FI74710B - Foerfarande foer framstaellning av nya pyridin-tiometyl-cefalosporinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya pyridin-tiometyl-cefalosporinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74710B FI74710B FI823917A FI823917A FI74710B FI 74710 B FI74710 B FI 74710B FI 823917 A FI823917 A FI 823917A FI 823917 A FI823917 A FI 823917A FI 74710 B FI74710 B FI 74710B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- pyridine
- acid
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Carbon Steel Or Casting Steel Manufacturing (AREA)
Description
1 7471 0
Menetelmä uusien pyridiini-tiometyyli-kefalosporiinijohdan naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya pyridin-tiometyl-cefalosporinderivat
Keksintö kohdistuu kefalosporiinijohdannaisten valmistusmenetelmään, esittäen nimenomaan lääkinnällisesti merkittäviä ominaisuuksia mainituista johdannaisista, jotka ovat uusia kemiallisia tuotteita.
5 Erityisesti keksintö liittyy uusien asemassa 3 pyridiinitiome-tyyliryhmällä substituoitujen kefalosporiinien valmistukseen.
Belgialainen patentti 866 038 esittelee seuraavaa yleiskaavaa vastaavan kefalosporiinisulfoksidi ja -sulfonisarjän: R.
N-n-C-CO-NH-- aXT7XJ-‘ »
R^HN s >)R2 Q/ J
coor3 X = SO, S02.
10 Aita tarkoittavina radikaaleina patentti mainitsee erityisesti CI^SRg-ryhmiä, joissa voi olla pyridyyli, mahdollisesti substituoituna.
Kaavan (I) mukaisia kefalosporiineja pidetään yleisesti ottaen hyvin voimakasta bakteerivaikutusta omaavina, niin gram+ kuin 15 gram- -bakteereita vastaan ja ne ovat myös hyvin tehokkaita pe-nisillinaasia muodostavien stafylokokkien vastustajia.
2
7471 O
Toisaalta Saksan Liittotasavallan patenttihakemus 2 921 332 esittelee kefalosporiiniryhmän, jonka yleiskaava on:
R—ji-S-*0-·*--‘W
\L» Λ-ν·”4"
• COOH
Rb jossa Y erityisesti voi olla I J] iH3 Nämä kefalosporiinit esitellään laajaspektrisinä antibioottei-5 na.
Keksinnön kohteena ovat uudet kefalosporiinit, jotka omaavat edellä mainittujen patenttien käsittelemistä yhdisteistä kokonaan eroavan bakteeriprofiilin. Keksinnön yhdisteillä on näet huomattava vaikutus suolistobakteereihin, Q-laktamaaseja tuotit) tavat yhdisteet mukaanluettuina, hyvä vaikutus Pseudomonas'iin ja heikko vaikutus stafylokokkeihin.
Aikaansaadut uudet kefalosporiinit vastaavat seuraavaa yleiskaavaa: 0 ° i ά—-cooH X® • COCA . © R2 ' ______ .. a3
7471 O
3 jossa: merkitsee vetyä tai metyyliryhmää, R2 merkitsee metyyliryhmää, tai vielä: 5 ja Rj yhdessä huomioonotettuina merkitsevät 1,3 propyleeni- ryhmää, R3 merkitsee alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkenyyli- ryhmää tai alempaa alkynyyliryhmää, tai vielä CH2COO-Alk-ryhmää (Alk merkiten alempaa alkyyliryhmää) 10 R4 tarkoittaa H tai OH vapaassa asemassa pyridiiniren- kaassa, tiometyyliryhmän rikkiatomin ollessa orto-tai para-asemassa pyridiinirenkaan typpeen nähden, A on vety, Χθ on farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai 15 orgaanisen hapon anioni kuten kloridi, bromidi, ase- taatti, trifluoriasetaatti, formiaatti,...
Tietyissä olosuhteissa on myöskin mahdollista muuttaa kvater-nääristä ammoniumia suolaksi kefeemi-ytimen kantaman karboksyy-liryhmän vaikutuksesta. Tässä tapauksessa Χθ ei ole olemassa. 20 Nämä sisäiset suolat muodostavat olennaisen osan keksinnöstä.
Hakemuksessa: - Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa jopa 4 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä alifaattista hiilive-tyradikaalia.
25 - Termi "alempi alkenyyli" tarkoittaa jopa 4 hiili- atomia sisältävää kaksoissidoksellista alifaattista hiilivetyradikaalia.
- Termi "alempi alkynyyli" tarkoittaa jopa 4 hiili-atomia sisältävää kolmoissidoksellista alifaattista 30 hiilivetyradikaalia.
Keksintö kohdistuu nimenomaan kaavaa III vastaaviin yhdisteisiin, valittu seuraavien joukosta: 4
7471 O
- 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-propyy-lioksi-imino)asetamidö]-3-(N-allyyli-2-pyridiniotio-metyyli)-3-kefeemi-l-S-oksidi-4-karboksyylihapon farmaseuttisesti hyväksyttävä, epäorgaaninen tai 5 orgaaninen syn-isomeerin kvaternäärinen suola, kaa valla
vXX^oh.--,—A
s J_LA-^-s—1w
0 ® COOH CH
» ' z CH_-C-COOH CH
J . (I
«3 OT2 ja mainitun suolan amiiniryhmän mahdollisesta sali-fikaatiosta syntyneet tuotteet, - ja edellä olevan hapon syn-isomeerin sisäinen kva- 10 ternäärinen suola, sanotun tuotteen kaavan ollessa:
VyS * TJ - I C-CO-NH--/ ^
Jl 0 Te ®· CH.-C-C00H °®° ?®2 '<*. ? J CHj ja tuotteet, jotka on saatu sanotun sisäisen suolan aminoryhmän mahdollisesta salitikaatiosta.
Keksintö kohdistuu erikoisemmin 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-(2-karboksi-2-propyylioksi-imino)asetamido]-3-(N-allyyli-2-15 pyridiniotiometyyli)-3-kefeemi-l-S-oksidi-4-karboksyylin hapon syn-isomeerin trifluoroasetaattiin tai sitten sanotun hapon kloorihydraatin bromidiin taikka sanotun hapon kloorihydraatin kloridiin.
5 7471 0
Keksintö kohdistuu kaavaa III vastaavien yhdisteiden valmistusmenetelmiin: v-[—
X---CHjBr + ^ C-COOH
0 | ^3 N CH3 coo— c —ch3 0-c-cooc-ch3 «3 R CH3 (XV) (V) Tr TriCyle
TrNH _ ΪΧ-. j
C-C-NH--f 'S
? ·1 -** ^J~CH2Br O-C-COOC-CH- T ,3 2 i2. CB, CH3 (VI) rt* rt-“
fT * «VS
R3 (VII) R3 [I_I] O f ^ 'b-C-NH-j-|/SK ^7*4 ? ?i iH3 i—
o-c-cooc-cKj T * KU
Λ Ch3 ch3 |V
(Vili) cooc-ch3 r3 CH3 Φ
H
-(III) 7471 0
Ensimmäinen vaihe käsittää 7-amino-3-bromometyyli-3-kefeemi-l- S-oksidi-tert-butyylikarboksylaatin (IV) asyloimisen hapon (V) avulla. Ennen kuin asyloimisreaktio tapahtuu, on suotavaa, että hapon (V) aminoryhmää substituoidaan jälkeenpäin helposti pois-5 tettavalla suojausryhmällä. Voidaan käyttää tavallisesti orgaanisten synteesien yhteydessä amiinien suojaukseksi käytettäviä ryhmiä, erityisesti trityyliryhmää. Asyloimisreaktion tapahtuessa on tarpeellista ryhtyä yhdisteen (V) karboksyyliryhmän aktivoimiseen, mieluimmin anhydridiksi muuttaen jonkun karbodi-10 imidin, tavallisesti disykloheksyylikarbodi-imidin, avulla.
Aktivoimisreaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuotti-messa kuten tetrahydrofuraanissa noin 0 ja 50°C välisessä lämpötilassa ja mieluimmin huoneenlämmössä. Aktivointireaktiota edistetään mahdollisesti lisäämällä jotakin sellaista hydrok-15 syylijohdannaista kuin 1-hydroksibentsotriatsolia.
Näin saatu asylaatioreagenssiliuos, josta muodostunut disyklo-heksyyliurea on poistettu suodattamalla, lisätään yhdisteen (IV) liuokseen sellaisessa polaarisessa, aproottisessa liuotti-messa kuin dimetyyliformamidissa. Reagenssien lisääminen voi 20 myös tapahtua päinvastaisessa järjestyksessä.
Typelle substituentin R3 tuovan tai mahdollisesti renkaassa Railia substituoidun pyridiini-2-tionin tai pyridiini-4-tionin (VII) vaikutuksesta yhdisteeseen (VI) saadaan yhdiste (VIII) kvaternäärisen ammoniumbromidin muotoisena.
25 Reaktio tapahtuu sopivassa polaarisessa, aproottisessa liuotti-messa kuten dimetyyliformamidissa tai N,N-dimetyyliasetamidissa 0° ja 50°C välisessä lämpötilassa mieluimmin huoneenlämmössä.
Tuote (VIII) eristetään saostamalla, lisätään liuotinta, kuten isopropyylieetteriä, jossa tuote on huonosti liukenevaa, puh-30 distetaan tavallisin menetelmin ja varsinkin piidioksidigeeli-kromatografiällä.
7
7471 O
Tapahtumasarja, joka mahdollistaa bromijohdannaisen (IV) muuttumisen yhdisteeksi (VIII), voidaan myös toteuttaa päinvastaisessa järjestyksessä: bromijohdannaisen (IV) substituoiminen tionilla (VII), jota seuraa typen asyloiminen hapolla (V).
5 Lopuksi, jotta päädyttäisiin yhdisteisiin (III), amiinia suo-jaavat ryhmät sekä karboksyyliryhmät eliminoidaan samanaikaisesti tunnetulla menetelmällä, erityisesti hydrolyysillä happamassa ympäristössä käyttäen orgaanista happoa kuten muurahaishappoa tai trifluorietikkahappoa.
10 Mitä tässä menetelmässä käytettyihin raaka-aineisiin tulee, yhdisteet (IV) ja yhdisteet (V) niin kuin myös niiden johdannaiset, joissa amiiniryhmä on suojausryhmän sitoma, ovat tunnetut.
Pyridiinitionit (VII) voidaan valmistaa vastaavista bromopyri-diineistä lähtien seuraavan kaavan mukaan:
fS
R, R, (VII) 3 3 15 Tässä esitettyä pyridiini-2-tionin valmistuskaavaa sovelletaan myös pyridiini-4-tionin valmistukseen 4-bromopyridiineistä lähtien.
Ensimmäinen vaihe käsittää mahdollisesti substituoidun bromopy-ridiinin kvaternisoinnin bromidin R^Br vaikutuksesta. Tavalli-20 sesti reaktio tapahtuu kuumentamalla reagensseja refluksoiden.
Vesiliuoksessa olevan kaliumvetysulfidin vaikutus näin saatuun kvaternääriseen johdannaiseen johtaa pyridiinitioniin (VII).
7471 O
8
Keksinnön mukaiset yhdisteet (III) voidaan myös valmistaa 7-formyyliaminokefalosporaanihaposta lähtien alla olevan reaktio-kaavan mukaan: g β g OHC-N—,-S* (VII) ^ OHO-H— -|^Sv. "Λ <“> o (x) ij fcooH Jm»
(XI) I
0 *3 f R 0 H Λ f n OHC-N . X^^sHCl, H Νη-f ^ ^"N<f 4 ^rvr:^, COOT * bOOT J1· (XII) 3 (XIII) i *3
H
Tr-N 0 N ^c-CO—NH-1-^ »h “3 J-] C-C-COOC—CH3 0 I * Φ z θ R2 ch3 *3
Tr = trityyli (xlv) 5 Z = epäorgaaninen anioni
Ensimmäisessä vaiheessa pyridiinitionin (VII) annetaan vaikuttaa 7-formyyliaminokefalosporaanihappoon tai mieluummin tämän alkalisuolaan. Menettely tapahtuu vesiliuoksessa natriumjodidin läsnäollessa, 40 ja 80°C välisessä lämpötilassa. Silloin tuote 10 (X) eristetään pyridiniumjodidin sekä mahdollisesti alkalisuo- lan muotoisena.
7471 O
9
Seuraavaa vaihetta varten karboksyylinen happoryhmä vapautetaan hapon, kuten kloorivetyhapon vaikutuksella, jonka jälkeen pyri-diniumjodidi muutetaan stabiliteettisyistä kloridiksi johtamalla se ioninvaihtokolonnin läpi.
5 Tuote (X) muutetaan kaavaa (XI) vastaavaksi sulfoksidiksi vetyperoksidilla tai perhapolla kuten metaklooriperbentsoehapolla. Sulfoksidi (XI) muutetaan siis esteriksi (XII), jossa Y merkitsee myöhemmin helposti poistettavaa ryhmää kuten difenyylime-tyyli-tert-butyyli- tai trimetyylisilyyliryhmää.
10 Yhdiste (XII) deformyloidaan nitroamiinissa, esimerkiksi meta-nolissa tionyylikloridin vaikutuksesta. 7-aminoyhdiste eristetään kloorihydraatin muotoisena (XIII). Tämä viimeinen asyloi-daan typessä seuraavan kaavan mukaisen hapon kloridia käyttäen:
Tr-NH
[l Tr trityle * ^ C-COOH CHj N — O — C-COOC — CH-i i 3 *2 «3
Asyloimisreaktio tapahtuu sellaisessa liuottimessa kuin mety-15 leenikloridissa dimetyylianiliinin läsnäollessa. Näin saadaan suojattua kefalosporiinia (XIV), joka voimakkaasti happamassa ympäristössä käsiteltynä johtaa keksinnön mukaisiin yhdisteisiin (III). Suojauksen poistamisen suoritukseen voidaan käyttää erityisesti kloorivetyhappo-muurahaishapposeosta tai myös tri-20 fluorietikkahappoa.
7471 0 10
Yhdisteet (III) voidaan myös valmistaa C-kefalosporiinista lähtien seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
S
H2N-CH-(CH2)3-CO-NH—-{ > COOH CHjO-CO-CH3 1 *
(XV) ixXJH
(H) JS
A-N-CH-(CH2>3-CO-MH—-p > VII
COOH -„ J-CJ^O-CO-CHj *
(XVI) COOH
(H) S A
A-N-CH-(CH2)3 -CO-NH —I-p η 4 ^ 0J-θ iooH * e 2 (xvii) r3
.S
HC1, NH_—-f >
* yJ--V-(J
COOH 1 ® 2 (XVIII) C00H R3 %
Hd, m2-|-Γ^'Ί —. θ COOH , e ζ® R3 (XIX) 3 $ HOI, HHj-j-^,\ —» o>—^y-^5'-t ί
Toov 1¾ * (XIII) R3 -> (XIV) -> (III) 7471 0 11
Ensimmäinen vaihe muodostuu siitä, että C-kefalosporiinin primääristä amiiniryhmää estetään reagoimasta A-suojausryhmällä, tunnetun menetelmän mukaan.
Käytettävien suojausryhmien piiristä voidaan mainita ftalidyy-5 liryhmä tai etoksikarbonyyliryhmä. Yhdisteestä (XVI) lähtien saadaan kvaternääristä yhdistettä (XVII) pyridiinitionin (VII) vaikutuksesta. Prosessi tapahtuu vesiliuoksessa natriumjodidin ja natriumbikarbonaatin läsnäollessa, minkä tarkoituksena on suolanmuodostus lähtöaineen karboksyyliryhmien kanssa.
10 Sitten katkaistaan yhdisteen (XVII) asyyliketju. Kun yhdisteen (XVII) karboksyyliryhmien reaktiokyky on estetty esimerkiksi trimetyylisilyyliesterin muodostamisella, asyyliketjun katkaisu suoritetaan fosforipentakloridilla alkoholissa, kuten metano-lissa tai diolissa, kuten 2,3-butaanidiolissa. Näin eristetään 15 yhdiste (XVIII) primäärin amiinin kloorihydraatin ja pyridi-niumkloridin muodossa (X = Cl ).
Yhdiste (XVIII) muutetaan vastaavaksi sulfoksidijohdannaiseksi (XIX) orgaanisen perhapon kuten metakloroperbentsoehapon avulla happamassa ympäristössä.
20 Happo (XIX) esteröidään esteriksi (XIII) labiilin ryhmän kuten difenyylimetyyli- tai tertiäärisen butyyliryhmän avulla, tai suojataan trimetyylisilyyliryhmällä.
Yhdisteestä (XIII) lähtien päädytään yhdisteisiin (III) kahdessa vaiheessa kuten edellä esitetään.
25 Yhdisteet (XII), (XIII) ja (XIX) ovat uusia ja ovat keksinnön menetelmän avaintekijät. Ne voidaan uudelleen ryhmittää seuraa-vaan yleiskaavaan: 7471 0 12 "jaiu-qf ,.
coou · ® z
(XXI) J
jossa R^, R^ ja Z ovat sellaisia kuin ne ylempänä on määritelty, U on vety tai hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä helposti eliminoitava ryhmä ja W merkitsee vetyä tai formyyliryhmää. Ylempänä olevat yhdisteet (XXI), niin kuin myös niiden mahdol-5 liset happoadditio- tai mineraalisuolat, edustavat keksinnön yhtä toteutusta.
Kaavan (XXI) yhdisteet, jossa U, R4 ja W ovat vety, R3 on al-lyyli ja Z on kloori, ja sen kloorihydraatti, niin kuin myös yhdistettä (XXI), jossa U ja R^ ovat vety, W on formyyli, R^ on 10 allyyli ja Z on kloori, ovat edullisia välituotteita.
Seuraavat esimerkit mahdollistavat keksinnön ulottuvuuden paremman ymmärtämisen.
13 7471 0
Niin kuin on tavallista tässä yhdisteryhmässä, keksinnön mukaisilla tuotteilla ei ole selvää sulamispistettä, vaan ainoastaan hajoamispisteitä, jotka eivät tee mahdolliseksi tuotteiden karak-t eri soint ia.
5 Tuotteet karakterisoidaan siis niiden ydinmagneettisen värähtely- spektrin avulla, 60Hz:illä, sisäisen vertailuaineen ollessa heksametyylidisi 1 oksaani.
Käytetään seuraavia lyhenteitä: - S : singletti - D : dubletti -T : tripletti - Q : kvadrupletti - D:n D : dubletin dubletti - S.e. : laajennettu singletti ^ - M : multipletti - AB : AB-järjestelmä - J merkitsee kytkeyt imi svakiota 1·® Sitäpaitsi, jokaisen tapauksen kohdalla on suoritettu alkuainei den mikroanalyysit, niiden ollessa annettujen kaavojen kanssa yhtäpitäviä.
ESIMERKKI 1 7- Γ2 (2-amino-4-tiatsolyyli) -2- (2-karboksi-2-propyylioksi-imi.no) asetamido]-3-(2-N-allyylipyridiniotiometyyli)-3-kefeemi-l-S-ok-sidi-4-karboksyylihapon trifluoriasetaatin syn-isomeeri (CM >5 40874) _______ (111) R2 = R2 = CH3 ; R3 = -CH2CH = CH2j = H; A = H; X = cf3coo" a) N-a 11yy1ipyridiini-2-tioni 7471 0
H
5 g 2-bromopyridiinin ja 4,2 g allyylibromiidin seosta kuumennetaan ja pidetään 2 h ja 30 min 70°C lämpötilassa. 10 ml aset-tonia lisätään, N-allyyli 2-bromopyridiinikiteitä sentrifugoi-daan ja pestään asetonilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuiva-5 tetaan.
Kaliumrikkivetyliuos valmistetaan antamalla rikkivedyn virrata liuokseen, joka koostuu 2,6 g:sta kaliumia 40 ml:ssa vettä, kunnes fenolif tai eiini tulee värittömäksi. Silloin lisätään 2 g edellä saatua tuotetta ja seosta ravistetaan 15 min 20°C:n LO lämpötilassa. Uutetaan kolme kertaa 50 ml :11a metyleenikloridia, liuos kuivatetaan magnesiumsulfaatin yllä ja liuotin haihdutetaan kuiviin.
Näin saadaan 1 g N-allyy1ipyridiini-2-tionia keltaisen öljyn muodossa .
L5 b) 7- 11 zl2i£iiyYiiami_no;4-t ia£sol^yl ΐ2~2M 2-^-but ok sijcarbonyy 1 i - ^zE£2EXZli2!i££zi!]}i!122a££££:5?iiiäz2zb£2!!?25?£iXXliz:?z!£i:i.££!!?iziz§z ok sidi -4;tert-butyyl^karboksylaatin_syn-isomeeri^ (VI) Rχ = R2 = CH3 5 g:n 7-amino-3-bromometyy1i-3-kefeemi-1-S-oksidi-4-tert-butyy1i-Iq karboksylaatin kloorihydraatin ja 90 ml:n metyleenikloridin liuokseen lisätään 1,72 ml trietyy1iamiinia, 7,57 g 2-(2-trityy1i-amino-4-t iät solyy1i)-2-(2-t-butoksikarbonyy1i-2-propyy1ioksi -iminoetikkahappoa, 2,84 g disykloheksyy1ikarbodi-imidia ja 0,1 g hydroksibentsotriatsoi ia. Seosta ravistellaan 15 h huoneen->5 lämmössä, jonka jälkeen muodostunut disykloheksyy1iurea suoda-t etaan.
Liuottimen haihduttua jäännös kromatografioidaan piidioksidi-geelikolonnia käyttäen (250 g). Eluoitaessa heksaani-etyy1iase-taa11iseoksei la 50-50 (til./til.) saadaan 4,3 g toivottua ainetta.
15 7 4 7 1 n N MR spektri u 1H 8,70 ppm (NH-Trit, S) - 1H 8,07 ppm (NH-CO, D, J = 9 H ) - 15 H 7,25 ppm (H Trit, S) * 1 H 6,72 ppm (H tiatsoli, S) - 1 H 5,88 ppm (H?, D:n D, J χ =9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1 H 4,96 ppm 5 (H6, D, J = 4 Hz) - 2 H 4,50 ppm (CH2Br, AB, JAB = 12 Hz) - 2 H 3,77 ppm (CH0 2:ssa laaj. S 9 H 1,45 ppm (-C-CH0, S) ±_ i CHj CH, CH,
1 d t «J
- 6 H 1,37 ppm (-C-, S) - 9 H 1,27 ppm (-C—CH«, S).
.L i ««ji CHj CH3 £!_2=l2ii2=trityxliamino-4=tiät solmii2;:2zX2-tzbutoksikarbonY£l_i- 2zE£2EX^il2!s£iii2}iii2l£££läEiä2Lz5zl2ziiza:llxxliEXiiH[ii2zt * 2!?e\yy 1 i ) 10 -3zk e f eemi_Z 1Z S-ok si d2Z4~t zbu karboksylaatin^ bromidin syn-isomeeri
(Vili) Rx = R2 = CH3i R3 = CH2-CH = CH^ R^ = H
0,7 g edellisessä kohdassa saadun bromijohdannaisen ja 0,14 g N-allyylipyridiini-2-tionin seosta 4 ml:ssa N,N-dimetyy-liasetamidia pidetään kolme tuntia 20°C lämpötilassa. Saoste-15 taan lisäämällä isopropyylieetteriä, kiinteä aine sentrifugoi-daan ja pestään isopropyy1ieetteri 1lä. Kiinteä aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään metyleenikloridia ja kromatograf i -oidaan käyttäen 20 g:n piidioksidigeelikolonnia.
Eluoimalla metyleenikloridi-metanoli seoksella 90-10 (til./til.) 20 saadaan 0,65 g toivottua tuotetta.
d) r_CM_40_874 0,57 g ylempänä saadun suojatun tuotteen liuosta pidetään 45 min 20°C lämpötilassa 6 mltssa trifluorietikkahappoa. Liuos 7471 0 16 konsentroidaan tyhjiössä 3 ml :n tilavuuteen ja saostetaan lisäämällä eetteriä. Kiinteä aine sentrifugoidaan ja kuivatetaan.
Näin saadaan 0,39 g toivottua tuotetta.
N MR spektri 5 1 H 9,05 ppm (H^, pyridiini, D, J = 5 Hz) - 1 H 8,50 ppm NHCO, D, J = 9 Hz) - T H 8,35 ppm (H^, pyridiini, M) - 1 H 8,20 ppm (H^ * pyridiini, D, J = 7 Hz) - 1 H 7,95 ppm (H,., pyridiini, M) - A H 7-10 ppm (2 COOH, NH2) - 1 H 6,82 ppm (H tiät soli, S) - 2 H 6,0 ppm (H? ja CH=, H) - 5 H 5,0-5,6 ppm (CH2N+, CH2=
10 ja H6, M) - 1 H 4,5 ppm (CH2S, AB:n A, JAfi * 13 Hz) -“l H
4,32 ppm (CH2S, AB:n B, JAB”= 13 Hz) - 1 H 4,0 ppm (CH2S—► 0, AB:n A, JAg ” 17 Hz) - 1 H 3,8 ppm (CH2S—fO, AB:n B, JAg = 17 Hz) - 6 H 1,45 ppm (—C—CH , S).
i Λ CHg ESIMERKKI 2 15 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-propyylioksi-imino) asetamido]-3-(2-N-allyylipyridinio-t iometyyli)-3-kef eemi-l-S-oksidi-4-karboksyylihapon bromidin syn-isomeerin kloorihydraatti♦ (CM 40 874 b) 9.3 g le) esimerkissä saatua suojattua yhdistettä liuotetaan 20 55 mitään 99% muurahaishappoa, jonka jälkeen lisätään tipoittain 3.3 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja pidetään 1 tunti 25°C:ssa ravistellen. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään 25 ml :11a 50% muurahaishappoa. Suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin huoneenlämpötilassa. Jäännös liuotetaan jälleen 100 2-> mitään absoluuttista etanolia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Jäännös liuotetaan vielä kerran 50 mitään metanolia ja liuos kaadetaan ravistellen 300 mitään eetteriä. Saostuma sentrifugoidaan ja pestään eetterillä.
17
7471 O
Näin saadaan 6,5 g odotettua tuotetta, jota puhdistetaan liuottamalla se 50 ml :aan metanolia,liuosta kaadetaan ravistellen ja hitaasti 300 ml:aan eetteriä.
Sentrifugoinnin ja kuivattamisen jälkeen saadaan lopuksi 5 6,2 g CM AO 874 b.
NMR spektri 1 H 9,10 ppm (Hg, pyridiini, D, J = 6 Hz) - 1 H 8,80 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 1 H 8,35 ppm (H^, pyridiini, T, J = 8 Hz) - 1 H 8,22 ppm (H^ pyridiini, D, J = 8 Hz) - 1 H 7,94 ppm (Hg,
10 pyridiini, T, J * 6 Hz) - 1 H 7,00 ppm (H tiatsoli, S) - 2 H
6,00 ppm (H? ja -CH=, M) - 5 H 5-5,5 ppm (Hg, CH2N+, CH2=, M) - 2 H 4,45 ppm (CH2S, M) - 2 H 4,0 ppm (CH2s -*θ7 M) ESIMERKKI 3 7-Γ2- (2-amino-4-tiatsolyyli )-2-( 2-karboksi-2-propyylioksi-imi.no) 15 asetamido]-3-(2-N-allyylipyridiniotiometyyli)-3-kefeemi-l-S-oksi-di-karboksyylihapon syn-isomeerin sisäinen suola (CM 40 874 a).
0,3 g:aan esimerkissä 2 saatua CM 40 874 b-liuosta lisätään 0,7 g ioninvaihtohartsiä Amberlite IRA 400 asetaattimuodossa ja ravistellaan 35 min huoneenlämpötilassa. Suodatetaan hartsi, 20 joka pestään vedellä. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin huoneenlämpötilassa. Jäännös kerätään 10 ml:aan etanolia, haihdutetaan tyhjössä kuiviin tavanmukaisessa lämpötilassa. Jäännös kerätään eetteriin ja kiinteä aine sentrifugoidaan. Kuivaamisen jälkeen saadaan 0,210 g toivottua sisäistä suolaa.
25 NMR spektri 1 H 8,5 ppm (NHCO, D, J * 9 Hz) - 1 H 8,0 ppm (Hg pyridiini, D, J = 6 Hz) - 1 H 7,45 ppm (H^ pyridiini, D, J e 8 Hz) -
7471 O
18 1 H 7,30 ppm (H^ pyridiini, M) - 2 H 7,25 ppm (NH2; laaj . S) - 2 H 6,80 ppm (H tiatsoli, + H,- pyridiini, M) - 1 H 6,00 ppm (H? ja -CH =, M) - 7 H 5,10 ppm (Hg, CH2N+, CH2S-, CH2=, M) -1 H*4,25 ppm (CH2S—>0, AB:n A, JAg = T7 Hz) - 1 H 3780 ppm
CH
5 (CH9S—»O, AB :n B, J R = 17 Hz) - 6 H 1,45 ppm (— — , S).
- vCH3 ESIMERKIT 4-9
Menetellään samoin kuin le)esimerkissä - b)esimerkin bromijoh-dannaisesta lähtien - käytetyn pyridiinitionin luonnetta muunnel-1 en.
10 Poistamalla sen jälkeen näin saatujen tuotteiden suojaus, niin kuin Id)esimerkissä on määrätty - saadaan eri 111-yhdisteet, joita on koottuu taulukkoon 1.
Taulukossa ilmaistaan, paitsi saatujen 111-tuotteiden rakenteet ja ominaisuudet, myös bromijohdannaisen ja tionin välisen 15 substituutioreaktion kokeelliset olosuhteet (lämpötila ja kestoaika), jotka vaihtuvat käytettyjen reagenssien mukaan.
ESIMERKKI 10 7-Q-(2-amino-4-t iatsolyyli)-2-(1-karbok si-1-syklobutyy1ioksi-imino )aset amido] -3-(2-N-allyylipyridinioti omet yy 1 i) -3-kefeemi-20 l-S-oksidi-4-karboksyylihapon trifluoriasetaatin syn-isomeeri (III ) R1 + R2 * (CH2)3 ; R3= -CH2— CH = CH2 j R = H j A = H j X" = CF3COO" a ) 7i^.2-^22tri_t^yyl^iamno-4i;t ia tsolyy 10-2-^1-t-but ok sika rbonyy^-iilksyklobut^lioksi;imino2asetamid^-3-brom°met^l i -3-kef eemi -25 I=S:oksidi.=4zt-but^l ikarb ok salaatin s^n-i someeri.
7471 O
19
Liuokseen, joka sisältää 4,4 g 7-amino-3-bromometyyli-3-kefeemi- 1-S-oksidi-4-t-butyy1 ikärboksylaatin kloorihydraattia 70 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia lisätään typpi-ilmakehässä 1,5 ml trietyy1iamiinia, 5.1 g 2-(2-trityy1iamino-4-tiätsolyyli)-2-5 (l-t-butoksikarbonyyli-l-syklobutyylioksi-imino)et ikkahapon syn-isomeeria, 2,4 g disyk1oheksyy1ikarbodi-imidia ja 0,1 g 1-hydroksibentsotriatsoi ia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen muodostunut disykloheksyy1iurea suodatetaan ja liuos konsentroidaan tyhjössä 20 ml :n tilavuuteen.
1° Kromatografoidaan piidioksidigeelikolonni1 la (150 g).
Eluoimalla 40-60 (til./til.) etyy1iheksaaniasetaattiseoksen kanssa saadaan, liuottimen haihduttua, 4,8 g toivottua tuotetta.
NMR spektri 1 H 7,90 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 15 H 7,26 ppm (H aromaattinen, 15 S) - 1 H 6,97 ppm (NH-trityy1i, laaj. S) - 1 H 6,65 ppm (H tiatsoli,
S) - 1 H 6,18 ppm (H?, D:n D, J χ » 9 Hz), J2 = 4,5 Hz) - 2 H
3,4 ppm (CH2S—>0, laaj. S) - 6 H 1,5-2,6 ppm (sykiobutyy1i,
CH
M) - 9 H 1,46 ppm |— , S) - 9 H 1,36 ppm COOC-CH0 CH- I _3 |-1 I _3 CH, (J_L COOC-CH,, S).
- I - CH3 b ) ri tyyliamino-4-t iät soly^l i2-2-il-t^but oksi^ärbonyy^H- 20 l^syklobutyyl^oksi-imino2asetamidoJ_-32!2-N-a21 yy;l i£yricUni_£l ti °metyy1 i 2-3-kef eemi-t-butyyHkarboksylaat ui bronud in_syn-i so-meer^^__ Käyttäen 9a)esimerkin bromijohdannaista - ja samoin menetellen kuin le)esimerkissä, saadaan N-allyy1ipyridiini 2-tionin kanssa 2^ toivottua tuotetta värittömän kiinteän aineen muodossa.
c) - CM 40 914
Edellä olevasta tuotteesta lähtien suoritetaan suojauksen poistaminen kuten Id)esimerkissä määrätään.
N MR spektri *74710 20 1 H 9,05 ppm (Hg pyridiini, D, J = 6 Hz) - 1 H 8,20 ppm (NH CO, D, J a g Hz) - 3 h 7,6-8,5 ppm (H^, H^, pyridiini, M) - 1 H 6,85 ppm (h t iät soii, S) - 2 H 6,0 ppm (H? ja = CH, 5 M) - 5 H 4,8-5,5 ppm (Ηβ, CH2 », CH2N+, M) - 2 H 4,40 ppm (CHgS, laaj. S) - 2 H 3,85 ppm (CH S—>0, laaj . S) - 6 H 1,5-
2,6 ppm ( pMK
ESIMERKIT 1 j-ι^
Tehdään kuten 10b)esimerkissä - 10a)esimerkin bromijohdannai-10 sesta lähtien - käytetyn pyridiinitionin luonnetta muunneltaessa.
Suorittamalla sen jälkeen suojauksen poistaminen niin kuin ld)esi~ merkissä määrätään, saadaan taulukkoon 2 kootut 1I1-yhdisteet.
ESIMERKKI H
7- [g-(2-amino-4-t iatsolyyli)-2-(1-karbonyyli-l-etyylioksi-imino)ase-15 tamid<3 -3-(2-N-allyylipyridiniot iometyyli)-3-kefeemi-l-S-oksidi-4-karboksyy1ihapon trifluoriasetaatin syn-isomeeri (111) Rj = H j R2 = CH3 R3 = CH3 ; = H j A = H ; x" = cf3coo"
Menetellään kuten 1)esimerkissä, mutta korvaamalla b)vaiheessa 20 2-(trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksikarbonyyli-2-pro- pyylioksi-imino)etikkahapon syn-isomeeri 2-(trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksikarbonyyli-l-etyylioksi-imino)-etik-kahapon syn-isomeerilla.
c) ja d)vaiheet tapahtuvat samalla tavalla toivottuun yhdistee-25 seen CM 40 800 johtaen.
NMR spektri 21
7471 O
1 H 9,0 ppm (Hg pyridiini, M) - 0,4 H 8,65 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 0,6 H 8,60 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 1 H 8,32 ppm (H^ pyridiini, M) - 1 H 8,10 ppm (H^ pyridiini, D, J = 6 Hz) -5 1 H 7,80 ppm (Hj. pyridiini, M) - 4 H 7,20 ppm (NH2, 2 COOH,
laaj. S) - 0,6 H 6,82 ppm (H tiatsoli, S) - 0,4 H“6,80 ppm (H
tiatsoli, S) - 1 H 5,92 ppm (H^, D:n D, Jj = 9 Hz, J 2 — ^ Hz) - 1 H 5,0 ppm (Hg, M) - 1 H 4,60 ppm (CH, M) - 1 H 4,50 ppm
CH
(CH2S, D, J = 12 Hz) - 1 H 4,35 ppm (CH2S, D, J = 12 Hz) -10 3 H 4,20 ppm (CH^N* -, S) - 1 H 4,0 ppm (CH2S—>0, D, J = 17 Hz) - 1 H 3,87 ppm (CH2S—»O, D, J = 17 Hz) - 3 H 1,4 ppm (CH , M).
chj NH - CO-ryhmän ja tiatsolin aiheuttama protonisignaalin kahdentuminen osoittaa, että CM 40 800 on kahden diastereo-isomeerin seoksen muodossa, jotka aiheutuvat epäsynmetrisen hiilen olemas-15 saolosta oksimin substituentissa.
ESIMERKKI 15 7- r2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-propyylioksi-imino) asetamidcfl -3-(2-N-allyylipyridiniotiometyyli)-3-kefeemi-l-S-oksidi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin trifluoriasetaatti 20 (CM 40 874) a ) 3-_(^-N-a l^l_yy l^py r i_d i_ni£t i_omet^y e f e emi_- 4-kal^i^umkarboksYlaat in_2£didi 5,1 g natriumjodidia ja 25 ml vettä sisältävään liuokseen lisätään 17 g kefalosporaanisen 7-formyy1iaminohapon kaliumsuolaa 25 ja 12,7 g N-allyylipyridiini-2-tionia.
7471 O
22
Sekoitetaan 4 tuntia 60°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen liuos kaadetaan 1,7 1:aan asetonia, saostuma sentrifugoidaan ja huuhdotaan asetonilla ja sen jälkeen eetterillä. Kuivatetaan tyhjössä.
b ) 3M 2-N-a 1 l_yyl^py r^di n i ot i_ome t^yl i_2~7-f ormyyl_i_anuno-3-k e f eemi -5 4-karboksyy2ih§.E2n_kio£idi 20 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 100 mitään vettä ja tehdään happamaksi 2N-k1oorivetyhapolla kunnes pH on 1,5. Kevyen saostuman nestefaasi erotetaan ja kaadetaan ioninvaihtokolonni in käyttäen Amberlite IRA 68-hartsia kloorihydraatin muodossa.
10 Eluoidaan vedellä. Vesi haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kerätään absoluuttiseen etanoliin. Haihdutetaan uudelleen kuiviin ja jäännös kerätään eetteriin. Kiinteä aine sentrifugoidaan ja kuivatetaan tyhjössä.
NMR spektri 15 2 H 9.10 ppm (Hg* pyridiini, NH CO, M) - 1 H 8,45 ppm (H^’pyri- diini, TD) - 2 H 8,10 ppm (H-CO-N, H^' pyridiini, M) - 1 H 7,95 ppm (Η(-' pyridiini, TD) - 1 H 6,00 ppm (CH=, M) - 1 H 5,70 ppm (H?, M) - 5 H 4,95-5,40 ppm (Hg, CHgN® ja =CH2, M) - 2 H 4,45 ppm (CH2S 3:ssa, AB, JAfi = 13 ΗζΓ- 2 H 3,6$ ppm 20 (CH2S rengas, AB, JAg = 17 Hz).
c ) i^0?i![!2l3-kef eemi - 1- S^-oksidi-4-karboksyy211liE2il_lSl2£i4i 6 g b):ssä saatua tuotetta liuotetaan 30 ml:ssa muurahaishappoa. 30 ml metanolia lisätään ja liuos jäähdytetään 5°C:een. Lisä-25 tään 5 min kuluessa 2,7 g metaklooriperbentsoehappoa. Annetaan lämpötilan nousta 20°C:een ja sekoitetaan 30 min ajan tässä lämpöt ilassa.
Liukenematon suodatetaan ja saatu liuos kaadetaan 600 ml:aan eetteriä. Kiinteä aine sentrifugoidaan, huuhdotaan eetterillä 30 ja kuivataan tyhjössä.
N MR spektri 23
7471 O
1 H 8,96 ppm (H^' pyridiini, D, J = 6 Hz) - 2 H 8,30 ppm (H^,1 pyridiini, NH CO, M) - 2 H 8,10 ppm (H^' pyridiini, H-CO-N-, M) - 1 H 7,80 ppm (Hg* pyridiini, TD, J = 6 Hz) - 1 H 6,0 ppm 5 (CH=, M) - 1 H 5,90 ppm (H?, M) - 5 H 5,0-5,50 ppm (CH2N®, CH2=, H6, M) - 2 H 4,45 ppm (CH2S, AB, JΑβ = 13 Hz) - 2 H 3755 ppm~ (CH2S—^O, AB, JAB = 17 Hz).
! d) 3-X2-N-al_lLyyli_pYridi_ni£li90?£iyYli2l2;££E51YYli5.mi_no-32kefeemi_- l-S-°ksidi-4-di f enyyl imetyyl i^karboksylaat in_kloridi 10 4,5 g c):ssä saatua tuotetta liuotetaan 45 ml :aan vettä ja 130 ml di fenyy1idiatsometaani1iuosta lisätään metyleenikloridiin. Ravistetaan voimakkaasti ja 90 ml absoluuttista etanolia lisätään ja pH pidetään arvossa pH = 2 lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa.
15 45 minuutin kuluttua liuos on väritön. Orgaaninen kerros dekan- toidaan ja nestefaasi uutetaan uudelleen metyleenikloridin avulla. Orgaaniset uutteet kootaan ja tiivistetään kuiviin. Jäännös kerätään absoluuttiseen etanoliin ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Jäännös kerätään eetteriin, kiinteä aine sentrifugoidaan 20 ja kuivataan tyhjössä.
NMR spektri 1 H 9,10 ppm (Hg' pyridiini, D, J = 5 Hz) - 1 H 8,45 ppm (CO NH, D, J = 9 Hz), 1 H 8,20 ppm (H^’ pyridiini, T, J = 7 Hz)
- 1 H 8,10 ppm (H CO-, S) - 1 H 8,0 ppm (H ^ * pyridiini, D, J 25 =7 Hz) - 1 H 7,85 ppm (H^’ pyridiini, T deform.) - 10 H
7,30 ppm (H aromaattinen, M) - 1 H 6,85 ppm (COO CHC , S) - 2 H 6,0 ppm (H? + CH=, M) - 5 H 5-5,5 ppm (Hg, CH2N®, =CH2, M) - 2 H 4,45 ppm (CH2S, AB, JAB = 13 Hz) - 2 H 770 ppm (CH2S—>0, AB, JAB =T7 Hz).
24
7471 O
e ) 3 - ( 2-N-a 1^1 γγΐ i£y ridini ot i_omet γγ H 2-7-ami_no-3-kefeemi_-l-S-ok si_d i en l^^ka rb ok s^_la.a t i^n_k l^o r i_d i_n_k l^oo r i_h^d ra.a t i 3 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 10 ml:aan metanolia iner-tissä ilmakehässä. Liuos jäähdytetään 10°C:een ja viiden minuu-^ tin kuluessa lisätään 0,8 ml tionyy1 ikioridia, pitäen lämpötilan 20°C:een alapuolella.
Seosta sekoitetaan sitten 30 min 20°C:ssa ja kaadetaan 300 ml:aan eetteriä. Kiinteä aine sentrifugoidaan ja huuhdotaan eetterillä. Kuivataan tyhjössä fosforianhydridin yllä.
10 i) IzLZz. {2-t r i t γγΐ iamno^A^t iät soi γγΐΐ^ΐ ici^iiibu^ok si^ka rbonyy 1 i - ^lEIPEYYli^ksi-iminolasetami_doJ_-3;_(^-N-a 1.1 γγΐ i£yri_di_ni_ot i ometyy 1 i ) -3-k eemi_-2zS-°k s i d_i d i f en γγ H met YYii.karbok sYlaat i n_k1 ori di n_sγη-i_s omee r i_^ 2-(trityyliamino-4-t iatsolyyli)-2-(2-t-but oksikärbonyy1i-2-15 propyy1ioksi-imino)—etikkahapon syn-isomeerin kloridi.
3,4 g 2-(2-trityyliamino-4-t iatsolyyli) — 2—(2—t-but ok sikärbonyy1 i - 2-propyylioksi-imino)etikkahapon syn-isomeeria sekoitetaan typpi-ilmakehässä suspensioksi 20 ml:aan metyleenikloridia. 1,4 g fosforipentakloridia lisätään ja ravistetaan 30 min pitäen läm-20 pötilaa 0°C alapuolella. Liuos kaadetaan 200 ml:aan heksaania.
Kiinteä aine sentrifugoidaan ja kuivataan tyhjössä fosforian-hydridin yllä. Hapon kloridi käytetään sellaisenaan.
3,3 g e)kohdassa saatua johdannaista sekoitetaan typpikaasussa suspensioksi 30 ml:aan metyleenikloridia. Jäähdytetään 5°C:een 25 ja lisätään 1,7 ml dimetyy1iani1iinia ja sen jälkeen edellä saatu hapon kloridi antaen lämpötilan nousta 20°C:een. Tunnin ravistamisen jälkeen liuos pestään 30 ml :11a 0,5N-kloorivety-happoliuosta. Orgaaninen liuos kuivatetaan ja liuottimet tiivistetään tyhjiössä 10-15 ml :n tilavuuteen. Tämä liuos kaadetaan 30 150 ml:aan isopropyy1ieetteriä. Kiinteä aine sentrifugoidaan, huuhdotaan isopropyy1ieetteri 1lä ja kuivataan tyhjössä.
25
7471 O
Näin saatu raakatuote kromatografioidaan piidioksidigeelikolonnilla (120 g). Metyleenikloridi-metanoliseoksen 85-15 (til./til.) avulla eluoimalla saadaan toivottu tuote.
NMR spektri
5 1 H 9»05 ppm (H^1 pyridiini, D, J = 6 Hz) - 1 H 8,85 ppm (NH
Trit, laaj . S) - 2 H 8,25 ppm (H^1 pyridiini, NH CO, M) -
1 H 8,0 ppm (H^' pyridiini, D, J = 7 Hz) - 1 H 7,80 ppm (H^, pyridiini, TD) - 25 H 7.27 ppm (H aromaattinen, M) - 1 H 6,85 ppm (H tiät soli, S) - 1 H 6,75 ppm (COOCH^ , S) - 2 H
10 5,95 ppm (H? + CH=, M) - 5 H 5,0-5,5 ppm (CH2N®, CH2=, Hg, M) 2 H 4,45 ppm (CH2S, AB, JΑβ * 13 Hz) - 2 H T70 ppm (CH2S—>0, AB, JAB = 17 HzT- 6 H 1,40 ppm ((CH^-C-, 5) - 9 H 1730 ppm ^CH3 (-C<--- CHV S).
CH3 g) CM_40_874 15 1 g f)kohdassa saatua suojattua tuotetta liuotetaan 2 ml:aan anisolia ja jäähdytetään 5°C:een, ja sitten lisätään 10 ml tri-fluorietikkahappoa. Lämpötilan annetaan nousta 20°C:een ja liuosta pidetään 2 tuntia tässä lämpötilassa.
Tri fluorietikkahappo haihdutetaan tyhjössä ja tuote seostetaan 20 lisäämällä eetteriä. Tuote sentrifugoidaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
NMR spektri 1 H 9,05 ppm (Hg1 pyridiini, D, J = 5 Hz) - 1 H 8,50 ppm (NH CO, D, J = 9 Hz) - 1 H 8,35 ppm (H^' pyridiini, M) - 1 H 25 8,20 ppm (H^’ pyridiini, D, J * 7 Hz) - 1 H 7,95 ppm (H^* pyri diini, M)- 4 H 7-10 ppm (2 COOH, NH2) - 1 H 6,82 ppm (H tiat- 26
7471 O
soli, S) - 2 H 6,0 ppm (H? ja CH=, M) - 5 H 5,0-5,6 ppm (CH2N®, CH2= ja H6, M) - 1 H 4,5 ppm (CH2S, AB:n A, JAg = 13 Hz) -“ l“H 4, 32 ppm (CH2S, AB :n B, JAg~ 13 Hz) - 1 H 4,0 ppm (CH2S—» 0, AB :n A, JAg Γ"17 Hz) - 1 H 3,8 ppm (CH2S—»O, AB :n B, J^g
5 /CH
= 17 Hz) - 6 H 1,45 ppm (-C^--, S).
CH3 Tämä tuote on täysin identtinen ensimmäisessä esimerkissä saadun tuotteen kanssa.
ESIMERKKI 16 7-&-(2 —amino—4~tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-propyyIioksi-imi no) 10 a set amidop-3-(2-N-allyylipyridinioti ometyy1i)-3-kefeemi-1-S- oksidi-4-karboksyylihapon trifluoriasetaatin syn-isomeeri (CM 40 874) a ) 7-{52£!^äl_i_amno-5;karboksi_va^eriami_do2-3-j.22N-al_l_yyl_i_-2yri_dini_o- 15 213 g natriumjodidia ja 90 ml vettä sisältävään liuokseen lisätään seos, joka koostuu 71 g:sta N-ftalyyli-C-kefalosporiinia ja 23,2 g:sta natriumbikarbonaattia. Kuumennetaan 60°C asteeseen ja pidetään 1 h 45 min tässä lämpötilassa.
10°C asteeseen jäähdytetty seos kaadetaan 5 Iraan asetonia kiih-20 keästi sekoittaen. Kiinteä aine sentrifugoidaan , huuhdotaan asetonilla ja eetterillä.
Tuote kuivataan ja liuotetaan 500 ml :aan vettä. Liuos jäähdytetään 5°C:een ja tehdään happamaksi lisäämällä 2 N kloorivety-happoa sekoittaen kunnes pH on 2,5· Kiinteä aine sentrifugoidaan; 25 huuhdotaan pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan tyhjössä fosforianhydridin läsnäollessa.
27
7471 O
b) Kloridi , 7-amino-3-(2-N^a 1 lyyHgyridini ot ^ometyyl^2i3-kef eemij-_ 4-ka rbok hagon_k 1 o° r i hyd raa t_^i_ 15 g a)kohdassa saatua tuotetta sekoitetaan t yppi-i lmakehä ssä suspensioksi 150 ml :aan metyleenikloridia, jonka jälkeen 13 5 ml dimetyy1iani1iinia ja 12 ml klorotrimetyy1isilaania lisätään. Lämpötila kohoaa 32°C:een ja liuosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 h. Liuos jäähdytetään -50°C:een ja siihen lisätään ensin 10 ml dimetyy1iani1iinia ja sitten 16 g f osf ori pen t ak 1 o-ridia. Ensin sekoitetaan 1 h -50°C:ssa ja sitten vielä 10 2 h 30 min -30°C:ssa.
Seos kaadetaan 30 ml 2,3-butaanidioi ia ja 200 ml metyleenikloridia sisältävään liuokseen, joka on jäähdytetty -20°C:een. Ravistellaan kunnes seoksen lämpötila on kohonnut n. 20°C:een, jonka jälkeen kiinteä aine sentrifugoidaan. Pestään metyleeni-15 kloridilla ja sen jälkeen eetterillä sekä kuivataan tyhjössä fosforianhydridin yllä.
N MR spektri 3 H 9»70 ppm (CH^®. laaj . S) - 1 H 9.10 ppm (Hg' pyridiini, D, J = 5 Hz) - T"H 8,50 ppm (H^* pyridiini, D, J = 7 Hz) - 20 1 H 8,10 ppm (H^' pyridiini, D, J = 7 Hz) - 1 H 7,35 ppm (H,.* pyridiini, T) - 1 H 6,05 ppm (CH=, M) - 6 H 5-5.5 ppm (H^, , CH2N®, CH2=, M) - 2 H 4,50 ppm (CH2S 3:ssa, AB, JAB = 13 Hz) 2~TT 3,80 ppm (CH2S rengas, S).
c ) K22£i4lz_Zli!!i!2°l32l2-N-a22YYliEYli4i!lL2ii2!!?£!YYlill3-ke f eerni -25 1-S-ok si_di_-4-karbok syy l^hagön_k l_oori_hyd raa t t_i_ 4 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 15 ml :aan muurahaishappoa, jonka jälkeen lisätään 20 ml metanolia.
28
7471 O
Liuos jäähdytetään 0°C:een, 10 min kuluessa lisätään '1,85 g metak1oroperbentsoehappoa. Sitten ravistetaan 10 min 10°C:ssa, jonka jälkeen liuos kaadetaan 800 ml:aan eetteriä. Saostuma sentrifugoidaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä fosfo-5 rianhydridin yllä.
NMR spektri 1 H 9,05 ppm (Hg' pyridiini, D, J = 6 Hz) - 1 H 8,40 ppm (H^’ pyridiini, M) - 1 H 8,10 ppm (H ^ * pyridiini, M) - 1 H 7,90 ppm (H^’ pyridiini, M) - 1 H 6,00 ppm (=CH, M) - 6 H 4,70-5,50 ppm 10 (Hg, H?, CH2N®, =CH2, M) - 2 H 4,40 ppm (CH2S, AB, JAfi = 13 Hz) - 2"“E 3,90 ppm (CH2S-*0, AB, JAB ="T7 Hz).
d) 32i2-N-al_lyyli_pyridi_ni_otiometYyl_i_2i2l5.iPiD.9l3-kefeerni_-l.-S- ok s2222^1 f £!l^Ii!]?fit^Ii“lzka£bokSYlaa22n_klor2dln_kloorihYdraa 11 i .
3,5 g c)kohdassa saatua tuotetta liuotetaan 30 ml:aan metanolia, 15 ja lisätään 20°C:ssa 30 ml di fenyy1idiatsometaani1iuosta. Pidetään 30 min tässä lämpötilassa ja lisätään vielä 40 ml difenyyli-diatsometaani1iuosta sekä pidetään 1 h 20°C lämpötilassa.
Liuos haihdutetaan kuiviin, kerätään pieneen määrään metyleeni-kloridia ja kaadetaan eetteriin. Kiinteä aine sentrifugoidaan, 20 huuhdotaan eetterillä ja kuivataan tyhjössä.
Tuote on identtinen 15 e)esimerkissä saadun tuotteen kanssa.
e) CM_40_874
Yllä olevasta tuotteesta lähtien, menetellään kuten 15)esimer-kin kohdissa f) ja g) on määrätty, jotta saataisiin CM 40 874 25 tuotetta.
7471 O
29 ESIMERKKI 17 K1 oor ihydraat ti, 7 - tj2 — ( 2-amino-4-t iatsolyyli )-2-( 2-ka rboksl-2-propyy I i ok si-imino)asetamidc>7 -3- ( 2-N-al lyylipyridinioti ometyy 1 i ) -3-kefeemi-l-5-oksidi-4-karboksyylihapon kloridin syn-isomeeri 5 Menetellään kuten 15)esimerkissä f)kohtaan (mukaanluettuna) asti, ja sitten näin saatu suojattu tuote käsitellään muurahaishapolla ja konsentroidulla kloorivetyhapolla kuten 2)esimerkis-sä on esitetty.
Yhdiste eristetään myös samalla tavalla.
10 (111 ) tuotteita on tutkittu niiden farmakologisten ominaisuuksien ja erikoisesti niiden bakteriologisten vaikutusten suhteen.
Bakteriostaattinen vaikutus 'in vitro' on määritelty kiinteässä ympäristössä, laimennusmenetelmää käyttäen. Saadut tulokset on ilmaistu inhibitoivina vähimmä i sväkevyyk sinä (CMI - jig/ml ) 15 ja ne kohdistuvat eri Enterobacter’in ja Pseudomonas'in bakteerikantoihin .
Vertailuksi on lisätty kahden läheisen tuotteen kanssa saavutetut tulokset, jotka on esitetty aikaisemmin lääketieteessä, nimittäin: - 7-[[2-(2-amino-4-tiatsolyyli )-2-karboksimetoksi-imino-asetamidq| 20 -3- ( 2-py ridinyy 1 i t i ometyy 1 i )-3-kef eemi -1-S-oksidi -4-ka rbok syy 1 i - hapon syn-isomeeri (yhdiste A).
0
T
n-n—c—oo— nh-1—r r n h JL· \ i—13 NOCH2COOH 0 2
COOH
(Belgialainen patentti nro 866 038) 30 7471 0 - 7-[^2- (2-amino-4-t iät solyy 1 i )-2-(2-karboksi-2-propyylioksi-imino)asetamidcT] -3-( 2-N-metyy 1 ipyridinioti omet yy li )-3-kefeemi-Λ-karboksyy1ihapon syn-isomeeri (yhdiste B) 5 0 N-j-j-C-C —NH--
AsJ \ * ·θ 2 Vc-COOH 0 ( I © CF,COO Θ 10 0¾ 00011 «j 15 (Saksalainen patenttihakemus n:o 2 921 332)
Saadut tulokset on koottu taulukkoon 3· 20 Tulokset esittävät keksinnön mukaisten tuotteiden erityisen kiinnostavan vaikutuksen niihin bakteerikantoihin, jotka tavallisesti ovat vähemmän herkkiä kefalosporiiniryhmään kuuluvien antibioottien vaikutuksille, nimittäin Enterobacter ' it ja P seudomonas'it.
25 A-vertailutuotteen suhteen (111)tuotteet näyttävät yllättävän vaikutuksen seuraaviin bakteerikantoihin: Citrobacter'iin, Enterobacter1 iin, Serratia'an ja Pseudomonas'iin, kuitenkin niillä on ainakin yhtä suuri kestävä vaikutus, kuin vertailu-tuotteella on Klebsiellaan ja Proteukseen.
B-vertai1ituotteen suhteen (111)tuotteilla on hyvinkin selvästi suurempi vaikutus Citrobacter ' iin, Proteus'iin ja Enterobacter ' iin, kuitenkin, muiden kantojen suhteen, ainakin samaa suuruusluokkaa oleva kestävä vaikutus ja joskus vieläkin suurempi.
7471 O
31
Lisäksi suoritetut eläinkokeet eivät ole osoittaneet mitään erityistä myrkyllisyyttä keksinnön mukaisissa tuotteissa, joiden myrkyllisyys on verrattavissa kefalosporiiniryhmän yhdisteiden my rky11i syy teen.
5 Keksinnön tuotteita voidaan siis käyttää antibiootteina sekä ihmisiin, että eläimiin kohdistuvassa lääketieteessä. Niitä voidaan käyttää kaikissa herkkäitiöisissä bakteeri-infektioissa.
Farmaseuttiset koostumukset toteutetaan yhdisteistä (111), niiden happomuodosta lähtien, tai 1iukenevuuden ollessa riittämä-10 tön suolamuodosta.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja voidaan valmistaa esim. tabletin, kapselin, pillerin, tahnan, voiteen, hyytelön tai injektoitavan valmisteen muodossa .
15 Annostus voi laajassa mitassa vaihdella, etenkin hoidettavan infektion vakavuudesta ja laadusta riippuen sekä lääkkeen käyttötavan mukaan. Useimmiten päivittäinen, injektiomuodossa aikuiselle annettu lääkeannos vaihtelee 0,250 g:sta 4g:aan.
Esimerkkinä jotakin keksinnön tuotetta sisältävästä farmaseutti-20 sesta valmisteesta voidaan valmistaa seuraavasti kokoonpantuja inj ekt ioampul1 eja: CM 40 874 b 1 g
Injektoitavan valmisteen vaatima 25 vesimäärä 5 ml
Nat riumkarbonaat t i (tarpeen mukaan) pH=6,3 7471 0 32
Ο ε ·Η I I κ I
CL — rH /“s es - α ·η ο ι n to to •Η c CO SB I ^
C Ο Ή 43 · · CO
•Η Ό ·Η (J ί rf ·π 'Π •W « *0 ·Η II « co Π5 Ö οο ·Η -ρ " ^ « «ι π| ml •Η ί- ι—I - ιΗ a I a ο s- ι >s a a - + υ υ y Ο. -—' -—· ο — 35 — ο α ο to ι ο \ / υ ·η a m ε ε - esi mi. \ / tP u -ο-s: aa -o aar υ Ö +> ζ γ- a a a u υ I ι id '—' - w w w CO w O S + m r» es | α ε aooo-εεεχ ε to a + - - α a α υ a ^ «λ ι a - ο m a a a w a <o 'Ο φ ä lm
\/r=Z“v 2 O X B Z Ο Ο Ο ε VO
X. ' e·"» Ζ O O + es a Tt / 35 m Oi Λ N *s #s #\ *s Q, φ\
* \ I. Ο- B O voxtrj· -H
\ // Oil o JT~Z * o Wl XBXoo a m es n a /-k -
-Hh-j^jgco—*esmm vO
W Jj
_T* 0) co I
g #h o a ι 43 -rt 43 a +3 m Tt __I S 3 :0 0) cs /λ S co aa co ι ' \s_g ο ε ι ^ o 0^> W )- w H :«0 Ο ·Η es v / O 1—10 cc — -!--- H I (0
3 -H
O 3 CO e * —\ 43 ε -h a -H 45 *H rs a ° 43 to a a to co -h a> a o e.
< «g 3 *H >> *0 h a S co a a id z o----—------ I °
1 X I X
0=0 5-«-o B
I I a
o r Z -O
y ____
M
y^z * ^ m «n * *
s CJ
_ -__ M —. .— o e ·· V C m
O VO
a ·η t'v 43 a o 0 0 -st
3 O
H 3d ________ 3d 0 s* ·· o e ε as |___ 7471 0 33 -- . ; ' ----- •n g i
•H IQ*1 L £ CC
CSlE^H-H •'ttB, ^
•HÄaNrHHD a NC
•h w- a s o »o i - x ··
•ti - W C O O CQE CQ
•Hgiot^33|+j·· - 't ^ a e < ε tao'iiowo1^ - n c a a ή a >> a « ^ ο ·η ^ x ·· a il -a a υ -p - a a ό coo Ό -*t X Q M ffi SC ^ - oo *"5 | -^t 3g Λ '-- '_' I l-ι II I - •H OO M - - COCO " tO ^
Sh - -H M|E E ^ I < Mia < Ml a n χ i e x | a a n ι-, ® | x x |x x as *h ä a a as ^ uro co ^ ti ' * ψh /—k ·Η v—' N *> ^ *“< ·· ' \0 a a n -ö ο ό Tt s < I co 03 E I S3 Ή E ® O' II E ICE' ^ I a t, a « ·> « t* e a o-s a p/ a /-^ o> >, ο. ό Ά ^ I ·· a n /—s - a /—- ,- g N II a h ffl Ϊ I/l O N ro ro
:¾ ^ a h oca- <lo * ό> x x I as I
sO LTjLO N - PO (*1 > N O C-> •.n «8 "ηηιβο « »h+ I - \ / ! 00 II Q W ,·«* Il Ä ,C0 .ΓΟ ^ \ / l-J - I I O' - M H N II \ ' x > ns ii «s Is ns lx |x η υ -ox . . -h s u <u υ < ϊ m a o-—-Ttc/i co o·—-w-p *-3 —'w-h >-, w ί-1------- —-- ; +3 -π 0) ti 03
ί 0 H 0 X
I 43 -H 43 I JC 43 03 ro
i S =0 O I
-—. 03 a 44 o
H o E I
, H « U « ¢0 * O HO 44 •n |_i-------- «0 , 0
03 I -H I
w- : 43 -π j 3 Ch H ti >>-t0 ! 43 a 03 O ’ Ή 03 "<* iä : 43 CO ·Η
^ 1 «ϊ E C
a ! X <ΰ ·Η .-I i ti 03 ·Η a co co x <--—-—-------
H
•*4
oc X
! !
I CO
i oi ro
X
u -o--—— c ·· 0) c O o a -h r~- a ό oo 00 o SO Tf
H JC
.......'..... .. ' ~“ a: 1 44
Ή tn O
03 0 ·· Lo
a E C
7471 0 34 ιαι 34 ' g ~ g a a n a - •-v a 35 o. Ό s K CO O' cO o O' O * *>
•n B em ·» o || oo rt CO
em| cm| »m esi •h -hi a a oo voaal e aa -a ·* i e* \ / aoa- e •n 2 \ / en a
Ö ' \ / /—> -H Λ -H | -1-) CU
•rl CO *· E O (0 o e- + a i h iai.-“v+tv >, r a a w i—i ai 2 z rt O. -H esi -rl /-s a .—. em| r
H B Kn H T3 SwS-a -H
O o U O' D. -H NU
a «i w - o. to - ε - a '—'a -P m x ai o. -H —- CO CO ε en ooac E Ό n -h a a rt a -h ε δ.
C CU - H -LO-HaO.1 tn es -h a ai rt -e a a a «n to o *> -h o —- ' '-'OI a -H O OO P O en 2 - ·» H CJ - ·> rt E LT) rv Ό >> B α Ό rt - aas >> es o aa i a -h ιλϊ ac
•rl r r 0 - a T
u enin es co . E Z i -h m I
-P a oo esi CO -H esi CO CO
x w ·. i a I n a^v-niies v vo u · w g a ja ε ·—- 'en 3 ·ψ/-> /r u m a a s co co a ε-acoNw i a -n co -h a -h w s λ ! x —h r h o a e - ε co s -h tv o -h -h ε -h m a ; z - i a a - ε o ·η a h n a ·> 1 ovw-wO co -h -o a O emi emi H ! i ^ „ co i h comalal es J m 2 E E Λ- eme^a-coa a i - αα I •'t-.-COQ r / co i tv - a. a to avoacv.H em \ / •n O esi a a - \ / p | a a o o s I a o a «a a co a| - - a In a a a i to m Z Ό> m w wLnwesww-es w
H I D CO I
, 0) H O X
O -P -H -P X
X ( X a M rt
X ! 3 Ό 4) rt CS
a to αχ m i i x o ε i x o o a H ceo a ·Η es es < O HO to H |_JZ----
i a »o 3 tO 3 CO tO -P E -H
•HOC es es
a to -h to co -H X O Ό 3 -H -H
co a e__ i a o
rt a I
x en a a cm em x Hi a a a es a a j •H es es a c *o -h tv O 0) O O O' O'
3 V O ·· O O
H a X C rt rt •H ———————————————— ——————————————
X l X
•H Sh O
to 0) ·· Ό tv
Cd E C
35 7471 0 [ /—s
λ. N
. T = ai cd m * * esi es| || ! -v -r, a e + o a s ^ I n a » o o i I 33 un O O. es| « o w ~
I s a S ΌΟ — H
ch ~ o υ x o ε w
Il *n \o ·> '_^ -w· —' a ·> ι-s ><t vo a . ro|
k x g ε s ro i s I
« x a a a o xl s I u o ~ aaaa' cp u es
n h ~ \ / X
| ~ x i o o ro \ / υ
] O'—' l v© λ ro \ / O
i-H CP — -> «Λ > S CP O
b X| E E — ^ ^ I W
! -p 55 a V) X es W '—' λ w a ·> x x i
03 ·Η " ^ I g S
i& S oo C ·Η es es ^ a a 'lii O,·' -rt H I — tn X Cl
! I a OO ·Η O I IN
oi I X 03 — x >D o S es id -rl -P — tn — *n "<t n g * ·< b «0 E Nt^CO *> ·» a N >, ·Η »Xllec —I ή a -p ·> *o ^ rl X X MO Oi X x Ό X X eo II ·» " ^HTfXwwiHI-5 0»0 O ro -p i
CU CO I O
03 H 0 b +3 *rl X xl
—| X-PtO _ C >> 'H
CO ; 3 :0 0) X -H A c , in « -P to rt ; Π5 I O E I Pd OOPC8 •n ΐΗ«υ·Η ^ 3 -P b u !Oho (0 i -h a) 3 CO ! ID rH X Op in j I___ - - W *~C--
•H I
H | 43 ·Η i => b
O ! 3 >>SC
tai ; 43 a to
tai j Ή M
X | X «0 -H N
X S ® E C
X ί X 03 -H
< I 3 M -H
h j tn eo x j i ♦
X X
i . , ! ! j*
ro O
* 8 es
X
o c 03 03 +3 -rl rv
XX OO
0 0 0 o 3 0·· H Pd C ’'fr ,_l.... .......-
Pd b O 0) ..
g c •H oo m -h
W -Y
L____ 3fe____ 7471 0 ·> I CMl as h o CJ £ oo
·» O oo 0. II ·* I
Q CJ " w »> co .—, <0. ° ° —S w i ^ ·> e '"fe as n •h e e o a n e n C E| w O. E cm
•HE -c E CJ NO -•H w E O I —I N
•d a i cm ή- + n —, •H E 0. ·> E col
U 0. s l w> Ό £ < E I
>> a o n e ^ u O. ·> E '“N E N—' ·» 'W· LO OO CO CO ·> W H NO N e Nlffi | - e ii - a s l< •h e oo ι-j ·η i a υ cj p ' ' N H W *N N—r 4> E - Ο ^ ΙΟ p
Pd E l Q W £ O E 4 E
a» a. *h 40 - a la Ο. Ο. ·> <o »> LO Q. I 0.
W I N -Η ·Η II CO
I O E C +5 E| E io Nlu-1 pd IN /“» *H CJ Ή· E |Tt £ ·ν N O' ·Η E co * CJ -
35 oo E II "d w + -H- W
1-5 -H I
E VO P E in SEE
II ·» >» Q. E /—n 0.
n K» q a a w s n a « M*- --------- ----- — "
O «0 I
0) (—I 0 JS
+J-H -P
A -P BJ CM
3 ‘-0 « 1 m ajd co cj O E I Pd o
N H :C0 CJ -H O
Ή O HO <0 CM
CO ----
•n I
P 0 ao co w to
CO co CO
w OH
•H C
H +> H
3 H
O 3¾ ^
E -PH
E H P
S -P >n H 03 a
Ö E
< 3 CO
H CO £__ H-
Qd E
CM
E
CJ
II
ro E
od CJ
CM
E
U
"c “
V
; o
-PH IN
45 T) o 0 0 0 Ό 3 0·· Ή H Jd C H- H--
Pd P 0 0) ..
E C
•H O'
03 H
ω jd 7471 0 37 /^v.
- a
·* OIK
33| I w K
o -H X * M]M
O U w e OKI Ό υ >> a k o i a g a w w i «n a ό a ο ε E co £ ·> K «0.0. s ·> m| oo a a ~ K |« oo + *> v > Ζ το ·> K >·Λ Z Ο X •H w \θ O "'t <T>iA < \
t, LT, ~ K I
43 EKK ι^"Γ»·υ| <7N ·* a 1 w cn vLt 4)α-^κκ m
ö a E as I
o W lOKlW^M&OE
<*> O* w' Q- £li {V On #% /—s - I I CL·
u S I ro S -H vo E
z lo as h ^ ^ μ a •s ~ 0 X N ^ o. ^
N * ·Η Hl K ** M O C +3 Λ to I
KW-HcOt^TtKOLn β\ _ /TN K) ·Η -H K II - ~ \7=Nj<Lf O'Z*043w-io romo "W'0'" hrr
_ ~~ I Φ (0 CO
m Ν ΦΗ 0
! ·Ρ·Η +3 K
: x +3 te S :0 4) vo i ί W ftJ! I !
w i O E I o I
-Γ1 I H :« υ <N ! U j O ί—10 j _ j o . / 'λ δ '43 -rl O M 'V- 8 i 2 b _ * \_se -paw K - i ,H ®
2 -P CO -H M
p W E C
< -(v Λ 0 -H
H O 3 W -H ! _ ° CO CO "Ö j I Ϋ 1 ~ 0=0 y ΟΙ O 8 * * i ϋ:ζ ί ; / ro CO .X «o
>K
* ϋ i
Zcm :-----------i x o ;
c .. I
4) c
0) M
-P -H OO
43 Ό OO
0 0 O
3 0 tJ-
H X
. | t 2 i E C -h i -H ti
• W -H
j W Pi 38_74 710 I - — ~ •V O. , g £ a I a n a a a o o i n a a a Ο θ' ή m m CJ ·» /-s ^ ifl O m
t>- N I || I OO I
N 52 λ λ uo X N V ro ·»
•N P CO X ·» CO rH
(Nl<N II OB
a I »-s ·> o> · a a I ·Η II « ·η m
·> I—I *“< \jO CO P
^ ο o ^ a nj I
OS W w r-l I
*N ^ r, ^ X| - -H ¢0 Ο ε •'CO^v a -h c ·η a co co w c -n p c a mi ·> •H -H *H ·· B H- U e-HBBOOUa-n
+5 O-d-Hw ·> '—' I CO
a CL -H P ·> m ml CO
<u p ►> ε ε a Ih a o^aaaaap ^ CO ·> &> CL —- O, -—- ·» 25
I O' tr» h O
a ιόβ^ε ο ε
s ma oo α I -* a T
a ^ co *< a ο i oo co *n ό λ ^ co \/ •O ON O Ml /\ a m a o a a m a I <> mb ~ ·* C_5 Γ"- X '—' Ή p LO M Tt '—' -W-
’ — " .-——,1. I II I
P -H
0) to CO JC
^ I) rl o
t-π p ·Η +5 P
: a p w -h co : a :o 45 ι i •n ; ® α λ o u ; ο ε ι m A ; ι-H :e0 CP co (0 I OHO Λ '.~s * I , M o
1 -H I
O i -P -H
a ; 3 U
a i a >»« p pan p ! -H n p ' -P CO -H rt < · to ε e
H * P 4) -H
3 W ·Η co to a ή- a a m m a a p o c ··
45 C
45 Ή-
P -H LO
P Ό o o o o 3 0 -0- h a j " a L 0
4> ·* M
ε c -
H
05 *H
m a________ 39 - 7471 0 _ 'TT t f e κ *· α l α o o s s en α O' o tn & esi *> n es s o a s -< s -h s - o n·
C | fS UO tO -rt S
« H ^ *-< es
Q -H S —' I S ·> g N
s w i en '«as «. ·η ^ ro a i 0 e e ~ «s se ^ CP to a N -rl I O -Τ' a a s h - «n cc i s 1 O II ^ *OO(OS Sleo^o
E| O - Il .p o NS
ÄSoo^ee •'^'SSO
•H w w Ή + Il S , O JN
U S"-P esi es Ό CJ £ | -P EE Q r^Sl·' ^ \ cj λ aaes s s υ & i n \/v a) aa ·> w w -¾ β V \ a I -H esU-s < / — co OO C E E E EC [S T) / i oo n ή a a a u / rv* *- --- S -H a a a rt 0 S coooSS + m ta esi £ -H O O O es < S I es
SSOPooO^OSl O K
Il to ^ - K O - | —U
y-t es Pj a O V© to w- o 'rt 'rt _________ a> cb i
(UHO JS
-P -rl -P
s -p tn ^
3 :0 « I
^oi tn a λ «e <p rs O E I Pi o
H U Ή O
eo O HO eo es __ •rtj -------- --------—— ----------- '
P
ro i cc I ·Η
w o -H
•H S
es -p ·Η
3 P
O S to ui -P a
Ui Ή s -p ro :ro j cc E cc s S 0) (0 < 3 CO Ή h en ro c n- s s -— - -- — es--——-
S
u tl s u
ro I
Oi es
S
O
I___ o C ·· O' β) e ·** ί) Ό
-P -H
-PS rtH
O O rtl-
3 O
H Pi __________ —o--" 1
Pc!
P O
φ ..
EC ro •H Ή
CO -H
M Pi _______ 7471 0 40
I I I I I I I
ill « I I I
I I I CN I I VO I I
I I I μ I <T I ιΛ I I VO
CQ oo I <r » cn I O I O I C'j I eo I
III I I I I
I I I I I I I
. 1" "" I i I I ! !
I ΙΛ I I I I I I
I CN I I (Λ I I I \D I vO
SO I m I CN I * I ΐν&ΙιηΐΐΛ
< I o ' cn O « 00 I «-< I CN I CN
III I I I . I
lit I I I I
_ I I I I I I I
I ΙΛ I I ΙΛ I I I I
r** to 1 cn I #* I I I I
00 * I * I CN I O «-Η J CN ‘ I I I
o O I O I * I I I I
H I I I I I I I
ill I I » I
' I ί » I m I I ΙΛ I ΙΛ I I i <r * cn I m I cn I cn * ι i
Iλ I I CN I *-* I *-* I ΙΛ I I
Q\ CN I * I m I m I m I * I I
O »0«0»0«0»0»CN»*3· ·* : : ^ : v/ ι ; ι _ I 11 I I — I I I I '
I in ι I ΙΛ I I I I
CN < CN ι ΙΛ » CN I m ! I I
00 *-i I CN ι ·-* I CN ι m ι I
00 sj I m I I λ I ·« I Μ 1 I
O iOiO»OiO»0»CNi*tf ^ ί ! \* ; j ; ! - »— > I —,»,» ι I I 1 1
1 m I I ΙΛ ι 4Λ ι I
8 1 CN ι I CN I CN ι I I
I ·«! I Ml M I I v© * 00 CNtOlCN*O»O»«HI^I00 Ο ι ι ι ι ι ι ι
^ I I I I I I I
CO III I I I I
1 11 I ' " ΓΤ1 f I '^ - ( - -u - I
o I ΙΛ I I ιΛ I I I I
vO ι CN ι ΙΑ ι CN I in ι I I
5 p·*» I *~i l (N I «-< I CN < ΙΛ I I
5 00 H I mI mI m| mI mI I
3 Ο ·0*0'0'0·ΟΐίΜΐ·Λ· ä ·* ; v//i : :
I 1 I I 11 I 1 " " I " I
tj ι m ι ι ι ι ι ι m ι cn ι m ι m ι ι · ι
\£> I I CN I CN ι m * I I
fs. CN1 M I M I M I M I I I
O lOiOiOlQf’-fi'd’iNT
I N // I I I I I I
--1-H—I-!-!-1-!- ι m ι ι m ι ι ι ι <r ι cn ι m ι cn ι m ι ι * * ^ I r-l I CN I i CN ι m ι ι ^ I M I M I M I M I M I I · Ο ι0·0·0'0>0·αοιοο ·» ! V/: : ^ : : : : — — I I I ...... I I·—.................. I —'
^ 1 mH I I I I I I
ps ι co ι ι m ι ι ι ι oo ^t'OimicNiinimi ι
© I Ml Ml M I Ml M I I
»ο«ο·ο·©·ο»οοιοο III ι ι ι ι --j-j--j-j-j-—j-1- v / ! ! ! ! ! ! pm !
•P/ l I I I VO I I M I CS
0/ ι * ι <r ι σ' ι · w / I I I o I iovicsi^ (Γ/ · ι ιη·ο· ι <m ι M / σ\ ι ι ts ι iciifci ij / ι ι r» ι Ο * ι < ι oi / ι ο ι t cä ι w> ι t-ι ι / μ ι —< ι _) ι I Q) · V I (0 I U) ι ο ι m ι ci 1 σι u ι ±j ι σ· σ / 4J ι f-4 ι ι —< ι ο ι υ ι c ι c / u ι ι σ·^· σ· σι ο· o Ι σ· ιηι·Ηΐ σ ι jo ι «ο ι E> E / Λ I 3 I JJ I ·Μ I ο ι ο ι ο ι o / σ οι ν· σ · w ι u ι u ι *σ ι ό / .y U · U I 1- ι Λ I 0) I VI 31 3
/ > U I O I h I ft) I .U I U I ft)l V
/ "r —ι ι mi α ι —ι · ci ei «ο ι </> / ^αι&ρίΛΐ^ιωιωια,ιΟί ' X _ι_ι_ι_ι_1_ι_ι
Claims (6)
- 4i 7471 0
- 1. Uusien terapeuttisesti aktiivisten pyridiinitiometyylike-falosporiinijohdannaisten valmistusmenetelmä, kaavan ollessa 0 R- I R3 jossa Rj on H tai CH3 ja R2 on CH^ tai sitten ja R2 yhdessä 5 huomioonotettuina merkitsevät 1,3-propyleeniryhmää, R3 merkitsee alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkenyyliryh-mää tai alempaa alkynyyliryhmää tai vielä CH2COO Alk-ryh-mää (Alk merkiten alempaa alkyyliryhmää), R4 tarkoittaa H tai OH vapaassa asemassa pyridiinirenkaas-10 sa tiometyyliryhmän rikkiatomin ollessa orto- tai para- asemassa pyridiinirenkaan typpeen nähden, A on vety, X® on farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni kuten kloridi, bromidi, asetaatti, 15 trifluoriasetaatti, formiaatti..., tai sitä ei ole olemas sa, jolloin kvaternäärinen ammonium on muuttunut suolaksi kefeemiytimen kantaman karboksyyliryhmän vaikutuksesta, - mainittujen tuotteiden käsittäessä lisäksi niiden additio-suolat happojen kanssa ja mainittujen tuotteiden ollessa 20 syn-isomeerin muodossa, tunnettu siitä, että mainitut tuotteet valmistetaan seuraavia eri vaiheita käyttäen: 7471 O 42 ensimmäisessä vaiheessa toteutetaan 7-amino-3-bromometyy-li-3-kefeemi-l-S-oksidi-tert-butyylikarboksylaatin asyloi-minen aktivoidulla hapolla, jonka kaava on '-'Ύ\ ^OCOCH R. a i1 N-0— C - COO— P ** jossa Tr merkitsee amiiniryhmän suojausryhmää ja R^ ja R2 5 ovat kuten edellä P:n ollessa suojausryhmä kuten trityyli reaktion tapahtuessa polaarisessa, aproottisessa liuotti-messa, minkä jälkeen, toisessa vaiheessa, saadun tuotteen annetaan reagoida alla olevan kaavan mukaisen pyridiini-2-tionin tai 10 pyridiini-4-tionin kanssa, # . R3 R3 jossa R^ ja R^ ovat kuten edellä, reaktion tapahtuessa polaarisessa aproottisessa liuottimessa lämpötilan ollessa välillä 0-50°C, minkä jälkeen happoryhmiin käytetyt suojausryhmät eliminoidaan 15 hydrolyysillä happamassa ympäristössä, 43 7471 O tai että mainittujen tuotteiden valmistamiseksi lähtöaineista 7-formyyliaminokefalosporaanihappoa käsitellään joko vapaana tai alkalisuolan muodossa pyridiini-2- tionilla tai pyridiini-4-tionilla, joiden kaavat ovat 5 seuraavat: rf , &
- 1 R3 R3 jossa ja ovat kuten edellä, puskuroidussa vesiliuoksessa tai tasapainottavan alkalisuolan läsnäollessa 40 ja 80°C välisessä lämpötilassa, että näin saadun yhdisteen karboksyyli-happo mahdollisesti eristetään jonkun hapon vaikutuksesta, että 10 saatu tuote käsitellään vetyperoksidilla tai jollakin perhapol- la, että saadun tuotteen karboksyyliryhmä esteröidään labiilin ryhmän avulla, että suojaus poistetaan saadusta sulfoksidista, jonka kaava on seuraava 0 t OHc-ΚΗη-θ J— COOY l Φ 44 7471 O jossa Z merkitsee epäorgaanista anionia, jotta saataisiin vastaavaa 7-aminojohdannaista, että näin saatu aminojohdannainen asyloidaan seuraavan kaavan mukaisen hapon kloridin avulla. Xl X-COOH I *1 ®3 N-O-C-COO-C-CH, r2 ch3 jossa Tr merkitsee amiiniryhmän suojausryhmää ja ja R2 ovat 5 kuten edellä, jotta saataisiin kefalosporiinijohdannainen, jossa amiini- ja karboksyyliryhmät ovat labiilien suojausryhmien suojaamina, ja että tästä viimeisestä valmisteesta suojaus poistetaan vahvan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla tai että mainittujen tuotteiden valmistamiseksi lähtöai-10 neista C-kefalosporiinia, jossa amiiniryhmä on suojattu, käsitellään pyridiini-2-tionilla tai pyridiini-4-tionilla, pyridiinien kaavojen ollessa & I ,al R, »3 3 45 7471 O jossa ja ovat kuten edellä, puskuroidussa vesiliuoksessa tai tasapainottavan alkalisuolan läsnäollessa 40 ja 80°C välisessä lämpötilassa, että näin saadun, kvaternäärisen suolan muodossa eristetyn yhdisteen asyyliketju katkaistaan, että 5 näin saatua tuotetta käsitellään vetyperoksidilla tai jollakin perhapolla, jotta saataisiin sulfoksidi, jonka kaava on 0 COOK L ® jossa Z merkitsee epäorgaanista anionia, että näin saatu sulfoksidi esteröidään labiilin ryhmän avulla, että näin saatu esteri asyloidaan seuraavan kaavan mukaisen hapon kloridin 10 avulla Tr-H» Ϊ-Χ :-cooh *1 Fl i-O-C-COO-C-CH^ R2 7471 O 46 jossa Tr merkitsee amiiniryhmää suojaavaa ryhmää ja ja R3 ovat kuten edellä, ja että amiini- ja karboksyyliryhmien kantamat suojausryhmät poistetaan vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon vaikutuksella.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen patenttivaatimuksen 1 joh danto-osassa määritettyjen yhdisteiden valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineissa, välituotteissa ja lopputuotteessa - Ri = R2 = CH3 10. r3 = ch3 R. = H 4 pyridiinirengas on substituoitu asemassa 4 tiometyyliryh-män rikkiatomilla.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen patenttivaatimuksen 1 joh-15 danto-osassa määritettyjen yhdisteiden valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineissa, välituotteissa ja lopputuotteessa R^ ja Rj muodostavat yhdessä 1,3-propyleeniryhmän - R3 = CH3
- 20. R. = H 4 pyridiinirengas on substituoitu asemassa 4 tiometyyliryh-män rikkiatomilla. 47 Patentkrav: 7 4 71 0
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8121385 | 1981-11-16 | ||
FR8121385A FR2516515A1 (fr) | 1981-11-16 | 1981-11-16 | Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI823917A0 FI823917A0 (fi) | 1982-11-16 |
FI823917L FI823917L (fi) | 1983-05-17 |
FI74710B true FI74710B (fi) | 1987-11-30 |
FI74710C FI74710C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=9264025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI823917A FI74710C (fi) | 1981-11-16 | 1982-11-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridin-tiometyl-cefalosporinderivat. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4593022A (fi) |
EP (1) | EP0088853B1 (fi) |
JP (1) | JPS5890590A (fi) |
KR (1) | KR880001816B1 (fi) |
AT (1) | ATE25847T1 (fi) |
AU (1) | AU566027B2 (fi) |
CA (1) | CA1201432A (fi) |
CS (1) | CS232740B2 (fi) |
DE (1) | DE3275649D1 (fi) |
DK (1) | DK499382A (fi) |
EG (1) | EG15642A (fi) |
ES (3) | ES517393A0 (fi) |
FI (1) | FI74710C (fi) |
FR (1) | FR2516515A1 (fi) |
GR (1) | GR76748B (fi) |
HU (1) | HU187812B (fi) |
IE (1) | IE54068B1 (fi) |
IL (1) | IL67208A (fi) |
MA (1) | MA19644A1 (fi) |
NO (1) | NO823740L (fi) |
NZ (1) | NZ202493A (fi) |
OA (1) | OA07253A (fi) |
PL (3) | PL136099B1 (fi) |
PT (1) | PT75854A (fi) |
SG (1) | SG2289G (fi) |
SU (3) | SU1165236A3 (fi) |
YU (1) | YU253782A (fi) |
ZA (1) | ZA828388B (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
JPS6117589A (ja) * | 1984-07-03 | 1986-01-25 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
JPS60178890A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
KR920004820B1 (ko) * | 1984-02-23 | 1992-06-18 | 메이지제과 주식회사 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
US4868173A (en) * | 1984-11-20 | 1989-09-19 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
US4761410A (en) * | 1985-01-14 | 1988-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem Compounds |
US4645769A (en) * | 1985-03-01 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same |
US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPH064645B2 (ja) * | 1985-11-27 | 1994-01-19 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 |
US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
DE3782260T2 (de) * | 1986-03-20 | 1993-05-06 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
US4880797A (en) * | 1986-03-20 | 1989-11-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives and antibacterial agents |
JPS63154622A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セフアロスポリン誘導体を有効成分とする哺乳動物用抗菌剤 |
WO1991005789A1 (en) * | 1987-03-20 | 1991-05-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-[(1-substituted pyridinium-4-yl)thiomethyl]-cephalosporin derivatives |
KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
US20120329770A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-12-27 | Gary Igor Dmitrienko | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2857196C3 (de) * | 1977-04-19 | 1981-04-16 | CIBA-GEIGY AG, CH 4002 Basel | Verfahren zum Klotzfärben |
GB2027691B (en) * | 1978-05-26 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
GB1604724A (en) * | 1978-05-26 | 1981-12-16 | Glaxo Operations Ltd | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives |
AR231986A1 (es) * | 1978-05-26 | 1985-04-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina |
GB1604723A (en) * | 1978-05-26 | 1981-12-16 | Glaxo Operations Ltd | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives |
SE7909501L (sv) * | 1978-11-17 | 1980-05-18 | Glaxo Group Ltd | Cefalosporin-antibiotika |
GB2036738B (en) * | 1978-11-17 | 1983-01-19 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
PT70994B (en) * | 1979-03-22 | 1982-11-22 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of cephalosporinic antibiotics |
GB2046261B (en) * | 1979-03-22 | 1983-07-20 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1981
- 1981-11-16 FR FR8121385A patent/FR2516515A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-15 EG EG676/82A patent/EG15642A/xx active
- 1982-11-08 IE IE2665/82A patent/IE54068B1/en unknown
- 1982-11-09 IL IL67208A patent/IL67208A/xx unknown
- 1982-11-09 DK DK499382A patent/DK499382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-10 NO NO823740A patent/NO823740L/no unknown
- 1982-11-10 MA MA19856A patent/MA19644A1/fr unknown
- 1982-11-12 GR GR69802A patent/GR76748B/el unknown
- 1982-11-12 DE DE8282402070T patent/DE3275649D1/de not_active Expired
- 1982-11-12 CA CA000415375A patent/CA1201432A/en not_active Expired
- 1982-11-12 AT AT82402070T patent/ATE25847T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 YU YU02537/82A patent/YU253782A/xx unknown
- 1982-11-12 EP EP82402070A patent/EP0088853B1/fr not_active Expired
- 1982-11-15 PL PL1982239045A patent/PL136099B1/pl unknown
- 1982-11-15 CS CS828106A patent/CS232740B2/cs unknown
- 1982-11-15 PL PL1982244232A patent/PL136101B1/pl unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202493A patent/NZ202493A/en unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828388A patent/ZA828388B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75854A patent/PT75854A/pt unknown
- 1982-11-15 SU SU823515897A patent/SU1165236A3/ru active
- 1982-11-15 HU HU823662A patent/HU187812B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 US US06/441,757 patent/US4593022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-15 PL PL1982244233A patent/PL136539B1/pl unknown
- 1982-11-15 ES ES517393A patent/ES517393A0/es active Granted
- 1982-11-16 JP JP57199837A patent/JPS5890590A/ja active Pending
- 1982-11-16 OA OA57846A patent/OA07253A/xx unknown
- 1982-11-16 FI FI823917A patent/FI74710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 KR KR8205174A patent/KR880001816B1/ko active
- 1982-11-16 AU AU90499/82A patent/AU566027B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-09-27 ES ES526002A patent/ES8405807A1/es not_active Expired
- 1983-09-27 ES ES526001A patent/ES526001A0/es active Granted
- 1983-12-02 SU SU833673661A patent/SU1276263A3/ru active
- 1983-12-02 SU SU833673827A patent/SU1318145A3/ru active
-
1989
- 1989-01-11 SG SG22/89A patent/SG2289G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI74710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridin-tiometyl-cefalosporinderivat. | |
EP0064740B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
JPH0326197B2 (fi) | ||
GB2049675A (en) | Cephalosporin derivatives | |
DK156900B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
NZ210725A (en) | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions; intermediates | |
PT89729B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0264091A2 (en) | 3-Propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
WO1997041128A1 (en) | 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents | |
CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
JPS609515B2 (ja) | 3′−ノルオキサセファロスポリン類 | |
ES2294367T3 (es) | Un metodo para fabricar ceftiofur. | |
BG60500B2 (bg) | Естери на цефалоспорина | |
CA1074297A (en) | Cephalosporins | |
FI87926C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett tiadiazolylacetamidcefemderivat | |
US5872249A (en) | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same | |
US5675003A (en) | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents | |
EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
FI60019B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-((alfa-(2-aminometyl-1-cyklohexenyl- och -1,4-cyklohexadienyl)-acetamido)-3-heterocyklisk-tiometyl-3-cefem-4-karbonsyror | |
DE3336755A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
WO2024167900A2 (en) | Bifunctional molecules to target degradation of tumor necrosis factor | |
KR0176333B1 (ko) | 암모니오프로페닐세팔로스포린 화합물 및 그들의 제조방법 | |
KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
US4139703A (en) | Indole cephalosporin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |