FI88719C - Foerfarande foer -C-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger - Google Patents
Foerfarande foer -C-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger Download PDFInfo
- Publication number
- FI88719C FI88719C FI883184A FI883184A FI88719C FI 88719 C FI88719 C FI 88719C FI 883184 A FI883184 A FI 883184A FI 883184 A FI883184 A FI 883184A FI 88719 C FI88719 C FI 88719C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical group [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 abstract description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 abstract description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010017131 high fluorescent intermediate II Proteins 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- BRPMJMJJONIAHU-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidine Chemical compound [Li].C1CCNC1 BRPMJMJJONIAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 ci a 71 9
Mevinoliinin ja sen analogien 8-asyyliryhmän a-C-alkyloin-timenetelmä
Kaavan (I) yhdisteet ovat tunnettuja ja niillä tie-5 detään olevan HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoriominaisuuk-sia.
10 Π » h CH'2CHe (I) *H3 J\I JL^>CH3 15
Niitä ovat luonnon fermentaatiotuotteet mevinoliini (R = CH3> US-patentti nro 4 231 938) ja kompanktiini (R = H, US-patentti nro 3 983 140) ja niiden johdannaiset, joissa kakikissa on luonnon 2-metyylibutyraattisivuketju.
20 Kaavan (II) yhdisteet, joissa on 2,2-dimetyylibutyraatti-sivuketju ja R = CH3, tiedetään vielä aktiivisimmiksi HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreiksi kuin niiden 2-metyylibu-tyraattianalogit.
:.-; 25 o ^11)
J-L
Muutamia kaavan (II) yhdisteitä ja niiden valmis- ____ tusmenetelmiä esitetään US-patentissa nro 4 444 784 ja EP- ··· 35 hakemus julkaisussa 33 538. Kuitenkin tässä esitetty mene telmä vaatii 4 erillistä kemiallista vaihetta: q n 71 g 2 / 7 (1) 2-metyylibutyraattisivuketjun de-esteröinti; (2) pyranonirenkaan 4-hydroksin suojaus; (3) uudelleen esteröinti, jolloin syntyy haluttu 2,2-dimetyylibutyraatti; ja 5 (4) 4-hydroksiryhmän suojauksen poistaminen. Tämä reitti oli pitkä ja kokonaissaannot olivat pieniä.
US-patentissa nro 4 582 915 ( "915" ) esitettiin uusi reitti dimetyylibutyraattisivuketjulle suoraan alkyloimal-la luonnostaan käytettävissä olevan metyylibutyraattisivu-10 ketjun α-hiili käyttäen metallialkyyliamidia ja metyyliha-logenidia. Tällä menetelmällä on kuitenkin havaittu tiettyjä haittapuolia farmaseuttisten aineiden kaupallisessa valmistuksessa. Jotta saataisiin suuri lähtöaineen konversio, oli tarpeellista toistaa amidiemäksen ja metyylihalo-15 genidin lisäys. Tämä tietenkin vähentää saantoa ja on aikaa vievää. Lisäksi tarvitaan vielä selektiivinen hydro-lyysi pienentämään metyloimattoman lähtöaineen tasoa pienemmäksi kuin 0,7 %. Tämä vaihe on aikaavievää, koska konvertoimattoman lähtöaineen hydrolyysi on hyvin hidasta ja 20 vaatii tavallisesti 20 tuntia. Tämän menetelmän kokonaissaanto on kohtuullinen, kun lähtöaine on mevinoliini. Konvertoimattoman lähtöaineen lisäksi syntyy joukko muita epäpuhtauksia metylointi- ja hydrolyysivaiheiden aikana. Näitä ovat mevinoliinin ollessa lähtöaineena, desbutyraat-25 timevinoliini ja bis-metyloidut yhdisteet, joissa alfa-laktonihiili on metyloitu 8'-C-esterisivuketjun hiilen lisäksi, ja metyylieetteri, jossa nyt avoimessa muodossa olevan laktonin rengashappi on metyloitu. Eristetyn lopputuotteen puhtaus kokonaisprosessin jälkeen on lähellä hy-30 väksyttävää rajaa farmaseuttiseen käyttöön tarkoitetuille tuotteille. Menetelmä, jossa muodostuisi vähemmän epäpuhtauksia, aiheuttaisi vähemmän panoskohtaisia vaihteluita, jotka aiheuttavat ongelmia saada hyväksyttävä lopullinen lääkkeen puhtausaste ilman että tarvitaan saantoa pienen-35 täviä toistettavia uudelleenkiteytyksiä.
3 c S 71 9
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää, jolla alkyloidaan asyyliosan α-asema ja menetelmä voidaan esittää seuraavasti:
Vt c<H?(ne>eSlCVp^vC0NHR4 “V^" »ίΒ« >1X^> wfB· «3 h !mmCH3 —- —*
10 R
Re R’e r-b (III) (IV) t-c4H.<ne).Si(v hc^ 15 ♦ s e -conhr4 l^^r
0 L.0SKf1e>tl-C4H, o IsJ
Rk^L in2 -► «vjl Jh, a CHa At! chV 2 . 'XXr e R'e 2 Re (V) (VI)
Erityisesti menetelmää voidaan käyttää metyloimaan mevinoliinia, jolloin saadaan tuote, joka on voimakkaampi ·"- 25 HMG-CoA-reduktaasin inhibiittori kuin mevinoliini itse.
Reaktio suoritetaan lisäten vain yksi annos emästä ja me-tyylihalogenidia, jolloin muodostuu tuote, jolla on farmaseuttisesti hyväkysttävä puhtaus.
Esillä olevassa keksinnössä esitetään uusi mevino-30 liinin ja sen analogien 8'-C-esterin alfa-hiilen alkyloin-timenetelmä, jossa annostellaan vain kerran emästä ja al-kyylihalogenidia, jolloin muodostuu tuotetta oleellisesti paremmalla saannolla ja mikä tärkeää suuremmalla puhtaus-asteella kuin vastaavassa tuotteessa, joka on valmistetu - 35 "915"-tietä.
4 Q R 7 1 O
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä voidaan kuvata seuraavilla vaiheilla: o l^.OSi<ne);t-C,H, β,>Λο CHfHj m!„ *>^5 „ <3)H*N-R,I>, *3 ΗΛΡγ"3 10 3 r6 r’e », (III) <IV>
-Il ? (5)aq.HF II T
3>yV0 CH^2 (6) NaOH *“ /<^0 CH^2 R3 RlXjl^H3 C 7) 100°C R3 R5XJML^CH3
R’e » Re V
R‘g Re (V) (VI) 25 jossa R3 on C^-alkyyli; R2 on H, CH3, OH tai CH2OH; R3 on H tai C^-alkyyli; R< on C3.5-alkyyli; R'2 on identtinen R2:n kanssa, paitsi että kun R2 on OH tai CH2OH, R'2 on OSi(Me)2t-C4H9 tai CH2OSi( Me )2tC4H9; Rs on C1.3-alkyyli; R6 ja R7 ovat riippumattomasti 30 (i) C^j-alkyyli tai (ii) R6 ja R7 yhteenliittyneinä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5- tai 6-jäsenisen hetero-syklin kuten pyrrolidiinin tai piperidiinin; R8 on H, OH tai CH20H; sillä edellytyksellä, että vähintään toinen 35 R2.sta ja R8:sta on H; i 5 88719 R'0 on identtinen Re:n kanssa, paitsi että kun R8 on OH tai CH2OH, R'8 on OSi(Me)2t-C4H9 tai CH2OSi( Me )2tC4H9; X on kloori, bromi tai jodi; M* on kationi, joka on johdettu litiumista, natriumista 5 tai kaliumista; ja a. b ja c ovat kukin yksinkertaisia sidoksia tai yksi a:sta, b:sta ja c:sta on kaksoissidos tai sekä a että c ovat kaksoissidoksia.
Ellei toisin ole esitetty, sisältää termi alkyyli 10 sekä suoraketjuiset että haaroittuneet alkyylit.
Eräässä esillä olevan keksinnön suoritusmuodossa käytetään kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa Rj on etyyli, R3 on metyyli ja R5 on metyyli.
Tämän suoritusmuodon luokkaan kuuluvat ne yhdis-15 teet, joissa R'2 on H, CH3 tai CH20Si(Me )2t-C4H9. Eräässä alaluokassa ovat ne yhdisteet, joissa a ja c molemmat ovat kaksoissidoksia. Tämän alaluokan esimerkkejä ovat yhdisteet, joissa: R2 = etyyli, R3 = metyyli, R4 = n-butyyli, R5 = metyyli ja 20 a. R'2 * CH3 ja R'a = H; tai b. R'2 = CH20Si(Me)2tC4H9 ja R'8 = H; tai c. R' 2 = H ja R'e = CH20Si(Me )2tC4H9.
Toiseen alaluokkaan kuuluvat ne yhdisteet, joissa a, b ja c ovat kaikki yksinkertaisia sidoksia. Tämän luo-25 kan esimerkkejä ovat yhdisteet, joissa:
Rx = etyyli, R3 = metyyli, R4 = n-butyyli; R5 = metyyli ja a. R'2 on CH3 ja R'e on H; tai b. R'2 on CH2OSi(Me)2tC4H9 ja R' on H; tai C. R'2 on H ja R'o on CH20Si(Me )2tC4H9.
30 Toisessa esillä olevan keksinnön suoritusmuodossa valmistetaan kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on etyyli, R3 on metyyli ja R5 on metyyli.
Tämän suoritusmuodon luokkaan kuuluvat yhdisteet, joissa R2 on CH3 tai CH20H. Erääseen alaluokkaan kuuluvat 35 ne yhdisteet, joissa a ja c molemmat ovat kaksoissidoksia. Tämän luokan esimerkkejä ovat yhdisteet: 6 98719 (1) 6R-[2-[8( S )-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2(S),6(R)-dimetyyli-1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydronaftyyli-1(S)-etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni; 5 (2) 6R-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2(S)- metyyli-6(R)-hydroksimetyyli-l, 2,6,7,8,8a( R)-heksahydro-naftyyli-1(S)]etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni.
Toisen alaluokan muodostavat ne yhdisteet, joissa 10 a, b ja c ovat kaikki yksinkertaisia sidoksia. Tämän luokan yhdisteiden esimerkkejä ovat yhdisteet: (1) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2( S), 6(S)-dimetyyli-l, 2,3,4,4a( S ), 5,6,7,8,8a( S)-dekahydro-naftyyli-1(S)]etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-15 2H-pyran-2-oni; (2 ) 6R-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2(S)-metyyli-6(R)-hydroksimetyyli-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydronaftyyli-1(S)]etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tet-rahydro-2H-pyran-2-oni.
20 Esillä olevan keksinnön mukaiseen menetelmään kuu luu rakenteen (III) polyhydronaftyyliosan 8'-asyylisivu-ketjun α-aseman selektiivinen C-alkylointi. C-alkylointi tapahtuu β-hydroksivalerolaktonin läsnäollessa alkyyliami-dibis(tert-butyylidimetyylisilyyli)-eetterinä. Hyviä saan-25 toja on havaittu käyttäen yhtä annosta emästä ja alkyyli-halogenidia. C-alkyloinnin jälkeen alkyyliamidi muutetaan puhtaasti valerolaktoniksi ilman, että vaikutetaan C-alky-loituun asyylisivuketjuun. Kokonaismenetelmä, jossa suojataan, C-alkyloidaan ja poistetaan suojaryhmät, suorite-30 taan yhdessä astiassa.
Lähtöaineena oleva laktoni muutetaan amidiksi reaktiolla alkyyliamiinin, edullisesti n-butyyliamiinin kanssa inertissä ilmakehässä kuten typessä. Hydroksyyliryhmät suojataan tert-butyylidimetyylisilyylikloridilla tai vas-35 taavalla reagenssilla ja emäksellä kuten imidatsolilla.
7 0R71Q
/ I J
Alkalimetalliamidi muodostetaan yhdistämällä n-butyylialkalimetallin hiilivetyliuos, jossa alkalimetalli on litium, natrium tai kalium, edullisesti litium, kuivatun R6R7NH-liuoksen kanssa, jossa R6R7NH on dietyyliamiini, 5 dimetyyliamiini, di-isopropyyliamiini tai pyrrolidiini, edullisesti pyrrolidiini eetteriliuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanis-sa, edullisesti tetrahydrofuraanissa lämpötilassa noin -20°C.
10 Aikaisemmin valmistettu hydroksyyli-suojattu alkyy- liamidiliuos jäähdytetään noin -35°C:seen ja lisätään alka-limetalliamidin liuos sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle -30°C:ssa. Liuosta seisotetaan noin -35°C:ssa noin 2 tuntia. Seokseen lisätään kuivattua alkyy-15 lihalogenidia, edullisesti metyylikloridia tai metyylijo-didia; edullisimmin metyylijodidia, yhtenä annoksena. Seos jäähdytetään uudelleen noin -30°C:seen noin yhdeksi tunniksi alkyylihalogenidin lisäämisen jälkeen, sitten liuos lämmitetään noin -10°C:seen noin 20 minuutin aikana ja an-20 netaan seisoa noin 20 minuuttia noin -10°C:ssa. Reaktio-seokseen lisätään lisää vettä ja uutetaan hiilivety liuottimena kuten sykloheksaanilla tai vastaavalla.
Tert-butyylidimetyylisilyylisuojaryhmät poistetaan käsittelemällä hapolla kuten fluorivetyhapon vesiliuoksel-.25 la. Lisätään natriumhydroksidin vesiliuosta, jotta liuoksen pH saadaan tarkalleen arvoon 6,5 samalla kun lämpöti-.. . lan annetaan nousta yli 10°C.
Edellä saatuun liuokseen lisätään 2,0 N NaOH ja kuumennetaan palautusjäähdyttimen kanssa 1,6 tuntia, edul-30 lisesti 3 tuntia. Seos jäähdytetään 25°C:seen, laimennetaan vedellä ja liuotin tislataan tyhjössä. Seos jäähdytetään noin 10°C:seen ja tehdään varovasti happamaksi 3,0 N HCl:lla pH-arvoon 7,0. Lisätään etyyliasetaattia ja erotetaan kerrokset. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä. 35 Lisätään metanoli ja seosta lämmitetään noin 20°C:seen sa- 8 88719 maila kun NH3 lisätään kiteyttämään laktonin NH4-suola noin 15 minuutin aikana. Kun kiteytyminen on alkanut, lämmitetään liuosta 35-50°C:seen 5-60 minuutiksi, edullisesti 45°C:seen 15 minuutiksi, ja jäähdytetään sitten +10 -5 -20°C:seen 12 tunniksi, edullisesti -10°C:seen 2,5 tunniksi. Ammoniumsuola pestään etyyliasetaatti/metanolilla ja kuivataan tyhjössä käyttäen typpeä.
Raaka ammoniumsuola suspendoidaan hiilivetyliuotti-meen kuten tolueeniin ja kuumennetaan 90-110°C: seen 2-12 10 tunniksi, edullisesti 100°C:seen 3,5 tunniksi syöttäen typpeä. Seos jäähdytetään 25°C:seen, suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjössä pitäen sisäinen lämpötila alle 40°C:ssa. Lisätään hiilivetyliuotinta kuten sykloheksaania ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 0,1-1 15 tuntia, edullisesti 0,25 tuntia, jäähdytetään sitten 1-12 tunniksi 25-10°C: seen, edullisesti 2 tunniksi 10-15°C: seen. Tuotelaktoni suodatetaan ja pestään kylmällä hiilivety-liuottimella kuten sykloheksaanilla, kuivataan sitten tyhjössä, jolloin saadaan erittäin puhdasta tuotetta.
20 Edellä saatu tuote uudelleenkiteytetään metanolin vesiliuoksesta, jolloin saadulla tuotteella on farmaseuttisesti hyväksyttävä puhtausaste määritettynä HPLC:lla.
Lähtöaineena oleva lovastatiini, jossa R: = etyyli, R2 = CH3, R3 = CH3 ja a ja c ovat kaksoissidoksia, on hel-25 posti saatavissa tai se voidaan valmistaa fermentaatio-menetelmillä, jotka on esitetty US-patentissa 4 231 938. Lovastatiinin hydrausjohdannaiset valmistetaan käyttäen menetelmää, joka on esitetty US-patentissa 4 444 784. Lähtöaine kompaktiini, jossa Rx = etyyli, R2 = H ja R3 = CH3 ja 30 a ja c ovat kaksoissidoksia valmistetaan fermentaatiomene-telmällä, joka on esitetty US-patentissa 4 231 938. Lähtöaineet, joissa R2 = CH20H valmistetaan käyttäen menetelmää, joka on esitetty US-patenttihakemuksessa S.N. 048136, jätetty toukokuun 15. 1987. Ne yhdisteet, joissa R2 tai R8 35 on OH, valmistetaan käyttäen US-patenttien 4 537 859 ja 4 517 373 menetelmää.
I ; 9 »8719
Seuraavat esimerkit selventävät esillä olevaa keksintöä ja niitä ei sellaisenaan ole tarkoitettu rajoittamaan patenttivaatimuksissa määriteltyä keksintöä. Esimerkki 1 5 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)- 2( S ),6(R)-dimetyyli-l,2,6,7,8,8a(R)-heksahydro-1(S)]-etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onin valmistaminen (1 )3,5-bis(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-lovasta-10 tiini-butyyliamidi (Kaavan (IV) yhdiste, jossa Rj = etyyli, R'2 = metyyli, R3 = metyyli, R4 = n-butyyli, R'e = H ja a ja c ovat kaksoissidoksia) (Kaikki toimenpiteet suoritetaan typpi-ilmakehäs-15 sä).
Lovastatiini (53,0 g, 0,128 mol) liuotettiin n-bu-tyyliamiiniin (210 ml, 2,12 mol) 25°C:ssa ja kuumennettiin varovasti palautusjäähdyttäen 80°C:ssa. Tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin 25°C:seen, paine pienennettiin 120 20 mm/Hg:iin ja tislattiin haudelämpötilassa 60°C. Konsentroitu liuos jäähdytettiin 25°C:seen ja lisättiin dimetyyli-formamidia (263 ml, seulakuivattu, KF=43) (annostilavuus 373 ml). Paine pienennettiin jälleen 120 mm/Hg:iin ja seosta kuumennettiin 110°C:ssa (haudelämpötila) 45 minuut-25 tia, ja samalla otettiin talteen 17 ml tislettä. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 25°C:seen ja lisättiin imidatso-lia (1959 g, 0,288 mol) ja sitten tert.-butyyli-dimetyyli-silyylikloridia (44,4 g, 0,288 mol). Tämän jälkeen seosta kuumennettiin 60°C:ssa 8-14 tuntia, kunnes silyloituminen 30 oli tapahtunut loppuun. Seos jäähdytettiin 12°C:seen ja lisättiin vedetöntä metanolia (5,8 ml, 0,143 mol) ja seosta seisotettiin 10-15°C:ssa 0,5 tuntia. Tämän jälkeen seos jaettiin sykloheksaanin (1,5 1) ja tislatun veden kesken (750 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti. Kerrokset erotet-35 tiin ja ylempi kerros (sykloheksaani) pestiin kyllästetyl- ίο 8 8 71 !> lä natriumbikarbonaatilla (750 ml) ja tislatulla vedellä (750 ml).
Sykloheksaanikerros tislattiin ympäristön paineessa. Otettiin talteen 1320 ml tislettä (astian tilavuus = 5 580 ml), jonka jälkeen liuos laimennettiin seulakuivatulla THFrlla (600 ml) ja sitten 110 ml :11a tislettä otettiin talteen tislaten ympäristön paineessa. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin 25°C:seen seuraavaa käyttövaihetta varten.
(lb )3,5-bis(tert-butyylidimetyylisilyyli)-synvino-10 liini-butyyliamidi (kaavan (V) yhdiste, jossa = etyyli, R'2 = metyyli, R3 = metyyli, R4 = n-butyyli, R'8 = H ja a ja c ovat kaksoissidoksia)
Liuos, jossa oli seulakuivattua pyrrolidiinia (25,13 ml) ja seulakuivattua THF (192 ml), jäähdytettiin 15 -18°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (1,65 M, 182,5 ml, 0,301 mol), sellaisella nopeudella, jotta lämpötila pysyi alle -10°C:ssa (noin 15 minuuttia). Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seisotettiin seosta -20°C:ssa 15 minuuttia.
20 Liuos, jossa oli 3,5-bis(tert-butyylidimetyylisi- lyyli)-lovastatiini-butyyliamidia THF/sykloheksaanissa, jäähdytettiin -35°C:seen. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli litiumpyrrolidiinia -20°C:ssa, nopeasti sekoitettavaan seokseen sellaisella nopeudella, että lämpötila 25 pysyi alle -30°C:ssa koko ajan lisäyksen tapahtuessa. Tämän jälkeen liuosta seisotettiin -35°C:ssa 2 tuntia. Lisättiin seulakuivattua metyylijodidia (12,2 ml, 0,196 mol) seokseen yhtenä annoksena. Tämän jälkeen seos uudelleen jäähdytettiin -30°C:seen ja seisotettiin 1 tunti metyylijodidi-30 lisäyksen jälkeen, tämän jälkeen seos lämmitettiin -10°C:seen 23 minuutin aikana ja seisotettiin 20 minuuttia -10°C:ssa.
Seos sammutettiin vedellä (550 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Faasit erotettiin ja alempi 35 (vesi)faasi uutettiin uudelleen sykloheksaanilla (465 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin IN HCl:lla (500 ml) 11 «8719 ja 10 % natriumbisulfiitin vesiliuoksella (NaHS03, 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroitiin 120 mm/Hg paineella tilavuuteen 300 ml. Tämä konsentroitu liuos käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
5 (le) Synvinoliini-butyyliamidi
Edellisen vaiheen konsentroitu liuos laimennettiin asetonitriilillä (600 ml) ja seos konsentroitiin jälleen 120 mm/Hg paineessa 300 ml:n tilavuuteen. Seos jäähdytettiin 25°C:seen ja lisättiin asetonitriiliä (300 ml). Saatu 10 liuos jäähdytettiin +7°C:seen. Lisättiin fluorivetyhappoa (79 ml, 50 % vesiliuos). Tämän jälkeen seosta kuumennettiin 25°C:seen 1 tunnin ajan. Seosta seisotettiin 25°C:ssa 1,5 tuntia, jäähdytettiin sitten +5°C:seen. Voimakkaasti sekoitettavaan seokseen lisättiin natriumhydroksidin 15 (NaOH,3N) vesiliuosta, jotta liuoksen pH saatiin tarkal leen arvoon 6,5.
Missään vaiheessa emäksen lisäämisen aikana lämpötilan ei annettu nousta yli +10°C:seen. Kerrokset erotettiin ja alempi (vesi)faasi takaisinuutettiin 788 ml :11a 20 (THF/sykloheksaani) liuoksella (563 ml THF/225 ml syklo- heksaani). THF/sykloheksaaniuutos yhdistettiin alkuperäisen asetonitriilikerroksen kanssa ja yhdistetyt uutteet konsentroitiin 120 ml/Hg:ssa 290 ml:n tilavuuteen. Lisättiin etanolia (vedetöntä, 1000 ml) ja tilavuus pienennet-25 tiin 788 ml:ksi tislaamalla 120 mm/Hg:ssa. Tämä liuos käytettiin sitten suoraan seuraavassa vaiheessa.
(Id) Synvinoliinin ammoniumsuola
Edellisen vaiheen synvinoliini-butyyliamidin etano-liliuokseen 25°C:ssa lisättiin 2N natriumhydroksidia (NaOH, 30 164 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin varovasti palau tus jäähdyttäen (81°C). Kolmen tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 25°C:seen ja laimennettiin 789 ml :11a tislattua vettä. Paine pienennettiin 120 mm/Hg:iin ja tislattiin etanoli. Annostilavuus pienennettiin 788 ml:aan keräämällä 35 840 ml tislettä. Seos jäähdytettiin +ll°C:seen ja tehtiin varovasti happamaksi 3,0 N HCl:lla pH-arvoon 7,0. Lisät- 12 *8 71$; tiin etyyliasetaattia (925 ml) ja vesifaasi tehtiin edelleen happamaksi pH-arvoon 2,5. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 5-10 minuuttia ja kerrokset erotettiin. Alempi kerros (vesikerros) uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla 5 (463 ml) ja yhdistettiin ensimmäiseen etyyliasetaattiker- rokseen. Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (360 ml). Lisättiin metanolia (vedetöntä, 533 ml) ja seosta lämmitettiin +20°C:seen samalla kun lisättiin 28 % NH40H (18,0 ml) 15 minuutin aikana. Kun kiteytyminen oli 10 alkanut, lämmitettiin seos 45°C:seen, annettiin seisoa 15 minuuttia, jäähdytettiin -10°C:seen 2,5 tunnin aikana. Annettiin seisoa 1 tunti, tuote suodatettiin ja pestiin 3:1 etyyliasetaatti/metanolilla (338 ml EtOAc/112 ml MeOH, -10°C). Tuote kuivattiin tyhjössä typpisyötössä 30-15 35°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaiheesta (Id).
(le) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2(S ) ,6(R)-dimetyyli-1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydro-1 ( S ) ]etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-20 pyran-2-oni
Laktonisointi
Vaiheen 1(d) raakaa ammoniumsuolaa (25,0 g, 52,35 mmol) suspendoitiin tolueeniin (500 ml) ja kuumennettiin 100°C:ssa syöttäen vakiomäärä typpeä 3,5 tunnin aikana.
25 Liuos jäähdytettiin 25°C:seen ja lisättiin Darco KB
(aktiivinen hiili) (1,25 g). Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 0,5 tuntia, suodatettiin SuperCelrn läpi (piimää) ja suo-dos konsentroitiin tyhjössä 50 ml:n tilavuuteen pitäen sisälämpötila <40°C. Sykloheksaania (300 ml) lisättiin ja 30 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 0,25 tuntia ja jäähdytettiin sitten 2 tunnin aikana 10-15°C ja annettiin seisoa 1 tunti. Tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä sykloheksaanilla (115 ml), kuivattiin sitten tyhjössä 30-35°C:ssa, jolloin saatiin haluttu tuote kiteisenä kiinteänä 35 aineena.
13 S 8 71 9
Uudelleenko, teyttäminen
Laktonisoitu tuote (20,0 g) liuotettiin metanoliin (240 ml) 25°C:ssa N2:ssa ja suodatettiin sitten Ecosorb-C kerroksen läpi (homogeeninen aktiivisen hiilen seos kui-5 tumaisella kantajalla) (15 g) 0,25 tunnin aikana. Ecosorb-C huuhdeltiin lisämetanolilla (40 ml). Yhdistetyt suodok-set kuumennettiin 35°C:seen ja lisättiin vettä (90 ml) 0,25 tunnin aikana. Seos jäähdytettiin asteittain nopeudella 5°C/0,25 tuntia kunnes kiteytyminen alkoi.
10 Seosta seisotettiin 0,5 tuntia, sitten kuumennet tiin uudelleen 40°C:seen ja jäljelle jäävä vesi (190 ml) lisättiin hitaasti 1 tunnin aikana. Seos jäähdytettiin 15°C:seen 1,5 tunnin aikana, seisotettiin 1 tunti, suodatettiin ja tuote pestiin metanoli:H20:11a (1:1 til/til, 90 15 ml). Tuote kuivattiin tyhjössä 30-35°C:ssa syöttäen typpeä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävän puhtaana valkoisina pitkinä neulasina. Otsikon yhdiste identifioitiin HPLC:lla.
Esimerkit 2-4 20 Seuraten pääasiassa esimerkissä 1 esitettyä mene telmää, mutta korvaten lovastatiini, jota käytetään tässä lähtöaineena, noin ekvimolaarisilla määrillä kaavan (II) yhdisteitä, kuten määritetään seuraavassa valmistetaan seuraavia 2,2-dimetyylibutyraattituotteita.
V: 25
Esim. R3 r2 R3 a b c R5 nro 2 CH3CH2 CH3 CH3 - - - CH3 3 CH3CH2 CH20H CH3 db - db CH3 30 4 CH3CH2 CH20H CH3 - - - CH3
Claims (9)
1 A*
10 Rf
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi .Xf* OL (VI) A o CH, R3 \ ? -HI rH io R* R K8 jossa Rj on C^-alkyyli;
15 R2 on H, CH3, OH tai CH20H; R3 on H tai C1.3-alkyyli; R5 on C^-alkyyli; ja R8 on H, OH tai CH20H; sillä edellytyksellä, että vähintään toinen R2:sta ja 20 R8:sta on H; a, b ja c ovat kukin yksinkertainen sidos tai yksi a:sta, b:stä ja c:stä on kaksoissidos tai sekä a että c ovat kak-soissidoksia; tunnettu siitä, että (A) kaavan (III) mukaista yhdistettä 25 *vjl i», 11111 0 ch, R;’ V K6 käsitellään inertissä atmosfäärissä alkyyliamiinilla,
35 R4NH2, jossa R4 on C3_5-alkyyli, jonka jälkeen hydroksyyli- is 8871 9 ryhmä suojataan tert.-butyylidimetyylsilyylikloridilla ja imidatsolilla, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste t-C4H9<Me>aSiCV 0 kSB^°Si(re)et-C4H, "V^o «i"« r3 n ,h (IV)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että vaihe (B) suoritetaan eetteripi- toisessa liuottimessa, R5 on metyyli ja reaktio R5X:n kanssa suoritetaan lämpötilassa -30 ... -10°C.
2 R'e jossa R'2 on H, CH3, OSi(Me )2t-C4H9 tai CH20Si(Me )2t-C4H9; ja R'e on H tai OSi(Me )2t-C4H9 tai CH2OSi (Me )2t-C4H9; sillä edellytyksellä, että vähintään toinen R'2:sta tai 15 R'e:sta on H; (B) kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään alkalimetalliamidilla, jolla on kaava M’N'R6R7 20 jossa M* on kationi, joka on johdettu natriumista, kaliumista tai litiumista, ja R6 ja R7 merkitsevät Cj.j-alkyyliä tai R6 ja R7 yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ren-25 kaan; minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan kosketukseen R5X:n kanssa, jossa X on kloori, bromi tai jodi, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste t-C4H9<ne>eSiCV 3q ^p^CONHR, 0 (Me>2t-C4H9 SA i». ,vl 35 ‘ R'· 16 ö87'l* (C) kaavan (V) mukaista yhdistettä käsitellään (i) hapolla polaarisessa liuottimessa silyylisuoja-ryhmien poistamiseksi; sitten (ii) laimealla emäksellä alkyyliamidin hydrolysoi- 5 miseksi; ja sitten (D) kuumennetaan laktonin karboksylaattisuolaa hii-livetyliuottimessa, jolloin muodostuu kaavan (VI) mukainen yhdiste.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eetteriliuotin on tetrahydrofuraa- 15 ni, alkyyliamiini on butyyliamiini, alkalimetalliamidi on litiumpyrrolididi; Rx on etyyli; R3 on metyyli; ja R'2 on H, CH3 tai CH20Si(Me)2t-C4H9; R'8 on H tai CH2OSi(Me)2t-C4H9; sillä edellytyksellä että vähintään toinen R'2:sta ja R'8:sta on H.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että a ja c molemmat ovat kaksoissidok-sia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä 25 a. R'2 on CH3 ja R'a on H; tai b. R'2 on CH20si(Me )2t-C4H9 ja R'8 on H; tai c. R'2onHjaR'8on CH20si ( Me )2t-C4H9.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) happo on fluorivety- 30 happo ja polaarinen liuotin on asetonitriili; vaiheessa (ii) laimea emäs on 2,0 N NaOH; ja vaiheessa (D) karboksy-laattisuola kuumennetaan 100°C:ssa tolueenissa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siihen edelleen kuuluu NaOH-käsit- 35 telyn jälkeen reaktio ammoniakin vesiliuoksen kanssa, jolloin muodostuu laktonin ammoniumsuola. 17 88 715
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a ja c ovat molemmat kaksoissidok-sia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)-2 ( S),6(R)-dimetyyli-1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydronaftyyli-1(S)]etyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni; tai 10 b) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyylibutyryylioksi)- 2( S ) -metyyli-6( R) -hydroksime tyyli -1,2,6,7,8,8a(R) -heksa-hydronaftyyli-1( S) ]etyyli] -4( R) -hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni. is 8 8 719
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/072,066 US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US7206687 | 1987-07-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883184A0 FI883184A0 (fi) | 1988-07-04 |
| FI883184A FI883184A (fi) | 1989-01-11 |
| FI88719B FI88719B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88719C true FI88719C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=22105351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883184A FI88719C (fi) | 1987-07-10 | 1988-07-04 | Foerfarande foer -C-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820850A (fi) |
| EP (1) | EP0299656B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0717663B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009314B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019395B (fi) |
| AT (1) | ATE59036T1 (fi) |
| AU (1) | AU604937B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287063C (fi) |
| CY (1) | CY1613A (fi) |
| DE (1) | DE3861270D1 (fi) |
| DK (1) | DK172811B1 (fi) |
| ES (1) | ES2018710B3 (fi) |
| FI (1) | FI88719C (fi) |
| GR (1) | GR3001351T3 (fi) |
| HK (1) | HK98991A (fi) |
| IE (1) | IE61025B1 (fi) |
| IL (1) | IL86968A (fi) |
| NO (1) | NO172239C (fi) |
| NZ (1) | NZ225306A (fi) |
| PT (1) | PT87909B (fi) |
| SG (1) | SG84691G (fi) |
| ZA (1) | ZA884924B (fi) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| GB9123933D0 (en) * | 1991-11-11 | 1992-01-02 | British Bio Technology | Compounds |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
| US5763653A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
| CA2185961A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
| US5763646A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
| EP0971913B1 (en) * | 1997-01-28 | 2003-04-16 | Plus Chemicals B.V. | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates |
| IN186879B (fi) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IN186880B (fi) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SI9800057A (sl) * | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| NO991045L (no) | 1998-03-05 | 1999-09-06 | Synthon Bv | FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater |
| EP0940395A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
| ZA9810764B (en) * | 1998-04-22 | 1999-08-13 | Ranbaxy Lab Ltd | An improved process of lactonization in the preparation of statins. |
| CA2240983A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-18 | Yong Tao | Process to manufacture simvastatin and intermediates |
| SI20116A (sl) | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| CO5140104A1 (es) | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1228057A2 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-07 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| JP2003525935A (ja) | 2000-03-03 | 2003-09-02 | ビオガル ジョジセルジャール アール テー． | 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法 |
| AU8298101A (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Teva Pharma | Highly purified simvastatin compositions |
| AU2001228796A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-04-02 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| NL1017548C2 (nl) | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| SI21235A (sl) * | 2001-05-18 | 2003-12-31 | Aurobindo Pharma Limited | Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina |
| US6797831B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-09-28 | Aurobindo Pharma Limited | Process for lactonization to produce simvastatin |
| KR100407758B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2003-12-01 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 |
| US6472542B1 (en) | 2001-11-29 | 2002-10-29 | Fermic S.A. De C.V. | Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin |
| KR100502834B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-20 | 보령제약 주식회사 | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 |
| SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| JP2005528392A (ja) | 2002-04-12 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
| CA2480325A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE60323536D1 (de) | 2002-12-20 | 2008-10-23 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
| KR20050098313A (ko) * | 2003-02-11 | 2005-10-11 | 플러스 케미칼스 비.브이. | 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법 |
| KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
| JP4553899B2 (ja) | 2003-08-21 | 2010-09-29 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2005044258A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Simvastatin formulations and methods of making same |
| EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| DE602004017784D1 (de) * | 2004-03-30 | 2008-12-24 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von 4-hydroxypyran-2-onderivaten |
| US7678927B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-03-16 | Jubilant Organosys Limited | Process for lactonization in the preparation of statins |
| WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
| EP1855674B1 (en) | 2005-03-02 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| EP1741427A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| PE20070335A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion |
| CA2619236A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-09-07 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparing simvastatin and intermediates thereof |
| US20070129437A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Ferenc Korodi | Process for preparing simvastatin and intermediates thereof |
| WO2007075702A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist |
| PE20071162A1 (es) * | 2005-12-21 | 2007-11-30 | Schering Corp | Combinacion de un antagonista/agonista inverso de h3 y un supresor del apetito |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| LT2010528T (lt) | 2006-04-19 | 2017-12-27 | Novartis Ag | 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai |
| JP2010502702A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | シェーリング コーポレイション | 脂質管理およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療治療において使用される医薬組成物 |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
| AU2008254425A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
| US8481084B2 (en) | 2007-05-23 | 2013-07-09 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal |
| EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
| US8354446B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof |
| ES2343049B1 (es) | 2008-10-15 | 2011-06-10 | Neuron Biopharma, S.A. | Biosintesis de derivados de monacolina j. |
| CN101381356B (zh) * | 2008-10-23 | 2012-05-23 | 河北科技大学 | 辛伐他汀的制备方法 |
| EP2204170A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-07-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin |
| EP2216016A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| EP2483292B1 (en) | 2009-09-30 | 2014-11-12 | Codexis, Inc. | Variant lovd polypeptides and their uses |
| IN2012DN03403A (fi) | 2009-10-08 | 2015-10-23 | Univ California | |
| JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
| CN101704808A (zh) | 2009-11-20 | 2010-05-12 | 西南合成制药股份有限公司 | 制备他汀类化合物的内酯化方法 |
| EP2368543A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| DK2606134T3 (da) | 2010-08-17 | 2019-07-22 | Sirna Therapeutics Inc | RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| ES2707305T3 (es) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| US9458181B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN106831424B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-08-02 | 浙江京新药业股份有限公司 | 由洛伐他汀制备辛伐他汀铵盐的方法 |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| EP4077282A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-08 | Merck Sharp & Dohme LLC | PRMT5 INHIBITORS |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0094443A1 (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | Merck & Co. Inc. | 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0137444B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-Decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| DE3480923D1 (de) * | 1983-10-11 | 1990-02-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten. |
| US4588820A (en) * | 1984-06-11 | 1986-05-13 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
-
1987
- 1987-07-10 US US07/072,066 patent/US4820850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-01 EP EP88306050A patent/EP0299656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 ES ES88306050T patent/ES2018710B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 DE DE8888306050T patent/DE3861270D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 AT AT88306050T patent/ATE59036T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 FI FI883184A patent/FI88719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 PT PT87909A patent/PT87909B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 IL IL86968A patent/IL86968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 NZ NZ225306A patent/NZ225306A/xx unknown
- 1988-07-08 CA CA000571603A patent/CA1287063C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AU AU18850/88A patent/AU604937B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 IE IE210688A patent/IE61025B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803807A patent/DK172811B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ZA ZA884924A patent/ZA884924B/xx unknown
- 1988-07-08 NO NO883062A patent/NO172239C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63170054A patent/JPH0717663B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-09 KR KR1019880008564A patent/KR950009314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-10 CN CN88104227A patent/CN1019395B/zh not_active Expired
-
1991
- 1991-01-21 GR GR91400059T patent/GR3001351T3/el unknown
- 1991-10-11 SG SG846/91A patent/SG84691G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK989/91A patent/HK98991A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1613A patent/CY1613A/xx unknown
-
1994
- 1994-07-25 JP JP6172765A patent/JP2527535B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88719C (fi) | Foerfarande foer -C-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| EP0864569B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid | |
| US6294680B1 (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| EP0864560B1 (en) | Key intermediates in the manufacture of simvastatin | |
| US6252091B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof | |
| US6307066B1 (en) | Process for producing simvastatin | |
| US4876364A (en) | Hydrogenation process for the formation of 4A,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors | |
| KR100263699B1 (ko) | 로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법 | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| CN1425661A (zh) | 他汀类化合物制备中的内酯化处理方法 | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| DK172858B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat og naphthalenderivat anvendeligt som mellemprodukt i denne fremgangs | |
| WO2007096753A2 (en) | Process for preparing highly pure simvastatin | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| MXPA99002644A (en) | Process for producing simvastatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERCK & CO., INC. |
|
| MA | Patent expired |