FI78698C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-(4-vinyl- eller 4-etynylbensoyl)-1,2- dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/pyrrol-1-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

73698

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(4-vi-nyyli- tai 4-etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-t1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten 5-(4-vinyyli- tai 4-etynyylibentsoyyli)-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväk-10 syttävien suolojen valmistamiseksi, R Rl XUUL. coor2 m

1. 0 liJ

jossa kaavassa R on vinyyli tai etynyyli, R2 on vety tai 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R1 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kloori tai bromi.

20 Näillä yhdisteillä on anti-inflammatorinen, anal- geettinen, verihiutaleiden kasautumista inhiboiva, fibri-nolyyttinen ja sileitä lihaksia relaksolva vaikutus.

Alalla tunnetaan yhdisteitä, joiden kaava on

25 N

30 jossa P on ryhmä, jonka kaava on ' *cr - Utai o ' 3 35 It (IA) (IB) (IC) (ID) 73698 2 joissa X on happi tai rikki, R on tiofeenirenkaan 3-, 4-tai 5-asemassa ja tarkoittaa vetyä, metyyliä, klooria tai bromia, R1 on fenyyliryhmän orto-, meta- tai para-asemassa ja tarkoittaa vetyä, alempaa, 1-4 hiiliatomia sisältävää 5 alkyyliryhmää, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, klooria, fluoria tai bromia, R2 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, kloori, bromi, alempi alkyyli-tio, alempi alkyylisulfinyyli tai alempi alkyylisulfonyyli ja R3 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyy-10 liryhmä.

Kaavojen (IA) ja (ID) mukaiset yhdisteet on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 087 539, kun taas kaavojen (IB) ja (IC) mukaiset yhdisteet on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 089 969 ja US-patenttijulkaisussa 4 097 579.

15 Kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on metyy- lisulfinyyli tai metyylisulfonyyli, on esitetty US-paten-tissa 4 232 038. Kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kloori tai bromi, on esitetty US-patentissa 4 344 943. Kaikki edellä mainitut yhdisteet ovat käyttökel-20 poisia anti-inflammatorisina aineina, analgeettisina aineina, verihiutaleiden kasaantumista estävinä aineina ja sileän lihaksiston rentouttavina aineina. Niitä voidaan käyttää sekä profylaktisesti että terapeuttisesti.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla 25 yhdisteillä, niiden optisilla isomeereillä ja farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomainen anti-in-flammatorinen, analgeettinen, verihiutaleiden kasaantumista estävä, fibrinolyyttinen ja sileitä lihaksia relaksoiva vaikutus.

30 Yhdisteryhmän määrittelyssä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa haarautunutta tai suoraketjuista, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-propyyliä, butyyliä, i-butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä.

35 Termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tar- 78698 3 koitetaan epäorgaanisesta tai orgaanisesta emäksestä johdettua farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviin, myrkyttömiin, epäorgaanisista emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat 5 natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sinkki-, kupari-, mangano-, alumiini-, fer-ri-, manganisuolat ja vastaavat. Erikoisen edullisia ovat ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin, myrkyttömiin, orgaanisis-10 ta emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat primääristen, sekundääristen ja tertiääristen amiinien ja substituoitu-jen amiinien, mukaan lukien luonnossa esiintyvät substitu-oidut amiinit, sykliset amiinit ja emäksiset ioninvaihto-hartsit, suolat. Tällaisista suoloista ovat esimerkkeinä 15 isopropyyliamiini, trietyyliamiini, dietyyliamiini, tri- etyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyy-liaminoetanoli, 2-dietyyllaminoetanoli, trometamlini, dl-sykloheksyyliamiini, lysiini, arglniini, histidiini, kefe-iini, prokaiini, hybrabamilni, koliini, betaiini, etylee-20 nldiamiini, glukosamlini, metyyliglukamiini, teobromiini, puriinit, piperatslini, N-etyylipiperidiini, polyamiini-hartsit ja vastaavat. Erikoisen edullisia orgaanisia myrkyttömiä emäksiä ovat isopropyyliamiini, dietyyliamiini, etanoliamiini, piperidiini, trometamlini, disykloheksyyli-25 amiini, koliini ja kofeiini.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä nimettäessä käytetään IUPAC-nimistöä. Kyseiset yhdisteet on nimetty 1-karboksyy-lihapoiksi käyttäen kaavassa (I) edellä esitettyä järjestelmää. Esimerkiksi kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R 30 on vinyyli, R2 on vety, ja R1 on kloori, on nimeltään 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo. Tämän yhdisteen mety-liesteri (jossa R2 on metyyli) on nimeltään metyyli-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-2H-pyrrolo-35 [1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti.

4 78698

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät optisina isomeeripareina (tai enantiomorfeina), so. (dl)-seoksena. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää sekä optiset isomeerit että niiden (dl)-seokset.

5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on vety, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden optisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan 10 valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R1 15 coor2' <b» 20 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2' on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ’XC- -

II

o 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on Cl, Br tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä, sykloalkoksia tai morfolinoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R1 tarkoit- 35 tavat samaa kuin edellä ja R2 on 1-12 hiiliatomia sisäl- 5 78698 tävä aikyyliryhmä, tai b) kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R2 on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, 5 tai c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, esteröidään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai d) kaavan (1) mukainen yhdiste jaetaan optisiksi 10 isomeereikseen, tai e) kaavan (1) mukainen karboksyylihappo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai f) kaavan (1) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola muutetaan vapaaksi hapoksi, tai 15 g) kaavan (1) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola muutetaan muuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmävaihtoehtoa a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaavalla: 20

Reaktiokaavio I

„ Oy' * "'XjlyW

(A) (B) R r1\^

i» I

0 35 (I) 73698 6

Reaktiossa kaavan I mukaiset yhdisteet syntetisoidaan asyloimalla pyrrolo-pyrroli (B) kaavan (A) mukaisen yhdisteen happohalogenidi- tai dialkyyliamidijohdannaisel-la.

5 Kaavan A mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne ovat joko helposti kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi 4-vinyylibentseenihapposynteesimenetelmä on kuvattu julkaisussa J. Chem. Education, 55, 813 (1978), ja 4-ety-10 nyylibentsoehapposynteesimenetelmä on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 43, 4987 (1978).

Kaavan B mukaiset yhdisteet on esitetty edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja ne voidaan valmistaa useilla vaihtoehtoisilla synteettisillä menetelmillä, jois-15 ta kaksi on kuvattu tässä alla. Sopivan synteettisen tien valinta kaavan B mukaisen yhdisteen saamiseksi riippuu siitä, onko R1 vety, alempi alkyyli tai halogeeni.

Sellaisten kaavan B mukaisten yhdisteiden valmistaminen, joissa R1 on vety tai alempi alkyyli: 20 Kaavan B mukaiset lähtöaineet, joissa R1 on joko vety tai alempi alkyyliryhmä, voidaan valmistaa reaktio-kaaviossa II esitetyllä menetelmällä.

25 73698 7

Reaktiokaavio II

NH2 ^cooch, cooch, P* + X COOCH -^ X (III) 9H2 V COOCH 3

OH \ HN

<IIJ 'x H C-CH. j «> \ Ah R^ ^.COOCHj U R1 '' ^COOCH·, 1 if <_vij—if XX\/C00CH3 Xjj/X/COOCHj fH2 N, H,C-CH- CH \ ^ j ^ I 2 (V) N. OH (IV) OSO.CH, \ 1 '

^ * J V

Rf /200011] κ1χ_^.COOCHj fX\/C00CH3 -v ^Χ\^00εΗ3

?H2 L_I

IH-C

2 <VI> (VII)

R1 ^COOH R1 ^COOH

\ Jn^/000112 <----ΓΤ,ΟΟΗ

L—J "lJ

UX) (VIII) RY-h (IX) -* Γ 1 COOR2’ 1 -1 (B) 8 78698

Edellä kuvattua menettelyä toteutettaessa sellaisten kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on vety, saatetaan ekvlmolaarlset määrät etano-liamiinia (I) ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia 5 (II) reagoimaan lämpötilassa välillä noin 0°C - noin huoneen lämpötila, jolloin muodostuu helposti kaavan (III) mukaisen vinyyliamiinin liuos, jota sitten käsitellään, edullisesti in situ, sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa 2-bromiasetaldehy-10 dillä tai 2-klooriasetaldehydillä välillä noin 40°C - noin 100°C noin 0,5-16 tunnin ajan. Sopivia liuottimia tälle reaktiolle ovat aproottiset liuottimet, kuten asetonit-riili, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, kloroformi, dikloorimetaani ja vastaavat. Edullisessa suoritusmuodossa 15 reaktio suoritetaan asetonitriililiuoksessa palautus- jäähdy tyslämpötilassa noin 1 tunnin ajan. 2-bromi-(kloori )asetaldehydireagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan saada vastaavien dietyyliasetaalien pyrolyysissä oksaalihappodihydraatin läsnäollessa.

20 Sellaisten kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa R1 on alempi alkyyliryhmä, edullisesti suoraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, etanoliamiinin (I) ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaa-tin (II) vesipitoista seosta käsitellään kaavan R3-CO-CH2X 25 mukaisella yhdisteellä, jossa X on kloori tai bromi ja R3 on alempi alkyyliryhmä, edullisesti suoraketjuinen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja edullisimmin 1-bromiase-toni, l-bromi-2-butanoni, l-bromi-2-pentanoni ja 1-bromi- 2-heksanoni, noin 40°C - noin 100°C:ssa noin 0,5-16 tunnin 30 ajan. Edullisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan lämpötilassa noin -10°C - noin huoneen lämpötila noin 1 tunnin - noin 6 tunnin ajan. R3-CO-CH2x reagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä.

Yhdisteen (IV) esteröinti metaanisulfonyyliklori-35 dilla tertiäärisen amiinin läsnäollessa, so. trietyyli- 78698 9 amiinin, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa, mahdollisesti ko-liuottimen, kuten dikloorimetäänin, läsnäollessa lämpötilassa välillä noin -10°C - noin huoneen lämpötila noin 10 minuutin - noin 2 tunnin ajan tuottaa vastaavan 5 kaavan (V) mukaisen mesylaatin, joka muutetaan vastaavaksi kaavan (VI) mukaiseksi N-(2-jodietyyli)-pyrroliksi reaktiossa natriumjodldin kanssa asetonitriiliuoksessa palautus jäähdy tyslämpöt liassa noin 1 - noin 10 tunnin aikana.

Kaavan (VI) mukaisten jodietyyliyhdisteiden reak-10 tiossa natriumhydridin kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-di-karboksylaatti ja sen 6-alkyylisubstituoitu johdannainen (VII). Tämä renkaanmuodostus suoritetaan inertissä ilma-15 kehässä, so. argon- tai typpi-ilmakehässä lämpötilassa tilassa noin 15°C - noin 40°C noin 15 minuutin - noin 4 tunnin ajan. Parhaat tulokset R1 :n ollessa vety saadaan suorittamalla reaktio huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin ajan.

20 Vaihtoehtoisesti kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoralla renkaan muodostuksella mesy-laatista (V) natriumhydridillä dimetyyliformamidiliuokses-sa noin -10° C - noin huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin - noin 2 tunnin ajan.

25 Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen emäksinen hydro- lyysi alkalimetallihydroksidilla tai alkalimetallikarbo-naatilla, esim. natriumhydroksidllla, kaliumhydroksidil-la, natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla tai vastaavalla, alemman alifaattisen alkoholin vesiliuoksessa, esim. 30 metanolin tai etanolin, vesiliuoksessa, lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja palautusjäähdytys, noin 4 - noin 24 tunnin ajan, tuottaa vastaavan kaavan (VII) mukaisen vapaan dihapon, so. 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2a]pyrroli- 1,7-dikarboksyylihapon ja sen 6-alkyylijohdannaisen. Hyd-35 rolyysi suoritetaan edullisesti käyttämällä kaliumhydrok- 73698 10 sidin vesipitoista metanoliliuosta palautusjäähdytyslämpö-tilassa noin 10 tunnin ajan.

Karboksyylihapporyhmä yhdisteen (VIII) C-l asemassa esteröidään sitten selektiivisesti käsittelemällä alem-5 maila alifaattisella alkoholilla, esim. metanolilla, etanolilla, isopropanolilla, n-butanolilla tai vastaavalla kloorivedyn läsnäollessa vastaavan kaavan (IX) mukaisen alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksy-laatti-7-karboksyylihapon tuottamiseksi. Reaktio suori-10 tetaan lämpötilassa välillä noin 0°C - noin 50°C noin 1 tunnin - 4 tunnin aikana.

Monoesteröityjen yhdisteiden (IX) dekarboksylointi vastaaviksi kaavan (B) mukaisiksi yhdisteiksi, saadaan aikaan kuumentamalla (IX) korotetussa lämpötilassa noin 15 230°C - 280°C riittävän ajan reaktion suorittamiseksi.

Reaktion kulkua voidaan seurata hiilidioksidin kehitysnopeuden avulla ja tie. analyysillä, dekarboksyloinnin päättyessä yleensä noin 45 - noin 90 minuutin kuluessa. Reaktiotuote, nimittäin alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-20 [1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti ja sen 6-alkyylijohdan- nalset (B) voidaan puhdistaa kromatografisilla menetelmillä. Vaihtoehtoisesti, ja erikoisesti pienten yhdiste (IX) erien dekarboksyloimiseksi reaktiotuote (B) voidaan tislata suoraan reaktioastiasta.

25 Sellaisten kaavan B mukaisten yhdisteiden valmis taminen, joissa R1 on kloori tai bromi.

Kaavan B mukaiset yhdisteet, joissa R1 on joko kloori tai bromi, voidaan valmistaa reaktiokaaviossa III esitetyllä menetelmällä.

78698 11

Reaktiokaavio m

H3CO-^-°Ca3 * * KJ

Ί /7 OH 0C(0)CH3 (1) (2) [3) R1^ * I o (j p o YV^'· iY"°·· ,, 0C(0)CH3 0C(0)CH3 R1 (5) R1 (4> / OH 7 0C(0)CH3 0C(0)CH3 (6) (7) ♦ R* R1 V^Xoc^- UkAocH3 OSOjCHj 6h 4 (9) (8) R V_ R1 _ LA^°2CH3 -» ζΐ/0!0! Γ 1-! (10) (B) 12 78698

Noudatettaessa edellä esitettyä menetelmää ensimmäisessä vaiheessa 2,5-dimetoksitetrahydrofuraani (1) saatetaan reagoimaan etanoliamiinin kanssa orgaanisessa hapossa. Yleensä reaktio suoritetaan käyttäen 2 - noin 10 5 kertaista mooliylimäärää etanoliamiinia dimetoksitetrahyd-rofuraaniin nähden reaktion tapahtuessa huomattavassa orgaanisessa happoylimäärässä, edullisesti etikkahapossa. Reaktio tapahtuu lämpötilassa välillä noin 50°C - 125°C, edullisesti noin 110°C - 125°C:ssa tai reaktioseoksen kielo humispisteessä. Reaktio päättyy alle 10 tunnissa lämpöti loissa välillä 115°C - 120°C. Reaktio voidaan suorittaa jatkuvana tai edullisesti panosreaktiona.

Kun l-(2-hydroksietyyli)pyrroli on saatu, se este-röidään jollain sopivalla alalla tunnetulla tavalla. Esi-15 merkiksi etikkahappo saatetaan reagoimaan l-(2-hydroksi-etyyli)pyrrolin kanssa vahvan hapon kuten rikkihapon läsnäollessa ja reaktioseosta lämmitetään riittävästi reaktion tuloksena muodostuneen veden pois tislaamiseksi. Edullisesti kuitenkin pyrroli saatetaan reagoimaan asetyy-20 likloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa sopivassa liuottimessa, jossa on asetyylikloridi- tai etikkahappo-anhydridimooliylimäärä. Tämä reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa ja se suoritetaan suhteellisen lyhyenä aikana niin, että reaktion loppuun kulumiseen tarvitaan enintään 25 vain tunti tai kaksi. Sitten l-(2-asetoksietyyli)pyrroli eristetään ja puhdistetaan millä tahansa alalla tunnetulla tavalla, kuten uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimena ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan haluttu kaavan (3) esittämä yhdiste.

30 Seuraavassa vaiheessa pyridiiniliuos vedettömässä dikloorimetaanissa lisätään sekoitettuun ja jäähdytettyyn etoksialkyylikloridiliuokseen vedettömässä dikloorimetaanissa niin, että reaktiolämpötila pysyy noin -20°C -25°C:ssa. Tämän lisäyksen loputtua lisätään suunnilleen 35 ekvimolaarinen määrä kaavan (3) mukaista l-(2-asetoksi- 13 73698 etyyli)pyrrolla vedettömässä dikloorimetaanissa samalla kun lämpötila pidetään noin -20°C - 0°C:ssa. Vedellä peseminen, kuivaus, liuottimen poisto ja puhdistus tuottaa etyyli-1-(2-asetoksietyyli)pyrroli-2-glyoksylaatin.

5 Kun kaavan (4) mukainen glyoksylaatti on saatu, se kloorataan tai bromataan käyttämällä sopivaa klooraus- tai bromausainetta. Selektilvisyyden parantamiseksi reaktio suoritetaan alhaisissa lämpötiloissa. Siten kaavan (4) mukainen glyoksylaatti jäähdytetään -50°C:seen, edulli-10 sesti noin -70°C:seen, sen jälkeen kun se on liuotettu inerttiin vedettömään halogenoituun alkaaniliuottimeen kuten dikloorimetaaniin. Sopiva kloorausaine on sulfuryy-likloridi, kun taas sopiva bromausaine on bromi. Reaktio-seoksen annetaan, kun klooraus- tai bromausaineen lisäämi-15 nen on päättynyt, lämmetä ympäristön lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen liuotin poistetaan. Yleensä reaktion kuluminen loppuun ei kestä kauempaa kuin ajan, jonka klooraus- tai bromausaineen lisääminen vaatii. Näin muodostunut 4-kloori- tai 4-bromipyrroli erotetaan helposti muista 20 läheisistä yhdisteistä sopivilla alalla tunnetuilla tavoilla, kuten ohutkerroskromatografisesti, pylväskromatografi-sesti, kaasu-nestekromatografisesti (GLC) tai korkeapaine-nestekromatografisesti (HPLC). Sitten kaavan (5) mukainen 4-kloori- tai 4-bromiglyoksylaatti pelkistetään vastaavaksi 25 etyyli-l-(2-asetoksietyyli)-pyrroli-2-glykolaatiksi. Tämä selektiivinen 1-ketoryhmän pelkistyminen saadaan aikaan käyttämällä pelkistintä kuten alkalimetalliboorihydridiä (esimerkiksi kaliumboorihydridiä tai edullisesti natrium-boorlhydridlä) metanoli/vesiliuoksessa. Reaktio tapahtuu 30 lämpötiloissa välillä -10°C - noin -60°C, edullisesti noin -30° :ssa, jossa R1 on kloori ja -50°C:ssa, jos R1 on bromi.

Seuraavassa vaiheessa jodi liuotetaan kuivaan aromaattiseen hiilivetyliuottimeen, kuten bentseeniin, ja trifenyylifosfiinia lisätään inertissä ilmakehässä (esim.

35 argonissa), a-hydroksiasetaattia lisätään sitten tähän 14 78698 seokseen ja annetaan reagoida riittävä aika 1-hydroksiryh-män eliminoimiseksi. Kun R on kloori, reaktioseoksen annetaan yleensä reagoida alle noin 5 tuntia ja yleensä noin 2½ tuntia palautusjäähdytyslämpötliassa riittää. Saatu 5 kaavan (7) mukainen yhdiste eristetään sitten alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.

Kun on saatu kaavan (7) mukainen yhdiste, se muutetaan vastaavaksi metyyli-l-(2-hydroksietyyli)-4-kloori-tal 4-bromipyrroliasetaatiksi. Muuttuminen saadaan aikaan 10 liuottamalla kaavan (7) mukainen yhdiste vedettömään me-tanoliin ja lisäämällä sopiva määrä 1,5-diatsabisyklo- [4.3.0]non-5-eeniä (DBN). Yleensä reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa inertissä ilmakehässä (typpi) ja päättyy alle noin 20 tunnissa, yleensä noin 6 tunnissa 4-klooriyhdis-15 teellä ja noin 18 tunnissa 4-bromi-yhdisteellä. Sopivan eristämisen ja puhdistamisen jälkeen saadaan kaavan (8) mukainen yhdiste, nimittäin metyyli-l-(2-hydroksietyyli)- 4-kloori- tai 4-bromipyrroli-2-asetaatti.

Kaavan (8) mukaisen yhdisteen esteröinti tuottaa 20 vastaavan kaavan (9) mukaisen mesylaatin. Kaavan (8) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan metaanisulfonyyllklo-ridin kanssa tertläärisen amiinin, so. trietyyliamiinin, pyridiinin tai vastaavan läsnäollessa, mahdollisesti ko-liuottimen, kuten dikloorimetaanin, läsnäollessa lämpöti-25 lassa välillä noin -10°C - noin huoneen lämpötila noin 10 minuutin - noin 2 tunnin ajan. Saatu kaavan (9) mukainen mesylaatti muutetaan puolestaan vastavaksi kaavan (10) mukaiseksi N-(3-jodietyyli)pyrroliksi reaktiossa natrium-jodidin kanssa asetonitriililiuoksessa palautusjäähdytys-30 lämpötilassa noin 1 - noin 10 tunnin aikana.

Kaavan (10) mukaisesta jodietyylipyrrolista reaktiossa natriumhydridin kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, saadaan kaavan (B) mukainen yhdiste, nimittäin metyyli-1,2-dihyd-35 ro-3H-6-kloori- tai 6-bromipyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karbok- 15 73698 sylaatti. Tämä renkaan muodostus suoritetaan inertlssä Ilmakehässä, sp. argon- tai typpi-ilmakehässä, lämpötiloissa noin 15°C - noin 40°C noin 15 minuutin noin 4 tunnin välisenä aikana. Parhaat tulokset saadaan suorittamalla 5 reaktio huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin ajan.

Vaihtoehtoisesti kaavan (B) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa muodostamalla rengas suoraan mesylaatista (9) natriumhydridillä dimetyyliformamidiliuoksessa noin 10°C - noin huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin - noin 10 2 tunnin aikana.

Kaavan (B) mukaisen yhdisteen kondensointi kaavan (A) mukaisella amidilla tuottaa vastaavan alkyyli-5-bent-soyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaa-tin (kaava I yllä, jossa R2' on alkyyli). Tämä reaktio 15 suoritetaan inertlssä orgaanisessa aproottisessa liuotti-messa fosforioksikloridin läsnäollessa palautusjäähdytys-lämpötilassa noin 1 - noin 175 tunnin aikana, inertlssä ilmakehässä, jota seuraa palautusjäähdyttäminen edelleen natriumasetaatin läsnäollessa noin 2 - noin 10 tunnin ajan. 20 Muilla happoklorideilla, kuten fosgeenilla tai oksalyyli-kloridilla, voidaan korvata fos£orioksikloridi.

Edullisessa suoritusmuodossa tämä kondensointi suoritetaan lisäämällä yhdisteen (B) liuos sopivassa liuot-timessa edeltäkäsin palautusjäähdytettyyn 1,1-5 mooli-25 ekvivalenttia sekä haluttua amidia että fosforioksiklori-dia samassa liuottimessa sisältävään seokseen, palautus-jäähdyttämällä näin saatua reaktioseosta noin 6 - noin 72 tunnin ajan argonilmakehässä ja sen jälkeen lisäämällä siihen noin 3 - noin 10 mooliekvivalenttia natriumasetaat-30 tia, jota seuraa edelleen palautusjäähdytysjakso, joka kestää noin 4 - noin 6 tuntia.

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat halogenoi-dut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja vastaavat, dimetoksietaa-35 ni ja tetrahydrofuraani. Edullinen liuotin on 1,2-dikloo- 73698 16 rietaani.

Edustavia, käyttökelpoisia N,N-dimetyyliaryyliami-deja ovat: N,N-dimetyyli-4-vinyylibentsamidi; 5 N,N-dimetyyli-4-etynyylibentsamidi; N,N-dietyyli-4-vinyylibentsamidi; ja N,N-dietyyli-4-etynyylibentsamidi.

Nämä amidit ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla vastaavista hapoista muut-10 tamalla happo happokloridiksi, jota seuraa käsittely di-metyyliamiinilla.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) esittämä yhdiste voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (B) mukainen yhdiste kaavan (A) mukaisella happokloridilla tai happobromidilla. 15 Tämä reaktio suoritetaan inertissä ilmakehässä (esim. argon) ja sopivassa inertissä hiilivetyliuottimessa kuten ksyleenl. Sopivia happohalogenideja ovat ne, jotka vastaavat Ν,Ν-dimetyyliaryyliamideja, jotka on esitetty edellä: 4-vinyylibentsoyylikloridi; 20 4-etynyylibentsoyylikloridi; 4-vinyylibentsoyylibromidi; ja 4-etynyylibentsoyylibromidi.

Nämä happokloridit ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla vastaavista 25 hapoista. 4-vinyylibentsoyyli- ja 4-etynyylibentsoyyli-kloridien valmistusmenetelmiä on kuvattu julkaisuissa J. Chem. Education, 55, 813 ja J. Org. Chem., 43, 4987 (1978), vastaavasti, ja ne voidaan helposti soveltaa vastaavien bromiyhdisteiden valmistukseen.

30 Hydrolysoimalla emäksisissä olosuhteissa kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R2 on C,.j 2, saadaan vastaava kaavan (I) mukainen vapaa happo, jossa R2 on vety. Tämä hydro-lyysi saadaan aikaan tavanomaisella tavalla alkallmetal-lihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla, esim. nat-35 riumhydroksilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatil- 17 78698 la, kaliumkarbonaatilla ja vastaavilla vesipitoisessa alemmassa alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa ja vastaavissa, lämpötilassa välillä noin huoneen lämpötila - palautusjääähdytyslämpötila, noin 15 minuutin -5 noin 2 tunnin ajan inertissä ilmakehässä. Edullisesti tämä hydrolyysi suoritetaan kaliumkarbonaatin vesipitoisessa metanoliliuoksessa palautus jäähdytyslämpötilassa noin 30 minuutin ajan.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan edellä kulo vatulla tavalla raseemisina (d,1)-seoksina, ja ne voidaan jakaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisten isomeerien saamiseksi. Esimerkiksi kaavan (1) mukaisten yhdisteiden (1)-happoisomeerit ja (d)-happoisomeerit voidaan saada soveltamalla tunnettua korkeapainenestekromatografiame-15 netelmää (HPLC) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden a-fene-tyylidiastereomeerisiin estereihin, jota seuraa happoloh-kaisu. Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa R1 on vety, ja R2 on vety, voidaan suorittaa seuraava käsittely: 20 R1 R N_

kjJ Jl 11 C00H

25 0 (I) 30 Ψ 35 73698 18 (1)-(1)-happoisomeeri-(l)-a-fenetyyliester± (I)-(d)-happoisomeeri-(1)-α-fenetyyliesteri seos 5 erotus HPLC:ta käyttäen 10 (1)-(1)-happoisomeeri^ - fenetyyliesteri

V

(I)-(d)-happoisomeeri-(1)-a-15 fenetyyliesteri v (1)-(1)-happoisomeeri (I)-(d)-happoisomeeri 20

Kaavan (I) mukaiset vapaat hapot voidaan haluttaessa muuttaa Cx _12-alkyyliestereiksi tavanomaisilla menetelmillä, esim. käsittelemällä (a) haluttua esteriä vastaavalla alkoholilla vahvan mineraalihapon läsnäollessa, 25 (b) diatsoalkaanin eetteriliuoksella tai (c) halutulla alkyylijodidilla litiumkarbonaatin läsnäollessa, (l)-hap-poisomeerit voidaan muuttaa alkyyliestereikseen yllä esitettyjen kohtien (b) ja (c) menetelmien mukaan.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden (d)-30 ja (1)-happoisomeerien suolajohdannaiset valmistetaan kä-sittelelemällä näitä vapaita happoja sopivalla määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Edustavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäksiä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, 35 kalsiumhydroksidi, magnesiumhydroksidi, ferrohydroksidi, sinkkihydroksidi, kuparihydroksidi, manganohydroksidi, alumiinihydroksidi, ferrihydroksidi, mangaanihydroksidi, 78698 19 trietyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-di-metyyliaminoetanoli, 2-dietyyliaminoetanoli, trometami ini, lysiini, arginiini, histidiini, kofeiini, prokaiini, hyd-rabamiini, koliini, betaiini, etyleenidiamiini, glukosamii-5 ni, metyyliglukamiini, teobromiini, puriinit, piperatsiini, piperidiini, N-etyylipiperidiini, polyamiinihartsit ja vastaavat. Reaktio suoritetaan vedessä, yksin tai yhdessä inertin, veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen kanssa lämpötilassa välillä noin 0°C - noin 100°C, edullisesti 10 suunnilleen huoneen lämpötilassa. Tyypillisiin inerttei-hin, veteen sekoittuviin orgaanisiin liuottimiin kuuluvat metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, di-oksaani tai tetrahydrofuraani. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden (d)- tai (1)-happoisomeerien mooli-15 suhde emäkseen valitaan tuottamaan tietylle suolalle haluttu suhde. Esimerkiksi kaavan (1) mukaisten yhdisteiden tai niiden (d)- tai (1)-happoisomeerien kalsium- tai magne-siumsuolojen valmistamiseksi vapaata happoa voidaan käsitellä vähintään puolella mooliekvivalentilla farmaseutti-20 sesti hyväksyttävää emästä neutraalin suolan tuottamiseksi. Kun valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden (d)- tai (1)-happoisomeerien alumiinisuoloja, vähintään 1/3 mooliekvivalenttia farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä käytetään, jos halutaan neutraali suolatuote.

25 Edullisessa menettelyssä kaavan (I) mukaisten yh disteiden ja niiden (d)- tai (l)-happoisomeerien kalsium- ja magnesiumsuolat voidaan valmistaa käsittelemällä niiden vastaavia natrium- tai kaliumsuoloja vähintään % mooliekvivalentilla kalsiumkloridia tai magnesiumkloridia, 30 vastaavasti vesiliuoksessa yksin tai yhdessä inertin veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen kanssa, lämpötilassa välillä noin 20°C - noin 100°C. Edullisesti näiden yhdisteiden alumiinisuolat voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavia vapaita happoja vähintään 1/3 mooliekvivalentil-35 la alumiinialkoksidia, kuten alumiinitrietoksidia, alumii-nitripropoksidia tai vastaavaa, hiilivetyliuottimessa, kuten bentseenissä, ksyleenissä, sykloheksaanissa tai vas- 78698 20 taavassa, lämpötilassa välillä noin 20°C - noin 115°C. Samanlaisia menettelyjä voidaan käyttää sellaisten epäorgaanisten emästen suolojen valmistamiseksi, jotka eivät ole riittävän liukenevia helppoon reagointiin.

5 On ymmärrettävä, että tässä kuvattujen yhdisteiden eristys voidaan saada aikaan haluttaessa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten uuttamalla, suodattamalla, haihduttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, ohutkerroskromatografisesti (tie.) tai pylväskro-10 matografisesti, korkeapainenestekromatografisesti (HPLC) tai näiden menetelmien yhdistelmällä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden (d)- tai (1)-happoisomeerit, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät myrkyttömät suolat ovat käyttökelpoisia anti-inflammatori-15 sinä, analgeettisina, verihiutaleiden kasaantumista estävinä, flbrinolyyttisinä aineina ja sileitä lihaksia relak-soivina aineina. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sekä profylaktisesti että terapeuttisesti.

Näitä yhdisteitä sisältävät seokset ovat siten käyt-20 tökelpoisia luurankolihasjärjestelmän, luurankonivelten ja kudosten tulehdustilojen käsittelyssä ja poistamisessa. Esimerkiksi tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset ovat käyttökelpoisia tulehdustilojen kuten reumatismin, tärähdyksen, repeämän, artriitin, luunmurtumien, post-trau-25 maattisten tilojen ja kihdin hoidossa. Niissä tapauksissa, joissa yllälueteltuihin tiloihin kuuluu kipua ja kuumetta, esillä olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia näiden tilojen samoin kuin tulehduksen helpottamiseen.

Anti-inflammatorisen aktiivisuuspotentiaalin määri-30 tys eläimillä käsittää karrageenin aiheuttaman käpälän tulehduskokeen rotalla julkaisun Winter et ai (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:544-547, 1962) menetelmän mukaan ja puuvillapallogranuloomakokeen rotalla menetelmän Meier, et ai (Experimentia 6:469-471, 1950) ja sen muunnelmien 35 mukaan.

Lisäksi tietyissä tapauksissa anti-inflammatorista aktiivisuutta voidaan arvioida käyttäen lisäaineartriit- 21 78698 tikoetta julkaisun Pearson (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91:95-101, 1956) menetelmän mukaan. Myöskin in vitro kokeet, esimerkiksi ne, jotka käyttävät niveivoidekudosviljelmää reumatoidi-artriitti-potilailta, Dayer et ai (J.

5 Exp. Med. 145:1399-1404, 1977). ovat käyttökelpoisia määritettäessä onko yhdisteillä anti-inflammatorista aktiivisuutta.

Analgeettisen aktiivisuuspotentiaalin määritys eläimillä käsittää analgeettisen analyysikokeen hiirillä 10 (vääntelehtimisen torjuminen) julkaisun Hendershot and

Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther 125:240, 1959) mukaan.

Yleensä kuumetta alentavan aktiivisuuspotentiaalin osoittaa anti-inflammatorinen potentiaali edellä mainituilla kokeilla mitattuina.

15 Verihiutaleiden kasaantumisen inhiboitumispoten- tiaali määritetään käyttämällä julkaisun Born (J. Physiol. (Lond) 162:167-68 s. 1962) turbidimetristä menetelmää.

Sileiden lihasten relaksointiaktiivisuuspotentiaali määritetään in vitro käyttämällä julkaisun Vickery (Pros-20 taglandins Med, 2:299-315, 1979) tai Vickery (Prostaglandins Med, 2:225-235, 1979) menetelmää.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden oraalinen anti-in-flammatorinen aktiivisuus määritettiin käyttämällä karra-geenin aiheuttamaa käpälätulehdusta rotassa julkaisun Win-25 ter et ai (Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 111:544-547, 1962) mukaan.

Käytettiin 80-90 g painoisia naarasrottia. Kokeiltavat aineet annettiin hetkellä 0 h oraalisesti letkulla 1 ml:ssa vesiväliainetta. Hetkellä 1 h 0,05 ml 1 % karra-30 geeniliuosta (0,9 % NaCl:ssä) ruiskutettiin oikeaan taka-käpälään. Tämä ruiske aiheutti tulehduksen käpälässä. Rotat lopetettiin hetkellä 4 h, jolloin molemmat takakäpälät poistettiin ja punnittiin erikseen.

Käpäläkoon %-lisäys laskettiin seuraavasti: 35 22 73698

Oikean käpälän paino - vasemman käpälän paino --------------------------------------------x loo vasemman käpälän paino 5 Mitä pienempi %-lisäys käpälän koossa, sitä pienempi tu-lehdusaste ja sitä suurempi anti-inflanunatorinen aktiivisuus.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden anti-inflammatori-nen aktiivisuus ilmenee seuraavasta taulukosta: 10 R i^· X_ C0°R2 n N’ 15 0 |_ R R1 R2 Anti-inflammatorinen aktiivisuus, 20 _____________fenyylibutatsoni - 1_

Vinyyli H H 160

Etynyyli H H 17

Kaavan I mukaisten yhdisteiden oraalinen, analgeet-25 tinen aktiivisuuspotentiaali määritettiin analgeettisella analyysillä hiirillä (vääntelehtimisen torjuminen) julkaisun Hendershot ja Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125:237-240, 1959).

Tutkittava yhdiste annettiin oraalisesti letkulla 30 vesiväliaineessa hetkellä 0 h 18-20 g painoisille Swiss-

Webster uroshiirille. 20 minuuttia myöhemmin ruiskutettiin 0,25 ml 0,02 % fenyylikinoniliuosta vatsakalvon sisään.

Tämä liuos aiheutti vääntelehtimistä.

Vääntelehtivien hiirien kokonaislukumäärä ja vään-35 telehtimisten lukumäärä hiirtä kohti osoittaa tutkittavan yhdisteen aktiivisuutta; vähemmät vääntelehtimiset hiirtä kohti osoittavat suurempaa aktiivisuutta.

23 78698

Kaavan I mukaisten yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus ilmenee seuraavasta taulukosta: 5 i—r 10 R Rl R2 Analgeettinen aktiivisuus, ________________aspiriini » 1__

Vinyyli H H 330

Etynyyli H H 23 15

Uroshiiristä, Hla:(SW)f BR, jotka painoivat noin 25 g, muodostettiin 6 hiirtä käsittäviä ryhmiä ja hiiret suljettiin häkkeihin ja niille annettiin ruokaa ja vettä tarvittaessa.

20 Tutkittavasta yhdisteestä muodostettiin vesipitoi nen liuos tai suspensio CMC-väliaineessa (natriumkarbok-simetyyllselluloosaa, 0,5 g natriumkloridia, 0,9 g, bent-syyllalkoholia, 0,9 ml. Tween, 0,4 ml, ja vettä 100 ml:aan). Tutkittavaa yhdistettä ja kontrolliväliainetta 25 annettiin kerran annostason ollessa 10 ml/kg (annos 50, 100, 200 ja 400 mg/kg). Senjälkeen, kun tutkittavaa yhdistettä oli annettu 1 päivänä, eläimiä tarkkailtiin päivittäin ja mahdolliset kuolemat rekisteröitiin.

Yhdisteen

3° CH2=CH

; i_J

oraalinen LDS0 oli 200 mg/kg ja 95 %:inen luotettavuusalue oli 102-393 mg/kg.

35 24 73698

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lyhenne tie tarkoittaa ohutkerroskromatografiaa ja kaikki neste-seossuhteet on ilmaistu tilavuussuhteina. Ellei toisin ole ilmoitettu, reaktiot suoritetaan huoneen lämpötilassa (20°C 5 - 30°C).

Seuraavissa esimerkeissä on sulkeissa viitattu reak-tiokaavioiden I tai II kaavoihin tai kaavoihin A ja B.

Lähtöaineiden valmistus

Esimerkki I

10 Kaavan B mukaiset yhdisteet: metyyli-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti ja vastaavien kaavan B mukaiset yhdisteet, joissa R1 on H.

(Tässä valmistuksessa käytetyt roomalaiset numerot viittaavat yllä reaktiokaavioissa II kuvattuihin yhdistei-15 siin).

A) 250 ml 3-kaulainen pyöreäpohjainen kolvi, joka sisältää magneettisekoitussauvan ja on varustettu kalsiumkloridilla täytetyllä kuivausputkella, on yhdistetty suoraan (yhden ulomman kaulansa välityksellä) vastaanottoliittimeen ja 20 lyhyen (7,5 cm) vesijäähdyttimen avulla asetaalipyrolyysi-laitteeseen. Tämä jälkimmäinen laite muodostuu 100 ml pyöreäpoh jäisestä kolvista (joka aikaisemmin on panostettu 15,6 g oksaalihappodihydraatilla ja 11,82 g bromiasetal-dehydietyyliasetaatilla, joka on valmistettu vinyyliase-25 taatista julkaisussa P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944) kuvatusti)), jonka huipulla on 15 cm Vigreux-pylväs, varustettu lämpömittarilla, joka on yhdistetty yllämainittuun jäähdyttimeen.

3-kaulakolvi panostetaan 3,36 g:11a etanoliamii-30 nia, joka on jäähdytetty jäähauteessa 0° - 10°C:ssa ja käsitellään tipoittain sekoittaen 8,7 g:11a dimetyyli- 1,3-asetonidikarboksylaattia. Metyyli-3-karbo-metoksime-tyyli-3-(2'-hydroksietyyli)aminoakrylaatti (III) muodostuu välittömästi. Kun lisäys on päättynyt, jäähaude pois-35 tetaan ja 100 ml kuivaa asetonitriiliä lisätään. Laitteen pyrolyysiosa sijoitetaan öljyhauteeseen ja sen lämpötilaa nostetaan 150-160°C:een. Muodostuva bromiasetaldehydi 25 73698 liuos tislataan (kp 80-83°C/78 kPa) suoraan magneettisesti sekoitettuun vinyyliamiinin (III) liuokseen.

Kun tislauslämpötila laskee alle 80°C, pyrolyysilaite irroitetaan ja korvataan palautusjäähdyttimellä, joka 5 on varustettu kalsiumkloridia sisältävällä kuivausput-kella. Liuosta lämmitetään palautusjäähdytyslämpötilassa 1 tunnin ajan, liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja sitten jäännökseen lisätään 200 ml metanolia ja 20 g silikageeliä. Tämä seos haihdutetaan kuiviin tyh-10 jössä ja sijoitetaan pylvään huipulle,joka sisältää 200 g heksaanilla pakattua silikageeliä. Sitten pylväs eluoi-daan heksaani:etyyliasetaatilla (80:20; 500 ml) ja hek-saanisetyyliasetaatilla (1:1; 9 x 500 ml). Jakeet 2 ja 3 sisältävät vähemmän polaariset epäpuhtaudet ja dime-15 tyyli 1,3-asetonidikarboksylaattia; jakeet 4-8 tuottavat 4,1 g metyyli N-(2-hydroksetyyli)-3-karbometoksipyrroli- 2-asetaattia (IV; R^= H), joka sulamispiste eetteri-hek-saanista uudelleen kiteytettynä on 52-54°C.

B) 4,1 g metyyli N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-20 pyrroli-2-asetaattia 35 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania sisältävään -10°C:seen jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen lisätään 2,65 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen ti-poittain 1,46 ml metaanisulfonyylikloridia pitäen reak-tioseoksen lämpötilan välillä -10°C - -5°C. Reaktion kul-25 kua seurataan tlc-analyysillä käyttäen kloroformi asetonia (90:10). Kun reaktio näyttää päättyneen (noin 30 minuutin kuluttua metaanisulfonyylikloridin lisäyksen päättymisestä) , lisätään hitaasti 10 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3 x 30 ml), kuivataan 30 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteyttäminen dikloorimetaaniheksaanista tuottaa 4,75 g (77 %) metyyli N-(2-mesyylioksietyyli)-3-karbo-metoksipyrroli-2-asetaattia (V; R^ = H) sp. 99-101°C.

C) Liuosta, joka sisältää 785 mg metyyli N-(2-metyyli-35 oksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia ja 1,83 g 78698 26 natriumjodidia 10 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 1 tunnin ajan. Jäähdytetty reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös jauhetaan veden kanssa. Liukenematon aine erotetaan suodat-5 tamalla ja ilmakuivataan jolloin saadaan 840 mg (97 %) metyyli 4-(2-jodietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaat-tia (VI; R1» H), sp. 137-138°C.

D) Liuosta, joka sisältää 1 g metyyli N-(2-jodietyyli)-3-karbcmetoksipyrroli-2-asetaattia 5 ml:ssa kuivaa dime tyyli formami- 10 dia, sekoitetaan argonilmakehässä Edessä 137 mg:n kanssa 50 % nat-riumhydridiä mineraaliöljyssä. Reaktioseosta pidetään 30 minuutin ajan huoneen länpötilassa ja sitten siihen kaadetaan 100 ml vettä. Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesium-15 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen kromato-grafia2Q g :11a silikageeliä käyttäen eluenttina heksaani: etyyliasetaattia (4:1) tuottaa 500 mg (80 %) dimetyyli 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksylaat-tia (VII, R1» H) sp. 7071°C.

20 Liuos, joka sisältää 1,80 g dimetyyli 1,2-dihydro- SH-pyrrolo,/!,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksylaattia 20 ml:ssa metanolia, käsitellään liuoksella, joka sisältää 4,48 g kaliumhydroksidia 20 ml:ssa vettä ja reaktioseosta palautus jäähdytetään 6 tunnin ajan. Jäähdytetty liuos haihdu-25 tetaan kuiviin ja jäännös käsitellään 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saatu liuos tehdään happamaksi 6N kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, 30 jolloin saadaan 1,51 g (95 %), l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2a7~ pyrroli-1,7-dikarboksyylihappoa (VIII; R1 = H), sp. 220°C, hajoten.

E) (i) Liuos, joka sisältää 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-.l, 7-dikarboksyylihappoa 50 ml:ssa metano- 35 lia, jäähauteessa jäähdytettynä, kyllästetään kaasumaisel- 27 78698 la kloorivedyllä pitäen reaktioseoksen lämpötilan alle 50°C:ssa. Sitten jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa; 10 ml bentseeniä 5 lisätään jäännökseen ja liuos haihdutetaan tyhjössä jälleen kerran toistaen tämä menettely kaikkiaan kolme kertaa ylimääräisen kloorivedyn täydellisesti poistamiseksi, tällöin saadaan 1,58 g (96 %) metyyli~l,2-dihydro-3H-pyr- rolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa 1 2 10 (IX; R = H, R = CH^), jonka sulamispiste metanoli-etyyli-asetaatista kiteytettynä on 144-145°C.

(ii) Samalla tavalla, mutta korvaamalla metanoli isopro-panolilla, etanolilla, propanolilla ja n-butanolilla yllä esitetyssä menettelyssä saadaan vastaavasti: 15 isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a^pyrroli-l-karb-oksylaatti-7-karboksyylihappo; etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksy-laatti-7-karboksyylihappo; propyyl.i-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/pyrroli-l-karboksy-20 laatti-7-karboksyylihappo; ja butyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^i,2-a/pyrroli-l-karboksy-laatti-7-karboksyylihappo.

F) (i) 1,054 g isopropyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7- pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa lämmitetään 25 240-250°C:seen kuivassa 10 ml pyöreäpohjäisessä kolvissa ja tislataan reaktiotuote suoraan reaktioastiasta. Tällä tavalla saadaan 745 mg (87 %) isopropyyli-l,2-dihydro-3H- pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaattia (kaavan B mukai- 1 2 nen yhdiste, jossa R = H, R = CH^), vaalean keltaista 30 öljyä, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: “·ν·λ”!χΗ215 m, <£ «020)i I-R···^13 1725 «a»"1! N.M.R. : (CDC13)^TMS 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H) , 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 3H).

78698 28 (ii) Samalla tavalla voidaan kohdissa A-E (ii) kuvatuilla menetelmillä saadut muut alkyylihapot muuttaa vastaavaviksi kaavan B mukaisiksi esterijohdannaisiksi .

5 Esimerkki II

Vaihtoehtoinen menetelmä metyyli-1,3-dihydro-3H-pyrrolo/Γ,2-^/pyrroli-l-karboksylaatin ja vastaavien kaavan B mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (R = H).

100 ml 3-kaulainen pyöreäpohjäinen kolvi, joka on 10 varustettu jäähdyttimellä, typen sisääntuloputkella ja kaasun johtimella, panostetaan 5,0 g:11a metyyli 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti-7-karb-oksyylihappoa. Laite huuhdotaan perusteellisesti typellä ja sitten typpivirta katkaistaan. Laite upotetaan 270°C: 15 seen lämmitettyyn öljyhauteeseen ja reaktiota seurataan hiilidioksidin kehitysnopeuden avulla (kaasun johdin) ja tlc:llä silikageeliä käyttäen, kehitteenä bentseeni:di-oksaani:etikkahappo (90:10:1). 45 minuutin kuluttua reaktio on melkein päättynyt. Yhden tunnin kuluttua astia pois-20 tetaan öljyhauteesta ja reaktiokolvin sisältö siirretään pyöreäpohjäiseen kolviin 500 ml asetonin avulla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti 100 g:11a silikageeliä. Heksaani: bentseenillä (70:30) ja heksaani:bentseenillä (50:50) 25 eluoidut jakeet tuottavat 2,77 g (68 %) metyyli 1,2-di- hydro-3K-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaattia (B, Y=H, 2 " R = CH^), öljyä, jonka fysikaaliset vakiot ovat identtiset esimerkisssä II saatujen kanssa. Samalla tavalla esimerkin I kohdissa A-E (ii) kuvattujen menetelmien mukaan 30 saadut muut alkyylihapot voidaan muuttaa vastaaviksi esteri-johdannaisikseen, kaavan B mukaisiksi yhdisteiksi.

Esimerkki III

Isopropyyli l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo^l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaatin ja vastaavien kaavan B mukaisten 35 yhdisteiden valmistus, jossa R1 = alkyyli.

29 78698 A) 250 ml 3-kaulainen pyöreäpohjäinen kolvi, joka sisälsi magneettisen sekoitinsauvan ja oli varustettu kalsium-kloridilla täytetyllä kuivausputkella, panostetaan 3,36 g: 11a etanoliamiinia, jäähdytetään jäähauteessa 0-10°C:ssa 5 ja käsitellään tipoittain sekoittaen 8,7 g:11a dimetyyli- 1,3-asetonidikarboksylaattia. Metyyli 3-karbometoksimetyy-li-3-(2'-hydroksietyyli)aminoakrylaatti (III) muodostuu välittömästi. Kun lisäys on päättynyt, jäähaude poistetaan ja 80 ml kuivaa asetonitriiliä lisätään. Sitten reak-10 tioseosta käsitellään tipoittain 6,75 g:11a bromiasetalde-hydiä 20 ml:ssä asetonitriiliä ja lämmitetään palautus-jäähdytyslämpötilassa 2 tunnin ajan. Sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja 200 ml metanolia ja 20 g silikageeliä lisätään jäännökseen. Tämä seos haihdutetaan 15 kuiviin tyhjössä ja sijoitetaan heksaanilla täytetyn 200 g silikageeliä sisältävän pylvään huipulle ja eluoidaan pylväs heksaani:etyyliasetaattiseoksilla. Heksaani: etyyliasetaatti (1:1) seoksella eluoidut jakeet tuottavat metyyli N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-pyrroli-2-ase-20 taattia (IV; R^= H), joka on identtinen esimerkissä I A) saadun tuotteen kanssa.

B) 6 ml etanoliamiinia 5 ml:ssa vettä sisältävään liuokseen lisätään 1,74 g dimetyyli 1,3-asetonidikarboksylaattia. Saatu seos jäähdytetään nopeasti -10°C:seen ja kä- 25 sitellään tipoittain 15 minuutin aikana sekoittaen 1,67 ml: 11a 1-bromiasetonia ja pidetään samalla reaktioseos alle 40° lämpötilassa. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kaadetaan se sitten kloorivetyhapon ja jäiden seokseen, 30 kyllästetään se kiinteällä natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml).Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kylmällä vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksen kromatografia 30 g:11a sili-35 kageeliä käyttäen heksaani:etyy.liasetaattia (70:30) elu- 78698 30 enttina, tuottaa metyyli N-(2-hydroksietyyli)-3-karbo-metoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaattia,joka metyleeni-kloridi-heksaanista uudelleen kiteytettynä sulaa 78°C: ssa ja sen analyysi on seuraava: 5 Laskettu yhdisteelle ci2H17N05: C' 56,45; H, 6,71;

Saatu: C, 56,41; H, 6,73.

Samalla tavalla, mutta käyttäen stokiometristä ekvivalenttia l-bromi-2-butanonia, l-bromi-2-pentanonia ja l-bromi-2-heksanonia 1-bromiasetonin paikalla, saadaan 10 vastaavasti: metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-etyyli-pyrroli-2-asetaatti, sp. 64-65°C; metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-propyyli-pyrroli-2-asetaatti; ja 15 metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-butyyli-pyrroli-2-asetaatti: C) Seuraamalla esimerkin I kohdissa B, C, D ja E kuvattuja menetelmiä muutetaan metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaatti (IV; = CH^) 20 peräkkäin seuraaviksi: metyyli-N-(2-metyylioksietyy]i)-3-karbometoksi-4-metyy-lipyrroli-2-asetaatti; metyyli-N-(2-jodietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrro-li-2-asetaatti; 25 dimetyyli-(l,2-dihydro-6-metyyli)-3H-pyrrolo^I,2-a7pyrro-li-1,7-dikarboksylaatti; 1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l,7-dikar-boksyylihappo; isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/pyr-30 roli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo; ja isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo^5., 2-a7pyrro-li-l-karboksylaatti (B; Y = CH^, R^ = iC^H^).

Samalla tavalla korvaamalla metyyli N-(2-hydroksi-etyyli)-3-karbc«net0ksi-4-metyylipyrr0li-2-asetaatti me-35 tyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-etyylipyrroli- 78698 31 2-asetaatilla, metyyli N-(2-hydroksietyyli)-3-karbo-metoksi-4-propyylipyrroli-2-asetaatilla ja metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-butyylipyrroli- 2-asetaatilla saadaan vastaavasti lopputuotteina seu-5 raavat kaavan B mukaiset yhdisteet, joissa R^on alkyyli: isopropyyli-1,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/T, 2-ä7pyr-roli-l-karboksylaatti; isopropyyli-1,2-dihydro-6-propyyli-4H-pyrrolo</l, 2-ä/-pyrroli-l-karboksylaatti; ja 10 isopropyyli-1,2-dihydro-6-butyyli-3H-pyrrolo£l,2^a7pyrro-li-l-karboksylaatti.

Muut vastaavat metyyli-, etyyli- ja butyyliesterit valmistetaan samalla tavalla.

Esimerkki IV

15 Kaavan B mukaisen yhdisteen valmistus, jossa on kloori tai bromi

Metyyli 6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyr-roli-l-karboksylaatti ja metyyli 6-bromi-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti (kaavojen nu-20 merointi vastaa reaktiokaaviosssa III käytettyä numerointia.

A. Etyyli-1-(2-asetoksietyyli)pyrroli-2-glyoksa-laatti (kaava 4)

Etikkahappoa (32,2 1) panostetaan reaktoriin ja 25 26,1 kg etanoliamiinia panostetaan 1 tunnin aikana sinne pitäen lämpötilan alle 54°C. Saatu seos jäähdytetään 28°C: seen, 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania (12,5 1) panostetaan reaktoriin ja sisältöä lämmitetään 115-119°C:ssa 8 tunnin ajan, jäähdytetään sitten 20°C:seen. Seos lai-30 mennetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (80 1) ja vedellä (54 1) ja uutetaan kahdella 80 1 tilavuudella etyyliasetaattia. Uutteet pestään 80 1:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, 80 1:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatti liuosta ja kahdesti 80 1:11a kyllästettyä natrium-35 kloridiliuosta. Orgaaniset kerrokset kuivataan 2270 g:11a 78698 32 natriumsulfaattia ja haihdutetaan tyhjössä 40 l:ksi.

Tätä liuosta käsitellään 13,5 kg:11a silikageeliä ja 40 1:11a heksaania 15 minuutin ajan. Silikageeli poistetaan suodattamalla ja pestään 80 1:11a 1:1 etyyliasetaatti/-5 heksaania, sitten 5 1:11a samaa liuotinseosta. Suodos ja pesunesteet haihdutetaan lähes kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 l:aan metanolia ja haihdutetaan kuiviin. Tämä metanolihaihdutus toistetaan sitten. Jäännös liuotetaan 40 l:aan metanolia ja 39,65 g natriumia lisä-10 tään liuokseen. Tätä liuosta lämmitetään palautusjäähdy-tyslämpötilassa 45 minuutin ajan ja jäähdytetään sitten 20°C:seen. Liuokseen lisätään etikkahappoa (98,5 ml).

Saatu liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1—(2 — hydroksietyyli)pyrrolia (kaava 2).

15 Saatu tuote käsitellään etikkahappoanhydridillä julkaisun F.F. Blicke ja E.S. Blake, J.Am. Chem. Soc., 53, 1015 (1931) menetelmän mukaan. Seosta, joka sisältää 1-(2-hydroksietyyli)pyrrolia (147 g, 1,32 moolia), pyridiiniä (415 ml) ja etikkahappoanhydridiä (139 ml), 20 lämmitetään höyryhauteella 0,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan veteen (yksi litra) ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin (3x1 litra). Uute pestään peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, laimealla natrium-25 bikarbonaattiliuoksella ja jälleen kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja jäännökselle (150 g) suoritetaan pyl- (§) väskromatografia Florisil ^ aktivoidulla magnesiumsili-kaatilla. Haluttu tuote eluoidaan heksaanl-dikloorimetaa-30 nilla (1:1), jolloin saadaan 128 g (55 %) 1-(2-asetoksi-etyyli)-pyrrolia, öljyä.

Pyridiinin (89 ml) liuos vedettömässä dikloorimetaa-nissa (2 1) lisätään sekoitettuun ja jäähdytettyyn etoksi-allyylikloridin (136 g, 1 mooli) liuokseen kuivassa dikloo-35 rimetaanissa (2 1) sellaisella nopeudella, että reaktioläm- 78698 33 pötila pysyy kohdalla -20 - -25°C. Tämän lisäyksen päätyttyä 1-(2-asetoksietyyli)-pyrrolin (128 g, 0,84 moolia) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (2 1) lisätään sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy koh-5 dalla —20°C - -0°C. Sitten reaktioseosta sekoitetaan kohdalla -2Q°C - 0°C 2 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos pestään peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, laimealla natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan nat-10 riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 211 g öljymäistä jäännöstä, jolle tehdään pylväskro-matografia Florisil ® aktivoidulla magnesiumsilikaatil-3a. Tuote eluoidaan heksaani-etyyliasetaatilla (ensin 19:1 sitten 4:1), jolloin saadaan 151 g (71 %) etyyli-l-(2-15 asetoksietyyli)pyrroli-2-glyoksalaattia (kaava 4) öljynä, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: U.V. = 208 sh, 245, 311 nm ( £ 2820, 4170, 11,800) I.R. = (CHC13) 1740, 1665 cirfl M.S. = 253 (M+) 20 B. Etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli-2- glyoksalaatti (kaava 5), jossa Y on Cl Esimerkin IV A tavalla saatu etyyli -1-(2-asetoksietyyli) pyrroli-2-glyoksalaatti (40,5 g, 0,16 moolia) liuotetaan vedettömään dikloorimetaaniin (900 ml) ja jäähdy-25 tetään -70°C:seen. Äskettäin tislattua sulfuryyliklori- dia (13,7 ml, 0,17 moolia) lisätään tipoittain. Kun lisäys on päättynyt, liuoksen annetaan itsestään tulla huoneen lämpötilaan. Kahden tunnin kuluttua tässä lämpötilassa TLC (silikageeli, heksaani: etyyliasetaatti; 80:20) osoit-30 taa lähtöaineen puuttumisen. Liuotin poistetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (300 ml) ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös, joka painoi 63 g, puhdistetaan pylväskromatogra-35 fisesti silikageelillä (800 g) käyttäen heksaani etyyli- „ 78698 34 asetaattia (90:10) eluoivana liuottimena. Tämä menettely tuottaa 19 g (41 %) etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli-2-glyoksalaattia (kaava 5, jossaR1on Cl), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 5 P.V. 275, 310 nm (e 5630, 9340) I,R. 1743, 1654 cm”1 (CHCI3) N.M.R. (CDC13) 1,44 (t, 3H, J * 7.2) 2,07 (s, 3H) 10 4,00 (s, 2H, ) 4,23 - 4.70 (m, 6H) 7,00 (d, J = 1,8, 1H) 7,27 (d, J = 1,8, 1H) M.S. 287 (M+) 15 Laskettu: ci2H14ClN05i c' 50»09' H' 4^90; c1' 12.32.

Löydetty: ^ * 50^12; H, 4,95; Cl, 12,35 C. Etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-bromipyrroli-2-20 glyoksalaatti (kaava 5) jossa R1on Br

Kolme ml (58,3 mmoolia) bromia lisätään tipoittain sekoitettuun etyyli-1-(2-asetoksietyyli)pyrroli-2-glyoksa-laatin 14,77 g (58,3 mmoolia) liuokseen 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja jäähdytetään -75°C:seen. Lisäyk-25 sen jälkeen reaktio jätetään -75°C:seen 2,5 tunniksi ja sitten lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan. Liuotin poistetaan tyhjössä, dikloorimetaania lisätään jäännökseen ja liuosta pestään peräkkäin vedellä, 10 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faa-30 si kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Näin saadulle raakatuotteelle (18,3 g) suoritetaan pylväskromatografia Florisilillä (1 kg) käyttäen hek-saani-etyyliasetaattia (9:1) eluoivana aineena. Näin saadaan liuotin poistamalla 10,9 g (56 %) etyyli-1-(2-aset-35 oksietyyli)-4-bromi-pyrroli-2-glyoksa]aattia öljynä, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 73698 35 U.V. 270,310 nm (e 5500, 8910) I.R. (CHC13) 1736, 1650 cm”1 N.M.R. (CDCI3) 5 1*41 (t, 3H, J=7,4) 2,03 (s, 3H) 4,20-4.70 (m, 6H) 7,00 (d, 1H, J = 1,8) 7,33 (d, 1H, J = 1,8) 10 M.S. 331, 333 (M+)

Laskettu: ^12®l4®r^®5: *^,38; H, 4,24; Br, 24.06.

Löydetty:0' 43,33; H, 5,29; Br, 24,01.

D. Etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli- 2-asetaatti (kaava 7) jossa r1 on Cl Veden (25 ml) liuos metanolissa (300 ml) jäähdytetään kuivassa jää:hiilitetrakloridi:asetonihauteessa -30°C:seen ja 23,7 g natriumboorihydridiä lisätään siihen. Kun voimakas reaktio on laantunut lisätään tipoit-20 tain 40 g (0,139 moolia) etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli-2-glyoksalaattia liuotettuna metanoliin (400 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylitä -20°C. Reaktio pidetään tässä lämpötilassa kahden tunnin ajan,jolloin siihen lisätään liuos, joka sisäl-25 tää 21,5 ml etikkahappoa 320 ml:ssa vettä. Liuosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan -30°C:ssa, jona aikana muodostuu sakka. Tämä kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan 30 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 33,15 g kiinteää tuotetta,joka ohutkerroskromatografiän mukaan on homogeenista. Uudelleen kiteytys dikloorime-taani-heksaanista tuottaa etyyli-1-(2-asetoksietyyli)- 4-klooripyrroli-2-glykolaattia, sp. 60-61°c (kaava 6) 25 jossa R1 on Cl.

78698 36

Argonilmakehässä liuotetaan 27,9 g (0,11 moolia) jodia 400 ml:aan kuivaa bentseeniä ja 57,7 g (0,22 moolia) trifenyylifosfiinia lisätään. Kun on sekoitettu 5-10 minuutin ajan lisätään kerralla 32,0 g (0,11 moolia) 5 1-hydroksiasetaattia. Seosta lämmitetään palautusjäähdy-tyslämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Tämä aikana trifenyylifosf iinioksidi erottui liuoksesta. Reaktion lopulla seos jäähdytetään ja kiinteät aineet erotetaan suodattamalla. Suodos pestään 10 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja 10 sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella vedessä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saatu väriltään tumma öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti Florisil® -laatuisella aktivoidulla magnesiumsilikaatilla käyttäen heksaani-etyyli-15 asetaattia (90:10) eluoivana liuottimena, jolloin saadaan 26 g (83 % saanto) etyyli 1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaattia (kaava 7, jossa R1 on C), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: P.V. 218 nm (e 6460) 20 I.R. 1736 cm”1 (CHC13) N.M.R. (CDCI3) 1,24 (t, 3H, J =7,,1) 2,05 (S, 3H) 3.60 (s, 2H) 25 3r93 - 4.40 (m, H) 6,00 (d, 1H, J=l,8) 6.60 (d, 1H, J-1,8) M.S. 27 3 (M+)

Laskettu: ^12^16^^^4: 52,65; H, 5,89; N, 5,11.

30 Löydetty: C, 52,57; H, 5,90; N, 5,09.

E. Etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-bromipyrroli-2-asetaatti (kaava 7, jossa R1on Br)

Metanolia (100 ml) joka sisältää 2,5 ml vettä jääh-35 dytetään -50°C:een ja 3,07 g natriumboorihydridiä (81,2 ' mmoolia) lisätään sekoittaen. % minuutin kuluttua etyyli- 78698 37 1-(2-asetoksietyyli)-4-bromipyrroli-2-glyoksalaattia (8,9 g; 26,7 mmoolia) liuotetaan 40 ml:aan metanolia ja lisätään sellaisella nopeudella, että reaktiolämpö-tila ei ylitä -40°C. 1 tunnin kuluttua tässä lämpötilas-5 sa 50 % etikkahapon vesiliuosta lisätään, kunnes liuos on heikosti hapan. Metanoli poistetaan sitten tyhjössä, 100 ml etyyliasetaattia lisätään jäännökseen ja orgaaninen faasi pestään hyvin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan sitten natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan 1Q tyhjössä ja jäännös kiteytetään välittömästi matalassa lämpötilassa (kuiva jää-asetonihaude) eetteristä. Näin saadulla etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-bromipyrroli-2-glykolaatilla (6,0 g, 67 %) sp. on 59°C, mutta se on epästabiili, ja se säilytetään -10°C:ssa astiassa, josta 15 ilma on poistettu.

Trifenyylifosfiinia (15,2 g, 58,0 mmoolia) lisätään liuokseen, joka sisältää jodia (7,37 g, 29,0 mmoolia) vedettömässä bentseenissä (300 ml), jota pidetään typpi-ilma-kehässä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen etyyliglyoksa-20 laattiliuos (9,7 g, 29,0 mmoolia) kuivassa bentseenissä (100 ml) lisätään kaikki kerralla. Saatu seos jätetään huoneen lämpötilaan 18 tunniksi. Saostuva kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään hyvin eetterillä ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan dikloo-25 rimetaaniin, pestään hyvin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadulle aineelle suoritetaan pylväskromatografia silikageelillä (400 g) käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (9:1 ja sitten 4:1) tuotteen eluoimiseen. Muutama pisara trietyyliamiinia lisätään jo-30 kaiseen pylväästä kerättyyn jakeeseen tuotteen stabiloi-miseksi. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 7,9 g (86 %) etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-bromipyrroli-2-ase-taattia, epästabiilia öljyä, jolla on seuraavat ominaisuudet: 35 78698 38 U.V. 218, 307 nm (e 6610, 275) I.R» (CHCI3) N.M.R. (CDC13) 1,25 (t, 3H, J =< 7,3) 2,05 (s, 3H) 3,60 (s, 2H) 3,98 - 4,34 (m, 6H) 6,07 (d, 1H, J = 1,8) 6,66 (d, 1H, J = 1,8) 10 F. Alkyyli=l-(2-hydroksietyyli)-4-klooripyrroli- 2-asetaatti (kaava 8, jossa R1 on Cl) 26 g etyyli-1-(2-asetoksietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaattia (0,095 ml) liuotetaan 260 ml:aan vedetöntä me-tanolia ja 10 tippaa DBN (1,5-diatsabisyklo/4.3.0/non- 5-eeni) lisätään. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehässä 6 tunnin ajan. 2 1/2 1 natrium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta lisätään ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään kylläs-tetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 20,1 g metyyli-1-(2-hydroksietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaattia (kaava 8, R1 on Cl), öljyä,jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: 25 U.V. 207,5, 216 nm (ε 6030, 5090) I.R. 3590, 3500, 1732 cm"1 (CHCl-j) N.M.R (CDC13) 2,74 (S, » 4, vaihdettu Ö20:hon) 3.58 (s, 2H) 30 3,61 - 3.92 (m, 4H) 3,67 (s, 3H) 6,27 (d, 1H, J-2f0) 6.58 (d, 1H, J= 2,0) M.S. 217 (M+) 35

Laskettu: ^9^12^^^38 C, 49,66; H, 5,55; N, 6,43.

Saatu: C, 49,63; H, 5,46; N, 6,53.

78698 39 G. Metyyli 1-(2-hydroksietyyli)-4-bromipyrroli-2-asetaatti (kaava 8, jossa R^on Br)

Liuos, joka sisältää 8,0 g (25,0 mmoolia) pyrrolia valmistuksesta (4), osa E, 100 ml:ssa vedetöntä metano-5 lia, joka sisältää 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/non-5-eenia (5 tippaa) jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan argon-ilmakehässä 18 tunniksi. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja 10 haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan metyyli-1-(2-hydr-oksietyyli)-4-bromipyrroli-2-asetaattia (8, R1 on Br), öljyä, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: U.V. 218 nm (e 5620) I.R. (CHC1,) 3600, 3520, 3440, 1740 cm'1 15 - Δ N.M.R. (CDC13) 2178 (s, 1H, vaihdettu D20:hon) 3,55-4,02 (m, 4H) 3,65 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 20 6,06 (d, 1H, J = 1,5) 6,71 (d, 1H, J = 1,5) H. Metyyli-1-(2-jodietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaatti (kaava 10, jossa R^on Cl) 25 20 g (0,092 moolia) metyyli-1-(2-hydroksietyyli)- 4-klooripyrroli-2-asetaattia liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja jäähdytetään 0°C:seen. Me-taanisulfonyylikloridia (8,53 ml" 0,11 moolia) lisätään kaikki kerralla ja 5 minuutin sekoittamisen jälkeen 15,3 ml 30 trietyyliamiinia (0,11 moolia) lisätään tipoittain. Sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella neutraaliksi, kuivataan natrium-35 sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 78698 40 29,8 g raaka metyyli 1-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)- 4-klooripyrroli-2-asetaattia (kaava 9, R on Cl).

29 g saatua mesylaattia (0,098 moolia) liuotetaan 700 ml:aan asetonitriiliä ja 73 g vedetöntä nat-5 riumjodidia (0,49 moolia) lisätään. Seosta lämmitetään palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tunnin ajan. Muodostuva sakka poistetaan suodattamalla ja pestään dikloorimetaa-nilla. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään neutraaliksi vedel-IQ lä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote (32,9 g) puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (95:5) kehitysliuottimena, jolloin saadaan 26,1 g metyyli l-(2-jodietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaattia (kaava 10, R^on 15 Cl), öljyä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: U.V. 221,5 nm (ε 7250) 1.R. 1736 cm"1 (CHCI3) N.M.R. (CDC13), 3,29 (t, 2H, J=7,5) 20 3,57 <s' 2H> 3,70 (s, 3H) 4,15 (t, 2H, J=7,5) 5,98 (d, 2H, J=1,8) 6,67 (d, 2H, J=l,8) M.S. 327 ,329 (M+) 25 - I. Metyyli-1-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)-4- bromipyrroli-2-asetaatti (kaava 9, jossa R1on Br) Sekoitettuun pyrrolin esimerkistä IV G (5,8 g; 22,0 mmoolia) liuokseen vedettömässä dikloorimetaanissa 30 (60 ml), jäähdytettynä 0°C:seen ja pidettynä argonilmake- hässä, lisätään 2,0 ml (26,5 mmoolia) metaanisulfonyyli-kloridia, jota seuraa 3,7 ml (26,4 mmoolia) trietyy)i-amiinia tipoittain lisättynä. Reaktio jätetään palautumaan huoneen lämpötilaan ja vielä 30 minuutin kuluttua 35 liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan dikloori- 78698 41 metaaniin, pestään hyvin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännökselle tehdään pylväs-kromatografia silikageelillä (muutaman trietyyliamiini-tipan lisäyksen jälkeen) käyttämällä heksaani-etyyliase-5 taattia (7:3), jolloin saadaan liuos, joka haihdutettaessa tuottaa 6,0 g (80 %) metyyli 1-(2-metaanisulfo-nyylioksietyyli)-4-bromipyrroli-2-asetaattia (kaava 9, R^on Br), öljyä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: U.V. 223 nm (ε 5370) 10 I.R. (CHC13) 1744, 1356, 1166, cm"1 N.M.R. (CDC13) 2,85 (S, 3H) 3,60 (s, 2H) 3,69 (s, 3H) 15 4,02-4.48 (m, 4H) 6,06 (d, 1H, J 1,6) 6,68 (d, H, J ® 1,6) J. Metyyli 6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-20 pyrroli-l-karboksylaatti (kaava B, jossa R^on Cl) A. Argonilmakehässä pestään 2,52 g 50 % natriumhyd-ridiä mineraaliöljyssä puhtaaksi kantaja-aineesta kuivalla heksaanilla (2 x 20 ml). Sen jälkeen 150 ml vedetöntä dimetyyliformamidia lisätään ja seos jäähdytetään 25 0°C:seen. Tähän seokseen lisätään sekoittaen 16,4 g metyyli-1-(2-jodietyyli)-4-klooripyrroli-2-asetaattia (0,05 moolia) liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseos jätetään huoneen lämpötilaan 2 tunniksi, sitten lisätään kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta 30 ja tuote uutetaan bentseeniin (3 x 200 ml). Orgaaninen uute pestään vedellä 2 x 100 ml), kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote (8,52 g) puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä (245 g) käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (90:10) eluoivana liu-35 ottimena, jolloin saadaan metyyli-6-kloori-l,2-dihydro- 78698 42 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia, öljyä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: U.V. 224, 279, 286 nm (ε 6760, 7420, 6920) I.R. 1726 cm-1 (CHC13) 5 N.M.R. (CDC13) 2f37 - 2f75 (τη, 2H) 3r62 (S, 3H) 3,53 - 4,07 (ra, 3H) 5,85 (m, 1H) 10 6,45 (in, 1H) M. S. 201,199 (M+) K. Metyyli 6-bromi-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7-pyrroli-l-karboksylaatti (kaava B, jossa R^on Br) 15 Natriumhydridi mineraaliöljyssä (50 %, 0,65 g, 13,6 itunoolia) pestään puhtaaksi kantaja-aineesta heksaanilla, peitetään vedettömällä dimetyyliformamidilla (20 ml) ja jäähdytetään sitten 0°C:seen typpiilmakehässä sekoittaen. Metaanisulfonaatti (4,4 g, 12,9 mmoolia), joka on 20 valmistettu esimerkin IV I mukaan, 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään tipoittain. Reaktioseos jätetään 0°C:seen 3 tunniksi, jona aikana lisätään kyllästetty suolaliuos (30 ml). Tuote uutetaan bentseeniin, uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös 25 puhdistetaan TLC:llä silikageelillä käyttäen heksaani- etyyliasetaattia (4:1) kehittävänä liuottimena. Tämä tuottaa 1,56 g (49 %) öljyä, joka on raakaa metyyli-6-bromi-1,2-dihydro-3lI-pyrrolo/i, 2-a7pyrroli-l-karboksylaattia.

Puhdistus tuotti öljyn, jolla oli seuraavat fysikaa-30 liset vakiot: N. M.R. (CDC13) 2.64-2.87 (m, 2H) 3.73 (s, 3H) 3.91-4.15 (m, 3H) 2 j 6.02 (t, 1H, J ^ -j J^ -j 1.2Hz) 6.69 (t, 1H, J5 7=1.3 HZ) M.S. m/e 242.9888, 244.9879 (M+) 78698 43

Laskettu: CgH^BrNO^ 242,9895 Löydetty: C9H®jBrNC>2: 244,9874 Esimerkki V

5 Kaavan B mukaisen yhdisteen hajottaminen, jossa

R2=H, R= vinyyli ja R1 = H

Trifluorietikkahappoanhydridiä lisätään liuokseen, joka sisältää 5-(4-vinyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/ί,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa kuivassa bent- 10 seenissä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan ja saatu liuos jäähdytetään välille 0-5°C ja kuivaa trietyyliamiinia lisätään, jota seuraa välittömästi (1)-o<-fenyylietyylialkoholin lisäys. Näin saatua reak-tioliuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuutin 15 ajan ja kaadetaan veteen, joka sisältää pienen määrän trietyyliamiinia, jota seuraa uuttaminen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivataan natriumsulfaatilla, jota seuraa liuottimen ja ylimääräisen (1)-^-fenetyylietyy-lialkoholin poistaminen tyhjössä, jolloin saadaan (1)-5-2Q (4-vinyylibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyr-roli-l-karboksyylihappo-(1)-^-fenetyyliesterin ja (d) — 5-(4-vinyylibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/l,2-a7-pyrroli-l-karboksyylihappo-(1)-^-fenetyyliesterin seos, joka erotetaan korkeapainenestekromatografisesti (käyt-25 täen 4 % EtOAc/heksaania 11 mm x 50 cm 10 ^um Lichrosorb Sl-60 pylväällä), jolloin saadaan polaarisempi ja vähemmän polaarinen esteri.

Polaarisempi esteri liuotetaan kuivaan bentseeniin. Liuos jäähdytetään välille 15°C ja 20°C ja trifluorietik-3Q kahappoa lisätään ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ja 40 minuutin ajan. Reaktioliuos kaadetaan kuivaan bentseeniin ja liuottimet poistetaan tyhjössä ja ympäröivässä lämpötilassa. Puhdistus suoritetaan korkeapainenestekromatografisesti (käyttämällä yllä 35 kuvattua pylvästä, paitsi että 4 % EtOAc/heksaani korvataan 35 % EtOAc/heksaani11a 1/2 % etikkahapossa), jolloin 73698 44 saadaan (1)-5-(4-vinyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo/X,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo.

Samalla tavalla vähemmän polaarisen esterin lohkai-su yllä kuvatun polaarisemman esterin lohkaisumenetelmän 5 mukaan tuottaa (d)-5-(4-vinyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa. Näin saatu (d)-happoisomeeri voidaan haluttaessa rasemoida (ja kierrättää uudelleen) alalla tunnettujen menetelmien mukaan.

Samalla tavalla muut (d,1)-yhdisteet voidaan muutit) taa vastaaviksi (1)-isomeereiksi ja (d)-isomeereiksi.

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 5-(4-vinyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- IX,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 15 A. Metyyli 5-(4-vinyylibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H- pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

Liuosta, joka sisälsi metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo£I,2-a7pyrroli-l“karboksylaattia (kaava B, jossa R1 on vety, jonka synteesi on kuvattu esimerkeissä I ja II yllä, 20 (3,0 g, 18 mmoolia) ja 4-vinyylibentsoehappoakloridia (J. Chem.

Education, 55, 813 (1978)) (10,0 g, 60 mmoolia) vedettömässä ksyleenissä (100 ml), lämmitettiin pa)autusjäähdytyslämpötilaan 6 tunniksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti Act II neutraa-25 lilla alumiinioksidilla, (Fluka, 200 g). Tuote eluoitiin heksaani/etyyliasetaatilla (95:5), jolloin saatiin metyyli 5-(4-vinyylibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7~ pyrroli-l-karboksylaattia (36 %), jonka sp. oli 99-100°C metanolista kiteytettynä. Puhdistetulla tuotteella oli : 30 seuraavat ominaisuudet: : D»V» 211, 225 sh, 278, 321 nm (e 14,800; 11,800; 12,900; 21,400) N.M.R (CDC13) 2.91 (m, 2H) 35 3.78 (s, 3H) 4.50 (m, 2H) 4.66 (t, 1H) 73698 45 5,76 (m, 3H) , 6,76 (m, 2H) , 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), M. S. 295 (M+) .

Laskettu: C18H17N03: C, 73,20, H, 5,80, N, 4,74,

Saatu: C, 72,96, H, 5,74, N, 4,59.

5 B. 5-(4-vinyylibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- /1,2-a7pyrro1i-1-karboksyy1ihappo Liuos, joka sisältää natriumhydroksidia (0,30 g, 7,5 mmoolia) vedessä (10 ml), lisättiin ylläesitetyn esterin (1,40 g, 4,7 mmoolia) sekoitettuun suspensioon 10 metanolissa (10 ml) 0°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, metanoli poistettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin eetterillä. Vesifaasi jäähdytettiin 5°C:seen ja tehtiin happamaksi pH:hon 2 väkevällä kloorivetyhapolla. Tuote uutettiin etyyliasetaat-15 tiin, uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-(4-vinyy-libentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa. Jäljelle jääneen kiinteän aineen (88 % saanto) sp. oli 155-157°C kiteytettynä asetoni-heksaanis-20 ta ja sillä oli seuraavat ominaisuudet: U.V. 211, 224, 276, 324 nm ( t 14,100; 11,000; 12,300; 20,400); l.R. 1718, 1613 cm"1 (CHC13) N.M.R (CDC13) 25 2r86 (m, 2H) 4,10 (t, 1H) 4,55 (m, 2H) 5,75 (m, 2H) 6,20 (d, 1H, J » 4 Hz) 30 6r85 (m, 1H) 6 f90 (d, 1H, J » 4 Hz) 7,53 (d, 2H, J « 8 Hz) 7,86 (d, 2H, J « 8 Hz) M.S. 281 (M+)

Laskettu: C17H15N03: c' 72,58; H, 5,37; N, 4,97.

Löydetty: C, 72,54; H, 5,44; N, 4,94.

35 78698 46

Esimerkki 2 5-(4-etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo A. Metyyli 5-(4-etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-5 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti

Liuosta, joka sisälsi metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia (2,50 g, 0,015 moolia) kuivassa ksyleenissä (100 ml), joka sisälsi 4-etynyyli-bentsoehapon happokloridia (4,40 g, 0,026 moolia; L. E.

10 . Salisbury, J.Org.Chem., 43, 4987 (1978)), lämmitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 12 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti alumiinioksidilla (200 g) käyttäen heksaani/-etyyliasetaattia (95:5) eluoivana liuottimena, jolloin 15 saatiin metyyli 5-(4-etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia, sp. 113-114°C. U.V. (MeOH) 212, 218 sh, 268, 318 nm (E, 12,600; 12,600; 14,800; 20,000) I.R. 3311, 1742, 1613 cm”1 (CHC13) 20 N.M.R. <CDC13) 2,43 (m, 2H) 3,21 (s, 1H) 3,78 (s, 3H) 4.13 (t, 1H, Jx = J2 = 7 Hz) f 25 4,56 (m, 2H) 6.13 (d, 1H, J = 4 Hz) 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz) 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz) 30 M.S. 293 (M+)

Laskettu: C18H15N03! C' 73r70* H, 5,15; N, 4,77.

Löydetty: C» 73 79; H, 5,20; N, 4,69.

B. 5-(4-etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrro-35 lo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo

Yllä esitetyn esterin liuos (1,70 g, 0,005 moolia) 78698 47 metanolissa (30 ml) ja vedessä (30 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (0,40 g, 0,01 moolia) jätettiin huoneen lämpötilaan 2 tunniksi. Metanoli poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen jäännös uutettiin eetterillä. Emäksi-5 nen vesifaasi jäähdytettiin 0°C:seen ja tehtiin happamaksi pH:hon 3 kloorivetyhapolla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin, uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5—(4— 10 etynyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-1-karboksyylihappoa, spl 161-162°C.

U.V. 216, 268, 323 nm (e 11,800; 14,500; 19,100) I. R. 3311, 1718, 1618 cm"1 (KBr) N.M.R. (CDClj + DMSO dg) 15 2,43 (m, 2H) 3,35 (s, 1H) 4,10 (t, 1H, Jx s J2 = 7 Hz) 4,53 (m, 3H) 6,20 (d, 1H, J 9 4 Hz) 20 6,85 (d, 1H, J 9 4 Hz) 7,63 (d, 2H, J 9 8 Hz) 7,86 (d, 2H, J 9 8 Hz) M. S. 279 (M+) 25 Laskettu: C17H13N03: 0-lH2Os C, 72,63? H, 4,73? N, 4.98.

Löydetty: C, 72,51? H, 4,64? N, 4,94.

Esimerkki 3

Liuosta, joka sisältää 200 mg 5-(4-vinyylibentso-30 yyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolq/l,2-a7pyrroli-l-karboksyy- lihappoa 5 mlsssa dikloorimetaania, käsitellään ylimäärällä diatsometaanin eetteriliuosta ja reaktioseos pidetään huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuottimet ja ylimäärä reagenssia poistetaan alennetussa paineessa 35 ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti-metanolista, jol loin saadaan metyyli 5-(4-vinyylibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia.

48 78698

Esimerkki 4

Liuos, joka sisältää 300 mg 5-(4-vinyylibentsoyyli)- 1.2- dihydro-3H-pyrroloZ.l, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa isoamyylialkoholia, kyllästetään kloorivedyllä.

5 24 tunnin kuluttua ylimäärä alkoholia tislataan pois tyh jössä ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti alumiini-oksidilla, jolloin saadaan isoamyyli-5-(4-vinyylibentsoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-l-karboksylaatti.

Esimerkki 5 10 Liuokseen, joka sisältää 300 mg 5-(4-vinyylibentso yyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happoa 5 mlrssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti natriumhydroksidia 0,1 N liuoksen muodossa. Liuotin otetaan 2 ml:aan metanolia, jota seuraa saostus eetterillä, 15 jolloin saadaan raakaa natrium-5-(4-vinyylibentsoyyli)- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia, joka voidaan kiteyttää etyyliasetaatti-heksaanista.

Samalla tavalla valmistetaan muita 5-(4-vinyyli-tai 4-etynyylibentsoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l, 2-_ä7~ 20 pyrroli-l-karboksyylihapon yhdisteiden suoloja, esim. ammonium- ja kaliumsuoloja korvaamaan natriumhydroksidi am-moniumhydroksidillä ja kaliumhydroksidilla.

Esimerkki 6

Liuokseen, joka sisältää 175 mg 5-(4-vinyylibent-25 soyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-§7 pyrroli- 1-karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti kaliumhydroksidia 0,1 N liuoksen muodossa, jolloin saadaan liuos, joka sisältää kalium-5-(4-vinyylibentsoyyli) -6-kloori-l, 2-dihdyro-3H-pyrrolo£I, 2-sa/-30 pyrroli-l-karboksylaattia. Liuos, joka sisältää 40 mg kalsiumkarbonaattia liuotettuna minimimäärään IN kloori-vetyhappoa, joka tarvitaan aikaansaamaan kaliumkarbonaatin liukeneminen, puskuroidaan 100 mg: 11a kiinteätä ammo-niumkloridia, jota seuraa vielä 5 ml:n vettä lisäys.

35 Näin saatu puskuroitu kalsiumliuos lisätään sitten kalium- 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- 73698 49 /1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatin liuokseen ja muodostuva sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan kalsium-5-(4-vinyylibentso-yyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£T,2-j[7pyrroli-l-5 karboksylaatti.

Samalla tavalla valmistetaan magnesium-5-(4-vinyyli-bentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti korvaamalla kalsiumkarbonaatti magnesium-karbonaatilla.

10 Esimerkki 7

Liuokseen, joka sisältää 200 mg 5-(4-vinyylibentso-yyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrroloZl/2-ä7pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliek-vivalentti kaliumhydroksidia 0,1N liuoksen muodossa.

15 Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä. Näin saatu kalium-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£L, 2-ji?pyrroli-l-karboksylaatin vesi-liuos lisätään 150 mg:aan kuprinitraattitrihydraattia 5 ml:ssa vettä sisältävään liuokseen. Muodostunut sakka 20 otetaan talteen, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan kupari-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-ä7pyrroli-l-karboksylaatti.

Esimerkki 8

Liuos, joka sisältää 200 mg 5-(4-vinyylibentsoyyli)-25 6-kloori-l,2-dihdyro-3H-pyrrolo£E,2-a7pyrroli-l-karboksyy-lihappoa 15 ml:ssa kuumaa bentseeniä, käsitellään 60 mg: 11a isopropyyliamiinia. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja tuote suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-30 kloori-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/.l, 2-ä7pyrroli-l-karboksyyli-hapon isopropyyliamiinia.

Samalla tavalla valmistetaan muita 5-(4-vinyyli-tai 4-etynyylibentsoyyli)-6-kloori-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-(jZ, 2-j§7pyrroli-l-karboksyylihapon amiinisuoloja, esim. di-35 etyyliamiini-, etanoliamiini-, piperidiini, trometamiini-, koliini- ja kofeiinisuolat, korvaamalla isopropyyliamiini vastaavilla amiineilla.

Claims (4)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 5-(4-vinyyli- tai 4-etynyylibentso-5 yyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£L,2-a7pyrroli-l-karboksyyli- happojohdannaisten ja niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, " I O 1_ . . . . o 15 jossa kaavassa R on vinyyli tai etynyyli, R on vety tai 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R* on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, kloori tai bromi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on

20 R1^ OL/co°r2 1 γγ (B) n c . 1 2 1 ° jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 μ XV II o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on Cl, Br tai 3 4 3 4 NR R , jossa R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä, sykloalkoksia tai morfolinoa, jolloin si 73698 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R^ tarkoit- 2 tavat samaa kuin edellä ja R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai 2 b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on 1-12 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrolysoidaan, jol- 2 loin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai 2 c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, esteröidään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 2 10 jossa R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai d) kaavan (I) mukainen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereikseen, tai e) kaavan (I) mukainen karboksyylihappo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai 15 f) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola muutetaan vapaaksi hapoksi, tai g) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola muutetaan muuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 5-(4-vinyylibentsoyyli)- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai 5-(4-etynyyli-bentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karbok- 25 syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan (d)-isomeeri.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(4-vinyylibentsoyyli)- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo^l,2-47pyrr°li_l“lcarboksyylihapon tai 30 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai 5-(4-etynyyli- bentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l» 2-a7pyrroli-l-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan (1)-isomeeri. 52 78698

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(4-vinyylibentsoyyli)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo£1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai 5-(4-etynyyli-5 bentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-47pyrroli-l-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan (dl) -isomeeri. 53 7869 8