FI74290C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara s-adenocylmetioninderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara s-adenocylmetioninderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74290C FI74290C FI823142A FI823142A FI74290C FI 74290 C FI74290 C FI 74290C FI 823142 A FI823142 A FI 823142A FI 823142 A FI823142 A FI 823142A FI 74290 C FI74290 C FI 74290C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sam
- solution
- hydrogen
- acid
- adenosylmethionine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 7^290
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten S-adenosyyli-metioniinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten S-adenosyylimetioniini-(SAM)-johdannaisten valmistusta, joiden kaava on
NH
I z S\
N "V- N
10 H k. i!
N N CH3 COOR
\----L ch2 " S - CH2 - CH2 - CH^ . mA~ . n HA
n^OR2 R2^V> + ^NHR^ ' O (I) 15 jossa R on H tai suoraketjuinen tai haarautunut alifaat- tinen C, ,-radikaali; R, on H tai suoraketjuinen tai haa-1—0 i rautunut alifaattinen tai aromaattinen C2_^2~asyyli; R2 on 20 H tai suoraketjuinen tai haarautunut alifaattinen tai aromaattinen C2_^2~asyyli; m on 0 tai 1; n on 0-5; ja A on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, jonka pK on pienempi kuin 2,5, yleisen anionin ekvivalentti, jolloin R^ voi olla sama tai eri kuin R2, ja jolloin ainakin yksi ryhmis-25 tä R, R^ ja R2 on muu kuin vety.
SAM:in tiedetään olevan kaikissa elävissä organismeissa läsnä oleva aine, joka ottaa osaa suureen määrään erittäin tärkeitä biologisia prosesseja, joissa se toimii metyyliryhmien tärkeimpänä luovuttajana organismille.
30 Tiedetään myös, että vuoteen 1975 asti SAM:in kaik kia käytännön sovellutuksia on estänyt sen äärimmäisen suuri epästabiilisuus.
Vuoden 1975 jälkeen patentin hakija on julkaissut sarjan patentteja (US-patenttijulkaisut 3 893 999, 35 3 954 726 ja 4 057 686), jotka koskevat erityisiä SAM- suoloja, joilla on ollut täysin odottamattomasi! sellaiset 2 74290 stabiilisuusominaisuudet, että niistä on mahdollista valmistaa lääkeformuloita, jotka ovat käyttökelpoisia lukuisilla terapeuttisilla käyttöalueilla.
Vaikka näillä suoloilla ratkaistiin yksi SAM:iin 5 liittyvä epäkohta, ne eivät kuitenkaan ole ratkaisseet toista tähän tuotteeseen liittyvää ongelmaa, nimittäin sen huonoa kykyä tunkeutua soluseinämien läpi, mistä on seurauksena vaikeutunut imeytyminen organismiin, erityisesti suun kautta annettuna.
10 Nyt on löydetty uusi tuoteryhmä, nimittäin kaavan (I) mukaiset tuotteet, joita keksintö koskee, ja joilla on täysin odottamattomasti osoittautunut olevan yhtä suuri farmakologinen aktiivisuus kuin mitä määritettiin SAM-suoloille, ja joilla on myös yhtä suuri tai suurempi 15 stabiilisuus jopa korotetuissa lämpötiloissa sekä suurempi imeytyvyys.
Erityisesti tämä jälkimmäinen ominaisuus tekee mahdolliseksi valmistaa suun kautta annettavia farmaseuttisia formuloita, jotka ovat hyvin käyttökelpoisia tera- 20 piassa.
Kaavan (I) mukaisiin erityisen mielenkiintoisiin yhdisteisiin kuuluvat esterit, joiden kaava on 25 f'
-N
'K ') CH /C00R
N N 7 3 / _
I CH„ - S - CH. - CH. - CH mA . nHA
-K. 2 + 2 2 \ 30 NH2 " 0 (II) 35 jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alifaattinen C-^_g-radikaali, A on vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen 74290 hapon, jonka pK on pienempi kuin 2,5 yleisen anionin ekvivalentti, m on 1, ja n voi olla 0-4, mutta on edullisesti 3, sekä asyloidut johdannaiset, joilla on kaava
5 NH
n V_N
Il I J
v J CIK COO
N . .3 /
I_j CH2 - S - CH2 - CH2 - CH . n HA
10 S + ^NHR.
<ot2 r20| 1 0 (III) 15 jossa R^, joka voi olla sama tai eri kuin R2, on suora-ketjuinen tai haarautunut alifaattinen tai aromaattinen C2 ^2~asyyli; A on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, jonka pK 2,5, ekvivalentti, ja n voi olla 1-5, mutta on edullisesti 4.
20 On myös havaittu, että uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stabiilisuuteen vaikuttaa oleellisesti kuhunkin molekyyliin liittyneiden happoekvivalenttien lukumäärä. Erityisesti, kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, saadaan aikaan suurin mahdollinen sta- 25 biilisuus, kun n = 3, kun taas kaavan (III) mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä saavutetaan suurin mahdollinen stabiilisuus, kun n = 4.
Eräiden uusien tuotteiden stabiilisuustiedot on annettu seuraavissa taulukoissa. Tarkemmin ilmaistuna 30 taulukossa 1 on annettu stabiilisuustiedot, SAM:iin verrattuna, tietyille kaavan (II) mukaisille estereille vesiliuoksessa lämpötilassa 100°C ja erilaisissa pH-ar-voissa; kaikissa estereissä n = 3.
4 74290
Taulukko 1 R Liuoksen Lämpötila Prosentuaalinen hajoaminen tietyn ajan pH °C kuluttua______ 5 ___15 min. 30 min. 60 min. 240 min.
H 2 100 80 100 100 100 H 3 100 90 100 100 100 H 4 100 100 100 100 100 CH3 2 100 5 10 21 75 10 CH3 3 100 6 13 25 100 ffl3 4 100 8 18 40 100 C2H5 2 100 2 4 8 35 3 100 3 6 13 55 C2H5 4 100 5 9 19 80 15 C4Hg 2 100 2 4 8 30 C4Hg 3 100 3 6 12 52 C4Hg 4 100 4 9 17 75
Kaavan (III) mukaisten asyylijohdannaisten stabiili-2g suus liuoksessa on osoittautunut heikoksi, joten näissä olosuhteissa estereitä varmasti pidetään parempina.
Taulukossa 2 on tiettyjen kaavan (III) mukaisten SAM-asyylijohdannaisten stabiilisuus kuivana lämpötilassa 45°C, verrattuna SAMriin.
25
Taulukko 2
Tuote Hajoaminen 45°C:ssa 60 päivän 120 päivän 180 päivän 240 päivän 360 päivän kuluttua kuluttua kuluttua kuluttua kuluttua 30 _%_%_S_%_%_ SAM-HnS0. 80 100 100 100 100 2 4 SAM-mono- asetyyli- 2H2S04(R2=H) 0 1,4 3 4,6 5,5 SAM-triasetyy- 35 li*2H2S04 1 1,9 4,1 5,9 8 5 74290
Kaavan (II) mukaiset esterit ovat stabiileja rajoittamattomasti kuivina lämpötilassa 45°C.
Kuten jo mainittiin, uusien kaavan (I) mukaisten johdannaisten ylimääräisenä äärimmäisen edullisena omi-5 naisuuteena on niiden kyky tunkeutua soluseinämien läpi.
Taulukossa 3 annetut arvot kuvaavat tätä uusien tuotteiden ominaisuutta.
Ensimmäisessä kokeessa, joka tunnetaan "in situ"-(vatsalaukku)-kokeena, laitettiin 2 mg kutakin tutkitta-10 vaa tuotetta fysiologisessa liuoksessa (1 ml) eetterillä nukutettujen rottien mahalaukkuihin. Rotat teurastettiin 2 h:n kuluttua, ja mahalaukun (seinämä + sisältö) jäännös-sisältö analysoitiin.
Toisessa kokeessa käytettiin nurinpäin käännettyjä 15 suolenpalasia, joita inkuboitiin 37°C:ssa Krebs Ringer- liuoksessa ulkopuolisen tuotteen pitoisuuden ollessa -4 10 M.
Kaikista tuotteita muodostettiin suola H2SC>4:lla, jolloin saatiin suoloja, joissa m oli 0 tai 1 ja n oli 3.
20
Taulukko 3
Tutkittu tuote Mahalaukussa Tuotteen annoksesta, % imeytyminen suoli nurin- R R R päin n mol/h/mg 25 _1_2_kudosta_ H H H 5 0,009 CH3 H H 55 0,078 C2H5 H H 59 0,061 C3H7 H H 61 0,045 30 C4Hg H H 65 0,037 C5H11 H H 68 0,025 C6H13 H H 67 0,023 H COCH3 H 10 0,046 H COC H H 18 0,028 4 y 35 H COC6H5 H 12 0,017 6 74290
Taulukko 3 (jatkoa)
Tutkittu tuote Mahalaukussa Tuotteen annoksesta, % imeytyminen suoli nurinpäin n mol/h/mg c R R, R„ kudosta b _1_2_ H p-tolueeni sulfonyyli H 13 0,021 H sukkinyyli H 25 0,016 H glutaryyli H 23 0,018 H oktyyli H 62 0,023 H dodekyyli H 65 0,019 H COCH3 COCH3 65 0,047 H coc4H9 COC4H9 87 0,031 H sukkinyyli COCH3 91 0,035 15
Uudet kaavan (I) mukaiset tuotteet valmistetaan siten, että a) kun R on muu kuin vety ja R^ ja R2 ovat vetyjä, S-adenosyylimetioniinisuolaliuosta tarvittavassa alkoho- 20 lissa, joka liuos sisältää 1-3 % H2S04 ^uumennetaan palautus jäähdyttäen ja muodostunut esteri puhdistetaan johtamalla sen vesiliuos heikosti hapanta hartsia sisältävän kolonnin läpi, eluoimalla tarvittavan hapon laimealla vesi-liuoksella ja lisäämällä väkevöimällä saatuun vesiliuok-25 seen stoikiometrinen määrä happoa valitun n:n arvon saavuttamiseksi; tai b) kun R on vety ja R^ ja R2 ovat muita kuin vetyjä, S-adenosyylimetioniinisuolan vesiliuosta käsitellään asyloivalla aineella lämpötilassa noin 1°C ja pH:n olles- 30 sa 7, reaktion päätösvaiheessa liuos johdetaan heikosti hapanta hartsia sisältävän kolonnin läpi, joka eluoidaan tarvittavan hapon vesiliuoksella, ja väkevöimällä saatuun liuokseen lisätään stoikiometrinen määrä happoa valitun n:n arvon saavuttamiseksi.
35 A) Kaavan (II) mukaiset SAM-esterit
Uusia estereitä voidaan valmistaa mistä tahansa 74290 tunnetuilla menetelmillä valmistetusta SAM-suolasta. Edullisesti käytetään sulfaattia.
Valmistetaan liuos, joka sisältää 1-3 % (edullisesti 2 %) väkevöityä rikkihappoa siinä vedettömässä al-5 koholissa, jolla on tarkoitus esteröidä SAM.
Tähän liuokseen lisätään sekoittaen riittävä määrä SAM-sulfaattia, jotta saadaan SAM-ionien loppukonsentraa-tioksi 10-100 g/1, edullisesti 50 g/1.
Pienimolekyylisillä alkoholeilla saadaan aikaan 10 kirkas liuos, kun taas suurimolekyylisillä alkoholeilla syntyy suspensio.
Seosta refluksoidaan 10-20 h käytetystä alkoholista riippuen. Reaktion lopussa liuos on kirkas kaikissa tapauksissa.
15 SAM-esterin lisäksi lopullinen reaktioseos sisäl tää pieniä jäännösmääriä SAM:ia (korkeintaan 5 %) ja SAM:in lämpöhajoamistuotteita, joiden määrä vaihtelee käytetyn alkoholin mukaan.
Suhteet vaihtelevat välillä 80 % esterikonversio-20 tuotteita ja 20 % hajoamistuotteita metyyliesterin ollessa kyseessä - 50 % konversiotuotteita ja 50 % hajoamistuotteita Cr ,-alkoholien ollessa kyseessä.
5—b
Reaktioseos jäähdytetään, ja lisätään yhtä suuri tilavuus vettä (tai uutetaan vedellä, jos alkoholi on 25 veteen sekoittumaton).
Ylimääräinen rikkihappo poistetaan säätämällä pH arvoon 3 lisäämällä OH -muodossa olevaa emäksistä hartsia (AMBERLITE IRA 401 tai AMBERLITE IRA 93).
Hartsi suodatetaan ja viedään regeneroitavaksi.
30 Veteen sekoittuvien alkoholien ollessa kyseessä alkoholi haihdutetaan alipaineessa.
Jos tällä tavalla saadun liuoksen jäännös-SAM-määrä on yli 1 %, liuosta keitetään 20 min jäännös-SAM:in tuhoamiseksi.
35 pH säädetään sekoittaen 6,5:ksi, ja liuos ajetaan pylvään, joka sisältää heikosti hapanta, H+-muodossa ole- 74290 vaa hartsia (AMBERLITE IRC 50 tai Cg 50), joka on juuri pesty vedellä, läpi kolonnin käyttöolosuhteiden ollessa seuraavat: - hartsikerroksen läpimitta/korkeus-suhde 1:10; 5 - SAM-esterin määrä/1 1 hartsia on 20 g; - virtaus on 1 kolonnin tilavuus/h.
Pylväs pestään sitten yhdellä pylvään tilavuudella vettä ja 0,1 N etikkahapolla, kunnes eluaatin pH on 3. Pestään vielä vedellä.
10 SAM-esteri eluoidaan 0,1 N H„SO.:lla (tai halut- 2 4 taessa erilainen suola jollain muulla vahvalla hapolla). Siten saatu liuos väkevöidään alipaineessa kon- sentraatioon 50 g/1.
Liuos suodatetaan aktiivihiilen (1/10 SAM-esterin 15 määrästä) läpi, happokoostumus säädetään tarvittavaan arvoon (3-5, edullisesti 4 ekvivalenttia) lisäämällä väkevöityä rikkihappoa (tai muuta vahvaa happoa), ja liuos kylmäkuivataan.
B) Kaavan (III) mukaiset SAM-asyylijohdannaiset 20 Lähtöaineena on jälleen mikä tahansa liukeneva SAM-suola, edullisesti sulfaatti.
SAM-suolan vesiliuos valmistetaan siten, että SAM-pitoisuus on 50-200 g/1, edullisesti 100 g/1.
Liuos jäähdytetään l°C:seen, ja pitäen lämpötila 25 tasaisena jäähdytyksen avulla säädetään pH 7:ksi 2 N NaOH:ta käyttäen.
Menettelytapa on seuraava, halutusta johdannaisesta riippuen.
Alifaattisten C2_g-happojen ja aromaattisten hap-30 pojen monoasyylijohdannaiset ’
Asyloiva aine (valinnan mukaan halutun hapon anhyd-ridi tai kloridi) lisätään pieninä annoksina siten, että moolisuhde SAM:iin nähden on 1:1,2 pitäen lämpötila l°C:ssa ja pH arvossa 7 lisäämällä 2 N NaOH.
35 Reaktion lopussa (so. kun pH pysyy tasaisena) lämpötilan annetaan kohota 20°C:seen.
7 4 2 9 0
Liuos laimennetaan väkevyyteen 20 g/1, ja mahdollinen sakka poistetaan suodattamalla.
SAM:in konversio monoasyylijohdannaiseksi on yli 90 %.
5 Siten saatu liuos käsitellään kromatografisesti ioninvaihtohartsilla.
Alifaattisten C^^-liappojen monoasyyli johdannaiset Käytettävän hapon kloridi liuotetaan moolisuhteessa 1:3 SAM:iin nähden vedettömään liuottimeen (asetoni, DMFA, 10 DMSO tai vastaava) siten, että saadaan 10-% liuos, ja tämä lisätään pieninä annoksina pitäen lämpötila l°C:ssa ja pH arvossa 7 lisäämällä 2N NaOH.
Reaktion lopussa lämpötilan annetaan kohota 20°C:een.
Liuos laimennetaan pitoisuuteen 20 g/1, liuotin 15 haihdutetaan alipaineessa, ja sakka erotetaan suodattamalla .
Konversio monoasyylijohdannaiseksi on tässä tapauksessa noin 80 %.
Siten saadulle liuokselle tehdään ioninvaihtokro-20 matografia.
Alifaattisten C„ --happojen ja seoshappojen tri- _2—b _ asyylijohdannaiset
Asyloivaa ainetta lisätään moolisuhteessa 1:5-1:10 SAM:iin nähden, pitäen lämpötila aina l°C:ssa ja pH ar-25 vossa 7 lisäämällä 2N NaOH.
Reaktion lopussa lämpötilan annetaan nousta 20°C:een.
SAM:in konversio triasyylijohdannaiseksi on noin 80 %. Liuos laimennetaan pitoisuuteen 20 g/1, ja mahdol-30 linen sakka poistetaan suodattamalla. Saadulle liuokselle tehdään ioninvaihtokromatografia.
Kaikissa edellä käsitellyissä tapauksissa käytetään kolonnia, jossa on heikosti hapanta hartsia (AMBER-ITE IRC 50 tai CG 50) H+-muodossa juuri vedellä pestynä, 3b käyttöolosuhteiden ollessa seuraavat: 74290 10 - hartsikerroksen läpimitta/korkeus-suhde on 1:10 - 20 g SAM-johdannaista/1 1 hartsia - virtaus on 1 pylvään tilavuus/h
Kolonni pestään sitten 1 tilavuudella vettä ja 5 0,1 N etikkahapolla, kunnes eluaatin pH on 3. Pestään 20 mN H2SO^:lla, kunnes jäännös-SAM ja muut sivutuotteet ovat täydellisesti eluoituneet, ja haluttu tuote eluoidaan 0,1N H2SO^:lla (muulla vahvalla hapolla, mikäli halutaan muu suola).
10 Siten saatu liuos väkevöidään alipaineessa pi toisuuteen 50 g/1.
Liuos suodatetaan aktiivihiilen (1/10 SAM-joh-dannaisen määrästä) läpi, happokoostumus säädetään tarvittavaan stökiömetriseen arvoon, ja liuos kylmäkuiva-15 taan.
C) Kaavan (I) mukaiset seosjohdannaiset SAM-johdannaiset, joissa R, R^ ja R2 kaikki ovat muita kuin vetyjä, valmistetaan ensin esteröimällä kohdan (A) mukaisesti ja asyloimalla sitten saadut esterit 20 vesiliuoksessa kohdan (B) mukaisesti.
Keksinnön kuvaamiseksi annetaan seuraavassa joitakin esimerkkejä, jotka eivät ole rajoittavia, SAM-johdannaisten valmistuksesta.
Esimerkki 1 25 SAM-sulfaattimäärä, joka vastaa 1 kg SAM-ioneja, liuotetaan metanoliin (20 1), joka sisältää 2 tilavuus-S väkevöityä rikkihappoa. Liuosta refluksoidaan 16 h. Se jäähdytetään ja laimennetaan tislatulla vedellä (20 1). Liuosta käsitellään AMBERLITE IRA 93-hartsilla 30 (juuri aktivoitu 2N NaOH:lla ja pesty neutraaliksi), kunnes pH on 3. Tähän käytetään noin 15 1 hartsia.
Seos suodatetaan ja pestään tislatulla vedellä. Metanoli haihdutetaan alipaineessa. Liuosta keitetään 20 min, jotta jäljellä olevat pienet määrät reagoimaton-35 ta SAM:ia poistuvat, ja jäähdytetään sitten.
Valmistetaan H+-muodossa oleva AMBERLITE IRC 50-pylväs, joka sisältää 40 1 hartsia aktivoituna 0,5 N
74290 H2SC>4:lla (100 1) ja neutraaliksi pestynä. Edellä saatu liuos neutraloidaan pH-arvoon 6,5 2N NaOHilla, ja ajetaan kolonnin läpi nopeudella 40 1/h. Kolonni pestään vedellä (40 1). 0,1 N etikkahappoa lasketaan kolonnin läpi, kun-5 nes eluaatin pH on 3 (noin 200 1), ja sen jälkeen 40 1 tislattua vettä.
Eluoidaan 0,1 N H2S04:lla (60 1). Eluaatti väke-vöidään alipaineessa (35°C, 30 nunHg) noin 10 l:ksi, lisätään 50 g aktiivihiiltä, ja seos suodatetaan. Liuos tit-10 rataan.
Lisätään niin paljon väkevöityä rikkihappoa, että moolisuhteeksi SAM-metyyliesteri:rikkihappo tulee 1:2, ja liuos kylmäkuivataan. Saadaan 820 g tuotetta, jonka koostumus on: 15 66,8 % SAM-metyyliesteriä 31.7 % H2S04 1,5 % H20, mikä vastaa SAM-ionisaantoa 54,7 %.
HPLC:lla analysoituna (PARTISIL 10 SCX-kolonni, 20 eluenttina ammoniumformaatti 0,1 M pH 5, 20 % metanolia, virtaus 1 ml/min) tuote antaa yhden piikin retentioajan ollessa 580 s.
Tuote tunnistettiin UV- ja NMR-spektrien avulla. UV-spektri: 25 pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, i- 14040 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, i= 13500. NMR-spektri: 3 ppm singletti, S+-CH2 3.7 ppm singletti, R-C-O-CH .
11
30 O
Jos stökiömetrinen koostumus säädetään ennen kyl-mäkuivausta siten, että suhde SAM-metyyliesteri:rikkihappo on 1:1,5 tai 1:2,5, ja liuos kylmäkuivataan sitten, saadaan vastaavasti seuraavat suolat: 35 SAM-metyyliesteri · 1,5H2SC>4 · 0,5Η2<0 SAM-metyyliesteri ' 2,5H2SC>4 * 5Η2<0.
12 7^290
Jos IRC 50-kolonni eluoidaan suolahapolla rikkihapon sijasta, saadaan seuraavat suolat: SAM-metyyliesteri *3HC1* 0,5H20 SAM-metyyliesteri‘4HC10,5H20 5 SAM-metyyliesteri*5HC1-0,5H20.
Vastaavalla tavalla, käyttäen metaanisulfonihap-poa, saadaan vastaavia metaanisulfonaatteja.
Näiden suolojen analyyttiset tiedot on annettu seuraavassa taulukossa.
13 74290
Suola Enpiirinen % N % S E
kaava 5 PH = 4 laskettu saatu laskettu saatu_ metyyliesteri 1,5 n Ti m o 1627 o 11 ^30^.0.5^0 ε2 5·0·5Η20 1^79 1^,03 1^,01 2^7 metyyliesteri 2 C,.Η.Ν,Ο,, 10 l6 23 6 1;> H^so^ .o. 5‘12° 3 .0.5^2° 13,6l 13,73 15,56 15,61 223 metyyliesteri 2,5 ci6H29N6°15 H2G0^.0.5H20 S3 .0.5»20 12,61 12,59 16,32 16,72 211 15 metyyliesteri 3 C , NVCL 3
Ib 2 / b y HC1.0.5H,0 Cl. . 0.yti 0 15,3515,79 o.Ok 6,01 265 2 2 2 '
metyyliesteri 4 c, , H 0 il, 0 . S
lo 23 b 2 20 HCI.0.5H o ci^.i.5H20 l*t,3l 1^,87 5,64- 5,65 2^3 metyyliesteri 5 ^16^29^6^55 KC1.0.5H20 Cl .0.5^0 13,93 13,95 5,31 5,29 233
25 metyyliesteri 3 Cl9H36'i6°liT
CH SO H.0.5«20 G^.0.5«20 11,35 11,37 13,05 17,99 198 metyyliesteri 4 °2θΗ1θΝό°17 CH 30 H.o.51^0 S .0.51^0 10,^3 10/V9 19,3 o 19,36 17^ 30 metyyliesteri 5 r „ M n C21HMtH6°20 ch SO h.o.5»2o s6.o.5II2o 9,32 9,29 21,31 21,35 156 14 7 /1 o q n
Esimerkki 2 · - -
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen absoluuttista etanolia, joka sisältää 2 % rikkihappoa. Saadaan SAM-etyyliesteri, jonka kaava on: SAM-etyyliesteri · 2H2SC>4 · 0,5H20. 5 UV-spektri: pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, £ = 14040 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, £, = 13500. NMR-spektri: 1,25 ppm tripletti, R-CH., + 10 3 ppm singletti, S -CIJ3 4,2 ppm kvartetti, R-C-0-CH--R.
n ^
O
Analysoitaessa HPLC:lla esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa, tuote antaa yhden piikin retentioajan ollessa 15 600 s.
Kuten esimerkissä 1, on mahdollista valmistaa kokonainen sarja suoloja, nimittäin: SAM-etyyliesteri * 1,5H2S04 * 0,5H20 SAM-etyyliesteri * 2,5H2S04 * 0,5H20 20 SAM-etyyliesteri*3HC1*0,5H20 SAM-etyyliesteri * 4HC1 · 0,5H2<0 SAM-etyyliesteri·5HC1·0,5H20 SAM-etyyliesteri · 3CH3SC>3H * 0,5H20 SAM-etyyliesteri * 4CH3S03H * 0,5H20 25 SAM-etyyliesteri·5CH3S03H·0,5H20.
Kaikilla näillä suoloilla on samanlaiset UV- ja NMR-spektrit kuin edellä mainitulla suolalla.
Esimerkki 3
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen n-butanolia, 30 joka sisältää 2 % rikkihappoa. Saadaan ensin suspensio, joka muuttuu kirkkaaksi liuokseksi refluksoitaessa. Saadaan SAM-n-butyyliesteri, jonka kaava on: SAM-n-butyyliesteri * 2H2SC»4 · 0,5H20.
UV-spektri: 35 pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, £, = 14040 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, £ - 13500.
74290 15 NMR-spektri: 0,9 ppm tripletti, R-CH.,
+ J
3 ppm singletti, S -CH^ 4,1 ppm kvartetti R-C-0-CH--R.
5 0
Analysoitaessa HPLCrlla esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa tuote antaa yhden piikin retentioajalla 650 s.
Esimerkkien 1 ja 2 mukainen kokonainen sarja suoloja saatiin edellä kuvatuissa olosuhteissa. Käyttäen n-pen-10 tanolia ja n-heksanolia butanolin sijasta saatiin SAM-n-pentyyli- ja -n-heksyyliestereitä.
Seuraavassa taulukossa on esimerkkien 2 ja 3 mukaisten SAM-estereiden analyyttiset tiedot.
74290 16 P S 5 3 3 3
E ™ CV cv CV CV
fH
II
dP
Ή X
w a Ό (\J v/> ^ ^ OJ V"\ (V Q\ 5 £ 5 3 -d- m, cd ^ M M -* ^ (o co w rtp 3 'O Ό -J- ir\
09 5 rH CO i/> CV O
I \ * * *' * * © m 3 ä 3 ^ ^ ^ ^ r-4 r-l r~l 3 0·ί Ή U"\ r^ 3 °* ^ ~=t ™
Jj V * / r td ^ f' cv cv cv
2 (0 1-1 ^ <-· rH rH
CO
<#> 3
4J £> 2 ^ vo rH
+J tv o rv- ^ cv (1) **'*·-'» λ; ΓΛ cv cv cv m rH rH rH rH h
l-H „ O o O
O <V CV cv CSJ n* *τ- *τ- °CV £ Ό ^ 3j d ° ° ° O rv> γλ c^v m tn en en ξ ‘ t-Λ rv o~\ c^\
2 C^ rH rC rH rH
S en O o o o H <2 'O vo 2o vo
Hv Ή 3Ί «·. 2; ^
C °„ tv vO QO
§ '° C^ C^V
Ψ X ^TL T* T*
•5 2 a> On O rH
[I 1-1 rH CV CV
-¾ V U ° ° °
d rH
U
w 0 cv o o o
_ x CV CV (M
a„, ^ tv X· X· ^_cv · vr> vr\ xr>
vS ^ O O O
o Ht .
o -H- O J· •tn o en o -•fr cv en cv en Ό x tv x cv tn cv 3; cv x „2 cv cv
^ -h · -H -H
m T1 ^ H
CU >H (M 3
• -P Q) 4J JJ
τί S -S S S
3 3 -¾ 3 3
S 3 S $ $ S
<5 -h o 4j e J2
I M
* ϋ f ? P f a a § a § en co tn tn t/3 17 7/1990
Esimerkki 4 ' ‘ ^ u SAM-sulfaattimäärä, joka vastaa 1 kg SAM-ioneja, liuotetaan veteen (10 1), ja liuos jäähdytetään l°C:seen. pH säädetään 7:ksi 2N NaOHrlla pitäen lämpötila tasaisena 5 jäähdytysnestettä kierrättämällä. Pitäen lämpötila vielä l°C:na lisätään 285 ml etikkahappoanhydridiä tunnin aikana pitäen pH samalla arvossa 7 lisäämällä 2N NaOH:ta. Kun etikkahappoanhydridi on lisätty, pH:n annetaan tasaantua samoissa lämpötilaolosuhteissa, minkä jälkeen lämpötilan 10 annetaan kohota 20°C:seen. Monoasetyylijohdannaisen muo-dostumissaanto on 95 %. Reaktioseos laimennetaan tislatulla vedellä (20 1).
Valmistetaan erikseen kolonni, joka sisältää 50 1 H+-muodossa olevaa AMBERLITE IRC 50-hartsia, joka on juu-15 ri aktivoitu 0,5 N H2SC>4:lla (100 1) ja pesty neutraaliksi. Reaktioseos lasketaan tämän kolonnin läpi nopeudella 50 1/h. Kolonni pestään tislatulla vedellä (50 1).
0,1 N etikkahappoliuosta (noin 400 1) lasketaan kolonnin läpi, kunnes eluaatin pH on 3. Kolonni pestään 20 mN 20 H2S04:lla (50 1) lopun reagoimattoman SAM:in poistamiseksi
Sitten kolonnia eluoidaan 0,1 N ^SO^tlla (50 1). Liuos väkevöidään alipaineessa (30 mmHg, 35°C) noin 10 l:ksi.
Liuos käsitellään aktiivihiilellä (50 g) ja suodatetaan.
Liuos titrataan, ja siihen lisätään riittävä määrä 25 väkevöityä rikkihappoa, jotta saadaan moolisuhteeksi SAM-monoasetyylijohdannainen/I^SO^ 1:2, minkä jälkeen liuos kylmäkuivataan. Saadaan 900 g SAM-monoasetyyli *2H2SO^* 0,5H20-suolaa, jonka koostumus on: SAM-monoasetyyli 68,3 % 30 H2S04 30,3 % H20 1,4 % mikä vastaa saantoa 61,5 % SAM:in perusteella laskettuna.
HPLC:lla analysoituna (PARTISIL lOSCX-kolonni, elu-enttina 0,1 M ammoniumformaatti pH 4, 20 % metanolia, vir-35 taus 1 ml/min) siten valmistettu tuote antaa yhden piikin retentioajalla 360 s. Tuote tunnistettiin UV- ja NMR-spekt-rien avulla.
is 74 290 UV-spektri: pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, £- = 14040 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, £ = 13500. NMR-spektri: 5 2 ppm singletti, asetyyliryhmä 3 ppm singletti, S+ -CH^.
Tuote ei anna positiivista ninhydriinireaktiota, mikä merkitsee aminohapporyhmän muuttumista.
Kun moolisuhde rikkihappoon nähden säädetään l,5:ksi 10 ja 2,5:ksi ennen kylmäkuivausta, saadaan seuraavat suolat: SAM-monoasetyyli * 1,5H2SO4- 0,SHjO SAM-monoase tyyli * 2,5H2SC>4 * 0,5Η2<3.
Käytettäessä kolonnin eluointiin suolahappoa tai metaanisulfonihappoa rikkihapon sijasta saadaan seuraavat 15 suolat: SAM-monoasetyyli * 3HC1 * 0,5Η2<0 SAM-monoasetyyli·4HC1·0,5H2O SAM-monoasetyyli * 5HC1* 0,5H20 SAM-monoasetyyli · ICH^SO^H · 0,5^0 20 SAM-monoasetyyli* 4CH2SC>2H*0,5H2O SAM-monoasetyyli * SCH^SO^H* 0,5^0.
Kaikilla näillä suoloilla on samanlaiset UV- ja NMR-spektrit kuin mainitulla tuotteella.
Näiden suolojen analyyttiset tiedot annetaan seu-25 raavassa taulukossa: I.
is 74 2 90 o -r Ή
II
<*o a rj-* ^^OrHONOiHvO-v w 3 P. (Ί ri. « o n p; ^ ^ +i C p 'S o’* NO* »o c«r o^ o" Ό Ή --1 rH rH M cd Π3 w U) 3 2 '9 rH 0s- CM CM -+ al ir\ rtP 4J ^ H ^ M O- & ® £ ω H S V°, ^ ^ ^ b S ° w <0 o * 2 £ '3 S B S g 5 ä 2 a b £ s ί s' - (0 * ” & § s s; s s· R & &
P -^. t'J tC vo" VA ,-Γ o' cC
<D
λ: (Ω <0 o o 1-4 O O o CP, °CM CP, N Ο ο , o
• X · VO Ό VO ΞΠ — ~ V
s ° 2°°°°**^ % Ά ° Cn . . . ° o o <rt Λ! · f^ vo V . S^ Γ^ pH rH -+· VO vf) C 2 °P "* &L s $ ^ *£ «£ G ^T* **1 Ή Ό VO Ό ZL JT.
C Jo Jo Jo Jo Jo Jo Jo °vo 2 £ j5 Ip > Γ“ > * ^ a5
n 2 P b "b "b ^ nln =:CM
B< -P -,H -Γ γ,Π Ή CM CM CM
E ° ° >-> o o u o o o
W
o 3~' o ,rj ^ Co 5s
° P <=> JM JM JcM θ’ o P
•_j_ O ^ vo, CP, CP, . . ° en S ° ° O “0 a CM ri" alc\j O o c*^ ^ /' rÖ o o o sP =P Jr, ^ ?i rj r, 5 Cr, J, J 5 *······ .,
Η -Η -H vj -Η -Η -Η -Η -H
p T1 ^ Ή Ή Ή »H I—I
.^1 f’t1 ^ >1 >1 >1 >1>1
-i-’+J+J+J+JjJjj 4J^J
® <U <U <l) <D (D <U CL) m wwtflifltooitn cnw
2<55aJ(0(TJnJ cOrO
cu 0 0 0 0 0 0 0 00
I j j j j j j j H
’H w W W W w W to S a 20 74290
Esimerkki 5
Meneteltiin esimerkin 4 mukaisesti, mutta käytettiin propionihappoanhydridiä, voihappoanhydridiä, heksa-noyylikloridia, bentsoyylikloridia, paratolueenisulfonyyli-5 kloridia, meripihkahappoanhydridiä ja glutaarihappoanhyd-ridiä etikkahappoanhydridin sijasta. Saatiin vastaavat SAM-asyylijohdannaiset, joiden analyyttiset tiedot ovat seuraavassa taulukossa.
li 21
O S ° CJ ^ CN vC
~ S 3 S 2 s 742 90
rH
-juo 11 £. p t> VO, M vo, rS a °1 'X al ^ W Ä 3 h 2 S 3 2 ίί W VO, ·, n't % o, .
*> w ^ ^ s £ S v-S & J· V ' « ' -V ^ 3 'j ’· (^ ΓΛ VO C^\ ΓΛ
Jj ^ ^1 oi ,~| H ,-l rH
+J
Jj ä l ? « H o} Ä
ΰ ^ j H rl h“ H
M oi rH H M rH )-\ 3
4J
Z (0 <#>«£? 'O Cv- VO OD rN o vJ -i" ον co o σν ri 3 ί Ί ί iT H οΓ -H M M oH rH rH rH ,_,
-P
ϋ 3 °N °^ °<V °M °<ν, ^ vo, to, to, to, S, to, ° o O o O O o * · · · S* „P ον ΓΝ j. · > cn tn tn tn tn en m S 3h -ΐ no, vo u^o
* o o’ oH o oH o"' oH
e ^ ^ ^ 2^ 5° 5° S O W NO O CM o “'tVi
·§ aP x aP aP aP rP
d r? 2 3 S $ '2 "° J, u u O o u a o o
JM
vo,
O
? ^ £ 3* f > 3~ 0 S, X* es ^ ^ ^ :-h °' °. d S, --* <5* X ay cf 8» ^ ^ ^ > %
Rj * Ri g ** - •h -o) · m . .
>1 -H 'Ed ’3 -H -H
1 i & ! I ss tissi || s & ir ! f ? I § 3 f f ! | h 1 f 74290
Esimerkki 6
Toimittiin esimerkin 4 mukaisesti, mutta käytettiin 1540 ml dekanoyylikloridia asetonissa (noin 15 1) etikka-happoanhydridin sijasta.
Tämän reaktion päätösvaiheessa liuos laimennettiin vedellä (20 1), asetoni haihdutettiin alipaineessa, ja de-kaanihapposakka poistettiin suodattamalla.
Menetellen esimerkin 4 mukaisesti saatiin SAM-de-kanoyyli * 2H2S04·0,5H20.
Analysoitaessa HPLCilla esimerkin 4 mukaisissa olosuhteissa tuote antaa yhden piikin retentioajalla 340 s.
Tuotteen UV-spektri on seuraava: pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, &=14040 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, £,=13 500.
Käyttäen oktyylikloridia ja dodekyylikloridia de-kanoyylikloridin sijasta saatiin seuraavat tuotteet: SAM-n-oktyyli * 2H2SC>4 · 0,5H20 SAM-n-dodekyyli * 2H2SC>4 * 0,5H20.
2Q Näiden tuotteiden analyyttiset tiedot on koottu seuraavaan taulukkoon.
i 23 l 7^290 n. cm vo on ^ ctn co
d rH rH rH
£ u
rH
c#> ^ r,H -P J- -ef CT\
W rc3 rH \0 rH
3 * » CO ΓΗ CM cm
rH rH rH
3 W -3 3
dP d) vn VO H
M Η Ό CM
U5 * “ *»
M
5 OD Ο νο 3 H. Ί 'o
3 iH H O
S CO rH rH rH
di° 3
H rH CO ON
-3 NTV o NO
O) * *
O rH H O
UJ rH H H
3 31 3 > 3 3 λ: --t j-
H O HO HO
r-t O M O CM O CM
3 NO X Ό X NO s
Cu 3: v~\ X VTN tr. \j-\ C O J· 00
•H J· O -T O J- O
U X X X
. . r> - u-N Cn-
J CM ΓΗ CM ΓΛ CM CH
o en o co o en e w o --t j- en
o o CM
en en n:
CM CM CM
Ri S
•H
• · rH
H H >, H. τ' >1 >i >1 λ; >1 >1 0) -3 O t M O Ό o
Λί CM <v CM O CM
(U o ΓΙΙ rr^ en rrN eie
3 I
"> e O C o C o’
H III
Ό S S ή Ä 3 ^ ^ >h en en en 24
Esimerkki 7 7^290
Sellainen määrä mitä tahansa SAM-suolaa, joka vastaa 1 kg SAM-ioneja, liuotetaan veteen (10 1), ja liuos jäähdytetään l°C:seen. pH säädetään 7:ksi 2N NaOH: 5 11a pitäen samalla lämpötila tasaisena jäähdytysnestettä kierrättäen. Pitäen lämpötila l°C:na lisätään hitaasti 1200 ml etikkahappoanhydridiä 2 h:n aikana pitäen pH arvossa 7 lisäämällä 2N NaOH:ta. Triasetyylijohdannaisen reaktiosaanto on 80 %. Tästä vaiheesta eteenpäin mene- 10 tellään esimerkin 4 mukaisesti. Saadaan 720 g SAM-tri-asetyyli' 2H2SC>4 * 0 , 5H20-suolaa, jonka koostumus on: SAM-triasetyyli 71,9 % H2S04 26,8 % H20 1,3 % 15 mikä vastaa saantoa 51,8 % SAM:sta laskettuna.
Analysoituna HPLC:lla esimerkin 4 mukaisissa olosuhteissa tuote antaa yhden piikin retentioajalla 820 s.
Tuotteella on seuraavat UV- ja NMR-spektrit: pH 4: absorptiomaksimi aallonpituudella 258 nm, £ =14050 20 pH 1: absorptiomaksimi aallonpituudella 256 nm, 6=13500. NMR-spektri: 2 ppm singletti, metiotiiniin liittynyt asetyyli 2,2 ppm singletti, 2 riboosiin liittynyttä asetyyliä 2 ppm singletti, S+ -CH^.
25 Jos käytetään propionihappoanhydridiä tai voihappo- anhydridiä etikkahappoanhydridin sijasta, saadaan seuraavat tuotteet: SAM-tripropionyyli *2H2S04 * 0,5H20 SAM-tributyryyli *2H2S040,5H20.
30 SAM-triasetyylijohdannaisten analyyttiset tiedot on koottu seuraavaan taulukkoon.
74290 25 υ ^
H
I!
"5 ~ ™ o <M
1-1 K CTv CU rv.
W Qj -H rH ^
B
!S
w W ™ o £ * % S S pf $ 3 £ £
S - s J
(C
w 2 O Vf> OP a ^ 00 ΓΛ 4J - < -.
4J 3 2 ° Q) ^ M -<
Ai tn rö
j |H 00 CVJ
M oo r> _r ** v.
d 2 °
H rH H
Ifl > m n
Ai e
2ί "O Ό VO
5 °U. HO Ή o
•rt O <M o OJ o CM
M vO X VO X M) X
H ^ S; X ir>
i CM · 00 -V
a aP ° aP ° 5 o e m . bt . ^ .
W N (Λ CM ΓΛ (M ΓΛ O CO O CO O to O* s d s d ^ ° d S I S i 5 b I i H X 5s Y mcm V 3s t3 a · 4* a; 4· xi on o a cm 20
>< CM co S
26 ΊΑ O Q n
Esimerkki 8 ' 1 — -7 ^
Menetellään esimerkin 5 mukaisesti, jolloin saadaan reaktioseokset, jotka sisältävät SAM-heksanoyyliä, SAM-bentsoyyliä ja SAM-sukkinyyliä, vastaavasti.
5 Tässä vaiheessa, pitäen lämpötila l°C:ssa, lisä tään 100 ml etikkahappoanhydridiä 1 h:n aikana pitäen pH arvossa 7 lisäämällä 2N NaOH:ta. Sen jälkeen toimitaan esimerkin 4 mukaisesti.
Saadaan seuraavat seostyyppiä olevat triasyylijoh-10 dannaiset: SAM-heksanoyylidiasetyyli * 2H2S04 * 0,5H20 SAM-bentsoyy lidiasetyyli * 2H2SC>4.0,5H20 SAM-sukkinyylidiasetyyli * 2H2S04'0,5H20, joiden analyyttiset tiedot on annettu seuraavassa taulu-15 kossa: 7 4 2 9 0 27
§ »f rH
II
»aa δ 5 s M s
dP
3 2 2° J3 r-^ H cd S Cd cd"" cd"
yj *“* rH H
A
3 ä S 2
i§ Cd {\T
W H h rH
z dP 3 -P _ -P CO o ΓΛ
Q) 'o VO VO
M " ~ v.
I 2 S s
O’' rH VO
vO VO VO
5 2 O O
rt ι-l rH h Π3
G
<D
C
d 2 Ό CO
rt ,/-1 °ΛΙ rH O «HO
J 9n O Cd O Cd O. =£ 3s ^ £ || J? O ^ O o --Λ . *o . .
Cd ΓΛ Cd r> Cd o cj co o tn cj en il t Ά 3 f s s a s s 5 3 3 £ aT1 S aT* £ ^ 6 ^ g «o £ ^ £ 1 ° i ° | ° H Ä o’” S ο+ % rf Ό 1 w Tm 1 tn S* tn ^ S ?5 a & 28 74290
Kaikki tämän keksinnön mukaiset johdannaiset tutkittiin laajassa farmakologisessa tutkimuksessa, ja kaikissa tapauksissa niillä osoittautui olevan erittäin kiinnostavat vaikutus- ja myrkyllisyysominaisuudet.
5 Osoitettiin, että uusien yhdisteiden aktiivisuus riippuu oleellisesti niiden kyvystä vapauttaa SAM+-ioni elimistössä ja tämän viimeksi mainitun kyvystä toimia me-tyyliryhmien luovuttajana lukuisten lipidi-, valkuaisaine-ja sokeriaineenvaihdunnan perusreaktioita katalysoivien 10 transmetylaasientsyymien luonnollisen substraatin tavoin.
Uusien yhdisteiden merkitys johtuu siten oleellisesti siitä, että ne tekevät S-adenosyylimetioniinin ehdottoman stabiiliksi mahdollistaen siten sen transmetyloin-tivaikutuksen 100 %-:sen hyväksikäytön ihmisessä ilman 15 vaaraa, että muodostuu myrkyllisiä hajoamistuotteita, jotka vaikuttavat negatiivisesti SAM+:n aktivoimiin biologisiin prosesseihin.
Aktiivisuus riippuu myös yhdisteiden kyvystä saada SAM kulkeutumaan solujen seinämien läpi ja siten tehdä 20 se helposti imeytyväksi.
Myrkyllisyys Määritettiin akuutti myrkyllisyys hiirellä, ja saatiin kaikissa tapauksissa seuraavat arvot: LDj-q suun kautta annettuna 3 g/kg 25 LD5o laskimonsisäisesti annettuna 1 g/kg
Siedettävyyttä ja kroonista myrkyllisyyttä tutkittiin Wistar ja Sprague-Dowley-kannan rotilla antamalla tuotetta 20 mg/kg päivässä 12 kuukauden ajan. Käsittelyn päättyessä eri elimissä ja elinryhmissä ei esiintynyt mi-30 tään patologisia muutoksia.
Epämuodostumien syntyä tutkittiin kaneilla. Annettaessa kymmenen kertaa suurempia suola-annoksia kuin terapeuttiset maksimiannokset ei todettu mitään teratogeenistä tai epämuodostumia aiheuttavaa vaikutusta aikoihin tai 35 loppuvaiheessa oleviin sikiöihin.
74290 29
Laskimonsisäiset, jopa 200 mg/kg:n annokset eivät aiheuttaneet kuumeoireita kaneilla. 40 mg/kg:n annosten antaminen ei aiheuttanut kanilla ja rotalla muutosta kaulavaltimosta mitatussa verenpaineessa, sydämen lyönti-5 tiheydessä ja hengitystiheydessä eikä EKG-käyrässä. Paikallinen siedettävyys lihasruiskeita annettaessa, jopa sen jälkeen kun antamista oli toistettu 30-60 päivän ajan, sekä laskimoruiskeita kanin ulkokorvan pintalaskimoon annettaessa oli erinomainen.
10 Farmakologia
Kokonainen rotilla suoritettu koesarja on osoittanut, että uudet tuotteet saavat aikaan hyvin merkittävän suojaavan vaikutuksen rasvamaksaa vastaan, joka on aiheutettu runsaasti rasvaa ja proteiineja sisältävällä ruoka-15 valiolla Handlerin mukaisesti, tai joka on seurausta akuutista alkoholimyrkytyksestä tai muista myrkyllisistä aineista, ja rasvamaksaa vähentävän vaikutuksen jopa annettaessa annoksia, jotka sisältävät 10 mg/kg SAM+:ia.
Rotalla kokeellisessa veren runsasrasvaisuudessa, 20 joka on aiheutettu esimerkiksi Triton S:llä, uusilla tuotteilla on osoittautunut olevan hyvin selvä rasvapitoisuutta alentava vaikutus, joka suhteessa käytettyyn annokseen, so. 10 mg/kg (jälleen SAM+:na ilmaistuna), oli paljon voimakkaampi kuin muiden veren rasvapitoisuutta alentavien 25 lääkkeiden ollessa kyseessä.
Kananpojilla, joille oli aiheutettu ateroskleroosi runsaasti kolesterolia ja fruktoosia sisältävien ruokavalioiden avulla, parenteraalinen uusien tuotteiden antaminen 10 mg/kg:n annoksina vähensi veren korkeata koles-30 terolipitoisuutta ja muutti edullisesti vaurioita, joita oli todettu rinta- ja vatsa-aortan ja aivopohjan pienten verisuonten tarkastuksissa.
Mitä tulee fosfolipidiaineenvaihduntaan, kokeellisesti havaittiin fosfatidyylikoliinimäärän nousevan sel-35 laisten rottien maksakudoksessa, joilla oli kompensoima-ton rasvamaksa. Selvä fosfatidyylikoliinin lisääntyminen 74290 30 veren c>(-lipoproteiinien kustannuksella todettiin myös kokeellisissa muutoksissa, jotka saatiin aikaan - ja O^-lipoproteiinien suhteilla.
Nämä kaikki kokeet ovat osoittaneet selvästi uusien 5 johdannaisten parantavan vaikutuksen lipidiaineenvaihdunnan muutoksissa.
Toinen rotalla suoritettu koesarja on osoittanut, että 1 mg/kg:n annosten anto aiheuttaa glykogeenivarastojen kerääntymisen maksa- ja lihastasolle, mikä osoitetaan sekä 10 histokemiallisin menetelmin että kvantitatiivisin määrityksin. Kokeellisessa, alloksaanilla aiheutetussa diabeteksessa kohonneiden verensokeriarvojen palauttamiseen normaaliksi tarvittava insuliinimäärä laski huomattavasti annettaessa 0,5 mg/kg:n SAM+-määr5ä vastaavia annoksia.
15 Tämä koesarja on osoittanut, että keksinnön mukai silla yhdisteillä on selvä positiivinen vaikutus sokeri-aineenvaihduntaan .
Lopuksi käsiteltiin rottia, joille oli kokeellisesti aiheutettu veren proteiinipitoisuuden aleneminen, 10 mg/kg:n 20 määrillä SAM-johdannaisia. Havaittiin, että mainitut tuotteet palauttivat veren kokonaisproteiiniarvot normaaleiksi nostamalla oleellisesti albumiinipitoisuutta ja osoittamalla siten merkittävää proteiineja rakentavaa vaikutusta.
Tämä ja muut samanlaiset kokeet ovat osoittaneet 25 uusien tuotteiden parantavan vaikutuksen proteiiniaineen-vaihdunnan toimintahäiriöissä.
Yhteenvetona edellä mainittujen lyhyesti kuvattujen farmakologisten kokeiden ja monien muiden kokeiden perusteella, jotka ovat tehneet mahdolliseksi tutkia uusien 30 tuotteiden vaikutusta ihmiselimistön kaikilla tasoilla, uusien tuotteiden aktiivisuus on kliinisesti todistettu maksasairauksissa akuutin ja kroonisen maksan toimintahäiriön ollessa kyseessä, neurologiassa masennusta lievittävänä aineena ja luuston sairauksissa reuman tapaisen ni-35 veltulehduksen ollessa kyseessä.
74290 31
Vaikutusta lukuisilla muilla ihmisten hoidon alueilla tutkitaan. Uusilla tuotteilla on myös melko odottamatta osoittautunut olevan huomattava tulehduksia ehkäisevä ja analgeettinen vaikutus. Uudet tuotteet voidaan 5 antaa suun kautta tai lihas- tai laskimoruiskeina. Koska niille kuitenkin on ominaista parempi imeytyminen suoliston kautta kuin SAMille, ne ovat erityisen käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia formuloita suun kautta käytettäväksi. Muita mahdollisia antomuotoja ovat pe-10 räpuikot, silmiin laitettavat nesteet, aerosoli tai paikallisesti käytettävät muodot.
Claims (6)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten S-adenosyylimetioniinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (I) nh2 N 10 f**3 COOR _I CH_ - S - CH2 - CH_ - CH<^ . mA" . n HA r2 y^> + xnhri 15 (D jossa R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alifaattinen C^_g-ryhmä; R^ on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alifaattinen tai aromaattinen C2_^2-asyyli; R2 on vety tai 20 suoraketjuinen tai haarautunut aromaattinen tai alifaattinen C2-12~asYYli; m on 0 tai 1; n on 0 - 5; ja A on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, jonka pK < 2,5, yleisen anionin ekvivalentti, jolloin R^ on samanlainen tai erilainen kuin R2 ja ainakin yksi ryhmistä R, R^ ja R2 on muu kuin vety, 25 tunnettu siitä, että a) kun R on muu kuin vety ja R^ ja R2 ovat vetyjä, S-adenosyylimetioniinisuolaliuosta tarvittavassa alkoholissa, joka liuos sisältää 1 - 3 % H2SO^ kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja muodostunut esteri puhdistetaan johtamalla sen ve- 30 siliuos heikosti hapanta hartsia sisältävän kolonnin läpi, eluoimalla tarvittavan hapon laimealla vesiliuoksella ja lisäämällä väkevöimällä saatuun vesiliuokseen stoikiometrinen määrä happoa valitun n:n arvon saavuttamiseksi; tai b) kun R on vety ja R^ ja R2 ovat muita kuin vetyjä,
35 S-adenosyylimetioniinisuolan vesiliuosta käsitellään asyloivalla aineella lämpötilassa noin 1 °C ja pH:n ollessa 7, reaktion päätösvaiheessa liuos johdetaan heikosti hapanta 33 7 4 2 9 0 hartsia sisältävän kolonnin läpi, joka eluoidaan tarvittavan hapon vesiliuoksella, ja väkevöimällä saatuun liuokseen lisätään stoikiometrinen määrä happoa valitun n:n arvon saavuttamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan C2_g-monoasyylijohdannaisia käyttämällä happoanhydridiä tai -kloridia asyloivana aineena.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että valmistetaan C^_^2-monoasyylijohdannaisia käyttämällä ylimäärää happokloridia asetoniliuoksessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan C2_g-triasyylijohdannaisia käyttämällä suurta ylimäärää happoanhydridiä tai 15 -kloridia. 74290
1. Förfarande för framställning av nya, terapeu-tiskt användbara S-adenosylmetioninderivat med formeln 5 (I) NH 10. ii F H Ch3 COOR J_ CH2 - S - CH2 - CH2 - CHX . mA~ . n HA <OR2 R2°^> + ^HR1 ^ O (I) 15 väri R är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alifa-tisk C^_g-grupp; R^ är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alifatiskt eller aromatisk C2_^2~acyl; R2 är väte 20 eller en rakkedjad eller förgrenad aromatisk eller ali-fatisk C2_^2~acyl; m är 0 eller 1; n är 0-5; och A är en ekvivalent av en allmän anjon av en oorganisk eller orga-nisk syra med ett pK < 2,5, varvid R1 är lik eller olik med R2 och ätminstone en av grupperna R, R^ och R2 är 25 annat än väte, kännetecknat därav, att a) da R är annat än väte och R^ och R2 är väte, uppvärms en lösning av ett S-adenosylmetioninsalt under äterflöde i den erforderliga alkoholen, vilken lösning innehäller 1-3 % H2S0^, och den bildade estern renas 30 genom ledande av dess vattenlösning genom en kolonn av ett svagt surt harts, genom eluering med en utspädd vattenlösning av den erforderliga syran och genom till-sättande i vattenlösningen, vilken erhällits genom kon-centration, en stökiometrisk syramängd för ästadkommande 35 av det valda värdet pä n; eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23940/81A IT1139974B (it) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
IT2394081 | 1981-09-11 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI823142A0 FI823142A0 (fi) | 1982-09-10 |
FI823142L FI823142L (fi) | 1983-03-12 |
FI74290B FI74290B (fi) | 1987-09-30 |
FI74290C true FI74290C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=11211012
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI823142A FI74290C (fi) | 1981-09-11 | 1982-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara s-adenocylmetioninderivat. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4558122A (fi) |
EP (1) | EP0074555B1 (fi) |
JP (1) | JPS5857397A (fi) |
AT (1) | ATE14884T1 (fi) |
AU (1) | AU564577B2 (fi) |
CA (1) | CA1213886A (fi) |
CS (1) | CS241123B2 (fi) |
DE (1) | DE3265425D1 (fi) |
DK (2) | DK149957C (fi) |
ES (1) | ES8403494A1 (fi) |
FI (1) | FI74290C (fi) |
GR (1) | GR76720B (fi) |
HU (1) | HU186117B (fi) |
IL (1) | IL66713A (fi) |
IT (1) | IT1139974B (fi) |
MX (1) | MX5670A (fi) |
NO (1) | NO153397C (fi) |
NZ (1) | NZ201824A (fi) |
PL (1) | PL141706B1 (fi) |
PT (1) | PT75516B (fi) |
RO (1) | RO85286B (fi) |
RU (1) | RU2041235C1 (fi) |
SU (1) | SU1340592A3 (fi) |
YU (1) | YU43092B (fi) |
ZA (1) | ZA826408B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
CA1291092C (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-22 | Donald A. Poole | Easy opening gable top carton |
IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なs―アデノシルメチオニン誘導体 |
US5180714A (en) * | 1990-10-31 | 1993-01-19 | Health Research, Inc. | Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa |
US8642581B1 (en) | 2000-02-11 | 2014-02-04 | Brian D. Halevie-Goldman | Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body |
US6649753B2 (en) * | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
US20040116351A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-17 | Fast Balance, Inc. | Method for enhancing the natural reward system for exercise |
US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
ITMI20060629A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
JP2008013509A (ja) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Fujifilm Corp | S−アデノシルメチオニンの保存方法 |
ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
WO2012016704A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Cellzome Ag | Methods for the identification of methyltransferase interacting molecules and for the purification of methyltransferase proteins |
JP6479681B2 (ja) | 2013-01-16 | 2019-03-06 | ヘーベルト サム−イー エルエルシー | S−アデノシル−l−メチオニンの安定なインドール−3−プロピオネート塩 |
WO2015028927A1 (en) * | 2013-08-25 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases |
ES2667704T3 (es) | 2015-10-05 | 2018-05-14 | Tetra Laval Holdings & Finance S.A. | Una unidad aplicadora para aplicar una tapa sobre un recipiente |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2969353A (en) * | 1957-02-06 | 1961-01-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby |
DE1803978C2 (de) * | 1968-10-18 | 1985-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin |
IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
JPS5320998B2 (fi) * | 1974-06-13 | 1978-06-29 | ||
FR2275220A1 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Merieux Inst | Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus |
AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
GB2001976B (en) * | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
JPS5699499A (en) * | 1980-01-10 | 1981-08-10 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine, and its preparation |
JPS56145299A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Purification of s-adenosyl-l-methionine |
JPS57156500A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation |
-
1981
- 1981-09-11 IT IT23940/81A patent/IT1139974B/it active
-
1982
- 1982-08-30 EP EP82107970A patent/EP0074555B1/en not_active Expired
- 1982-08-30 AT AT82107970T patent/ATE14884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-30 DE DE8282107970T patent/DE3265425D1/de not_active Expired
- 1982-09-01 ZA ZA826408A patent/ZA826408B/xx unknown
- 1982-09-02 US US06/414,044 patent/US4558122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-03 IL IL66713A patent/IL66713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 PT PT75516A patent/PT75516B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 NZ NZ201824A patent/NZ201824A/en unknown
- 1982-09-08 AU AU88135/82A patent/AU564577B2/en not_active Ceased
- 1982-09-09 GR GR69247A patent/GR76720B/el unknown
- 1982-09-09 CA CA000411119A patent/CA1213886A/en not_active Expired
- 1982-09-09 RO RO108604A patent/RO85286B/ro unknown
- 1982-09-10 JP JP57156930A patent/JPS5857397A/ja active Granted
- 1982-09-10 HU HU822908A patent/HU186117B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 CS CS826560A patent/CS241123B2/cs unknown
- 1982-09-10 SU SU823494860A patent/SU1340592A3/ru active
- 1982-09-10 FI FI823142A patent/FI74290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 DK DK405382A patent/DK149957C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 NO NO823088A patent/NO153397C/no unknown
- 1982-09-10 ES ES515613A patent/ES8403494A1/es not_active Expired
- 1982-09-10 PL PL1982238201A patent/PL141706B1/pl unknown
- 1982-09-10 YU YU2046/82A patent/YU43092B/xx unknown
-
1985
- 1985-08-01 DK DK349085A patent/DK155332C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-09 RU SU874028951A patent/RU2041235C1/ru active
- 1987-03-23 MX MX567087A patent/MX5670A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI74290C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara s-adenocylmetioninderivat. | |
NL8002370A (nl) | Esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten. | |
WO1995016661A1 (en) | Salts of a polyunsaturated fatty acid and pharmaceutical formulations containing them | |
US20030078231A1 (en) | Orthomolecular sulpho-adenosylmethionine derivatives with antioxidant properties | |
FI72525C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stabila s-adenocylmetioninsalter. | |
WO2014019855A1 (en) | Method for preparing creatine fatty esters, creatine fatty esters thus prepared and uses thereof | |
US4329361A (en) | Use of rosmarinic acid in the treatment of inflammations and pharmaceutical products used therein | |
CN101172112A (zh) | 具有独特性质的化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法和用途 | |
JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
CN104341450A (zh) | 一种磺酰胺衍生物的合成与药学应用 | |
EP0207436B1 (en) | New cytidine-diphosphocholine salts, particularly suitable for oral use | |
EP0451760B1 (de) | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US20230108270A1 (en) | Stabilization of compounds as cyclodextrin complexes | |
AR018198A1 (es) | Soluciones estables de mitoxantrona, procedimiento para prepararlas, utilizacion de dichas soluciones para la preparacion de medicamentos y losmedicamentos de aplicacion de dichas soluciones para el tratamiento de enfermedades cancerosas | |
EP0650725A1 (en) | Compositions containing salts of L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid and their use for stimulating intracellular glutathione | |
EP0096013B1 (en) | Salts of erythromycin showing a combined therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
CN112888419A (zh) | 用于治疗和预防Leber遗传性视神经病变的组合物和方法 | |
CN118319907B (zh) | 一种噁二唑化合物的新用途 | |
ITRM970222A1 (it) | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina colina tartrato o una alcanoil l-carnitina colina | |
EP0340759A1 (en) | Salts of O-mono (di)-acetyl-glycero-mono-(bis)-(di)-phosphates of L-acetyl-carnitine and of L-acetyl carnitine esters | |
ITRM980445A1 (it) | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine | |
EP0158879A2 (en) | Compounds having cardiotrophic activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
JPH01139587A (ja) | 3−オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの塩基性アミノ酸及び有機アミン塩、その製法及び該化合物を有効成分とする免疫賦活剤 | |
CN108794532A (zh) | 脑磷脂类似物、制备方法及用途 | |
CN108434102A (zh) | 一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BIORESEARCH S.P.A. |