DK152653B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)-eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte - Google Patents

Description

DK 152653 B

2 hvori X betegner oxygen eller svovl, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, betegner hydrogen, methyl, 2 chlor eller brom, og R er en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en farmaceutisk acceptabel saltrest, hvilken fremgangsmåde

C

er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerte og/eller pyrexi hos pattedyr som beskrevet ^ nærmere i det følgende. De er også glatmuskelafslappelsesmidler.

Typiske alkylestergrupper er methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, t-butyl-,' isoamyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, octyl-, nonyl-, isodecyl-, 6-methyldecyl- og dodecylestere.

15

Udtrykket "farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske salte" anvendes heri til at betegne salte afledt af farmaceutisk acceptable ikke-toksiske uorganiske og organiske baser, idet salte afledt uorganiske baser omfatter· natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, 20 magnesium-, ferro-, zink-, kobber-, mangan-, aluminium-, ferri-og mangansalte. Særligt foretrækkes ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene. Saltene afledt af farmaceutisk acceptable organiske ikke-toksiske baser omfatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer inklusive naturligt 2 5 forekommende substituerede aminer, cykliske aminer og basiske ion-bytterharpikser, såsom isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, J u methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethyl-piperidin eller polyaminharpikser. Særligt foretrukne organiske ikke-toksiske baser er isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, cholin og kaffein.

35

De omhandlende hidtil ukendte forbindelser eksisterer som par af optiske isomere (eller enantiomorfe), dvs. en (dl)-blanding. Den foreliggende opfindelse omfatter imidlertid fremstillingen af (l)-for-bindelser, såvel som (dl)-blandingerne.

DK 152653B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (dl)- eller (1)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-the-noyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyreestere eller salte af den almene formel R ^ 1 n~~— Ί- R \ ¢7 !L X il ?°or2 li ik [j r , eller li J \ J* Ji COOR2 6 !— b I_i (A') (B')

DK 152653B

3 Når de ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser skal anvendes til at frembringe en fysiologisk reaktion (f.eks. anti-inflammatorisk, analgetisk eller antipyretisk virkning), dvs. de skal anvendes som medicin, er en foretrukket undergruppe, den gruppe, 5 som består af (dl)- eller (l)-estrene og saltene af formlen (A') eller (B).

Endnu en undergruppe af forbindelser, der skal anvendes som medicin, er forbindelserne med formlerne (A) og (l)-syreisomeren med formlen 10 (A) og estere og farmaceutisk acceptable salte deraf, og denne under gruppe kan opdeles i to yderligere undergrupper bestående af (a)

Nforbindelsen med formlen (A), dvs. (dl)-forbindelsen, hvori R og R1 begge er hydrogen, og X er svovl, og (b) (l)-syreisomeren med formlen (b), hvori R og R"^ begge er hydrogen, og X er svovl, og estrene 15 og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

De hidtil ukendte (dl) forbindelser (A) og (B), der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illu-20 streres ved hjælp af følgende reaktionsskema: DK 152653 B- COOCE* COOCH3 I 2 f R = H [Γ CH2 + COOCH, * COOCH3 I HN (III)

CH? I

I ^ H2C-CH2

OH I

„ 0H Vi (I) COOCH, r COOCH, E"T-if Sn- LJk/C00CH3 ^ 1,nA^/C00CH3

CH2 \ I

I 2 \ h2c-ch2 ?H2 (V) \ I (IV)

I \ OH

ψ 0S02CH3 \ V_^COOCH3 R\_ COOCK3 CJT/ C00CH3 > ii.Nji C00CH3

L i_I

I (VI) (VII)

IH2C

V

rn_/C00H R V._JSX*

Til 2«— ft

’Sn/y™» Vh/S/COOH

L-J (ιχ) I—J

(IX) (VIII)

"Tl 2 *HtX

/ i_r„, 8 lj / (XI) tn (XII) ύ£ »HP 1i

U I I

(x) ' 5 DK 152653B

. 1' '

R

™ — υΐ^γγ" ' x .(B)

1 2.' hvori X, R og R har den ovenfor anførte betydning, og R

er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl eller n-butyl.

5 Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af forbindelsen med formlen (IV), hvori R er hydrogen, omsættes ækvi-molære mængder af ethanolamin (I) og dimethyl-1,3-acetonedicarboxy= x lat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til omkring stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som 10 derpå, fortrinsvis in situ, behandles i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel under vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetaldehyd ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er de aprotiske opløsningsmidler, såsom 15 acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, chloroform eller dichlormethan. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 1 time. 2~brom-(chlor)-acetaldehydreagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de tilsvarende diethylacetaler i nær-20 værelse af oxalsyredihydrat.

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en fortrinsvis ligekædet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (I) og dimethyl-1,3-acetone 25 dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen R^-C-CH5X, hvori X

7. c- er brom eller chlor, og R-' er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet med 1-4 carbonatomer, og især 1-bromacetone, l-brora-2-butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 30 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved

6 DK 152653 B

en temperatur fra ca0 -10°C til omkring stuetemperatur i fra 1 time til ca. 6 timer. R^-C-CH^X-reagenserne er kendte forbindelser.

Forestring af forbindelse (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. triethylamin eller pyridin, eventuelt i nærværelse af et coopløsningsmiddel, såsom dichlormethan, ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer, giver det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende N-(2-iodethyl)-pyrrol med formlen (VI) 0 ved reaktion med natriumiodid i acetonitrilopløsning, ved tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 1 til ca. 10 timer.

Efter reaktion af iodethylforbindelser med formlen (VI) med natrium= hydrid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl= •5 formamid?fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1,7-di= carboxylat og de β-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning gennemføres under en inaktiv atmosfære, dvs. under en argon eller en nitrogenatmosfære ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til -0 ca. 4 timer. De bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen ved stuetemperatur i ca. 3 minutter, når R er hydrogen.

. Forbindelserne med formlen (VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= -5 amidopløsning ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur fra ca. 30 minutter til ca. 2 timer.

Basisk hydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkali= metalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, na= 30 triumcarbonat eller kaliumcarbonat i en vandig lavere alifa- tisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca.

24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), dvs.

1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og 6-ålkyl-35 derivaterne deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 10 timer.

Carboxylsyregruppen i C-l-stillingen i forbindelsen (VIII) forestres ^ dernå selektivt ved behandling: med en lavere alifatisk alkohol, f.eks.

7 DK 152653 B

methanol, ethanol, isopropanol eller n-butanol, i nærværelse af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-1,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til 5 ca. 50°C, i fra ca. 1 til ca. 4 timer.

Decarboxylering af de monoforestrede.forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), de vigtigste mellemprodukter ved fremgangsmåden til opnåelse af forbindelserne ifølge den fore-10 liggende opfindelse^opnås ved at opvarme (IX) ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen fra ca. 230°C til ca. 280°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at få reaktionen til at forløbe til ende. Reaktionsforløbet kan følges ved omfanget af carbondioxidudvikling og tyndtlagskromatografisk analyse, idet decarboxyleringen I5 almindeligvis er forløbet til ende i løbet af ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylderivaterne deraf (X)?kan renses x ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxyleringen af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktions-20 produktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

Kondensation af en·forbindelse (X) med et amid med formlerne con(ch,)9 25 jjlJT i) n—f R |l eller I | \x^^con(ch3)2 hvori X og R har de ovenfor anførte betydninger, giver de tilsvaren-

q (I

de alkyl-5-substitueret-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylater med formlerne henholdsvis (XI) eller (XII).

Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsnings middel og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstem-35 peratur i tidsrum fra ca. 1 til ca. 72 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natrium= acetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan der alternativt anvendes andre syrechlorider, såsom phosgen eller oxalylchlorid.

40

e DK 152653 B

Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en forud tilbagesvalet blanding af 1,1-2 molærækvivalenter af både den ønskede amin og phosphoroxychlorid i det samme opløsnings-5 middel, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 2 til ca. 30 timer under en argonatmosfære og derpå hertil sætte fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat, efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode fra ca. 4 til ca. 6 timer.

10 Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydro= carboner, såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform eller carbontetrachlorid, dimethpxyethan og tetrahy.drofuran. Det fore-trukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.

15 Repræsentative eksempler på N,N-dimethylamiderne, der kan anvendes, er: N, N-dime thyl thi ophen-2-carboxamid, N,N-dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, 20 N,N-dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N, N-dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid,· Ν', N-dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, • N,N-dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, 25 N,N-dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxarnid, N,N-dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, - 30 N,N-dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og _ N,N-dimethylfuran-3-carboxamid.

35 Disse amider kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende thiophen- eller furan-2-(3)-carboxylsyrer, dvs. ved omdannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin.

Ved alkalisk hydrolyse af alkylestergruppen i en forbindelse med form-^ lerne (XI) eller (XII) fås de tilsvarende fri syrer henholdsvis med formlerne (A) eller (B). Hydrolysen gennemføres på sædvanlig måde mad

9 DK 152653 B

et alkalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natrium^ hydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarhonat eller kaliumcarbonat i en vandig lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, eller ethanol ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til tilbage-5 svalingstemperaturen i fra ca. 30 minutter til ca. 4 timer under en inaktiv atmosfære. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 2 timer.

10 Forbindelserne med formlerne (A) og (B) kan spaltes i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til opnåelse af de tilsvarende Ί enkelte isomere deraf. Forbindelsen med formlen (A), hvori R og R begge er hydrogen, og X er svovl kan således f.eks. udsættes for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: '<' ' ; ^ I . ; . (A^·) . spaJ:t;hin.g_ ^ ' ". · · . · ** e '.1 . ' ‘· ;. , 4 · *** ** ' * . · * • . .

. , . * -/ ·· · . * , * t · i. * . . * ' A1- (1) -syreisomer- (d)r^phetaminsalt ·..

>'''.i' -·

AMD -.•syreisomers! · j I

. · · · ·

- ' 1 . ^ N

Blanding ai VA ~ (d) - syreisomexr (d) -araphetaminsal-t. }

10 DK 152653 B

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 10 A. ' (l)-syreisomere og (d)-syreisomere af forbindelserne med formlerne 5 (A) og (B) kan alternativt opnås ved at anvende den kendte teknik med højtryksvæskekromatografi (HPLC) på a-phenethyldiastereoisomere estre af forbindelserne med formlerne (A) og (B) efterfulgt af syrespaltning. Forbindelserne med formlen (A), livori R og begge er hydrogen, og X er svovl, kan således f.eks. underkastes en yderligere 10 behandling i overensstemmelse med følgende diagram: V- , - COOH · -:-;-- .

- - ^ ^ . -adskilligel, - ' . . . · . -· . · . trin.....’ .. ' ..

' ; C (A^) “ Cl) --syreisomer- (l)va-phénethylest-er-.::^ .

Blanding a-f f i. · C

·. ' / (¾1)-(ό)-syreisomer^ 1) -a-phenathylaster- -.S

separering under * .

anvendelse af _ . ·. ' . '' - højtryks væskekromatografi , #'.·*· · .

(A^)- (lj-syreisomer- (1) -phenethylester - \ .

(A^j- (d)-syreisomer-(1)-phenethylester - i v . ' ! i (A )** (1) -ayreisomgr^r ' (a} - (d) - syreisomer-_| 11

DK 152653B

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 10 B.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen crrdannes de fri syrer med formlerne (A) og (B) til alkylestere med fra 1 til 12 carbonatomer ved hjælp af sædvanlige metoder, 5 f.eks. ved behandling med (a) alkoholen, som svarer til den ønskede ester i nærværelse af en stærk mineralsyre, (b) en etherisk diazoal= kan eller (c) det ønskede alkyliodid i nærværelse af lithiumcarbonat.

(1)-syreisomere kan omdannes til deres alkylestere ved hjælp af de ovennævnte fremgangsmåder fra (b) og (c).

10

Saltderivaterne af forbindelserne med formlerne (A) og (B) og-(1)-isomere deraf fremstilles· ved at behandle disse fri syrer med err^ passende mængde af en farmaceutisk acceptabel base. Eksempler på farmaceutisk acceptable baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithium= 15 hydroxid, ammoniumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferro= hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganhydroxid, aluminiumhy= ' droxid, ferrihydroxid, manganhydroxid, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylamino= ethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histidin, 20 kaffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucos-amin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin eller polyaminharpikser.: - Reaktionen gennemføres i vand alene eller i kombination med et inaktivt med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, 25 fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran. Det molære forhold af forbindelser med formlerne (A) eller (B) eller (l)-isomere deraf til base, der anvendes, vælges, så der tilvejebringes det til det 30 pågældende salt ønskede forhold. Til fremstilling for eksempel af calciumsaltene eller magnesiumsaltene af forbindelserne med formlerne (A) eller (B) eller (1)-syreisomere deraf, kan det fri syreudgangsmateriale behandles med mindst et halvt molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til dannelse af et neutralt salt. Når aluminiumsaltene 35 af forbindelserne med formlerne (A) eller (B) eller (1)-syreisomere deraf fremstilles, anvendes mindst en tredjedel molærækvivalent af den farmaceutisk acceptable base, hvis der ønskes et neutralt saltprodukt.

Ved den foretrukne metode kan calciumsaltene og magnesiumsaltene af 12

DK 152653B

forbindelserne med formlerne (A) og (B) og (1)-syreisomere deraf fremstilles ved at behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte deraf med mindst et halvt molærækvivalent af henholdsvis calciumchlo= rid eller magnesiumchlorid i en vandig opløsning alene eller i kombi-5 nation med et inaktivt med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 100°C. Aluminiumsaltene af forbindelserne deraf kan fortrinsvis fremstilles ved at behandle de tilsvarende fri syrer med mindst en tredjedel molærækvivalent aluminium= alkoxid, såsom aluminiumtriethoxid eller aluminiumtripropoxid ^ i et hydrocarbonopløsningsmiddel, såsom benzen, xylen eller cyklo-hexan ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 115oc. Lignende metoder kan anvendes til at fremstille salte af uorganiske basef, som ikke er tilstrækkeligt opløselige til let at reagere.

15

Det må forstås, at isolering af de heri beskrevne forbindelser om Ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, ' destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af 20 disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isoleringsmetoder. Der kan naturligvis også anvendes andre ækvivalente separerings- eller isoleringsmetoder.

De omhandlede forbindelser med formlerne (A1) og (B') og (l)-syre-25 isomere deraf er nyttige som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaggregationsinhibitorer, fibrinolytiske midler, og som glatmuskelafsiappelsesmidler. Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk. 1 2 3 4 5 6 På basis.af disse forbindelser kan der fremstilles produkter, der 2 således er nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, 3 såsom betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled 4 og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande, såsom 5 rheumatisme, konkussion, laceration, arthritis, benbrud, posttrau- 6 matiske tilstande og gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyrexi i forbindelse med inflammation, er de foreliggende forbindelser nyttige til at lindre disse tilstande, såvel som inflammationen.

13

DK 152653B

Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor beskrevne tilstande er den orale« idet der anvendes en passende daglig dosismængde« der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karakter og omfang. En daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den 5 aktive forbindelse med formlerne (A') eller (B*) eller (l)-syre-isomere deraf anvendes. De fleste lidelser reagerer på behandling« som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg per kg legemsvægt per dag.

10 De farmaceutisk acceptable estere og ikke toksiske salte af formlerne (A') og (B') og (L)-isomere deraf som beskrevet ovenfor er også uteringglatmuskelafslappelsesmidler og er således nyttige som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil afsluttelse af gra-15 viditet fra ét medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret.

Test for antiinflammatorisk virkning under anvendelse af Carrageenin-induceret poteinflammation i rotte.

20

Protokol: Simonsen hunrotter med en vægt på 80-90 g anvendes. Forbindelserne (A') eller (B'), der skal afprøves, indgives time 0 oralt ved indgivelse i 1 ml vandig bærer. 1 time senere injiceres 0,05 ml af en 1%'ig opløsning (0,9%-NaCl) af carrageenin i højre bagpote.

25 Denne injektion forårsager en inflammation af poten. Rotterne aflives 4 timer efter forsøgets start, på hvilket tidsrum begge bagpoter aftages og vejes særskilt.

Slutpunkt: % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: 30

Vagt af højre pote - vægt af venstre pote Vægt af venstre pote

De følgende forbindelser blev undersøgt og udviste følgende antiinf lammatoriske virkning versus phenylbutazon:

DK 152653B

14

Forbindelse Aktivitet

(dl)-methyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro- 6Q

3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat

(dl)-octyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro- >3Q

_ 3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat

O

(dl)-dodecyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro- ^2o 3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (dl)-natrium-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat 10 (dl)-natrium-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H- _ 3 pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (dl)-natrium-5-(2-thenoyl)-6-methyl-l,2- ^27 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat

De følgende eksempler 1-16 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer, 15 og eksempel 17 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer til volumenforhold. Hvor det er nødvendigt, gentages eksempler for at fremstille yderligere materiale til efterfølgende eksempler, og med mindre andet er anført, gennemføres reaktionerne ved stuetemperatur (20-30°C).

20

Fremstilling af thiophen og furancarboxamider til anvendelse ved fremstilling af XI og XII.

En blanding af 23. g 4^-chlorthiophen-2-carboxylsyre (J, Iriarte et al«, 25 J, Heterocyclic Chem. 13, 3931 og 80 ml thionylchlorid opvarmes til tilbagesvaling under vandfri betingelser i 4 timer, Thionylchlorid-overskudet fjernes, og resten destilleres under reduceret tryk (60°C/2 mm Hg), hvilket giver 18 g 4-chlorthiophen-2-carboxylsyrechlorid« 1 2 3 4 5 6

En opløsning af 10,5 g 4-chlorthiophen-2-carboxylsyrechlorid i 500 ml 2 . vandfri benzen afkøles i et is-vandbad, og dimethylamin bobles langsomt 3 gennem opløsningen i 30 minutter. Is-vandbadet fjernes, idet dimethyl= 4 aminstrømmen opretholdes i yderligere 15 minutter. Reaktionsblandingen 5 .fortyndes så med 100 ml 10% natriumchloridopløsning og omrøres i 5 6 minutter ved stuetemperatur, den organiske fase skilles fra, vaskes med 10% saltsyre, mættet natriumbicarbonatopløsning og mættet natrium= cliloridopløsning, tørres over'natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås N,N-dimethyl-4~chlorthiophen-2-carboxamid.

15

DK 152653B

På tilsvarende måde omdannes thiophen- og furan-2-carboxylsyrerne, som er anført nedenfor under I til N,N-dimethylamiderne, som er anført under II:

I II

Thiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid 5 furan-2-carboxylsyre ' N/N-dimethylfuran-2-carboxamid 3- methylthiophen-2—carboxylsyre N/N-dimethyl-3-methylthiophen-2- carboxamid 4- methylthiophen-2—carboxylsyre N,N-dimethyl-4-methylthiophen-2- carboxamid 10 5 -me thy 1 thiophen- 2—carboxy1syre N, N-dime thy 1-5-me thylthiophen-2-' carboxamid 5- chlorthiophen-2-carboxylsyre N/N-dimethyl-5-chlorthiophen-2- carboxamid 3-bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl~3-bromthiophen-2- carboxamid 15 4-bromthiophen-2-carboxylsyre N/N-dimethyl-4-bromthiophen-2- carboxamid 5-bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-bromthiophen-2- . carboxamid 3-methylfuran-2~carboxylsyre N,N-dimethyl-3-methylfuran-2- carboxamid • . i 20 4-methylfuran-2-carboxylsyre N/N-diraethyl-i-methylfuran^- carboxamid 5-methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-methylfuran-2- carboxamid 3- chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl~3-chlorfuran-2~ carboxamid 25 4-chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2- carboxamid 5-chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethy1-5-chlorfuran-2- carboxamid 4- bromfuran-2-carboxylsyre NrN-dimethy1-4-bromfuran-2- carboxamid 30 5-bromfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-bromfuran-2- carboxamid thiophen-3-carboxylsyre ' N,N-dimethylthiophen-3-carboxam.id furan-3-carboxylsyra N,N-diraethylfuran-3-carboxamid* 35 16

DK 152653B

Eksempel 1.

En 250 ml 3-halset, riindbundet ko3.be med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchloridfyldt tørringsrør er forbundet direkte (via en af de udvendige halse) ved hjælp af et tilpasningsstykke og en kort 5 (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte apparat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxalsyre« dihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinyl« acetat, som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)), med en 6" Vigreuxkolonne i toppen, med et termometer forbun-l'O det til ovennævnte svaler.

Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-„ 1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(21-hydroxyethyl)~ 15 aminoacrylat (III) dannes stråles. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets pyro3.ysedel anbringes i et oliebad, og temperaturen heraf hæves til 150 til 160°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destillerer (kogepunkt 80-83°C/ 580 mm Hg) direkte over i den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminen • 20 (III). Når destillationstemperaturen falder under 80°C, afbrydes forbindelsen til pyrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbagesvaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol og 20 g 25 silieagel til resten. Blandingen inddampes til tørhed under vakuum, og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silieagel pakket i hexan. Søjlen elueres derpå med hexan/ethylacetat (80:20, 500 ml) og hexan/ethyl« acetat (1:1, 9 x 500 ml). Fraktionerne 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder, og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat, fraktionerne 4-8 giver 30 4,1 g methyl-K-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R=H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.

Eksempel 2. ; 35 Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= 17

DK 152653B

methoxypyrrol-2-acetat i- 35 ml tør dichlormethan afkølede til -10°C, sættes 2/65 ml trietkylamin og derefter tildryppes 1,46 ml methansulfo= nylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10 - -5°C* Reaktionens forløb følges ved hjælp af tyndtlagskromatografiske ana-5 lyser under anvendelse af chloroform/acetone (90:10)* Når reaktionen viser sig at være forløbet fuldstændig (ca„ 30 minutter efter at methan-sulfonylchloridtilsætningen er ophørt) tilsættes langsomt 10 ml vand«

Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml),tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk* Krystallisation 10 af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%). methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-101°C.

Eksempel 3. · ' 15 · .

En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-acetat og 1,83 g natriumiodid i 10 ml acetohitril tilbagesvales i • 1 time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige materiale 20 filtreres fra og lufttørres. Således fås 840 mg (97%) methyl-N-(2- iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137-138°C.

Eksempel 4.

25

En opløsning, af 1 g methyl-N-(2-iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ml vand. Pro-33 duktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på silicagel (20 g) under anvendelse af hexan/ ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel giver 500 mg (80%) dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), smelte-35 punkt 70-71°C.

En opløsning af 1,80 g dimethy 1-1,2-dihydro~3II-pyrrolo [1,2-a] pyrrol- 1, 7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 40 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles 18

DK 152653B

med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml) . De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) l,2-dihydro-3H-g pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.

Eksempel 5.

10 En opløsning af 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-di= carboxylsyre i 50 ml isopropanol, afkøles i et isbad, mættes med hydro= genchloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 50°C.

Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk, 10 ml 15 benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes endnu en gang under vakuum, idet denne behandling gentages i alt tre.gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl- v 1,2-dihydro--3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, 2 R = H, R = iso-C^H^), som efter omkrystallisation fra methanol/ethyl= 20 acetat har et smeltepunkt på 144-145°C.

Eksempel 6.

1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrroloII,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-25 carboxylsyre opvarmes til 240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^II»), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: u*V'v%åks 215 nm (ε 6020), I.R.: 30 1725 cm~^, N.M.R. (kernemagnetisk resonans) : 5^^3 1,22 (d, J = 7 Hz, 611), 2,40-2,90 (m, 2H) , 3,60-4,20 (m, 2il) , 4,65-5,2 (m, IH) , 5,73- 5,92 (m, IH), 6,10 (t, J - 3 Hz, IH), 6,43-6,53 (m, IH).

Eksempel 7.

35 En 100 ml trehalset rundbundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogentilledningsrør og en gasbobler forsynes med 5,0 g isopropyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Apparatet gennemblæses fuldstændig med nitrogen og derpå standses nitrogenstrømmen. Apparatet neddykkes i et oliebad, opvarmet til 270°C., og reak-40 19

DK 1526S3B

tionen følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens omfang (gasbobler) og ved hjælp af tynåtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/dioxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel* Efter 45 minut-ters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændig. Efter 1 times 5 forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi „ på 100 g silicagel. De med hexan/benzen (70:30) og hexan/benzen (50:50) eluerede fraktioner giver 2,77 g (68%) isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrro= 10 lo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = iso-C^H^), en olie, hvis fysiske konstanter er identiske med de i eksempel 6 anførte.

Eksempel' · 8.

15’ 710 mg af en 501'ig suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes derpå i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reaktionsblandingen omrøres ved -5°C til 0°C i 1 time. Reaktionsblan-20 dingen hældes derpå i iskold natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillelige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether. Således fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l,7-diearboxylat (VII, R = H), der er identisk med det 25 i eksempel 4 opnåede produkt.

Eksempel 9

En opløsning af 300 mg isopropyl-S-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-30 [1,2-aJpyrrol-l-carboxylat i 30 ml 50% vandig methanol indeholdende 1% kaliumhydroxid, tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Methanolen fjernes derpå under reduceret tryk, og den basiske opløsningj der er tilbage, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform til . fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt. Den vandige alkaliske fase 35 syrnes med 20% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Således fås 250 mg rå 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro” 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, [(A), E og R^ = Η, X = S], med et smeltepunkt på 145-148°C, som efter omkrystallisation fra ethyl= 40 acetat smelter ved 1S2-;1530C under dekomponering.

DK 152653B

20

Eksempel 10 A

410 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre og 212,3 mg (d)-amphetarain opløses i 15 ml absolut methanol og opvarmes under tilbagesyaling i 15 minutter, efterfulgt af fjernelse af methano= 5 let under vakuum. Den resulterende diastereoisomere (d) -amphetaminsa.lt- blanding (612,3 mg) opløses i det mindst mulige volumen varm (55°C) acetone, afkøles til stuetemperatur og filtreres, og vaskes med 2 ml kold (-10°C) acetone. Denne omkrystallisationsraetode gentages yderligere tre gange. Herved fås 247 mg (1)-5-(-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-10 [l,'2-a]pyrrol-l-carboxylsyre- (d) -amphetaminsalt med et 3 = -181,3 og et smeltepunkt på 168-170°C,

Det umiddelbart ovenfor opnåede (1) -syreisomer- (d) -amphetaminsalt sættes til 30 ml methylenchlorid og omrystes tre gange med 10 ml 0,1N 15 vandig saltsyre. Methylenchloridopløsningen vaskes tre gange med 15 ml mættet natriumchlorid/vand (2:l/volumen:volumen) og tørres over vandfri natriumsulfat. Filtrering og fjernelse af det organiske opløsningsmiddel under vakuum giver 90 mg (1)-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H- CHC1 o pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, der har et aD 3 = -177 og et 20 smeltepunkt på 134-135,5°C.

Acetonemoderluden, som fås fra spaltningen (dvs. de gentagne krystallisationer) af den diastereoisomere-(d)-amphetaminsaltblanding, der er beskrevet ovenfor, forenes og omdannes under anvendelse af saltsyre-25 spaltningsmetoden som beskrevet ovenfor. Herved fås 245 mg af en blanding beriget på (d)-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol~ 1-carboxylsyre og indeholdende (1)-5-(2-thenoyl)~l,2-dihydro-3H-pyr= rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre. Denne blanding racemiseres (recirkuleres) tilbage til en 1:1 blanding af de (d)- og (1)-isomere af 5-3 0 (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol-l-carboxylsyre som følger: De 245 mg af blandingen, der er beriget på den (d)-isomere og . indeholdende den (1)-isomere, der er beskrevet ovenfor, opløses i 15 ml methanol. 1,5 ml methanol og 350 mg natriumhydroxid tilsættes, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 1 time. Metha= 35 nolet fjernes under vakuum, 2,5 ml vand tilsættes, og opløsningen syr-nes til pH-yærdi 2 med 10S vandig saltsyre. Blandingen ekstraheres med . tre 10 ml portioner methylenchlorid, og methylenchloridekstrakterne forenes og vaskes neutrale igen (pH-værdi 7), tørres over vandfri

21 DK 152653 B

natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Herved fås 230. mg rå krystallinsk produkt, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/hexan giver 180 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l~carboxyl= syre med et = ©,,0° og et smeltepunkt på 152-154°C,

' Eksempel' TO' B

5 _

Til en opløsning af 118 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a)-pyrrol-l-carboxylsyre i 8 ml tør benzen sættes 0,234 g trifluoreddike= syreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, og den resulterende opløsning afkøles til 0-5°C, og 0,55 g tør triethyl= 10 amin tilsættes umiddelbart fulgt af tilsætningen af 0,2 g (l)-a-phenyl= ethylalkohol. Den således opnåede reaktionsopløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og hældes i 20 ml vand indeholdende 1 ml tri= ethylamin, efterfulgt af ekstraktion med éthylacetat, Ethylacetateks-trakten tørres over natriumsulfat, efterfulgt af fjernelse af opløs-15 ningsmidlet og overskud af (11-α-phenylethylalkohol under vakuum. Herved fås 0,166 g af en blanding ar (l).-5-(2-thenoyl)-l,2-dih.ydro-3H-' pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(U-a-phenethylester og (d)-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre-(1) -α-phenethylester, som separeres ved højtryksvæskekromatografi (under 20 anvendelse af 4% EtOAc/hexan på en 11 mm. x 50 cm lQjun "Lichrosorb'^1-60-søjlel. Herved fås 68 mg af en mere polær ester (αϊ?θ0Η =.149,1°) og 73

MpOR n ^ mg af en mindre polær ester (a“ = +105,2), 62,1 mg af den mere polære ester opløses i. 3 ml tør benzen, Opløsningen 25 afkøles til 15-20°C, og 2,5 ml trifluoreddikesyre tilsættes, pg opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 40 minutter. Reaktionsopløsningen hældes i 60 ml tør benzen, og opløsningsmidlerne fjernes under vakuum og ved omgivelsernes temperatur. Rensningen gennemføres ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en søjle, som den ovenfor beskrevne, bortset fra at 35% EtOAc/hexan i 1/2% eddikesyre anvendes i stedet for 4% EtOAc/hexan). Herved fås 41 mg (1)- 5-(2-thenoyl)-1,2-ditoydro-3H-pyrrolo[1,2-a)pyrrol-l-carboxylsyre med aMeOH _ 0g et smeltepunkt på 130-132°C, 35 Spaltning af den mindre polære ester i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode for spaltning af den mere polære ester giver på lignen

DK 152653B

22 de måde (d)-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrroloU,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre med a^e0H = +142,4°C og et smeltepunkt på 127-129°C. Den således opnåede (d)-syreisomer kan om ønsket racemiseres (og recirkuleres i overensstemmelse med.i teknikken kendte metoder.

Andre (dl)-forbindelser kan ligeledes omdannes til deres respektive 5 (1)-isomere og (d)-isomere.

Eksempel· 11.

En opløsning af 336 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro~3H-pyrrolo-10 . (1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en opløsning af 690 mg kaliumcarbonat i 5 ral vand. Reaktionsblandingen tilbagesva-, les under en nitrogenatmosfære i 2 timer, afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). De 15 forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra ethylacetat giver 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a)pyrrol-l-carboxylsyre, uer er identisk med det i eksempel 9 opnåede produkt.

20 Eksempel 12

Ved at følge fremgangsmåden:

En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen~2-carboxamid og 0,15 ml phospboroxychlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter.

25 Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-1,2- dihydro-3lI“pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan.

Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes .så til tørhed, og resten 30 kromatograferes på 12 g silieagel, idet der' elueres med hexan/ethyl= acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H- 1 2· pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R og R = H, R = iso-C^H^, X - S); og anvende 1,1-2 molærækvivalenter N, N-dimethylf uran-r-2-carboxamid, N, N-dimethyl^5-inethylthiophen-2^carboxamid, N,N-dimethy1-5-thiophen-2-carboxamid 23

: DK 152653 B

V«·*.

i stedet for N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid og følge reaktionens • forløb ved hjælp af tyndtlagskroniatografi, fås henholdsvis: isopropyl-5-(2-furoyi)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter:

• MeOH

5 u,v* Xmaks 275, 332,5 nm (ε 8900, 17800);

Cjjci I,R* vmaks3 1735, 1685, 1605 cm"1; Μ' μ n CDC1, * 6TMS 1,23 Id, 6H, J = 6 Hz; (CH^CH], 2,60-3,00 (ra, 2H), 3,90 (dd, IH, JÅX= 6 Hz; 10 JBX = 7 Hz; H-l), 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CK3)2CH], 6,00 (d, IH, J = 4 Hz; H-7), 6,40 (m, IH), 7,10 (m, IH) , 7,23 (d, III, J = 4 Hz; H-6) , 7,43 ppm (m, IH); 15 M.S. m/e 287 (M+) , isopropyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat , med smp. 82-8?,5°C, isopropyl-5-(4-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 2^ 1-carboxylat, olie, U.V. 212, 261, 333 nm (ε 7100, 6600, 14800); rnrl ·? max -1 + 1735, 1605 cm ; M.S. 337 (M ).

ΙΠΗΧ isopropyl-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-car-boxylat, smp. 67-68°C og isopropyl-5-(3-furoyl)—1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxy- 25 lat, olie, U.V. \Me0H 222, 260 (skulder), 314 nm (ε 6750, 4250, 17800); mn max , I.R. 1730, 1610 cm ; M.S. 287 (M ).

max

Ved hydrolyse af isopropylestergruppen i overensstemmelse med fremgangsmåderne fra eksemplerne 9 eller 11 fås de tilsvarende fri syrer, nemlig: 30 5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 184-184,5°C, 5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 169-170°C, 5- (4-chlor-2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H^-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 169-169,5°C, 35

DK 152653 B

24 5- (3-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol->-l-carboxylsyre, smp. 166-167,5°C, og 5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 156°C.

5 Eksempel 13

En 250 ml 3-halset rundbundet kolbe med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchlorid fyldt tørrerør forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkøles på et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring 10 med 8,7 g dimethyl-l,,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl- 3-(2’-hydroxyethyl)-aminoaerylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetonitril tilsættes. Reaktions-blandingen behandles så dråbevis med 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril og opvarmes derpå ved tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer. 15 Opløsningsmidlet fjernes derpå under reduceret tryk, og 200 ml methanol og 20 g silieagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed under vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silieagel pakket i hexan, idet søjlen elueres med hexan/ethylacetatblandinger. Fraktioner elueret med hexan/ethylacetat (1:1) giver methyl-N-(2-20 hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol~2-acetat (IV, R = H), der er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 14 25 Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g di= methyl-l,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en 15 minutters periode under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblandingen holdes ved en temperatur på højst 40°C. Efter endt tilsæt-30 ning omrøres den mørke reaktionsblanding i yderligere i 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af saltsyre/is mættet „ med fast natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat (3 x 100 ml).

Den samlede mængde organisk ekstrakt vaskes med koldt vand til neutral reaktion, tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed un-35 der reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silieagel under anvendelse af hexan/ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg . krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol- 2-acetat, som ved omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ___3 -7θΟ^__,______. ______

DK 152653 B

25

Beregnet for c^2H17i;r05: C' ^6,45, h, 6f7i

Fundet; C, 56,41, H, 6,73. . ·

Eksempel 15

En opløsning af 500 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-5 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 102,5°C i 15 ml methanol behandles ned en opløsning af 1,05 g kaliumcarbonat i 8 ml vand, Reaktionsblandingen tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i tre timer, afkøles og ind-, dampes til tørhed. Resten optages·i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraileres med ethylacetat (3 x 10 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro~ 6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre [(A), R = CH3, R^ = . Η, X = S] med et smeltepunkt på 166°C.

15 · Eksempel' 16

En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og 0,15 ml phosphoroxychlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-1,2-di= 20 hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatograferes på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethyl= 25 acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-(3-thenoyl)~l,2-dihydro-3lI~ pyjrrolo [1,2-a] pyrrol-1—carboxylat (XII, R - H, R^ = iso-C^II^, X = S) f smp. 67-68°C.

Når på same måde anvendes N,N-dimethylfuran-3-carboxamid i stedet for N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid fås på samme måde de tilsvarende 5-(3-furoyl)-derivater, nemlig; \ isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H~pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, en olie med følgende fysiske konstanter; 35 U.V. . Amaks 222' 244-277 (skulder), 314 nm (ε 6750, 4250, 14800);

Claims (4)

1. 26 DK 152653 B I.R. Vmaks3 1730' 1610' 1560 Cm"1? N.M.R. .- 1,23 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH^CH], : 2,50-3,00 (m, 2H) , 3,92 (dd, 2H, JAX = 6 Hz, g JBx = 7 Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept., 1H, J = 6 Hz; (CHj^CH], 5,95 (d, 1H, * J = 4 Hz; H-7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H); M.s. m/e 270. (M+) ,
2. 10 Eksempel 17 Analogt med følgende fremgangsmåde: En opløsning af 300 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml isoamylalkohol mættes med hydrogen-15 chlorid. Efter 24 timers forløb afdestilleres alkoholoverskuddet i vakuum, og resten renses ved kromatografi på aluminiumoxid til opnåelse af iso-amyl-5- (2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a[pyrrol-l-carboxylat: fås andre estere, f. eks. dodecylesteren, af 5-(2-thenoyl)-2Q l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ved at anvende andre alkoholer, f.eks. dodecylalkohol i stedet for isoamylalkohol, f.eks. dodecyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, smp. 48-50°C. Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan ligeledes 2 5 fremstilles octyl-5-{2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, olie, U.V. 214, 233, 266,5, 332,5 nm (ε 4270, lUciX 3160, 6025, 13500); I.R. i)CHC13 1735, 1599 cm"1; M.S. (M+), og ethyl-5-(2-thenoyl)-1,2- MeOH dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, ^max 265, 328 nm 30 (ε 7580, 17880). Patentkrav .
3. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (dl)- eller (1)-5-(2- furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a3pyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte af den almene formel DK 152653B R\_ r1—I 1 i 1 r-oOR2 R N_ i—i!\ . i 0. eller k v y \ Λ, /k/ COOR2 i- x S 51 T 0 (Åf) (B !) hvori X betegner oxygen eller svovl, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, methyl, 2 chlor eller brom, og R er en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en farmaceutisk acceptabel saltrest, kendetegnet 5 ved, at en fri syre af (l)-form eller som (d,l)-blanding, og med den almane formel -_1 x-- - R x R ^ i Ji COOH [j j \ Il I ^ ^V"’ eller k^ y) \ COOH ίί I ir
4. 0 I- & I__ (A) (B) hvori X, R og R^ har ovennævnte betydning forestres til dannelse af nævnte alkylestre eller omsættes med en base til dannelse af nævnte salte af formlen (A') eller (B1). 10