5
Esimerkki 3
Raakaan kiteiseen 7432-S-suspensioon (1,0 g) vesi- (8 ml) ja asetoninitriili- (1 ml) seoksessa lisättiin natriumvetykar-10 bonaattia (0,41 g; 2 mooliekvivalenttia), mikä antoi tulokseksi kirkkaan liuoksen. Tämä liuos laimennettiin metanolilla (6 ml), käsiteltiin aktiivisella hiilellä (0,1 g), hämmennettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen poistamista varten. Suodate hapotettiin 6N kloo-15 rivetyhapolla (1,62 ml; 4,5 mooliekvivalenttia) ja kaadettiin vesi- (3,4 ml) ja asetoninitriili- (5 ml) seokseen. Seos tarkennettiin 30 % kaliumkarbonaatilla arvoon pH 2,3, hämmennettiin tunnin ajan 40 °C:ssa ja 1,5 tunnin ajan 20-25 °C:ssa.
20 Separoitavat kiteet otettiin talteen, pestiin seoksella me-tanolia asetoninitriiliä ja vettä (1:1:2; 5 ml), vettä (20 ml) ja metanolia (5 ml) vuoronperään ja kuivattiin läpivir-tauskuivauksella 20-25 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (0,876 g), jonka vesipitoisuus 25 oli 9,35 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,6 : 0,4.
Esimerkki 4 30 Natriumvetykarbonaattiliuokseen (1,848 g; 3 mooliekvivalenttia) vedessä (42 ml) lisättiin raaka kiteinen 7432-S (4,66 g). Liuosta käsiteltiin asetoninitriilillä (19 ml), aktiivisella aluminiumoksidilla (2,34 g) ja aktiivisella hiilellä (0,466 g), hämmennettiin 15-20 °C:ssa 30 minuuttia ja suoda-35 tettiin aktiivisen hiilen ja aluminiumoksidin poistamiseksi.
Suodate kaadettiin seokseen asetoninitriiliä (37 ml), 62 % rikkihappoa (3,95 g) ja vettä (28 ml). Seos laimennettiin vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla (jotta pH-arvoksi saatiin 3,0), 20-25 °C:ssa, ja hämmennettiin 30 minuutin ajan ίο 8 9052 samassa lämpötilassa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin kiertokuivauksella 20-25 °C:ssa 2-3 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (4,384 g), jonka vesipitoisuus oli 12,2 %. Geometristen 5 isomerien suhde (cis/trans) oli 99,6 : 0,4
Samankaltaisissa olosuhteissa käsiteltiin 7432-S-liuos (1,0 g) vesipitoisessa natriumvetykarbonaatissa (12 ml) aktiivisella aluminiumoksidilla ja aktiivisella hiilellä. 10 Liuos laimennettiin ja hapotettiin liuosaineella (vesi, isopropanoli tai asetoninitriili; (6ml) ja 85 % fosforihapol-la (8 mooliekvivalenttia) vuoronperään, minkä jälkeen pH tarkennettiin arvoon 3,0 vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla 20-25 °C:ssa ja hämmennettiin samassa lämpötilassa 30 min. 15 Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin läpivirtauskuivauksella 20-25 °C:ssa 2-3 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (n. 0,90 g), jonka vesipitoisuus oli 11,0 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,2 -> 99,7 / 0,8 -> 0,3.
20
Samoin edellytyksin mutta korvaamalla fosforihappo metanisul-fonihapolla (4 mooliekvivalenttia) muodostui kiteinen hyd-raatti (0,879 g). Vesipitoisuus: 11,4 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) = 99,6 / 0,4.
25
Esimerkki 5
Raakaan kiteiseen 7432-S-suspensioon (2 g) dimetoksietaanin (18 ml) ja etanolin (2,0 ml) seoksessa lisättiin 6N kloorive-30 tyhappoa (0,89 ml ; 1,3 mooliekvivalenttia) 2-5 °C:ssa ja seosta hämmennettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Separoitavat hydrokloridikiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin seoksella (10 ml) dimetoksietaania ja etanolia (9:1) ja asetoninitriilillä (10 ml) ja kuivattiin 25-30 °C:ssa, mikä 35 antoi tulokseksi hydrokloridia (1,878 g).
Tämä hydrokloridisuspensio (1,0 g) metanolin (6 ml) ja veden (5 ml) seoksessa liuotettiin lisäämällä natriumvetykarbonaat-tia (0,61 g; 3 mooliekvivalenttia), niin että saatiin liuos.
11 89052 Tähän liuokseen lisättiin aktiivista hiiltä (0,1 g), koko seosta hämmennettiin 25-30 °C:ssa 10 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen poistamiseksi. Suodate kaadettiin seokseen 35 % kloorivetyhappoa (1,01 ml; 4 mooliekvivalent-5 tia), vettä (3 ml) ja asetoninitriiliä (6 ml), sen pH-arvo tarkennettiin arvoon 3,0 vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaatilla ja koko seosta hämmennettiin 25-30 °C:ssa 30 minuuttia ja 5-7 °C;ssa 1 tunnin ajan. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla (5 ml) ja vedellä 10 (10 ml) vuoronperään ja kuivattiin läpivirtauskuivauksella 20-25 °C:ssa 2 tuntia, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraa-tin (0,82 g), jonka vesipitoisuus oli 10,6 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,5 : 0,5.
15 Esimerkki 6
Natriumvetykarbonaattiliuokseen (1,3 g; 2,2 mooliekvivalent-tia vedessä (18 ml) lisättiin raakaa kiteistä 7432-S (3,0 g). Liuosta käsiteltiin aktiivisella aluminiumoksidilla (1,5 g) 20 ja aktiivisella hiilellä (0,3 g), hämmennettiin 20-25 °C:ssa 30 minuuttia ja suodatettiin aktiivisen hiilen ja aluminium-oksidin poistamiseksi. Suodate kaadettiin seokseen omenahap-poa (10 mooliekvivalenttia), (17 ml) ja asetoninitriiliä (36 ml). Seos neutralisoitiin vesipitoisella 30 % kaliumkarbonaa- ••25 tiliä 20-25 °C:ssa, jotta pH-arvoksi saatiin 3,0, ja hämmennettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Separoitavat kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin kiertokui-vauksella 20-30 °C:ssa 2 tunnin ajan, mikä antoi tulokseksi kiteisen hydraatin (2,665 g), jonka vesipitoisuus oli 11,7 %.
. 30 Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99,1 : 0,9.
Samoin edellytyksin mutta korvaamalla omenahappo fumarihapol-la (10 mooliekvivalenttia) muodostui kiteistä hydraattia, jonka vesipitoisuus oli 10,1 %.
. 35
Samankaltaisesti käsiteltiin 7432-S-liuosta (1,0 g) vesipitoisessa natriumvetykarbonaatissa aktiivisella aluminiumoksidilla ja aktiivisella hiilellä. Liuos sekoitettiin liuokseen muurahaishappoa (4 mooliekvivalenttia) vesipitoisessa aseto- 12 89052 ninitriilissä. Seosta käsiteltiin kuten edellä ja tulokseksi saatiin kiteinen hydraatti (0,925 g), jonka vesipitoisuus oli 12.7 %. Geometristen isomerien suhde (cis/trans) oli 99.8 : 0,2. Mainittua määrää muurahaishappoa voidaan lisätä 5 75 mooliekvivalenttiin, jolloin saadaan sama kiteinen hyd raatti .
Esimerkki 7 10 7432-S-hydraattinäyte (1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaan, sijoitettiin tiiviisti suljettuun astiaan, jonka suhteellinen kosteus oli 0 %, 12 %, 20 %, 44 %, 57 % tai 75 % (saatu valitsemalla sopiva märkä-kuivauskeino), ja pidettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. 15 Sen jälkeen määrättiin Karl-Fischer-menetelmällä jokaiselle näytteelle vesipitoisuus, mikä antoi tulokseksi arvot 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 11,21 *, 12,19 % tai 12,21 %.
Arvot osoittavat, että pääkomponentit ovat dihydraatti (arvi-20 oitu vesipitoisuus 8,07 %), kun suhteellinen kosteus on 20 % ja trihydraatti, kun suhteellinen kosteus on yli 44 %. Kun tätä kuivausta jatkettiin vielä 30 tuntia, väheni vesipitoisuus 6-30 tunnin aikana vähemmän kuin 0,2 % tapauksessa, jossa suhteellinen kosteus oli yli 20 %.
25
Esimerkki 8 7432-S-näyte (1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaan, sijoitettiin tiiviisti suljettuun 30 astiaan, jonka suhteellinen kosteus oli 20 %, 44 %, 57 % tai 75 % (saatu valitsemalla sopiva märkäkuivauskeino) ja pidettiin 40 °C:ssa kuukauden ajan. Sen jälkeen määrättiin Karl-Fischer-menetelmällä jokaiselle näytteelle vesipitoisuus, mikä antoi tulokseksi arvot 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % tai 35 12,4 %. Vesipitoisuus pieneni aikavälillä 30 tunnista yhteen kuukauteen vähemmän kuin 0,5 %, mikä osoittaa stabiilia vesi-pitoisuutta.
13 89052
Hvdraattien säilvtvskokeet KQP l 5 Edellä mainitun näytteen 7432-S an-, mono-, di- ja trihy-draattia säilytettiin 1 kk ajan ja sen jälkeen määritettiin jäljellä oleva 7432-S-määrä. Tulokset käyvät ilmi oheisesta taulukosta 2.
10 TauluKKP 2 7432-S Anhydraatti Mono- Dihydraatti Tri- ji hydraatti hydraatti |j - ...... .... \: Jäljellä 1 ! kk säily- !> 15 tyksen < 85 % 93 % 98 % 97 % j jälkeen___ !
Claims (2)
14 89052 Patenttivaatimus
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923126A FI95349C (fi) | 1986-07-02 | 1992-07-07 | Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15695486 | 1986-07-02 | ||
| JP61156954A JP2544113B2 (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | 安定なカプセル製剤 |
| JP21626086 | 1986-09-12 | ||
| JP21626086A JPH0717651B2 (ja) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872903A0 FI872903A0 (fi) | 1987-07-01 |
| FI872903A FI872903A (fi) | 1988-01-03 |
| FI89052B true FI89052B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89052C FI89052C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=26484565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872903A FI89052C (fi) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812561A (fi) |
| KR (1) | KR950005302B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015106B (fi) |
| AR (1) | AR243893A1 (fi) |
| AT (1) | AT392472B (fi) |
| AU (1) | AU594167B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001691A4 (fi) |
| CA (1) | CA1283405C (fi) |
| CH (1) | CH672788A5 (fi) |
| DE (1) | DE3721913A1 (fi) |
| DK (1) | DK161080C (fi) |
| ES (2) | ES2004952A6 (fi) |
| FI (1) | FI89052C (fi) |
| FR (1) | FR2601014B1 (fi) |
| GB (1) | GB2192183B (fi) |
| GR (1) | GR871014B (fi) |
| HK (1) | HK47893A (fi) |
| HU (1) | HU200777B (fi) |
| IE (1) | IE59613B1 (fi) |
| IL (1) | IL83059A (fi) |
| IT (1) | IT1211469B (fi) |
| NL (1) | NL193136C (fi) |
| NO (1) | NO170889C (fi) |
| NZ (1) | NZ220764A (fi) |
| PL (1) | PL159180B1 (fi) |
| RU (1) | RU1829932C (fi) |
| SE (1) | SE466257B (fi) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089270A (en) * | 1990-05-15 | 1992-02-18 | L. Perrigo Company | Capsule-shaped tablet |
| AU674516B2 (en) * | 1992-04-30 | 1997-01-02 | Schering Corporation | Stable hydrated cephalosporin dry powder for oral suspension formulation |
| DE69943137D1 (de) * | 1998-10-27 | 2011-02-24 | Westlake Longview Corp | Verfahren zur Olefinpolymerisation, Polyethylene und daraus hergestellte Folien und Artikel |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AT412213B (de) * | 2000-05-30 | 2004-11-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| JP2006528189A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| CA2533358C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1653925A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8246996B2 (en) * | 2003-08-29 | 2012-08-21 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20110104109A1 (en) * | 2005-07-13 | 2011-05-05 | Frank Bennett | Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections |
| US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| AR062927A1 (es) * | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| CN101631773A (zh) | 2006-12-22 | 2010-01-20 | 先灵公司 | 治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物 |
| MX2009006878A (es) * | 2006-12-22 | 2009-07-07 | Schering Corp | Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas. |
| WO2008136815A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-11-13 | Schering Corporation | 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof |
| RU2010111551A (ru) | 2007-08-29 | 2011-10-10 | Шеринг Корпорейшн (US) | Замещенные индольные производные и способы их применения |
| MX2010002319A (es) * | 2007-08-29 | 2010-03-22 | Schering Corp | Derivados indolicos 2,3 sustituidos para el tratamiento de infecciones virales. |
| PE20090994A1 (es) | 2007-08-29 | 2009-08-03 | Schering Corp | Derivados de azaindol 2,3-sustituidos como agentes antivirales |
| MX2010005356A (es) * | 2007-11-16 | 2010-05-27 | Schering Corp | Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| WO2009064852A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Schering Corporation | 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| WO2009152200A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Schering Corporation | Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof |
| JP5674661B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-02-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
| AR072939A1 (es) | 2008-08-20 | 2010-09-29 | Schering Corp | Derivados de piridina y pirimidina sustituidas con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales |
| JP5654990B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-01-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | アゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
| JP5731976B2 (ja) | 2008-08-20 | 2015-06-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用 |
| US8980920B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C |
| ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
| US20120276047A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-01 | Rosenblum Stuart B | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
| JP2013515068A (ja) | 2009-12-22 | 2013-05-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法 |
| EP2536410B1 (en) | 2010-02-18 | 2015-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| MX2012010392A (es) | 2010-03-09 | 2012-10-03 | Merck Sharp & Dohme | Compuesto de sililo triciclicos fusionados y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales. |
| WO2011139253A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten |
| US20140377223A1 (en) | 2010-07-26 | 2014-12-25 | Joseph A. Kozlowski | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| AU2011314168A1 (en) | 2010-09-29 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| CN103582420B (zh) | 2011-04-13 | 2016-10-19 | 默沙东公司 | 2’-取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法 |
| US9156872B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES |
| EP2833874A1 (en) * | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Mahmut Bilgic | Capsule formulations comprising ceftibuten |
| EP2815743A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten formulations |
| WO2015065817A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| CN103948932B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-03-16 | 海南日中天制药有限公司 | 一种头孢克肟组合物及其制备方法 |
| EP3031450A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten capsule compositions |
| RU2018144043A (ru) | 2016-05-13 | 2020-06-15 | Аэромикс, Инк. | Кристаллы |
| CN106397455B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-08-31 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物 |
| CN106397454B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-08-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗感染药物头孢布烯晶型化合物及其组合物 |
| CN106397457A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-15 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物 |
| CN106432271A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物 |
| CN106432270A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法 |
| CN106432272A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法 |
| WO2023278945A1 (en) * | 2021-07-01 | 2023-01-05 | Qpex Biopharma, Inc. | Crystalline forms of ceftibuten |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819620A (en) * | 1972-06-01 | 1974-06-25 | Squibb & Sons Inc | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
| JPS5726692A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime |
| DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
-
1987
- 1987-06-19 NZ NZ220764A patent/NZ220764A/xx unknown
- 1987-06-26 GB GB8715064A patent/GB2192183B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-26 NL NL8701507A patent/NL193136C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-06-29 IE IE173887A patent/IE59613B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-29 GR GR871014A patent/GR871014B/el unknown
- 1987-06-30 SE SE8702705A patent/SE466257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 NO NO872729A patent/NO170889C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 DK DK336487A patent/DK161080C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 IL IL83059A patent/IL83059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 US US07/068,333 patent/US4812561A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 CH CH2482/87A patent/CH672788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 IT IT8767566A patent/IT1211469B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-07-01 HU HU872992A patent/HU200777B/hu unknown
- 1987-07-01 FR FR878709316A patent/FR2601014B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 FI FI872903A patent/FI89052C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 PL PL1987266567A patent/PL159180B1/pl unknown
- 1987-07-01 AT AT1658/87A patent/AT392472B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DE DE19873721913 patent/DE3721913A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-02 CN CN87105009A patent/CN1015106B/zh not_active Expired
- 1987-07-02 AR AR87308050A patent/AR243893A1/es active
- 1987-07-02 ES ES8702189A patent/ES2004952A6/es not_active Expired
- 1987-07-02 AU AU75040/87A patent/AU594167B2/en not_active Expired
- 1987-07-02 BE BE8700740A patent/BE1001691A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 KR KR1019870007019A patent/KR950005302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 CA CA000541183A patent/CA1283405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 ES ES8703123A patent/ES2008759A6/es not_active Expired
- 1987-12-30 RU SU874203950A patent/RU1829932C/ru active
-
1988
- 1988-11-21 US US07/275,093 patent/US4933443A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-20 HK HK478/93A patent/HK47893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| US5017380A (en) | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin | |
| US20090169645A1 (en) | Iron Sulfate-Based Phosphate Adsorbent | |
| FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| FI65433C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat | |
| FI72652C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett syraneutraliserande medel, som baserar sig pao magnesiumaluminiumhydroxid. | |
| KR870001071B1 (ko) | 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| KR20210057759A (ko) | 설폰아미드 구조 키나아제 억제제의 신규한 염산염 형태 | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| US4692519A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| FI95349B (fi) | Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi | |
| JP3868008B2 (ja) | セファロスポリン２塩酸塩の結晶性２水和物及びその注射用組成物 | |
| JPH0157115B2 (fi) | ||
| JPS6372691A (ja) | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 | |
| KR830001415B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EA043764B1 (ru) | Новые гидрохлоридные солевые формы сульфонамидного структурированного ингибитора киназы | |
| HU210527A9 (hu) | Cefalosporin kristályos hidrátja orális alkalmazáshoz és az ezt tartalmazó készítmény Az átmeneti oltalom az 1-4. és 15-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| KR790001623B1 (ko) | 알킬페놀설폰산동과 염기성 칼슘의 복염제조법 | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SHIONOGI & CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |