FI73666C

FI73666C - Process for the preparation of therapeutically active 1- (dihydroxyphenyl) -2-aminoethanol derivatives and intermediates for their preparation.

Info

Publication number: FI73666C
Application number: FI812158A
Authority: FI
Inventors: Kjell Ingvar Leopold Wetterlin; Otto Agne Torsten Olsson; Leif Aoke Svensson
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1980-07-09
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1987-11-09
Also published as: CS221845B2; KR850002741A; KR850000870B1; MX9203239A; YU42116B; YU43169B; ES8304072A1; DK157678C; YU86383A; GR74291B; HU187611B; KR850000871B1; PL128513B1; YU43168B; DK157678B; ES503768A0; LU88304I2; NO152130B; HK5385A; YU170481A

Abstract

New bronchospasmolytically active compounds exhibiting long duration of action and reduced undesired side effects of the structural formulaand therapeutically acceptable salts thereof, in which formula R is selected from the group consisting of -C(CH3)3,andR1 is selected from the group consisting of H and R2, R2 represents the radical of the formulawherein R3 is selected from the group consisting of(a) H(b) alkyl groups containing 1-3 carbon atomswherein R5 is selected from the group consisting of(a) OH(b) alkoxy groups containing 1-3 carbon atoms and whereinR4 is selected from the group consisting of(a) H(b) alkyl groups containing 1-3 carbon atoms, with the proviso that R3 and R4 are combined as follows:processes for the preparation thereof, chemical intermediates at their preparation, pharmaceutical preparations containing them, and their medicinal use.

Description

7 3 6 6 67 3 6 6 6

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1- (dihydroksifenyyli)-2-amino-etanoliJohdannaisten valmistumiseksi ja välituotteina niiden valmistamiseksiProcess for the preparation of therapeutically active 1- (dihydroxyphenyl) -2-aminoethanol derivatives and as intermediates for their preparation

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on terapeuttista aktiivisuutta ja kemiallisia välituotteita niiden valmistamiseksi.The present invention relates to a process for the preparation of novel compounds having therapeutic activity and to chemical intermediates for their preparation.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erikoisesti spasmolyyttinen vaikutus keuhkoputkiin ja ne ovat tehokkaita käsiteltäessä erilaisia palautuvia tukkeavia keuhkosairauksia, erikoisesti astmaatti-sia tiloja. Näillä yhdisteillä on pitkäaikainen terapeuttinen vaikutus ja alentunut sivuvaikutusten määrä, erikoisesti pienentynyt sydäntä stimuloiva vaikutus.The compounds according to the invention have a particularly antispasmodic effect on the bronchi and are effective in the treatment of various reversible obstructive pulmonary diseases, in particular asthmatic conditions. These compounds have a long-term therapeutic effect and a reduced number of side effects, especially a reduced cardiac stimulating effect.

On toivottavaa löytää sellaisia keuhkoputkia laajentavia aineita, joilla on pitempiaikainen aktiivisuus kuin nykyisin saatavissa olevilla aineilla. Yhdiste, joka tunnetaan yleisesti nimellä terbutaliini ja jolla on kaavaIt is desirable to find bronchodilators that have longer duration of activity than currently available agents. A compound commonly known as terbutaline having the formula

HOHO

\___ OH CH3 V \—CH-CH»-NH-C-CH,\ ___ OH CH3 V \ -CH-CH »-NH-C-CH,

\__/ 1 ' J\ __ / 1 'J

CHCH

HOHO

on eräs nykyisin edul li sinunista pitkän aikaa vaikuttavista keuhkoputkia laajentavista lääkeaineista, ja se on kuvattu nm. OS-patentissa 4 Oli 258 ja sen terapeuttisen aktiivisuuden kestoaika on noin 6-8 tuntia. Tämä kestoaika on voitu vahvistaa useiden vuosien kuluessa kliinisillä kokeilla ja sitä kuvaa toteamus, että seerumin väkevyys, joka on vähintään noin 2 ng/ml terbutaliinia, on välttämätön halutun terapeuttisen aktiivisuuden aikaansaamiseksi /Hörnblad ym. Europ. J. elin. Pharmacol. 10 9-18 (1976)_7·is one of the currently preferred long-acting bronchodilators and has been described in nm. OS Patent 4 Oli 258 and has a therapeutic activity duration of about 6-8 hours. This duration has been confirmed over several years by clinical trials and is illustrated by the finding that a serum concentration of at least about 2 ng / ml terbutaline is necessary to achieve the desired therapeutic activity / Hörnblad et al. Europ. J. elin. Pharmacol. 10 9-18 (1976) _7 ·

Eräällä toisella pitkän aikaa vaikuttavalla, keuhkoputkia laa j en ta vai la yhdisteellä , s a ?.bu tamo lilla, jolla on rakenne- 7 3 6 6 6 KCCH2 . CH CK -,Another long-acting bronchodilator or la compound with a structural 7 3 6 6 6 KCCH2. CH CK -,

/ \ ' ' J/ \ '' J

ho —ch-ch2-nhc-ch3 Γ-· Ί on spasmoiyy11:.sen aktiivisuuden kestoaika, keuhkoputkiin suunnilleen sama kuin terbutaliinilla.ho —ch-ch2-nhc-ch3 Γ- · Ί is the duration of activity of spasmoiyy11, into the bronchi approximately the same as with terbutaline.

Yrityksiä aikaansaada keuhkoputkiin kohdistuvan spasmolyyt-tisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä, joilla on pitkä vaikutusaika, on esitetty kirjallisuudessa. Niinpä Zölss, Sei. ?harm. J32 (1964) 2 7 6-92 , on esittänyt mm. määrättyjä etanolianiinijohdannaisten estoreitä, jotka ovat olleet tähän aikaan tunnettuja. Minatoya, Tho Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Voi. 206 n:o 3 315-527, on kuvannut sellaisen yhdisteen farmakologisia ominaisuuksia, joka tunnetaan nimellä bitolterol, ja jolla on kaava 0Attempts to provide compounds with long duration of action for bronchospasmic activity have been reported in the literature. So Zölss, Sei. ? Harm. J32 (1964) 2 7 6-92, has presented e.g. certain esters of ethanolanine derivatives which have been known at this time. Minatoya, Tho Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 206 No. 3,315-527, has described the pharmacological properties of a compound known as bitolterol of formula 0

H-jC —\ /— COH-jC - \ / - CO

3 \—/ \_ OH CH3 d3c-f>- C-0 —\—ch-ch2-nh-c-ch3 0 CH ^3 \ - / \ _ OH CH3 d3c-f> - C-0 - \ - ch-ch2-nh-c-ch3 0 CH ^

Bi toi terol-yhdi s tee 1 la , jo.ca on myös esitetty belgialaisessa patentissa 748 178, on todettu olevan sellaisen aktiivisuuden kestoahan, joka on verrattavissa salbutamolin vastaa- ' .an aktiivisuuden kostoaikaan.Bi toi Terol compound 11a, jo.ca is also disclosed in Belgian patent 748 178, has been found to have a duration of activity comparable to that of salbutamol.

Keksinnön kohteena on aikaansaada sellaisia oraalisesti aktiivisia keuhkoputkiin kohdistuvan spasmolyyttisen vaikutuksen omaavia, aineita, joilla kliinisesti käyttökelpoinen ak-iivisuuder. kestoaika on vähintään 12 tuntia.It is an object of the invention to provide orally active substances having a spasmolytic effect on the bronchi which have a clinically useful active ingredient. the duration is at least 12 hours.

Esillä olevan keksinnön avulla aikaansaadaan uusia yhdistei-*-a' 2°illa on keuhkoputki in kohdistuva spasmolyyttinen ak-- i..>.visuus niitä oraalisesti nautittaessa ja jonka aktiivisuuden Λοεtoaiku on aina 12 tuntia tai vielä pitempi. NämäThe present invention provides novel compounds having a spasmolytic activity on the bronchi when ingested orally and having an Λοε duration of activity of up to 12 hours or more. These

IIII

7 3 6 6 6 keksinen muka* set yhdisteet omaavat myös vähemmän hai talli — sa s-! vyva-"ejtuks'a sydänverisuoniin nähden. Niillä on täten alhaisempi k r o n o t. r o o p p i n e n ja i n o t r o o p p i n e n vaikutus kuin t e r b t a 1 i i n i 1 a .7 3 6 6 6 inventive compounds also have less shark stability - sa s-! vyva- "ejtuks'a relative to the cardiovascular vessels. They thus have a lower k r o n o t. r o o p p i n e n and i n o t r o o p p i n e n effect than t e r b t a 1 i i n i 1 a.

Keksintö koskee näin ollen analogiamenetelmää uusien, terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R 0The invention therefore relates to an analogous process for the preparation of new therapeutically active compounds of the formula R 0

-\ OH- \ OH

V XV CH-CH -NH-R IV XV CH-CH -NH-R I

\ / 2 O ^ p/o ja n· iden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on -C(CH ) , 3 3To prepare therapeutically acceptable salts of the formula wherein R is -C (CH), 3 3

CHCH

CH2^ ^3 CH2 -CH 2 ^ CH2 tai -C^ CH2 2 2 1 2 R on H tai ryhnä R , ja R on ryhmä, jolla on kaava 3 R 0 " \-C- "h - Λ 3 39ssa R on i-3 hiiliatomia sisältävä ai kyy li ryhmä ja L'r R on 1-3 hiiliatomia sisältävä ai kyy 1iryhmä.CH2 ^ ^ 3 CH2 -CH2 ^ CH2 or -C ^ CH2 2 2 1 2 R is H or a group R, and R is a group of formula 3 R 0 "\ -C-" h - Λ 3 In 39 R is an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms and L'r R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

Kaava I käsittää täten sellaiset yhdisteet, joissa toinen hydroksisubstituentti fenyyliryhmän asemassa 3 tai 5 on sub-stituoitu ja toinen hyriroksisubstituentti on substituoimaton, ja sellaiset yhdisteet, joissa molemmat hydroksiryhmät perusrakenteessa ovat substi tuoi dut.Formula I thus comprises compounds in which one hydroxy substituent in position 3 or 5 of the phenyl group is substituted and the other hydroxy substituent is unsubstituted, and compounds in which both hydroxy groups in the basic structure are substituted.

4 7 3 6 6 64 7 3 6 6 6

Kuvaavia esimerkkejä näistä radikaaleista R1 ja R2 ovat seuraavat: CH Π h·/ CH' CH- 0 3 X II XN-C-Illustrative examples of these radicals R1 and R2 are as follows: CH Π h · / CH 'CH- 0 3 X II XN-C-

Cn CK CH0 0 J 2 X I! N-C- /Cn CK CH0 0 J 2 X I! N-C- /

HB

CH _ I 3 HP n f \ li / M _ r> _ r ju · t L# 3/CH _ I 3 HP n f \ li / M _ r> _ r ju · t L # 3 /

HB

CH □ X II χιΝ'-C- CH3 CHX I? χ: M - c -CH3CH2 CH3Ct2 j? χέ- ch3 CH3CH2CM n pN-C- CH3CHpCH2 rH 7 3 6 6 6 I 3 -ICX c I \ 1' CH,3 ,\f-L- pu ο. i^CH □ X II χιΝ'-C- CH3 CHX I? χ: M - c -CH3CH2 CH3Ct2 j? χέ- ch3 CH3CH2CM n pN-C- CH3CHpCH2 rH 7 3 6 6 6 I 3 -ICX c I \ 1 'CH, 3, \ f-L- pu ο. i?

Kuvaavia esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat:Illustrative examples of the compounds of the invention are as follows:

kQn VkQn V

Ν\~ , OH CH? (/ _r£ μ _ f ", j _ "_r m <3 ™3Ν \ ~, OH CH? (/ _r £ μ _ f ", j _" _r m <3 ™ 3

Xi-C-0 ä CH.CH-, 0 J X"1 il x-t-o / \ H >—λ 0H CH_, // V\ * ' u C y—OH - CM2"OH -C — CM- • G H „ C H ^ S ‘ CH„Xi-C-0 ä CH.CH-, 0 JX "1 il xto / \ H> —λ 0H CH_, // V \ * 'u C y — OH - CM2" OH -C - CM- • GH „CH ^ S 'CH'

: J X / J: J X / J

XN-C-GX N-C-G

: / il H 0 : 0: / il H 0: 0

'X-C-D'X-C-D

_ OH CM_ OH CM

(/ y— CH-CH2-NH-i: — CH3 -3 = ¾¾ ,/Vr' ^3(/ y - CH-CH2-NH-i: - CH3 -3 = ¾¾, / Vr '^ 3

XN-C-QX N-C-Q

/ li H 0 6 73666 hc(ch„]7 g/ li H 0 6 73666 hc (ch „] 7 g

\ CH CH\ CH CH

(/ ^»_CH-CH2-NH-C—CH- hccch332 y 1 ch3 ''"λ1 - C - 0 ^ / u H 0 CH, O \3 f ^N-C-0 CH3 \ v 0H CH3 y- Ih - CH 2 - NH - C— CH 3 C<3 /~^ ™2(/ ^ »_ CH-CH2-NH-C — CH- hccch332 y 1 ch3 ''" λ1 - C - 0 ^ / u H 0 CH, O \ 3 f ^ NC-0 CH3 \ v 0H CH3 y- Ih - CH 2 - NH - C - CH 3 C <3 / ~ ^ ™ 2

^.N-C-O^ -N-C-O

ch3 d CH-.CH- 0 3 \2 t· xN-C-0 / \ ch,ch_ \_ c:; ch„ ^ ^—};h-ch2 \’k-c— ch, CH3CH7 ch7ch3 d CH-.CH- 0 3 \ 2 t · xN-C-0 / \ ch, ch_ \ _ c :; ch "^ ^ -}; h-ch2 \ 'k-c - ch, CH3CH7 ch7

^N-C-Q^ N-C-Q

ch3c:-!7 dch3c: -! 7 d

CH-CH-CH-j 0 J ^ V IICH-CH-CH-j 0 J ^ V II

^N-C-G^ N-C-G

CH-,CH_CH_ \_„ OH CH-j J 2 2 /T^\ I f 3 r nV-ch-ch2-pjh-c — ck7 ch3ch2ch2 /=7 *"H3 ^N-C-0 ^ il CH^CH^H 0 7 7 3 6 6 6CH-, CH_CH_ \ _ „OH CH-j J 2 2 / T ^ \ I f 3 r nV-ch-ch2-pjh-c - ck7 ch3ch2ch2 / = 7 *" H3 ^ NC-0 ^ il CH ^ CH ^ H 0 7 7 3 6 6 6

HcncH.y oHcncH.y o

"^TCN-C-O"TCN-C ^ O

Ci-:3 ] 2 . CH fH3 V__^-CH-CH2-p.H-C-CH3 / ’ CH3Ci-: 3] 2. CH fH3 V __ ^ - CH-CH2-p.H-C-CH3 / 'CH3

-r-" I-r- "I

hccch3j2 o H0 \_, OM CH_ // \\ 1 f 3 ( V— CH-CH^-NH-C— CH.hccch3j2 o H0 \ _, OM CH_ // \\ 1 f 3 (V— CH-CH2 -NH-C— CH.

cm V=-y 2 N: / ch.cm V = -y 2 N: / ch.

^N'-C-C7 j^ N'-C-C7 j

/ jL/ jL

HCV-\ PH fH3 ch,ch, v3^) ch-ch2-mh-c—ch3 XN-C-Q "H3 / ϋ H 0 i-"10 __ ou nu 7—- r r"3HCV- \ PH fH3 ch, ch, v3 ^) ch-ch2-mh-c — ch3 XN-C-Q "H3 / ϋ H 0 i-" 10 __ ou nu 7—- r r "3

// Z')-Γ[-)-ΓΗ -’'f-i-r- P’rJ// Z ') - Γ [-) - ΓΗ -' 'f-i-r-P'rJ

CH-CH-ChU \_7 ~ ^ '2 " ' f J,'2 ; 5CH-CH-ChU \ _7 ~ ^ '2 "' f J, '2; 5

: HCL OH CH: HCL OH CH

r u -v ! I ^ : y 3 A \)--CH-CH2-NH-C—CH3 CH3 "V l" ΜΠr u -v! I ^: y 3 A \) - CH-CH2-NH-C-CH3 CH3 "V l" ΜΠ

Va Ϊ" fH3 ch H_Vch-ch2-mh-c-ch3 ^K-C-Q^ CH3 8 7 3 6 6 6Va Ϊ "fH3 ch H_Vch-ch2-mh-c-ch3 ^ K-C-Q ^ CH3 8 7 3 6 6 6

Va ?H iH3 ch3ch, ch-ch2-»;h-c--ch3 ^Si-C-0 CH3 ch?ch2 0 HC1N__ OH CH3 ch3ch ch, V_^-ch-ch2-mh-c— CHj C - u CH3 CH3CH2CH2 gVa? H iH3 ch3ch, ch-ch2 - »; hc - ch3 ^ Si-C-0 CH3 ch? Ch2 0 HClN__ OH CH3 ch3ch ch, V _ ^ - ch-ch2-mh-c— CHj C - u CH3 CH3CH2CH2 g

hA 3 HO.- 0H CHhA 3 HO.- 0H CH

' !\ x^)—CH-CH7-HH-C—CH3 V i h cr CH3 HO CH CH, U~\- l.H-CH,-HH-C - CH3 CH,lH0 \=/(CH (CH) -HH-C-CH3 V i h cr CH3 HO CH CH, U ~ - -1.H-CH, -HH-C - CH3 CH, 1H0 \ = /

^ !\J - C - G^! \ J - C - G

C H „ GC H „G

H°\_ OH CH3H ° \ _ OH CH3

([ \)_- CH - CH2 - NH - C - CM([\) _- CH - CH2 - NH - C - CM

CH,CM0CH, \r=J * ' 3 " CH3CH, CM0CH, \ r = J * '3 "CH3

- I \ ” U “ J- I \ ”U“ J

iiii

C Hi., C H , . GC Hi., C H,. G

J ^J ^

IIII

7 3 6 6 6 x2, o _ ΠΗ CH, // 7\ ^ o \ X y— i:.H-CH2-NH-CH CHn7 3 6 6 6 x2, o _ ΠΗ CH, // 7 \ ^ o \ X y— i: .H-CH2-NH-CH CHn

"h y nH"h y nH

<3 /X “'m2 X a CH,CH_ Π XXo<3 / X “'m2 X a CH, CH_ Π XXo

Vvf1 /- χ ^ Γ y—CH-CH2-NH-rH CH„ CH3\2 ^X ^ xN-C-0 X !!Vvf1 / - χ ^ Γ y — CH-CH2-NH-rH CH „CH3 \ 2 ^ X ^ xN-C-O X !!

H QH Q

CM, GrXCH, Π 3 || xN-C-0CM, GrXCH, Π 3 || x N-C-0

r/ \-. OH .OHr / \ -. OH .OH

// Yv_pu_f m _ rϊh -.. ^ xj W 2 ' "N....// Yv_pu_f m _ rϊh - .. ^ xj W 2 '"N ....

CH-XH-XiX X -H·'CH-XH-XiX X -H · '

- 2 X X- 2 X X

X-r-0X-R-0

: X II: X II

H LiH Li

OH, QOH, Q

>-La> -La

LH3 \-, pH rMLH3 \, pH rM

V__ y~ ^ H - l H , - μη - GrTV__ y ~ ^ H - l H, - μη - GrT

^N-P-n ~n2 cij 3^ N-P-n ~ n2 cij 3

1G1G

c, n, „ 7 3 6 6 6 ' 3“\? ϊ CH niJ \ 3^‘-2 \-v OH /H, \ y—uH-ch7-,'ih '::h' ^ nu nu \- / £- \ L...~ “ '3“\2 X XCH^ nn-c-o p,, Γ<Χ II Ln^Cn^ 0 HO vc, n, "7 3 6 6 6 '3" \? ϊ CH niJ \ 3 ^ '- 2 \ -v OH / H, \ y — uH-ch7 -,' ih ':: h' ^ nu nu \ - / £ - \ L ... ~ “'3“ \ 2 X XCH ^ nn-co p ,, Γ <Χ II Ln ^ Cn ^ 0 HO v

XV'HXV'H

CH3 (^-CH-CH.-NH-crT '\CH^ NN-C-(r \CH3 (^ -CH-CH.-NH-crT '\ CH ^ NN-C- (r \

h" Sh "S

"V, OH"V, OH

ch -u V \\ i.. „ 3¾ V— 'n~Lr:->-HH -Ori x-N-c-o^ ‘ £ 2 % Χκ-»,,., ^ r - CH _ch -u V \\ i .. „3¾ V— 'n ~ Lr: -> - HH -Ori x-N-c-o ^' £ 2% Χκ -» ,,., ^ r - CH _

OH-, QOH-, Q

Ww OHWw OH

^N-C-0 \ 3 CH3CHz S CM2 H0-v_ oh pj | //¾. in-CI-U-N H-Cfr"" ch3cm. \_/ 2 \ —L;i- ° /2— XlL— b 0^ N-C-0 \ 3 CH3CHz S CM2 H0-v_ oh pj | // ¾. in-CI-U-N H-Cfr "" ch3cm. \ _ / 2 \ —L; i- ° / 2— XlL— b 0

OM, OOM, O

IIII

γ·_· π 7 3 6 6 6γ · _ · π 7 3 6 6 6

Si· -3 yfSi · -3 yf

^.N-C-D^ -N-C-D

N . RH Ϊ"3 ^C‘'2 i i ^ \ ^)~^-ch2-nh-:: ch„ f 7^ ^N-C-Q "2N. RH Ϊ "3 ^ C''2 i i ^ \ ^) ~ ^ -CH2-nh- :: ch

SS

ch3c<2 y xN-C-0 u/ \ TH3 H \> OH j ^ r·-;,.ch3c <2 y xN-C-0 u / \ TH3 H \> OH j ^ r · -;,.

(f_ y— CH - CH 2 - N H -:: ^ C i i(f_ y— CH - CH 2 - N H - :: ^ C i i

Cic^ K-C-nC 18 H 19 K-C

/ !! u O/ !! u O

CH CH-Ch* OCH CH-Ch * O

J z !! N-C-0 Zr H \w__ OH | ~ CH^ (f/ y—CM-CH7-rjH -: Vs"^ c:: .J z !! N-C-0 Zr H \ w__ OH | ~ CH 2 (f / y — CM-CH 7 -rjH -: Vs "^ c ::.

CH ru rj-1 Vrr^/ 3~"2\2 / ^CH..CH ru rj-1 Vrr ^ / 3 ~ "2 \ 2 / ^ CH ..

'!·.’- f'- f] / :,'! · .'- f'- f] /:,

H CH C

ch n >!-och n>! - o

Ci!, \ fU: l"3 /ΓΛ_ί i... · · : - {___ )~ LH- CH^- NH-C' ^Lli, V /Ci !, \ fU: l "3 / ΓΛ_ί i ... · ·: - {___) ~ LH- CH 2 - NH-C '^ Lli, V /

/NTG/ NTG

CH. 0 1 2 73666CH. 0 1 2 73666

CH-X'H- O J X2 HCH-X'H- O J X2 H

xn-c-q ch5xn-c-q ch5

CH Γ'π_ OH -CMCH Γ'π_ OH -CM

L 3~π2 /~Λ I I 2 \ // \\_tH-CH2-NH-C ' ch3ch2 /=7 ‘ '^'«Γ nn-c-o X' » CH-XH- 0 j 2 HQ CH_ HU N__ OH I 3 /ΓΛ i I ^-ch2^ CH \_ V-CH-CH2-NH-C Z ^CH2 '^nN-C-0^ / ^ / iL 3 ~ π2 / ~ Λ II 2 \ // \\ _ tH-CH2-NH-C 'ch3ch2 / = 7' '^' «Γ nn-co X '» CH-XH- 0 j 2 HQ CH_ HU N__ OH I 3 / ΓΛ i I ^ -ch2 ^ CH \ _ V-CH-CH2-NH-C Z ^ CH2 '^ nN-C-O ^ / ^ / i

HIV OKHIV OK

//v^_Lh-CH_-NH c ^:H2 ch3ch2 \=r 2 XH-C-0 X t! H 0 HO ΓΗ- V-\ PH I >-C!,2^ ch3 ^_y~lh-ch2-nh-.. ^^}·λ2// v ^ _Lh-CH_-NH c ^: H2 ch3ch2 \ = r 2 XH-C-0 X t! H 0 HO ΓΗ- V- \ PH I> -C!, 2 ^ ch3 ^ _y ~ lh-ch2-nh- .. ^^} · λ2

θίζ Iζίζ I

hWh fVCH*\hWh fVCH * \

CH3CH2 V_y~CH-CH2-NH -CCH3CH2 V_y ~ CH-CH2-NH -C

^“N-C-0 CH2 ch3ch2 Ä CH -, ho OH- | CH:^ !h-ch2'Nh ^.ch: ch3:h y=J ^z XN-C-0 CH-) 0^ “N-C-O CH2 ch3ch2 Ä CH -, ho OH- | CH: ^ 1 h-ch2'Nh ^ .ch: ch3: h y = J ^ z XN-C-O CH-) 0

IIII

7 3 6 6 6 edullisia kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmiä ovat: 1. Yhdisteet, joissa R on -C(CH ) 2. Yhdisteet, joilla on kaava r3 ° ^ N-C-0 -x ?H ?H3Preferred groups of compounds of formula I are: 1. Compounds wherein R is -C (CH) 2. Compounds of formula r30 ° N-C-O -x? H? H3

R4y/ ft V- ch-ch2-nh-c - ch3 IIR4y / ft V- ch-ch2-nh-c - ch3 II

N-C-0 / "N-C-0 / "

R' JR 'J

jossa kaavassa ja tarkoittavat. samaa kuin edellä.where the formula and mean. same as above.

3. Yhdisteet, joilla on kaava3. Compounds of formula

HOHO

X, OH CH3 r3 (J)-CH-CH2-NH-C-CH3 iit ^N-C-0 CH, 4 / » * rX o 3 · 4 ]Ossa Kaavassa R ja R tarkoittava1: samaa kuin edellä.X, OH CH3 r3 (J) -CH-CH2-NH-C-CH3 iit ^ N-C-O CH, 4 / »* rX o 3 · 4] In the formula R and R have the same meaning as above.

3 . 4 4. Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat CK3 tai Ch'3CH2.3. 4. Compounds of formulas II and III wherein R and R are CK3 or Ch'3CH2.

edullisin keksinnön mukainen yhdiste on sellainen yhdiste, jolla on kaava CH3 0 ^ N-C-0 OH CH3 ch3 \ V- ch-ch2-ni -c-ch3the most preferred compound of the invention is a compound of the formula CH3 O ^ N-C-O OH CH3 ch3 \ V- ch-ch2-ni -c-ch3

CK3\ CHCK3 \ CH

N-C-0 JN-C-0 J

S n CH ' 3 0 14 73666S n CH '3 0 14 73666

Koska keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joilla on kaava I, on ainakin yksi epäsymmetrinen hiiliatomi, käsittää keksintö myös kaikkien naiden yhdisteiden mahdollisen optisesti aktiivisten muotojen ja v'aseemisten seosten valmistuksen. Rasee-minen seos voidaan hajottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota seuraa fraktiokiteyttäminen.Since the compounds of the formula I according to the invention have at least one asymmetric carbon atom, the invention also encompasses the possible preparation of optically active forms and v-isemic mixtures of all these compounds. The racemic mixture can be decomposed by conventional methods, for example by salt formation with an optically active acid followed by fractional crystallization.

Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden sol-vaattien valmistuksen. Tällaisia solvaatteja ovat esim. sol-vaatit veden kanssa, jotka sisältävät vettä 1/2, 1 tai 2 moolia 1 moolia kohden yhdistettä I, ja aiifaattisten alkoholien kanssa, jotka sisältävät 1 moolin alkoholia moolia kohden yhdi stettä I.The invention also comprises the preparation of solvates of the compounds of formula I. Such solvates include, for example, solvates with water containing 1/2, 1 or 2 moles of water per 1 mole of Compound I, and with aliphatic alcohols containing 1 mole of alcohol per mole of Compound I.

Kliinisessä käytännössä annostellaan näitä yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, injektoimalla tai sisäänhengittämäl1ä sellaisen farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisältää aktiivisen aineosan alkuperäisen yhdisteen muodossa, tai mahdollisesti sen farmauseuttisesti sopivan suolan muodossa, yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen 1 aimennusaine tai suo-lakapseli. Näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää ilman kantaja-ainetta. Esimerkkeinä farmaseuttisista valmisteista voidaan mainita tabletit, tipat, aerosolit sisäänhengitystä varten jne. Aktiivinen aine muodostaa tavallisesti välillä 0,05 ja 99 tai välillä 0,1 ja 99 paino-% valmisteesta, esimerkiksi välillä 0,5 ja 20 % sellaisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu injektoitaviksi, ja välillä 0,1 ja 50 % sellaisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu oraaliseen annosteluun.In clinical practice, these compounds are usually administered orally, by injection or inhalation in the form of a pharmaceutical preparation containing the active ingredient in the form of the parent compound, or optionally a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier which may be solid, semi-solid or liquid. -lakapseli. These compounds can also be used without a carrier. Examples of pharmaceutical preparations are tablets, drops, aerosols for inhalation, etc. The active ingredient usually constitutes between 0.05 and 99% or between 0.1 and 99% by weight of the preparation, for example between 0.5 and 20% in preparations intended for for injection, and between 0.1 and 50% in preparations intended for oral administration.

Näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suolojen muodossa fysiologisesti sopivien happojen kanssa. Sopivia käyttökelpoisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-happo, bromi vety happo , rikkihappo, fumaarihappo , sitruuna-These new compounds according to the invention can be administered in the form of salts with physiologically acceptable acids. Suitable useful acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid, citric acid and

IIII

15 7 3 6 6 6 happo, viinihappo, maloiinihappo tai meripihkahappo. Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa» voivat olla tarkoitetut oraaliseen, bronkiaaliseen, rektaaliseen tai pa-renteraaliseen annosteluun.15 7 3 6 6 6 acid, tartaric acid, malonic acid or succinic acid. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of the invention in association with a pharmaceutical carrier may be intended for oral, bronchial, rectal or parenteral administration.

Sellaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka ovat annosyksiköiden muodossa oraalista käyttöä varten ja sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa, voidaan aktiivinen aineosa sekoittaa kiinteän, jauhemaisen kantaja-aineen, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, kuten perunatärkkelyksen, maissi-tärkkelyksen, viljatärkkelyksen tai amylopektiinin kanssa, tai selluloosajohdannaisen tai gelatiinin kanssa, ja se voi myös sisältää voiteluaineita, kuten magnesium- tai kalsium-stearaattia, tai tuotetta "Carbowax" tai jotain muuta poly-etyleeniglykolivahaa, ja seokset puristetaan tableteiksi tai rakeiden sydänosiksi. Rakeita käytettäessä voidaan sy-dänosat päällystää esimerkiksi väkevöidyllä sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Tällaisiin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita. Pehmeiden gelatiinikapselien valmistamiseksi (helmen muotoiset suljetut kapselit), jotka sisältävät gelatiinia ja esimerkiksi glyserolia, tai tämän kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa tuotteen "Carbowax" kanssa. Kovat gela-tiinikapse1.it voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteän jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa, ja ne voivat sisältää myös magnesium- 16 7 3 6 6 6 stearaattia tai steariinihappoa. Annosyksiköt rektaalis-ta käyttöä varten voivat olla peräpuikkojen muodossa, joissa on aktiivinen aine seoksena tuotteen "Carbowax" tai jonkin muun polyetyleeniglykolivahan kanssa. Kukin annosyksikkö sisältää edullisesti 1-50 mg aktiivista aineosaa .To prepare pharmaceutical preparations in unit dosage form for oral use containing a compound of the invention in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the active ingredient may be mixed with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, , with corn starch, corn starch or amylopectin, or with a cellulose derivative or gelatin, and may also contain lubricants such as magnesium or calcium stearate, or "Carbowax" or some other polyethylene glycol wax, and the mixtures are compressed into tablets or granules. . When granules are used, the core parts can be coated, for example, with a concentrated sugar solution which may contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or alternatively with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or mixture of organic solvents. Dyes can be added to such coatings. To prepare soft gelatin capsules (bead-shaped sealed capsules) containing gelatin and glycerol, for example, or to make such sealed capsules, the active ingredient can be mixed with the product "Carbowax". Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredient with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin 3, and may also contain magnesium. Stearate or stearic acid. Dosage units for rectal administration may be in the form of suppositories with the active ingredient in admixture with "Carbowax" or another polyethylene glycol wax. Each dosage unit preferably contains 1 to 50 mg of active ingredient.

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien, suspensioiden tai emulsioiden muodossa, esimerkiksi sellaisina, jotka sisältävät noin 0,1-20 paino-% aktiivista aineosaa, ja myös haluttaessa sellaisia lisäaineita kuin stabiloimisaineita, suspendoimisaineita, dispergoimisaineita, makua parantavia aineita ja/tai makeuttamisaineita.Liquid preparations for oral use may be in the form of syrups, suspensions or emulsions, for example containing from about 0.1 to about 20% by weight of active ingredient, and also, if desired, additives such as stabilizers, suspending agents, dispersing agents, flavoring agents and / or sweetening agents. .

Rektaaliseen annosteluun tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla vesiliuosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,1-2 paino-% aktiivista ainetta ja myös haluttaessa stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita.Liquid preparations for rectal administration may be in the form of aqueous solutions containing from about 0.1% to about 2% by weight of active ingredient and, if desired, stabilizers and / or buffers.

Injektoimisen avulla annettavaan parenteraaliseen käyttöön voi kantaja olla steriili, parenteraalisesti sopiva neste, esimerkiksi pyrogeenivapaa vesi tai polyvinyylipyrrolidonin vesiliuos, tai parenteraalisesti sopiva öljy, esimerkiksi arrakkiöljy, ja se sisältää myös mahdollisesti stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita. Liuoksen annosyksiköt voidaan edullisesti sulkea kapseleihin, jolloin kukin annos-yksikkö sisältää edullisesti 0,1-10 mg aktiivista aineosaa.For parenteral administration by injection, the carrier may be a sterile, parenterally-acceptable liquid, for example pyrogen-free water or aqueous polyvinylpyrrolidone, or a parenterally-acceptable oil, for example arrack oil, and may also contain stabilizers and / or buffers. Dosage units of the solution may preferably be enclosed in capsules, each dosage unit preferably containing 0.1 to 10 mg of active ingredient.

Sisäänhengityksen avulla annosteltavat seokset ovat edullisesti suihkutettavien liuosten tai suspensioiden muodossa. Tällainen liuos tai suspensio sisältää edullisesti 0,1-10 paino-% aktiivista aineosaa.Mixtures for administration by inhalation are preferably in the form of injectable solutions or suspensions. Such a solution or suspension preferably contains 0.1 to 10% by weight of active ingredient.

Se annostus, jona aktiivisia aineosia annostellaan, vaihte- lee laajoissa rajoissa riippuen eri tekijöistä kuten esimerkiksi kunkin potilaan yksilöllisistä vaatimuksista. Sopiva oraalinen annosmäärä TTo:i. olla "-200 mg/vrk .The dosage at which the active ingredients are administered will vary widely depending on various factors such as the individual requirements of each patient. Appropriate oral dosage amount TTo: i. be "-200 mg / day.

Il 7366 6Il 7366 6

Suoritettaessa käsittely aerosolin avulla voi sopiva an-nosyksikkc sisältöä 0.. 1-10 mg aktiivista aineosaa. Yksi tai kaksi tällaista annosyksikköä voidaan annostella kussakin käsittelyssä.When performing the aerosol treatment, a suitable dosage unit may contain from 0 to 1 to 10 mg of active ingredient. One or two such dosage units may be administered in each treatment.

Aktiivisia aineosia sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan sopivasti muotoilla siten, että ne aikaansaavat edellä mainituilla alueilla olevia annoksia, joko yhtenä annosyk-sikkönä tai useampana annosyksikkönä.Pharmaceutical compositions containing the active ingredients may be suitably formulated so as to provide dosages in the above-mentioned ranges, either in a single dosage unit or in multiple dosage units.

Jäljempänä esitetyn taulukon 1 koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla beta-2-välLttämä keuhkoputkia laajentava vaikutus, joka on hitaamoi kuin vertailuaineena käytetyn terbutaliinin keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen alkaminen. Tämä aktiivisuusprofiili tekee keksinnön mukaiset yhdisteet sopiviksi käytettäviksi ei ainoastaan sellaisinaan jatkuvassa terapiassa, vaan myöskin akuut-tisessa terapiassa yhdessä sellaisten keuhkoputkia laajentavien lääkeaineiden kanssa, joiden vaikutus alkaa nopeammin. Esimerkkeinä tällaisista tunnetuista keuhkoputkiin kohdistavan spasmolyyttisen vaikutuksen omaavista yhdisteistä, jotka ovat sopivia käytettäviksi yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, mainittakoon terbutaliini, ibute-roli, orkiprenaliini, salbutamoli, epinefriini, isoprenalii-ni ja efedriini.The experimental results in Table 1 below show that the compounds of the invention may have a beta-2-induced bronchodilator effect that is slower than the onset of the bronchodilator effect of the reference substance terbutaline. This activity profile makes the compounds according to the invention suitable for use not only as such in continuous therapy, but also in acute therapy in combination with bronchodilators which have a more rapid onset of action. Examples of such known compounds having an antispasmodic effect on the bronchi which are suitable for use with the compounds according to the invention are terbutaline, ibuterol, orciprenaline, salbutamol, epinephrine, isoprenaline and ephedrine.

Näillä yhdisteillä on seuraavat rakennekaavat: η°>~λ HO—^ y— CH-CH2~nH-CH^, epinefriiniThese compounds have the following structural formulas: η °> ~ λ HO— ^ y— CH-CH2 ~ nH-CH2, epinephrine

OHOH

H GH G

CHCH

HO J CH-CH2~NH-CH isopreanali ini <y\ 18 ho CH . 7 3 6 6 6 (/ VS— CH-CH-,-NH-CH orkiprenaliiniHO J CH-CH2 ~ NH-CH isopreanal ini <y \ 18 ho CH. 7 3 6 6 6 (/ VS - CH-CH -, - NH-CH orciprenaline

W i 2 IW i 2 I

/- OH CH3/ - OH CH3

HOHO

CH- 0CH- 0

i 3 IIi 3 II

HC - C-CL CH-HC - C-CL CH-

I /ΓΛ II / ΓΛ I

CS^3 ^_J)-CH-CH2-NH-C-CH3 lbuteroli(CH3-CH2-NH-C-CH3) lbuterol

Hi - ~ t-cr^ ' ch, I II 0H 3 ch3 o HO CH3 CH-CH^'NH-C-CHg terbutaliini OH CH3 hoch_ o:!3 H°—^^y“0H“CH2“NH"C"CH3 salbutanoli ä \ OH CH3 (/ 7—CH-CH-rs'H-CH.Hi - ~ t-cr ^ 'ch, I II 0H 3 ch3 o HO CH3 CH-CH ^' NH-C-CHg terbutaline OH CH3 hoch_ o:! 3 H ° - ^^ y "0H" CH2 "NH" C "CH3 salbutanol? \ OH CH3 (/ 7-CH-CH-rs'H-CH.

\_/ j : 0 efedriini i ^ OH CH3\ / j: 0 ephedrine i ^ OH CH3

IIII

7 3 6 6 6 1 97 3 6 6 6 1 9

Seuraavia keuhkoputkiin kohdistuvan spasmolyyttisen vaikutuksen oraaavia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa:The following bronchospasmodic compounds can also be used in combination with the compounds of the invention:

HOHO

\_, CH0 /^\ / 2\ V ')—CH-CH0-NH-CH CH.\ _, CH0 / ^ \ / 2 \ V ') - CH-CH0-NH-CH CH.

v=/ ' \ / 2 / OH nCH_/ HO 1 HO.v = / '\ / 2 / OH nCH_ / HO 1 HO.

N_k 7H3 CH_ // \ s' (' V- CH-CH0-NH-C CH_N_k 7H3 CH_ // \ s '(' V- CH-CHO-NH-C CH_

\ / f ^ yS\ / f ^ yS

PH ^PH ^

/ OH/ OH

HOHO

Farmaseuttisissa seoksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä tavanomaisesti käytetyn keuhkoputkien spasmolyyttisen vaikutuksen aikaansaavan aineen kanssa, kuten edellä on esitetty, voi tunnetun yhdisteen suhde keksinnön mukaiseen yhdisteeseen I nähden olla sopivasti välillä 1:2-1:5 ja edullisesti 1:3-1:4.In pharmaceutical compositions containing a compound of formula I together with a conventionally used bronchospasmic agent, as described above, the ratio of the known compound to the compound I according to the invention may suitably be between 1: 2-1: 5 and preferably 1: 3-1 4.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä seuraavasti: A) Pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava >v 2 3=7 H6Compounds of formula I may be prepared by known methods as follows: A) By reduction of a compound of formula> v 2 3 = 7 H6

RORO

7 3 6 6 6 20 2 9 jossa R j a R tarkoittavat samaa kuin edellä, R tarkoi t- 19 .6 taa sanaa kuin R tai R on hydroksisuojaryhma ja R on vety tai N-suojaryhna, jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, jäljelle jääneet suojaryhmät korvataan vedyllä.7 3 6 6 6 20 2 9 where R and R have the same meaning as above, R means t- 19 .6 means the word as R or R is a hydroxy protecting group and R is hydrogen or an N-protecting group, followed, if necessary, by the remaining protecting groups replaced by hydrogen.

99

Esimerkkeinä hydroksisuojaryhmästä R mainittakoon yleisesti käytetyt hydroksisuojaryhmät, jotka helposti voidaan korvata vedyllä, kuten esimerkiksi a 1 kyy li- tai asyy1iradikaalit, joissa ei ole useampia kuin 5 hiiliatomia, tai mono- tai bi-sykliset aralkyy!iryhmät, joissa ei ole enempää kuin 11 hiiliatomia, kuten esimerkiksi bentsyyli tai naftyy1imetyyli.Examples of the hydroxy-protecting group R include commonly used hydroxy-protecting groups which can be easily replaced by hydrogen, such as, for example, alkyl or acyl radicals having not more than 5 carbon atoms or mono- or bicyclic aralkyl groups having not more than 11 carbon atoms. , such as benzyl or naphthylmethyl.

Esimerkkeinä sellaisista ryhmistä R6, joita voidaan käyttää aminotyppiatomi n suojaamiseen, mainittakoon tavanomaisesti käytetyt suojaryhmät, kuten mono- tai bisykliset aralkyyli-ryhmät, joissa ei ole useampia kuin 11 hiiliatomia, ja joita ovat esimerkiksi bentsyyli ja naftyylimetyyli.Examples of R6 groups which can be used to protect the amino nitrogen atom include conventionally used protecting groups such as mono- or bicyclic aralkyl groups having no more than 11 carbon atoms, such as benzyl and naphthylmethyl.

Pelkistys voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä käyttäen esimerkiksi Pd/C tai NaBH .The reduction can be carried out by known methods using, for example, Pd / C or NaBH.

4 B) Saattamalla yhdiste, joilla on kaava4 B) By reacting a compound of formula

QQ

r'oR'O

-v OH-v OH

(f )-CH-CH2X(f) -CH-CH2X

R^OR ^ O

reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa. Jolla on kaava HK - Rreact with such a compound. With the formula HK - R

EE

'6"6

RR

niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava 11 21 7 3 6 6 6to form a compound of formula 11 21 7 3 6 6 6

’W'W

Γ >—CH-CH -N-RΓ> —CH-CH -N-R

a ;«a; «

R 0 KR 0 K

jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmät korvataan 9 2 6 vedyllä, joissa kaavoissa R, R , R ja R on määritelty edellä menetelmän A yhteydessä ja X on halogeeni tai funktionaalisesta ekvivalenttinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan amiinin HNR^R kanssa.after which, if necessary, the protecting groups are replaced by 9 2 6 hydrogen, in which formulas R, R, R and R are as defined above in connection with method A and X is halogen or a functionally equivalent group capable of reacting with the amine HNR 1 R.

Esimerkkinä radikaalista X voidaan mainita poistuvat ryh-An example of a radical X is the leaving groups

OO

mät kuten F, Cl, Br, I tai OSC^R / jossa R on alkyyli, aralkyyli tai aryyli.such as F, Cl, Br, I or OSC ^ R / wherein R is alkyl, aralkyl or aryl.

C) Saattamalla yhdiste, jolla on kaava ^3“ c^‘Sch2 r2oC) By reacting a compound of formula ^ 3 “c ^‘ Sch2 r2o

reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava HN - Rto react with a compound of formula HN - R

niin, että muodostuu yhdiste, jolla on kaavaso as to form a compound of formula

R OHR OH

(( η— ch-ch9-n-r((η— ch-ch9-n-r

RR

jonka jälkeen, mikäli välttämätöntä, suojaryhmät korvataan 9 2 6 vedyllä, joissa kaavoissa R, R , R ja R on määritelty edellä menetelmän A yhteydessä.after which, if necessary, the protecting groups are replaced by 9 2 6 hydrogen, in which formulas R, R, R and R are as defined above in connection with method A.

2 2 7 3 6 6 6 D) Pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava o r"o2 2 7 3 6 6 6 D) By reducing a compound of formula o r "o

^ "V- CH-CH=N-R^ "V-CH-CH = N-R

2 / R 0 jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmä korvataan ve- 9 2 dyllä, jossa kaavassa R, R ja R on määritelty edellä.2 / R 0 after which, if necessary, the protecting group is replaced by hydrogen, in which formula R, R and R are as defined above.

Pelkistäminen voidaan toteuttaa tunnetulla tavalla esimerkiksiThe reduction can be carried out in a known manner, for example

NaBK käyttäen.Using NaBK.

44

Edellä esitetyissä menetelmissä bentsyy li on eräs edullinen hycroksisuojaryhmä. Bentsyyli on myös edullinen suojaryhmä amino typpeä varten.In the above methods, benzyl is a preferred hydroxy protecting group. Benzyl is also a preferred protecting group for amino nitrogen.

Täten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa hajottaa optisiksi isomeereikseen. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti sopiviksi suoloikseen.The compounds of formula I thus obtained can, if desired, be resolved into their optical isomers. The compounds of formula I may also be converted into their pharmaceutically acceptable salts, if desired.

Välituotteet, joita käytetään menetelmissä A-D, ovat joissakin tapauksissa uusia yhdisteitä. Jäljempänä esitetään kuinka näitä välituotteita valmistetaan. Kaikki esitetyt reaktiot ovat tunnettuja. Yksinkertaisuuden vuoksi ne eri tavat, jotka ovat mahdollisia valmistettaessa näitä välituotteita, esitetään spesifisten esimerkkien avulla. On helposti ymmärrettävää miten näitä spesifisiä esimerkkejä voidaan soveltaa tuotteiden valmi stuksessa.The intermediates used in Methods A-D are in some cases novel compounds. The following describes how to prepare these intermediates. All the reactions shown are known. For simplicity, the various methods that are possible for the preparation of these intermediates are illustrated by specific examples. It is easy to see how these specific examples can be applied in the manufacture of products.

Seuraavissa rakennekaavoissa merkitään bentsyy1iradikaalia merkinnällä Bz.In the following structural formulas, the benzyl radical is denoted by Bz.

Menetelmässä A käytettävien välituotteiden valmistustapojaMethods for the preparation of intermediates used in Method A.

Va 1 mi stustapa AI :With 1 AI mode:

JJ

Vaihe 1 7 3 6 6 6 23Step 1 7 3 6 6 6 23

BsG___, G CH„ Pd/CBsG___, G CH „Pd / C

Ύ/ \\ ii Γ -3 (' 'V-C-Cil.,-N - C - CH ----------^Ύ / \\ ii Γ -3 ('' V-C-Cil., - N - C - CH ---------- ^

BzQ—Bz CM3 H., HG _ G CH3 -^ TmN— i-CH2-NH-i - o:3 HO CH3BzQ — Bz CM3 H., HG _ G CH3 - ^ TmN— i-CH2-NH-i - o: 3 HO CH3

Vaihe 2 H G — n GH ch.< o (/ y- C-CH7-OH-i - CH.3 + XH-G-C1 -)Step 2 H G - n GH ch. <O (/ y- C-CH7-OH-i - CH.3 + XH-G-C1 -)

H h - in» CU-, C H - C O O HH h - in »CU-, C H - C O O H

j J -1 taij J -1 is

C F COCHC F COCH

ch_. qch_. q

HB

, ~L ~0 ^ | ch3 _* CH3 V \\-C-CH., - NH-C - CH- >=/ 2 CH, 3 ^"N-C-0 l*' l, ~ L ~ 0 ^ | ch3 _ * CH3 V \\ - C-CH., - NH-C - CH-> = / 2 CH, 3 ^ "N-C-0 l * 'l

Valmistustapa A2:Method of production A2:

HC —7—Λ O CH-, OHC —7 — Λ O CH-, O

7/ v\ m ^ li v V X)-C-CH ♦ "^N-C-Ci--) \— / J ^ pyridiini HO ' CH37 / v \ m ^ li v V X) -C-CH ♦ "^ N-C-Ci--) \ - / J ^ pyridine HO 'CH3

ckv Sckv S

_^ CH3 ά V)-C-CH3 -) CH., \=J dioksaani ~^N-C-0^ ^ Il ch3 o 24 7 3 6 6 6_ ^ CH3 ά V) -C-CH3 -) CH., \ = J dioxane ~ ^ N-C-O ^ ^ Il ch3 o 24 7 3 6 6 6

CrL OCrL O

' N-C-0— 0 BzVH-CICH,)..'N-C-0— 0 BzVH-CICH,) ..

__(Λ-la^r ----- ^-/ asetoni__ (Λ-la ^ r ----- ^ - / acetone

N-C-G ch3 DN-C-G ch3 D

CH., 0CH., 0

3\, II3 \, II

—\ 0 C H,,- \ 0 C H ,,

CH3 ry—c-ch2-n - c - CHCH3 ry — c-ch2-n - c - CH

CH \— / 1 \ \ JCH \ - / 1 \ \ J

3 CH3 CH

N-C-D JN-C-D J

[I[I.

CH- 0 jCH- 0 j

Menetelmässä B käytettävien välituotteiden valmistustaso ja CK- □ 3 ij - £ - D --^ . 0 N a B H 4 (/ \V_C-CH2-Br--) CH3.The level of preparation of the intermediates used in Method B and CK- □ 3 ij - £ - D - ^. 0 N and B H 4 (/ \ V_C-CH2-Br--) CH3.

J^N-C-0 I! ch3 □J ^ N-C-0 I! ch3 □

C”3\ . IC ”3 \. I

?H?B

CH (/ \\— CH-CH~Br _s 3 \_/ 2 'CH, ) ch3 8 li 25 7 36 6 6CH (/ \\ - CH-CH ~ Br _s 3 \ _ / 2 'CH,) ch3 8 li 25 7 36 6 6

Menetelmässä C käytettävien välituotteiden valaistustapa C-V ?Illumination method C-V of the intermediates used in method C?

0—,_v OH OH0 -, _ v OH OH

ch3 V \V-(i:H-CH2Br -- Γ»- c - o ch3 h cv Ϊ ^N'c'DT^v_ v _>CH3 f y-CH - CH2 CHi / OH. 0ch3 V \ V- (i: H-CH2Br - Γ »- c - o ch3 h cv Ϊ ^ N'c'DT ^ v_ v _> CH3 f y-CH - CH2 CHi / OH. 0

Menetelmässä D käytettävien välituotteiden valmistustapa CH3 o "tN- CΌ--0 SoD0 CHy -> ruJ V=ny dioksaani cn3 /· ^N-C-O Ho0 : / il 2 ch3 0 : CH_ o 2 \ 1’ ^N-C-0—-___, Q n H-N-C( CU, J ..Preparation of intermediates used in method D CH3 o "tN- CΌ - 0 SoD0 CHy -> ruJ V = ny dioxane cn3 / · ^ NCO Ho0: / il 2 ch3 0: CH_ o 2 \ 1 '^ NC-0 —-___, Q n HNC (CU, J ..

/ ϋ κ 2 3 3 \ en. ϋ \y-t-cy--? -^ ^ \— / \/ ϋ κ 2 3 3 \ en. ϋ \ y-t-cy--? - ^ ^ \ - / \

CH, κ HCH, κ H

/ /N-C-0 ^ Il οηί o 2i 25 7 36 6 6 c ^__// N-C-0 ^ Il οηί o 2i 25 7 36 6 6 c ^ __

0 CH0 CH

CH? /Λ-C-CH=N-C '— CH3 CH 2 ^ CH 3 ^ N-C-C) CH7/ " J 0 Lähtöaine, jolla on kaava 9 α''/^ 'N— C-CH?-N - R / R6 R20 7 S 9 jossa R, R" ja R on määritelty menetelmässä Λ ja P. on -I,CH? / Λ-C-CH = NC '- CH 3 CH 2 ^ CH 3 ^ NCC) CH 7 / "J 0 Starting material of formula 9 α' '/ ^' N - C-CH 2 --N - R / R 6 R 20 7 S 9 wherein R, R "and R are as defined in the method Λ and P. is -I,

OO

bent syy liryhmä tai ryhmä R , on uusi ja muodostaa keKsmnön erään toteuttamismuodon.At least the causative group, or group R, is new and constitutes an embodiment of the invention.

Myöskin lähtöaine, jota käytetään menetelmässä D ja jolla on kaava R90Also a starting material used in Method D of formula R90

y S—C-CH=N - Ry S — C-CH = N - R

RZ0 2 9 jossa r ja R on määritelty menetelmässä Λ ja R on H, 2 bent syyliryhmä tai ryhmä R , on uusi ja muodostaa keksinnön erään toteuttamismuodon.RZ0 29 wherein r and R are as defined in the method Λ and R is H, 2 A bentyl group or a group R, is new and constitutes an embodiment of the invention.

Keksintöä kuvataan seuraavassa alla olevien esimerkkien avulla.The invention is illustrated by the following examples.

27 7366 627 7366 6

Esimerkki 1 l-/bis-(3 ' , 5 1-Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi)fenyyli7~2-N-tert.-butyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus Liuosta, jossa oli 78 g bis-3',5'-(N,N-dimetyylikarbamoyy-lioksi)-2-{N-bentsyyli-5-butyyli)-amino-asetofenonia 300 ml:ssa etanolia, hydrattiin Parr-laitteessa 25 ml:n bentsyy-iikloridia ja 3,5 g 10 %:sta Pd/C läsnäollessa. Hydraus-aika oli 24 tuntia paineessa 345 kPa ja lämpötilassa 50°C. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin isopropanoliin, suodatettiin ja suodokseen lisättiin dietyylieetteriä otsikossa mainitun yhdisteen saostamiseksi. Otsikossa mainitun tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.Example 1 Preparation of 1- [bis- (3 ', 5 1-Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride A solution of 78 g of bis-3', 5 '- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N-benzyl-5-butyl) aminoacetophenone in 300 ml of ethanol, hydrogenated in a Parr apparatus with 25 ml of benzyl chloride and 3.5 g of 10% Pd / C in the presence. The hydrogenation time was 24 hours at a pressure of 345 kPa and a temperature of 50 ° C. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in isopropanol, filtered and diethyl ether was added to the filtrate to precipitate the title compound. The identity of the title product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 46,5 g NMR 6 ppm: 1,3 9H (s); 3,0 12H (d); 3,2 2H (m); 4,6 (DOH); 5,0 1K (q); 7,0 3H (m) (D20) GCMS: 99,8% C1"lask.: 8'8 % C1"tod.: 8'8 % HPLC: 100,0 % CH, 0Yield: 46.5 g NMR δ ppm: 1.3 9H (s); 3.0: 12H (d); 3.2: 2H (m); 4.6 (DOH); 5.0 1K (q); 7.0 3H (m) (D 2 O) GCMS: 99.8% Cl 2: 8.8% Cl 2: 8.8% HPLC: 100.0% CH 2 O

Jv n N-C-0 CH3X N—s °H ?H3 (O/—'CH-CH2-N-C-CH3 ch3x y-' h N-C-0Jv n N-C-0 CH3X N — s ° H? H3 (O / - 'CH-CH2-N-C-CH3 ch3x y-' h N-C-0

MM

CH3 0 KWD 2183 Lähtöaineena käytetty bis-3',5'-(N,N-dimetyylikarbamoyyli-oksi)-3-(N-bentsyyli-t-butyyli)amino-asetofenoni valmistettiin seuraavasti.CH3 O KWD 2183 The starting bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -3- (N-benzyl-t-butyl) aminoacetophenone was prepared as follows.

la) Bis-3,5-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksl)-asetofenoni Liuokseen, jossa oli 152 g 3,5-dihydroksiasetofenonia 700 mlrssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin 280 ml N,N-dimetyyli-karbamoyylikloridia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia lämpö- 23 7366 6 tilassa 6C-70°C. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä käsiteltiin jäännöstä dietyvlieetterin ja veden seoksella. Vesi-faasi uutettiin dietyylieetteriilä, jonka jälkeen yhdistetyt dietyylieetterifaasit pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO^:liä. Haihduttamisen jälkeen kiteytettiin jäännös uudelleen isopropyylialkoholi-petrolieetteristä, kp. 40-60°C. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla. Saanto: 180,4 g NMR fppm: 2,6 3H (s)? 3,1 12H (s); 7,4 3H (m) (CDC1,, TMS) GH ^ 0 3"^-c-o CK? //"Sv ° \0/~ C_CH3 CH„ ) / N-C-07 CK / " J 0la) Bis-3,5- (Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) acetophenone To a solution of 152 g of 3,5-dihydroxyacetophenone in 700 ml of dry pyridine was added 280 ml of N, N-dimethylcarbamoyl chloride. The mixture was stirred for 18 hours at 6 ° C-70 ° C. After evaporation in vacuo, the residue was treated with a mixture of diethyl ether and water. The aqueous phase was extracted with diethyl ether, after which the combined diethyl ether phases were washed with water and dried over MgSO 4. After evaporation, the residue was recrystallized from isopropyl alcohol-petroleum ether, b.p. 40-60 ° C. The identity of the product was confirmed by NMR analysis. Yield: 180.4 g NMR fppm: 2.6 3H (s)? 3.1: 12H (s); 7.4 3H (m) (CDCl 3, TMS) GH 2 O 3 "- c-o CK? //" Sv ° \ 0 / ~ C_CH 3 CH 2) / N-C-07 CK / "J 0

Ib) 3is~31,51 -(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)-2-bromiaseto- fenoniIb) 3is-31,51 - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bromoacetophenone

Liuokseen, jossa oli 180 g bis-3,5-(N,Ν-dimetyylikarbamoyyli-oksi) -asetofenonia, joka oli saatu vaiheessa la, 700 ml:ssa dioksaania, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 31 ml bromia 200 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 35°C 1 tunti. Jäännös, joka saatiin haihduttamisen jälkeen tyhjössä, kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholi-petrolieetteristä, kp. 40-60°C. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.To a solution of 180 g of bis-3,5- (N, Ν-dimethylcarbamoyloxy) acetophenone obtained in step Ia in 700 ml of dioxane was added dropwise a solution of 31 ml of bromine in 200 ml of dioxane. . The mixture was stirred at 35 ° C for 1 hour. The residue obtained after evaporation in vacuo was recrystallized from isopropyl alcohol-petroleum ether, b.p. 40-60 ° C. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 174 g NMR δ ppm: 3,1 12K (s); 4,5 2H (s); 7,4 3H (m) (CDC13, TMS)Yield: 174 g NMR δ ppm: 3.1 12K (s); 4.5 2H (s); 7.4 3H (m) (CDCl 3, TMS)

IIII

29 7 3 6 6 629 7 3 6 6 6

CH-, OCH-, O

11 ^N-C-0 CH3 (U/-C-CH2"Br CK3^ ^N-C-0 / " CH / ^"3 0 lc) Bis-31,5 * -(N/N-dimetyylikarbamoyylioksi)-2-(N-bentsyy-li-t-butyyli) amino-asetofenoni11 ^ NC-O CH3 (U / -C-CH2 "Br CK3 ^ ^ NC-O /" CH / ^ "3 0 lc) Bis-31.5 * - (N / N-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N -benzyl-1-t-butyl) aminoacetophenone

Liuokseen, jossa oli 5,6 g bromi-asetofenonia, joka oli saatu vaiheessa Ib, 75 mlrssa asetonia, lisättiin liuos, jossa oli 4,9 g N-bentsyyli-t-butyyliamiinia 30 mlrssa asetonia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 18 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dietvylieetteriin, lisättiin petrolieetteriä, kp. 61-70°C, ja muodostunut keltainen sakka erotettiin suodattamalla. Vedellä pesemisen jälkeen, jota seurasi pesu isopro-pyylialkoholin ja petrolieetterin 1:1 seoksella, saatiin valkoisia kiteitä. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.To a solution of 5.6 g of bromoacetophenone obtained in Step Ib in 75 ml of acetone was added a solution of 4.9 g of N-benzyl-t-butylamine in 30 ml of acetone. The mixture was heated to reflux with stirring for 18 hours, filtered and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in diethyl ether, petroleum ether, b.p. 61-70 ° C, and the yellow precipitate formed was filtered off. After washing with water, followed by washing with a 1: 1 mixture of isopropyl alcohol and petroleum ether, white crystals were obtained. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 4,6 g NMR 6ppm: 1,2 9H (s); 3,1 12H (s); 3,9 2H (s); 4,0 2H (s), 7,3 8H (m) (CDC13, TMS) CH. 0 3. Il N-C-0Yield: 4.6 g NMR δ ppm: 1.29H (s); 3.1: 12H (s); 3.9: 2H (s); 4.0 2H (s), 7.3 8H (m) (CDCl 3, TMS) CH. 0 3. Il N-C-0

CH \ ^ CHCH \ ^ CH

(c\-' '3 \U/— c-ch2-n - C-CH3 CH. X CH. CH-.(c \ - '' 3 \ U / - c-ch2-n - C-CH3 CH. X CH. CH-.

>cV Af> cV Af

^ ; O^; O

Esimerkki 2 1-/3-(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)-5-hydroksi/-fenyyli-2-t-butyyliamino-etanoli-hydrokloridin valmistus 30 7366 6 a) 31-bentsyylioksi-5 5 -(N,N-dimetyylikarbamoyyljoksi)-2-N-bentsyyli-t-butyyliamino-asetofenoni-hydrokloridi Liuokseen., jossa oli 9,1 g 3-bentsyylioksi-5- (N, N-dime tyy lika rbamoyy Iloksi) -asetofenonia 150 mlrssa asetonia, lisättiin 7,5 g N-bentsyyli-t-butyyliamiinia 50 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 4 vuorokautta, jonka jälkeen se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dietyylieette-riin ja saostunut (5,5 g) N-bentsyyli-t-butyyliamiini-hydro-bromidi erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 2N HCl ja eetterifaasi heitettiin pois. Vesifaasi neutraloitiin 10 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetterifaasi kuivattiin MgS0^:llä ja suodatettiin, jonka jälkeen se hapotettiin kloorivedyn eet-teriliuoksella. Saostunut ruskea öljy erotettiin ja liuotettiin etanoliin {25 mi). Otsikossa mainittu yhdiste kiteytyi sen jälkeen kun dietyylieetteriä oli lisätty etanoliliuokseen. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla. Saanto: 5,3 g NMR δ ppm: 2,05 9H (s); 3,25 6H (d); 5,15 (2H (s); 5,45 '2H) (s); 7,75 13K (m) (CDCl3, TMS) CH, 0 JS. n J.N-C-0 CK3 V-\ 0 CH, vö)- c-ch2)' - j-CH3 as CH2 CH,Example 2 Preparation of 1- [3- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -5-hydroxy] phenyl-2-t-butylaminoethanol hydrochloride 7,7366 6 a) 31-Benzyloxy-5 5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) ) -2-N-benzyl-t-butylamino-acetophenone hydrochloride To a solution of 9.1 g of 3-benzyloxy-5- (N, N-dimethylamino) acetophenone in 150 ml of acetone was added 7, 5 g of N-benzyl-t-butylamine in 50 ml of acetone. The mixture was stirred at reflux for 4 days, after which it was evaporated. The residue was dissolved in diethyl ether and the precipitated (5.5 g) N-benzyl-t-butylamine hydrobromide was filtered off. 2N HCl was added to the filtrate and the ether phase was discarded. The aqueous phase was neutralized with 10% sodium carbonate solution and extracted with diethyl ether. The ether phase was dried over MgSO 4 and filtered, then acidified with ethereal hydrogen chloride. The precipitated brown oil was separated and dissolved in ethanol (25 ml). The title compound crystallized after adding diethyl ether to the ethanol solution. The identity of the product was confirmed by NMR analysis. Yield: 5.3 g NMR δ ppm: 2.05 9H (s); 3.25 6H (d); 5.15 (2H (s); 5.45 '2H) (s); 7.75 13K (m) (CDCl 3, TMS) CH, 0 JS. n J.N-C-O CK3 V- \ 0 CH, vö) - c-ch2) '- j-CH3 as CH2 CH,

CH2’° (SCH2 '° (S

b) 1-/3-(Ν,Ν-dlmetyylikarbamoyylioksi)-5-hydroksi/-fenyyli- 2—t-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi Liuosta, jossa oli 3’-bentsyylioksi-5'-N,N-dimetyylikarbamo-yylioksi-2-N-ber.tsyy li-t-butyy li amino-as e tof enoni-hydroklo-ridia, joka oli saatu vaiheessa a), 75 mlrssa etanolia, hyd-rattiin 1 g:n 1C %:sta Pd/C läsnäollessa ympäristön lämpötilassa ja paineessa 380 kPa 18 tuntia. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös <. ' . v-ett.;-! ._e·. n : ,,'v 'rn-yyl' Ikohol i/dietyyl .eetteristä.b) 1- [3- (Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) -5-hydroxy] -phenyl-2-t-butylaminoethanol hydrochloride A solution of 3'-benzyloxy-5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy The 2-N-berylcyl-t-butylamino-acetophenone hydrochloride obtained in step a) in 75 ml of ethanol was hydrogenated with 1 g of 1C% Pd / C in the presence of ambient temperature and pressure at 380 kPa for 18 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. Residue <. '. v-a;. -! · ._e. n: ,, 'v' rn-yyl 'Alcohol from diethyl ether.

7366 67366 6

Otsikossa mainitun yhdisteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.The identity of the title compound was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 1,6 g GCMS: (di-TMS-johdannainen) 99 % KPLC: 99 % NMR δρρπι: 1,40 (9H (s)} 3,05 6H (d) ; 3,12 2H (m) f DOH 4,70} 4,95 1H (g)} 6,70 3H (m) (D20) CH 0 N-C-0 CH( /r\ °H ·Η3 -CH-CH2-N - C-CH3 ; c„3Yield: 1.6 g GCMS: (di-TMS derivative) 99% KPLC: 99% NMR δρρπι: 1.40 (9H (s)} 3.05 6H (d); 3.12 2H (m) f DOH 4.70} 4.95 1H (g)} 6.70 3H (m) (D 2 O) CH 0 NC-O CH (/ r \ H · Η3 -CH-CH 2 -N - C-CH 3;

HOHO

Lähtöaineena käytetty 3-bentsyylioksi-5-(N,N-dimetyyli-karbamoyylioksi)-asetofenoni valmistettiin seuraavasti.The starting 3-benzyloxy-5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) acetophenone was prepared as follows.

2a) 3-bentsyylioksi-5-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi)-aseto-fenoni2a) 3-Benzyloxy-5- (Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) -acetophenone

Liuokseen, jossa oli 9,7 g 3-bentsyylioksi-5-hydroksi-aseto-fenonia 200 nl:ssa pyridiiniä, lisättiin 5,5 mi dimetyyli-karbamoyylikloridia. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa 60-70°C 18 tuntia se haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaet tiin dietyylieetterin ja H20:n välille. Haihdutettaessa eet-terifaasi saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin patsas-kromatograafisesti piioksidigeelin 60 avulla käyttäen elutoi-misaineena CHC1,/p-eetteriä, kp. 40-60°C (8:2).To a solution of 9.7 g of 3-benzyloxy-5-hydroxyaceto-phenone in 200 μl of pyridine was added 5.5 ml of dimethylcarbamoyl chloride. After stirring at 60-70 ° C for 18 h, the mixture was evaporated to dryness and the residue partitioned between diethyl ether and H 2 O. Evaporation of the ether ether gave a yellow oil which was purified by column chromatography on silica gel 60 using CHCl 3 / β-ether as eluent, b.p. 40-60 ° C (8: 2).

Saanto: 11,3 g NMR 6ppm: 2,55 3H (s)} 3,10 6H (s); 5,10 2H (s); 7,30 8H (m) (CDC13, TMS) CH, 0Yield: 11.3 g NMR δ ppm: 2.55 3H (s)} 3.10 6H (s); 5.10 2H (s); 7.30 δ H (m) (CDCl 3, TMS) CH, O

Os. Il ^N-C-0 V-% ° (Of- C-CH3 <D“ch2-° o 7 3 6 6 6 2b) 3'-bentsyylioksi-5!-(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)- 2-bromi-asecofenoniOs. N-N-C-O-% (Of-C-CH3 <D "ch2-° o 7 3 6 6 6 2b) 3'-Benzyloxy-5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bromoacecophenone

Liuokseen., jossa oli 11,3 g 3-bentsyylioksi-5-(N,N-dimetyyli-karbair.oyylioksi)-asetofenonia, joka oli saatu vaiheessa 2a), 150 nl:ssa dicksaania, lisättiin tipottain 1,8 ml bromia 50 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja se haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja sitä käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.To a solution of 11.3 g of 3-benzyloxy-5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) acetophenone obtained in step 2a) in 150 nl of dicane was added dropwise 1.8 ml of bromine. in ml of dioxane. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and then evaporated. The residue was dissolved in diethyl ether and treated with activated carbon. After filtration, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from isopropanol. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 7,9 g NMR δ ppm: 3,10 6H (s): 4,40 2H (s); 5,1C 2H (s); 7,2 SH (m) (CDC1-,, TMS) ° ^X-C-0.Yield: 7.9 g NMR δ ppm: 3.10 6H (s): 4.40 2H (s); 5.1C 2H (s); 7.2 SH (m) (CDCl 3, TMS) ° X-C-O.

rt.- / __ 0 3 y—\ <5}—V*' O-2-0rt.- / __ 0 3 y— \ <5} —V * 'O-2-0

Esimerkki 3 1- /3 : ,5'-bis- (N-etyylikarbamoyylioksi)-fenyyliV-2-t-butyyli-aminoetanoli-hydrokloridin valmistus a) 3 ; , 5 ' -bis- (N-etyylikarbamoyylioksi) -2-N-bentsyyli-t-bu, tyyli amino-asetofenoni-hydrokloridi Liuokseen, jossa, oli 8,0 g 3',5'-bis-(N-etyylikarbamoyylioksi)- 2- bromi-asetofenonia 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 7,0 g N-bentsvyli-t-butyyliamiinia. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 13 tuntia. 4,1 g N-bentsyyli-t-butyyliamiini-hydrobromidia, joka muodostui ja saostettiin reaktion aikana, erotettiin suodattamalla ja suodos hapotettiin väkevällä HCl:llä. Suodos haihdutettiin sitten kuiviin ja otsikossa mainittu yhdiste erotettiin patsaskromatograafisesti piioksi-cigeeiin 50 avulla käyttäen olutoimisaineena 1) CHCl^/etano-lia (2:1) 2) etanolia. Otsikossa, mainittu yhdiste elutoitiinExample 3 Preparation of 1- [3:, 5'-bis- (N-ethylcarbamoyloxy) -phenyl] -2-t-butylaminoethanol hydrochloride a) 3; , 5'-bis- (N-ethylcarbamoyloxy) -2-N-benzyl-t-bu, style aminoacetophenone hydrochloride To a solution of 8.0 g of 3 ', 5'-bis- (N-ethylcarbamoyloxy) - 2-bromoacetophenone in 100 ml of acetone, 7.0 g of N-benzyl-t-butylamine were added. The mixture was heated to reflux for 13 hours. 4.1 g of N-benzyl-t-butylamine hydrobromide formed and precipitated during the reaction were separated by filtration and the filtrate was acidified with concentrated HCl. The filtrate was then evaporated to dryness and the title compound was separated by flash chromatography on silica gel 50 using 1) CHCl 3 / ethanol (2: 1) 2) ethanol as the beer active ingredient. In the title, said compound was eluted

IIII

33 73666 etanolifraktiolla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dietyy-lieetteristä. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-ana-lyvsin avulla.33 73666 in ethanol fraction and recrystallized from ethanol / diethyl ether. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 0,3 g NMR 6 pprr.: 1,2 6H (t) ; 1,6 9H (s); 3,3 6H (m); 4,2 2H (m); 4,9 2H (s); 7,4 8H (m) (CD30D, TMS)Yield: 0.3 g NMR δ ppm: 1.2 6H (t); 1.6 9H (s); 3.3: 6H (m); 4.2: 2H (m); 4.9 2H (s); 7.4 (8H) (m) (CD 3 OD, TMS)

OO

IIII

CH-jCKL· -N-C-0 H /—\ ° CK3 \C ))-C-CH.-N - C-CH- y* l2 »33 CH-CHo-N-C-0 i 3 2 H „ 0 Π i b) 1-/3 ' ,5'-bis-(N-etyylikarbamoyylioksi)-fenyyli/-2-t-butyyliaminoetanoli-hydrokloridi Aminoasetofenoniliuos, 0,3 g, 50 ml:ssa metanolia hydrattiin 0,1 g:n Pd/C läsnäollessa ympäristön lämpötilassa ja paineessa 345 kPa 18 tunnin kuluessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin isopropanoliin ja lisättiin dietyylieetteriä otsikossa mainitun yhdisteen saostamiseksi. Saadun otsikossa mainitun tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla. Saanto: 0,18 g GCMS: TMS-johdannainen NMR oppn: 1,2 6H (t); 1,5 9H (s); 3,3 6H (m); 5,3 1K (m) 6,1 2H (t) ; 6,9 3H (m) (CDC1.J, TMS) HPLC: 98,4 % 0 0H,CHo-N-C-0.CH-jCKL · -NC-0 H / - \ ° CK3 \ C)) - C-CH.-N - C-CH- y * l2 »33 CH-CHo-NC-0 i 3 2 H„ 0 Π ib ) 1- [3 ', 5'-Bis- (N-ethylcarbamoyloxy) -phenyl] -2-t-butylaminoethanol hydrochloride A solution of aminoacetophenone, 0.3 g in 50 ml of methanol was hydrogenated to 0.1 g of Pd / C. in the presence of ambient temperature and pressure at 345 kPa for 18 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in isopropanol and diethyl ether was added to precipitate the title compound. The identity of the title product obtained was confirmed by NMR analysis. Yield: 0.18 g GCMS: TMS derivative NMR oppn: 1.2 6H (t); 1.5 9H (s); 3.3: 6H (m); 5.3 1K (m) 6.1 2H (t); 6.9 3H (m) (CDCl 3, TMS) HPLC: 98.4% 0H, CH 2 -N-C-O.

H )oV?H ’H3 ^ i ch3 3H) oV? H ’H3 ^ i ch3 3

CK CH.-N-C-o/ JCK CH.-N-C-o / J

2 H ,1 o 34 7 3 6 6 6 Lähtöaineena käytetty 3',5f-bis-{n-etyyiikarbamoyylioksi- 2-bromi)aeetofencni valmistettiin seuraavasti.2 H, 1 o 34 7 3 6 6 6 The starting 3 ', 5f-bis- (n-ethylcarbamoyloxy-2-bromo) acetophenium was prepared as follows.

3 a) 3,5-bis-;N-styylfkarbamoyylioksi)-asetofenoni Liuokseen, jossa oli 15 g 3,5-dihydroksiasetofenonia 200 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 18,8 ml etyyli-isosyanaattia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 70°C 18 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin. Jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken, kloroformifaasi pestiin laimealla kloorivety-hapolla ja haihdutettiin sitten. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.3a) 3,5-Bis- (N-ethylcarbamoyloxy) -acetophenone To a solution of 15 g of 3,5-dihydroxyacetophenone in 200 ml of pyridine was added 18.8 ml of ethyl isocyanate. The mixture was stirred at 70 ° C for 18 hours, after which it was evaporated. The residue was partitioned between chloroform and water, the chloroform phase was washed with dilute hydrochloric acid and then evaporated. The crystalline residue was recrystallized from isopropanol. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 19,4 g NMR 4 ppm; 1,2 6H ;t) ; 2,6 3H (s); 3,35 411 (p) j 5,45 2H )t); 7.3 1H (c); 7,6 2K (d) (CDC13, TMS) 0Yield: 19.4 g NMR 4 ppm; 1.2 6H; t); 2.6 3H (s); 3.35 411 (p) and 5.45 (2H) t); 7.3 1H (c); 7.6 2K (d) (CDCl 3, TMS) 0

MM

CH,CH0-N-C-(> ^)4-ch3 CH^CH.-N-C-C^ 3 £· -TT |i tiCH, CHO-N-C - (> ^) 4-ch3 CH ^ CH.-N-C-C ^ 3 £ · -TT |

CC

3b) 31,51-bis-(N-etyylikarbamoyvlioksi)-2-bromi-asetofenoni3b) 31,51-Bis- (N-ethylcarbamoyloxy) -2-bromoacetophenone

Liuokseen, jossa oli 19,4 g asetofenonia, joka oli saatu vai-heessr 3a), 30C ml:ssa dioksaania, lisättiin 3,7 mi bromia ICO ml·ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen se haihdutettiin ja jäännös kitevtettiin isopropanolista. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.To a solution of 19.4 g of acetophenone obtained in step 3a) in 30 ml of dioxane was added 3.7 ml of bromine in 1CO ml of dioxane. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour, after which it was evaporated and the residue was crystallized from isopropanol. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 16,7 g NMR 6ppm: 1,2 6H (t); 3,3 4H (p); 4,45 2H (s); 5,35 2H (t); 7.3 1H (q); 7,6 2H (d); (CDCl , TMS)Yield: 16.7 g NMR δ ppm: 1.2 6H (t); 3.3 4H (p); 4.45 2H (s); 5.35 2H (t); 7.3 1H (q); 7.6 2H (d); (CDCl 3, TMS)

0 J0 J

CH3CH2-N-C-Q^ 0 H /kV\ \U/~C-CH2Br C’ .χτ-τ„ -n - 35 7 3 6 6 6CH3CH2-N-C-Q ^ 0 H / kV \ \ U / ~ C-CH2Br C '.χτ-τ „-n - 35 7 3 6 6 6

Esimerkki 4 1-/bi s — ( 3 ' , 5 ' — (N;N-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyliZ-2-syklobutyviiaminoetar.olisulfaatin valmistusExample 4 Preparation of 1- [bis - (3 ', 5' - (N; N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-cyclobutylaminoethole sulfate

Liuosta, jossa oli 2,9 g bis-3',5'-(N,N-dimetyylikarbamoyy-lioksi)-2-(N-bentsyyli-syklobutyyli)-amino-asetofenoni-hyd-rokloridia 50 ml:ssa etanolia, hydrattiin paineessa 345 kPa lämpötilassa 45°C 18 tuntia 0,5 g:n 10 %:sta Pd/C läsnäollessa .A solution of 2.9 g of bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N-benzylcyclobutyl) aminoacetophenone hydrochloride in 50 ml of ethanol was hydrogenated at 345 kPa at 45 ° C for 18 hours in the presence of 0.5 g of 10% Pd / C.

öljy» joka saatiin sen jälkeen, kun katalyytti oli erotettu suodattamalla ja suoöcs haihdutettu, liuotettiin veteen, joka tehtiin alkaaliseksi IM natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin sitten dietyylieetterillä. Haihdutuksen jälkeen saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja etanolipitoista rikkihappoa lisättiin pH-arvoon 5,5 saakka. Haihduttamisen jälkeen saatiin kiteinen jäännös, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analvysin avulla.The oil obtained after the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated was dissolved in water which was made alkaline with 1M sodium carbonate solution and then extracted with diethyl ether. The residue obtained after evaporation was dissolved in ethanol and ethanolic sulfuric acid was added to pH 5.5. After evaporation, a crystalline residue was obtained which was recrystallized from isopropanol. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 1 g CIMS (NH^) : todettiin laskettu molekyylipaino. SO^2 : 98,7 % NMR (D20) 6ppm: 2.05 6H (m); 3,00 14H (m)j 3,65 1H (m); 4,60 (DOH); 4,95 1H (m); S-95 3H (m).Yield: 1 g CIMS (NH 4): calculated molecular weight. SO 2: 98.7% NMR (D 2 O) δ ppm: 2.05 6H (m); 3.00 14H (m) and 3.65 1H (m); 4.60 (DOH); 4.95 1H (m); S-95 3H (m).

CH-, ? 3^n-c-oCH-,? 3 ^ n-C-O

CH3^ \-OHCH3 ^ -OH

v0>- ch-ch2-n^\ ; 1/2 h2so4 CK3 / H ^v0> - ch-ch2-n ^ \; 1/2 h2so4 CK3 / H2

X N-C-OX N-C-O

CH ^ " 3 0 Lähtöaineena käytetty bis-3',5'-(N,Ν-dimetyylikarbamoyyli-oksi)-2-(N-bentsyylisyklobutyyli)-amino-asetofenoni-hydro-kloridi valmistettiin seuraavasti: 36 73666 moolia) N-bentsyyli-svklobutyyliamiinia 120 ml:ssa kuivaa asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen IS tuntia. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös kuivaan etyylieetteriin. Eetteri-liuokseen lisättiin sitten etanolipitoista kloorivetyä siksi, kunnes pH-arvo oli 2. Eetteriliuoksen haihduttamisen jälkeen saatiin ruskea öljy, joka kiteytettiin asetoni/etyy-lieetteristä.CH 2 3 30 The starting bis-3 ', 5' - (N, Ν-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N-benzylcyclobutyl) aminoacetophenone hydrochloride was prepared as follows: 36,73666 moles) N-benzyl -cyclobutylamine in 120 ml of dry acetone, heated to reflux with stirring for 1 hour, filtered and evaporated to dryness, the residue was dissolved in dry ethyl ether, ethanolic hydrogen chloride was then added until the pH was 2. crystallized from acetone / ethyl ether.

Saanto: 5,5 g, joka liuotettiin kloroformiin ja puhdistet tiin kromatograafisesti piioksidigeelin n:o 60 avulla käyttäen elutoimisaineena CHC1^/C2H^0H:ta 10:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävä fraktio haihdutettiin, jolloin saatiin 2,9 g kiteistä materiaalia. Tuotteen identiteetti vahvistettiin NMR-analyysin avulla.Yield: 5.5 g, which was dissolved in chloroform and purified by chromatography on silica gel No. 60 using CHCl 3 / C 2 H 2 O 10: 1 as eluent. The fraction containing the title compound was evaporated to give 2.9 g of crystalline material. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

NMR (CDC13) <5ppm: 2,0 4 H (m); 2,8 2H (m); 3,05 12H (d) ; 4,4 5H (m); 7,5 8H (m).NMR (CDCl 3) δ ppm: 2.0 4 H (m); 2.8: 2H (m); 3.05 - 12H (d); 4.4 5H (m); 7.5 8H (m).

00

CH.JCH.J

Z[ {0^-CVN , HC1 ^N-C-Cr ?H2 CH ö uZ [{0 ^ -CVN, HCl ^ N-C-Cr? H2 CH6 u

Esimerkki 5 l~/bis~3',51 -(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)fenyyli7~2-(1-metyyli)-syklobutyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus Liuosta, jossa oli 6 g bis-31,51 -(N,N-dimetyylikarbamoyyli-oksi-2-N-bentsyyli-(1-metyyli)-syklobutyyliamino-asetofenoni-hydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, hydrattiin paineessa 380 kPa lämpötilassa 45°C 18 tuntia 0,5 g:n 10 %:sta Pd/C läsnäollessa. Katalyytin poissuodattamisen jälkeen haihdutettiin suodos kuiviin ja jäännös kiteytettiin isopropanoli/ dietyylieetteristä. Yhdisteen identiteetti vahvistettiin NKR-annlyvs in avu!la.Example 5 Preparation of 1- [bis-3 ', 51- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2- (1-methyl) -cyclobutylaminoethanol hydrochloride A solution of 6 g of bis-31.51 - (N, N- dimethylcarbamoyloxy-2-N-benzyl- (1-methyl) -cyclobutylamino-acetophenone hydrochloride in 100 ml of ethanol, hydrogenated at 380 kPa at 45 ° C for 18 hours at 0.5 g of 10% Pd / C After filtration of the catalyst, the filtrate was evaporated to dryness and the residue was crystallized from isopropanol / diethyl ether, and the identity of the compound was confirmed by NKR annly.

Il 37 7366 6Il 37 7366 6

Saanto: 4,1' g KPLC: 9 3,9 3 puhtaus C" . o c g. n. Q Λ o- ~ las:;. · w J tod. ‘ ö' ° NKR: (D„0) 6ppm: 1,50 3H (s)? 2,10 6H (n); 3,08 14H (m); 4,70 (DOH) ; 5,08 1H (iti); 7,08 3H (m).Yield: 4.1 g KPLC: 9 3.9 3 purity C ". Oc gn Q Λ o- ~ las:;. · W J tod. 'Ö' ° NKR: (D„ 0) 6ppm: 1.50 3H (s) δ 2.10 6H (n), 3.08 14H (m), 4.70 (DOH), 5.08 1H (iti), 7.08 3H (m).

CH 0 3xn-c-o CH S \-- OH CH3 CHj ' HC1 ^N-C-0 ' CH '' 3 0 Lähtöaineena käytetty bis-3’,5(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli-oksi.)-2-N-ben tsyyli- (1-metyyli) syklobutyyliamino-asetofenoni-hydrokloridi valmistettiin seuraavasti: 5a) Bis-3* ,5'-(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)-2-N-bentsyyli-1-metyyli)-syklobutyyliamino-asetofenoni-hydrokloridi Liuosta, jossa oli 6,7 g (0,018 moolia) bis-3',5'-(N,N-di-netyylikarbamoyyiloksi)-2-bromiasetc fenonia ja 6,9 g (0,039 moolia) N-bentsyyii-l-metyylisyklobutyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa asetonia, keitettiin palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetterii a, johon lisättiin etano-lipitoista kloorivetyä pH-arvoon 2 saakka. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelle ?n etanoli/dietyylieet-teristä. Tuotteen identtisyys vahvistettiin NMR-analyysin avulla.CH 0 3xn-co CH S \ - OH CH3 CH 2 'HCl ^ NC-0' CH '' 3 0 Bis-3 ', 5 (Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) used as starting material. - (1-methyl) cyclobutylamino-acetophenone hydrochloride was prepared as follows: 5a) Bis-3 *, 5 '- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-N-benzyl-1-methyl) -cyclobutylamino-acetophenone hydrochloride Solution, containing 6.7 g (0.018 mol) of bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bromoacetophenone and 6.9 g (0.039 mol) of N-benzyl-1-methylcyclobutylamine in 100 ml in dry acetone, refluxed under cooling for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in diethyl ether to which ethanolic hydrogen chloride was added until pH 2. After evaporation, the residue was recrystallized from ethanol / diethyl ether. The identity of the product was confirmed by NMR analysis.

Saanto: 6 g NMR (CDCl2) oppm: 1,75 3H (s); 2,0 4H (m); 3,15 14H (m); 4,67 4K (m); 7,68 8H (m).Yield: 6 g NMR (CDCl 2) oppm: 1.75 3H (s); 2.0 4H (m); 3.15 14H (m); 4.67 4K (m); 7.68 δ (m).

38 7 3 6 6 638 7 3 6 6 6

CH OCH O

'''"S"'-" " N-C-0 cl /wy_ I \ /x'' '"S"' - "" N-C-0 cl / wy_ I \ / x

Vh C-CH2'?X > , HC1 CH3 ^ / CH2^ / N-s-° ΛVh C-CH2 '? X>, HCl CH3 ^ / CH2 ^ / N-s- ° Λ

CH3 ° UCH3 ° U

E s ime rk Ri 6 (men ei el me A) 1-/bis- (3 ' /5 ’-X/N-cimetyylikarbamoyylioksi) -fenyyli7-2-N-t-prf-ivipyylianinoetanoli-hydrokloridin valmistus_ a) 1 -bis- { 3 ' ,5 ' -N ,N-dimetyvlikarbamoyylioksi) fenyyli-2-N-bents'.*v 1 j-N-tert .butyyl iaminoetanoiin valmistusPreparation of 1- (bis (3 '/ 5'-X / N-cimethylcarbamoyloxy) -phenyl) -2-Nt-propyl-anaminoethanol hydrochloride (a) 1-bis- Preparation of (3 ', 5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl-2-N-benzo. * N 1 N-tert-butylaminoethanols

Liuokseen, jossa oli 0,066 moolia (30,1 q) bis-3',5'-(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)-2-(N-bentsyyli-t-butyvli)amino-asetofenonia 300 mlsssa dioksaania, lisättiin liuos, jossa oli 0,07 moolia (2,7 g) NaBH^tä 25 mlrssa H20:ta. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös jaettiin Et,,0:n ja H20:n välille, minkä jälkeen yhdistetyt eetteriuutteet hapetettiin isopro-panolipitoisella kloorivetyhaoolla. Muodostunut sakka kiteytettiin uudelleen isopropanoli/dietyy1ieette^istä.To a solution of 0.066 mol (30.1 q) of bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N-benzyl-t-butyl) aminoacetophenone in 300 ml of dioxane was added a solution of was 0.07 moles (2.7 g) of NaBH 4 in 25 mL of H 2 O. The mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours and then evaporated to dryness. The residue was partitioned between Et 2 O and H 2 O, after which the combined ether extracts were oxidized with isopropanol-containing hydrogen chloride. The precipitate formed was recrystallized from isopropanol / diethyl ether.

Saanto: 26,3 o (81 %) NMR: - t)cm: 1 ,4 0 9 H (s); 2,8 3 12H (d) ; 3,0 5-4,7 0 5H (m); 4,50 (DCH); 6,25 2H (d); 6,60 1H (m); 7,43 5H (m). (D20).Yield: 26.3 ° (81%) NMR: - cm -1: 40.0 H (s); 2.8 3 12H (d); 3.0 5-4.7 0H (m); 4.50 (DCH); 6.25 2H (d); 6.60 1H (m); 7.43 δ (m). (D20).

(CK ) 2NCOO (CH3) 2NC- X) )-/ f2 H20 / CH2(CK) 2NCOO (CH3) 2NC-X)) - / f2 H2O / CH2

(CH3) 2NC0C 11 Z (CH3) 2NC'X) I(CH3) 2NCO'11 Z (CH3) 2NC'X) I

® (g) tl 3" 736 66 b) Vaiheessa a) saatu tuote hydrattiin kuten on kuvattu esimerkissä O jolloin saatiin otsikkoyhdiste saannon ollessa 3 0 — 9 C 1.® (g) tl 3 "736 66 b) The product obtained in step a) was hydrogenated as described in Example O to give the title compound in a yield of 30 ° C to 9 ° C.

Esimerkki 7 (menecclmäA) 1-/5is-(3',5'-Ν,Ν-dimetyylxkarbamoyylioksi)-fenyvli/-2-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus_____Example 7 (Process A) Preparation of 1- [5is- (3 ', 5'-Ν, Ν-dimethylxcarbamoyloxy) -phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride_____

Bis-3',5'-(M,Ν-dimetyylikarbamoyy1ioks1)-2-(N-bentsyyli-t-butyyli)-aminoasetofenonin hydraus suoritettiin kuten on kuvastu esimerkissä 1 käyttämällä katalyyttinä Pt02:ta. Saatiin tuote, joka oli identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa, saannon ollessa samaa suuruusluokkaa.The hydrogenation of bis-3 ', 5' - (M, Ν-dimethylcarbamoyloxy) -2- (N-benzyl-t-butyl) aminoacetophenone was performed as described in Example 1 using PtO 2 as a catalyst. A product identical to the product of Example 1 was obtained in the same order of magnitude.

E s_ine r k k i 3 'menetelmä A) 1-/bis-(31,5’->T,N-dimetyylikarbamoyylioksi)-fenvvli7-2-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus_E s_ine r k k i 3 'Method A) Preparation of 1- [bis- (31,5' -> T, N-dimethylcarbamoyloxy) -phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride_

Bis-3',5-(N,N-dimetyylikarbamovylioksi)-2-(N-bentsyvli-t-butyyli)-aminoasetofenonin hydraus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1 keittämällä katalyyttinä Ranoy-Ni:tä. Saatiin tuota:, ioka oli identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa, saannon o_!o s sa samaa suuruusluokkaa.The hydrogenation of bis-3 ', 5- (N, N-dimethylcarbamovyloxy) -2- (N-benzyl-t-butyl) -aminoacetophenone was performed as described in Example 1 by boiling Ranoy-Ni as a catalyst. The product obtained was identical to the product of Example 1, with a yield of the same order of magnitude.

Esimerkki 9 (menetelmä B) 1 - / bis- ( 3 ' , a 1 -N , N-dimetyy likarbamoyy 1 i.oks i) fenvy1i7-2-N-tor t. o u tyvi lar.ir.ofitannii ~hy dr ok 1 or i d in va Imi st us 1 -bromiin· ' 3 3-X,Nyd •netyy.Lrkarnamoyy j jok sifenyyli) etanolin kautta a) 1-oromi-2-s,5-N,N-dimetyviikarbamoyy1ioksifenvyli)- etanolin valmistus__Example 9 (Method B) 1 - / bis- (3 ', α 1 -N, N-dimethylcarbamoyl) oxy) fenvy1-2-N-Tor t. Ou tyvi lar.ir.ofitannii ~ hy dr ok 1 or id in va Imi st us 1 -bromine · '3 3-X, Nyd • nylation.Lrkarnamoyl and some ciphenyl) via ethanol a) 1-Oromo-2-s, 5-N, N-dimethylcarbamoyloxyoxyphenyl) ethanol__

(CHJ „NCOO(CHJ “NCOO

Vo OHVo OH

7 y CH - CH2 - Br7 y CH - CH2 - Br

{C HO VCOC{C HO VCOC

J> λ 4 0 7 3 6 6 6J> λ 4 0 7 3 6 6 6

Liuokseen , jossa oli C ,02 moolia 3,5-N .N-dlmctyy 1 ikarbamovy li-oks ibromia setof en.or.ia 100 ml :ssa dioksaania, lisättiin 1 0 ml vesiliuosta, jossa oli 0,02 noolia NaBHj :ä. !'caktioseosta se-xcitettiin ymoä*--lstön lämoötilassa 3 tuntia a haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännös liuotettii dietyy1i<etteriin ja pestiin vedellä. Eetterifaasi kuivattiin sitten MqSO^:llä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy, joka NMR-analyysin perusteella sisälsi pääasiassa otsikkoyhdistettä.To a solution of 1.02 moles of 3,5-N, N-dimethylcarbamylbromide in 100 ml of dioxane was added 10 ml of an aqueous solution of 0.02 mol of NaBH 3. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in diethyl ether and washed with water. The ether phase was then dried over MqSO 4, filtered and the filtrate evaporated to give a pale yellow oil which contained essentially the title compound by NMR analysis.

Saanto : 4,5 q .Yield: 4.5 q.

b) "-/bis-(3',5'-Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi)fenvyli7~2-N-tert.butyyiiaminoetanoli-hydrokioridin valmistus__b) Preparation of "- / bis- (3 ', 5'-Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride__

Liuokseen, jossa oli 0 , C ' 2 moolia 1-bromi-2-(3,5-N,N-dimetyyli-karbar.oyylioksifenyyli) etanolia 100 ml: ssa etanolia, lisättiin 0,02 moolia tert.-butyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden 18 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin isopropanoliin ja hapotettiin eetteripatoi-sella kloorivetyhapolla, minkä jälkeen liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopropanoli/dicsyy1ieetteristä. Saanto: 1,5 g, identtinen o t s IV. koy hd i s teen autenttisen näytteen kanssa.To a solution of 0, C '2 moles of 1-bromo-2- (3,5-N, N-dimethylcarbarboyloxyphenyl) ethanol in 100 ml of ethanol was added 0.02 moles of tert-butylamine. The reaction mixture was stirred at reflux for 18 hours, then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in isopropanol and acidified with ethereal hydrochloric acid, after which the solution was evaporated in vacuo. The residue was crystallized from isopropanol / dicyl ether. Yield: 1.5 g, identical o t s IV. koy hd i s do with an authentic sample.

Esimerkki 10 (menetelmä B) 1-/bis-(31,5'-Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi)-fenyy1i/-2-N-tert. o utvy 1 iaminoeete.no 1 i- hydro klo ridin valmistu s_ a) 1-/bis- { 31 , 5’-N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi)f enyyli7-2- bromietanolin valmistusExample 10 (Method B) 1- [bis- (31,5'-Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) -phenyl] -2-N-tert. Preparation of 1- [bis {31,5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-bromoethanol

Liuokseen, jossa oli 0,02 moolia (7,4 g) bis-3 ’ , 5 ’-(N,N-di-metyylikarbamoyylioksi)-2-bromiasetofenonia 100 ml:ssa dioksaania, lisättiin liuos, jossa oli 0,03 moolia (1,2 g)To a solution of 0.02 moles (7.4 g) of bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bromoacetophenone in 100 ml of dioxane was added a solution of 0.03 moles. (1.2 g)

NaBH.:ää 20 mi:ssa Ho0:ta. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tun- H S.NaBH. in 20 ml HoO. The reaction mixture was stirred for 3 h.

tia ympäristön lämoötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutat-at ambient temperature, after which the solvent is evaporated

IIII

δ : 7 3 6 6 6 tiin. Ju i""! n ö s en ^ tvvl ioottcrin in vedon välille, minkä jälkeen eetteritaasi haihdutett iin, jolloin saatiin 7 « 7 Γ" V r-i 1 ]_ C Τ' !_ ,V j·' Q 1 3 V I * NMR: e ppr.: 3.05 (d, 1 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H) ? 6,97 (r;, 3H) ? (C DC 1 0 , TMS).δ: 7 3 6 6 6 tiin. Ju i ""! The etherase was evaporated to give 7 «7 Γ" V ri 1] _ C Τ '! _, V j ·' Q 1 3 VI * NMR: ppr .: 3.05 (d, 12H), 3.70 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.97 (r, 3H), (C DC10, TMS).

b) 1-/bis-(3',5'-N,Ν-dinetyylikarbamovy1ioksi' fenyyli?-2-N-ben tsyy 1 i-N-tert. butyy liaminoetanol i-hydrokloridin valmistus_______________b) Preparation of 1- [bis- (3 ', 5'-N, Ν-dimethylcarbamoyloxy' phenyl] -2-N-benzyl-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride_______________

Liuokseen, jossa oli 0,01 moolia (3,8 c?) 1-/bis- (3 ’ ,5 ' -N ,N-dimetyylikarbamoyyIloksi)fenyyli7”2-bromietanclia 60 ml:ssa etanolia, lisättiin liuosta, jossa oli 0,0' Troolia (2,4 a) bent syy li-tert .butyy liattiin ia 60 ml: s s.; etanolin. Seosta sekoitettiin refiuksoiden 18 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin isopropyyli-alkoholiin ja hapotettiin isopropanolinitoisella kloorivety-hapolla. Lisättäessä dietyylieetteriä saostui 3,6 a epäpuhdasta otsikkoyhdistettä, jota puhdistettiin edelleen pylväs-kromatoqrofi testi Silica 60:11a (CHC1^/EtOH; 10/1), jolloin saatiin 3 σ pvihdassa ~~sikkoyhdistett.ä.To a solution of 0.01 mol (3.8 °) of 1- [bis- (3 ', 5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-bromoethane in 60 ml of ethanol was added a solution of 0 .0 'Trawl (2.4 a) Bent cause li-tert-butyl and 60 ml; ethanol. The mixture was stirred at reflux for 18 hours, after which the solvent was evaporated. The residual oil was dissolved in isopropyl alcohol and acidified with isopropanol-containing hydrochloric acid. Addition of diethyl ether precipitated 3.6 a of crude title compound, which was further purified by column chromatography on Silica 60 (CHCl 3 / EtOH; 10/1) to give 3 σ of pure title compound.

NMR: cppm: 1,63 (s, 9F); 3,00 (m, 1H); 3,02 (s, 12K); 3,80 (m, 1H) ; 4,20 (m, 7 H) ; 4,85 (m, 1H); 5,65 (m, 1H) ; 6,25 ie, 2H*; 6,SO (t, IL); 7,50 (m, 3H); 7,95 (π, 2H); .3 Tänä yhe i s te ole identtinen autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu NaBK^-pelkistyksen kautta 3',5'-bis(N,N-di-metyylikarbamoyylioksi)-2-N-bentsyyli-tert.butyyliaminoaseto-fenonista.NMR: cppm: 1.63 (s, 9F); 3.00 (m, 1 H); 3.02 (s, 12K); 3.80 (m, 1 H); 4.20 (m, 7H); 4.85 (m, 1 H); 5.65 (m, 1 H); 6.25 ie, 2H *; 6, SO (t, IL); 7.50 (m. 3H); 7.95 (π, 2H); .3 This compound is not identical to an authentic sample prepared by reduction of 3 ', 5'-bis (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-N-benzyl-tert-butylaminoaceto-phenone via NaBK4 reduction.

c) Otsikkoyhdisteen va1mistusc) Preparation of the title compound

Liuosta, jossa oli 0,01 moolia (4,9 g) kohdassa b) saatua yhdistettä 1 20 ml: ssa EtOH: in , hydratt i.in ilmakehän oainees- 7 6666 sa jc. ympäristön lämpötilassa 0,2 g :n 10 %: s ta Pd/C läsnäollessa . äun laskettu määrä vaiva oi L kulutettu, katalyytti erotettiin suotattanaIla ja sucdos haihdutettiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen oropan.oli/dietyy lieetteristä.A solution of 0.01 mol (4.9 g) of compound 1 obtained in b) in 20 ml of EtOH, hydrated with atmospheric material was added. at ambient temperature in the presence of 0.2 g of 10% Pd / C. the calculated amount of effort was consumed, the catalyst was filtered off and the sucdos were evaporated in vacuo. The crystalline residue was recrystallized from oropanol / diethyl ether.

j!' Ci c* i * — C t 2> f O -j! ' Ci c * i * - C t 2> f O -

Cl", . : 3,3 % _iasx.Cl ",.: 3.3% _iasx.

Cl , . : 8,8 % toc .Cl,. : 8.8% toc.

HPLC: 99,8 %HPLC: 99.8%

Esimerkki 11 (menetelmä C) 1-/b is-3' , 5 ' -N , N-dinetvy 1 ikarbamoyy li oksi) fenyyl i7~2-titer t .butvvliamir.oetanoli-hvdrokloridin valmistus -* - -* — — — - - - - — — -Example 11 (Method C) Preparation of 1- (bis-3 ', 5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-tert-butylamide ethanol hydrochloride - * - - * - - - - - - - - - -

Liuokseen, jossa oli 1,7 q (0,006 moolia) bis-3,5-(N,N-di- metVv 1 ikarbamoyy 1 iok s i' s tv reen ioks idin 1 0 0 m' :ssa metanol ia., lisättiin 0,73 a (0,0* moolia) t-butyyliamii· ia.To a solution of 1.7 g (0.006 moles) of bis-3,5- (N, N-dimethyl) carbarbamoyl ioxide in 1 0 0 m 2 of methanol was added 0 .73a (0.0 * mol) of t-butylamine.

Liuosta refluksoitiin 18 tuntia ja sitten li otin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin isopropanoliin ja isättiin etanoli-pitoista kloorivetvhappoa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin isoprcoa.ooli/dietyylieetteristä , jolloin saatiin otsikkoyhdiste.The solution was refluxed for 18 hours and then the solvent was evaporated. The residue was dissolved in isopropanol and ethanolic hydrochloric acid was added. After evaporation, the residue was crystallized from isopropanol / diethyl ether to give the title compound.

Saanto: 1,4 q NMR oli identtinen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen NMR:n kanssa. Lähtö'aine valmisteltiin seuraavasti .Yield: 1.4 q NMR was identical to the NMR of the compound of Example 1. The starting material was prepared as follows.

B i s-3,5-(N,N-dimetvylikarbamoyylioksi)styree: lioksidiB i s-3,5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) styrene: oxide

Liuokseen, jossa oli 3,5 g (0,0a moolia) bis-3 ’ , 5 1 -{N,N-di-metyylikarbamoyylioksi)-2-broniasetofenonia 50 ml:ssa dioksaa-n.ia, lisättiin liuosta, jossa oli 0,-8 g (0,03 moolia) NaBH^rä 10 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös uutettiin dietyyli-eetteri/vedellä. Better itääsi kuivattiin sitten MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy.To a solution of 3.5 g (0.0a mol) of bis-3 ', 5 1 - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bronzeacetophenone in 50 ml of dioxane was added a solution of 0.08 g (0.03 mol) of NaBH 4 in 10 ml of water. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then the solvent was evaporated. The residue was extracted with diethyl ether / water. Your better germ was then dried over MgSO 4, filtered and evaporated to give an oil.

il.il.

Saanto: 2,7 g väritöntä öljyä.Yield: 2.7 g of a colorless oil.

NM?.: (CDC 1)3 Sppm: 2,75 { 1H, m); 3,15 (1H, m); 3,85 (1H, m) ; 7,00 (3H, m).NMR: (CDCl 3) δ Sppm: 2.75 (1H, m); 3.15 (1 H, m); 3.85 (1 H, m); 7.00 (3 H, m).

7366 67366 6

Saadulla yhdisteellä on seuraava rakennekaava:The obtained compound has the following structural formula:

CH OCH O

Il N-C-O.The N-C-O.

CH3"" /0χ CH3 ^ %J/~CE “^2 N-C-O'"’’ ch3^ °CH3 "" / 0χ CH3 ^% J / ~ CE “^ 2 N-C-O '"' 'ch3 ^ °

Esimerkki 12 (menetelmä C) 1-/bis-(3’,5'-N,Ν-dimetyylikarbamoyyliaksi)fenyyli7-2-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus_ a) Bis-(3',5'-Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi)styreenioksidin valmistus__Example 12 (Method C) Preparation of 1- [bis- (3 ', 5'-N, Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride) a) Bis- (3', 5'-Ν, Ν -dimethylcarbamoyloxy) preparation of styrene oxide__

Liuokseen, jossa oli 0,02 moolia (7,4 g) bis-3',5'-(N,N-di-metyylikarbamoyylioksi)-2-bromiasetofenonia 100 mlrssa diok-saania, lisättiin liuosta, jossa oli 0,04 moolia (1,6 g) NaBH^iä 20 ml:ssa P^Orta.To a solution of 0.02 mol (7.4 g) of bis-3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -2-bromoacetophenone in 100 ml of dioxane was added a solution of 0.04 mol. (1.6 g) NaBH 4 in 20 ml P 2 O 3.

Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden välillä ja eetterifaasi haihdutettiin, jolloin saatiin 3,8 g väritöntä öljyä.The mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours and then evaporated. The residue was partitioned between diethyl ether and water and the ether phase evaporated to give 3.8 g of a colorless oil.

NMR: oppm: 2,75 (q) + 3,10 (g) (1H); 3,05 (d, 12H); 3,52 (m, 1H); 3,82 (q, 1H); 6,97 (m, 3H) (CDC13, TMS).NMR: oppm: 2.75 (q) + 3.10 (g) (1H); 3.05 (d. 12H); 3.52 (m, 1 H); 3.82 (q, 1 H); 6.97 (m, 3 H) (CDCl 3, TMS).

7 3 6 6 6 / Λ U L.7 3 6 6 6 / Λ U L.

o; ' - /bis- ·' 3 .. 3 1 -\ .v-dixetyvl ikarbamoyγ 1 iok si) fenyyii/-2-N-bar.ts···''·' torj: -bn. t v yliaminoetanoll-hydrokloridin valmis tusNo; '- / bis- ·' 3 .. 3 1 - \ .v-dixetyvl ikarbamoyγ 1 iok si) phenyl / -2-N-bar.ts ··· '' · 'fight: -bn. Preparation of aminoaminoethanol hydrochloride

Liuoksi or , joe·'·-?. o'.i 0.0^3 r.oolia (3,8 g} edellä mainittua s tv r e on i ok s i d ir. 60 rr.l ; s sa etanolia , lisättiin 1 iuosta , jossa oli 0,0- moolia (2,4 o) bentsyyli-tert .butyyliamiinia 60 ml :ssa etanolia- Seosta sekoitettiin ref luk s o iden Ί 8 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin isepropyy1ialkoholiin ja hapotettiin isopropanolipitoi-sella kloorivetyhapol’a. Lisättäessä dietyylieetteriä saostui 3,6 g epäpuhdasta otsikkoyhdistettä, jota puhdistettiin edelleen ovlväskromatografisesti Silica 60:11a (CHC1o/Et0H; 10/1), jolloin saatiin ',3 σ puhdasta otsikkoyhdistettä.Liuoksi or, joe · '· - ?. o'.i 0.0 ^ 3 r.ol (3.8 g} of the above s tv re is i ok sid ir. 60 rr.l; s of ethanol, 1 solution of 0.0 mol (2, 4 o) benzyl tert-butylamine in 60 ml of ethanol- The mixture was stirred at reflux for Ί 8 hours, after which the solvent was evaporated, the residual oil was dissolved in isepropyl alcohol and acidified with isopropanol-containing hydrochloric acid. crude title compound, which was further purified by flash chromatography on Silica 60 (CHCl 3 / EtOH; 10/1) to give 1.3 σ of pure title compound.

N MR: · o pm: * ,6? (s, 3H' ; 3,00 (m, 1H) ; 3,02 (s, 1 2H) ; 3,80 'm, 1 H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H); 5,65 (m, 1 H) ; 6,25 (d, 2H); 6,80 (t, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,95 (m, 2H); (CDC13, TMS).N MR: · o pm: *, 6? (s, 3H '; 3.00 (m, 1H); 3.02 (s, 12H); 3.80' m, 1H); 4.20 (m, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 5.65 (m, 1H); 6.25 (d. 2H); 6.80 (t, 1 H); 7.50 (m. 3H); 7.95 (m. 2H); (CDCl 3, TMS).

Tämä yhdiste oli identtinen autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu KaPP,-pelkistyksen kautta 3’,5 *-bis-(N,N-di-metyy 1 ikarbaroyy 1 ioks ) -?-Y-bcv. tsyyl j -tort .h ityvliaminosseto-f en on i s ta .This compound was identical to an authentic sample prepared by KaPP, reduction with 3 ', 5 * -bis- (N, N-dimethylcarbarboyloxy) -? - Y-bcv. tsyyl j -tort .h ityvliaminosseto-f en on i s ta.

c)_Otsikkcyhdisteon valmistusc) Preparation of the title compound

Liuosta, jossa oli 3.Cl moolia (4,9 g) kohdassa b) saatua yhdistettä 120 xl: s sa Z tOK: ta , hydra tt iin i Iraa kehän naineessa ja ympäristön lämpötilassa 0,2 g:n 10 %:sta Pd/C läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulutettu katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanoli/dietyylieetteristä. Saanto: 3,8 g C1~lask.: 8-8 1 C1 tod. ; 8 · 3 « HPLC: 99,8 %A solution of 3.Cl moles (4.9 g) of the compound obtained in b) in 120 xl of Z tOK, Hydra tt iin i Iraa perimeter woman and at ambient temperature of 0.2 g of 10% Pd A / C present. After the calculated amount of hydrogen was consumed, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The crystalline residue was recrystallized from isopropanol / diethyl ether. Yield: 3.8 g C1 - Calc .: 8-8 1 C1 tod; 8 · 3 «HPLC: 99.8%

IIII

45 7 3 6 6 645 7 3 6 6 6

Esimerkki 13 (menetelmä D) "-/bis-3’,5'-N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)fenyyli7-2-N-tert-butyyliaminoetanoli-hydrokloridin valmistus_ Lähtöaineen valmistus a) Bis-3,5-(N,N-dimetyylikarbamoyylioksi)fenyyliglyoksaali- monoetyyliasetaali_Example 13 (Method D) Preparation of "- [bis-3 ', 5'-N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride Preparation of starting material a) Bis-3,5- (N, N- dimethylcarbamoyloxy) phenylglyoxal monoethyl acetal_

Liuokseen, jossa oli 5,9 g (0,02 moolia) bis-3,5-(N ,N-di-if-etyylikarbamoyylioksi)asetofenonia 100 mlrssa dioksaania , lisättiin vesiliuosta, jossa oli 4,4 g (0,04 moolia) SeC^rta. Saatua seosta refluksoitiin sekoittaen 18 tuntia. Suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöksenä saatu öljy luotettiin 100 mlraan etanolia ja liuosta refluksoitiin 10 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja pestiin kahdesti vedellä. Eetteriliuos kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy.To a solution of 5.9 g (0.02 mol) of bis-3,5- (N, N-di-if-ethylcarbamoyloxy) acetophenone in 100 ml of dioxane was added an aqueous solution of 4.4 g (0.04 mol). ) SeC ^ rta. The resulting mixture was refluxed with stirring for 18 hours. After filtration and evaporation of the solvent, the residual oil was taken up in 100 ml of ethanol and the solution was refluxed for 10 minutes. After evaporation, the residue obtained was dissolved in diethyl ether and washed twice with water. The ether solution was dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness to give a pale yellow oil.

Saanto: 4g NMR (CDC13) 6ppm: 1,15 (3H, m); 3,10 (12H, d); 3,65 (3H, m); 5,65 (1H, s) ; 7,60 (3H, m) CH, 0 N-C-0 ΐΓYield: 4 g NMR (CDCl 3) δ ppm: 1.15 (3H, m); 3.10 (12 H, d); 3.65 (3 H, m); 5.65 (1 H, s); 7.60 (3H, m) CH 10 N-C-O 2

3\ S-' O OH3 \ S- 'O OH

N-C-0 CHj-"" ö b) Liuokseen, jossa oli 4 g (0,011 moolia) vaiheessa a) saatua yhdistettä 100 mlrssa etanolia, lisättiin 1 ,3 ml t-butyyli-amiinia (0,012 moolia). Liuosta refluksoitiin 1 tunnin ajan. Tässä vaiheessa saatua yhdistettä, jolla on kaava o 7-5666 ^2 ~ :>—x o -3 // 7y_ c_c:,=N_/,_rii^ W 7. 3 ίΓΗ 1 T\ —' ’ — o '3' 2 “ J ° ei eristetty, vaan käytettiin saadun liuoksen muodossa.N-C-O CH 2 - "" b) To a solution of 4 g (0.011 mol) of the compound obtained in step a) in 100 ml of ethanol was added 1.3 ml of t-butylamine (0.012 mol). The solution was refluxed for 1 hour. The compound of the formula o 7-5666 ^ 2 ~:> - xo -3 // 7y_ c_c:, = N _ /, _ rii ^ W 7. obtained in this step 7. 3 ίΓΗ 1 T \ - '' - o '3' 2 “J ° was not isolated but was used in the form of the resulting solution.

c) Vaiheessa b) saatuun reaktioliuokseen lisättiin 0,8 g (0,02 moolia) NaBH^rä 20 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen saavu jäännös liuotettiin dietyy1icetteri/veteen ja eetterifaasi pesukin edelleen vedellä. Eetteri);aasiin lisättiin sitten etanolioitoista kloorivetyhappoa ja saatu liuos haihdutettiin sitten, tollo In saan 1 in otsikkotuoto öljyn muodossa, joku kitev-tettiin isoprcpanoli/dietyy1ieetteristä.c) To the reaction solution obtained in step b) was added 0.8 g (0.02 mol) of NaBH 4 in 20 ml of water and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained after evaporation was dissolved in diethyl ether / water and the ether phase was further washed with water. Ethanolic hydrochloric acid was then added to the ether and the resulting solution was then evaporated to give the title compound as an oil, which was extracted from isopropanol / diethyl ether.

Saanto: 2,4 c XMR oli identtinen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen NMR:n kanssa. Yllä esitetty yhdiste, jolla on kaavaYield: 2.4 c XMR was identical to NMR of the compound of Example 1. The compound represented by the above formula

OO

\1 (CHd V-C-0 X)-x ΰ // \\ // \ V— r’_r'-_- = v_r’_r'T.: \_/ ~ ? ^ CH0 (C-T )oN-C-0 J ^ |t\ 1 (CHd V-C-0 X) -x ΰ // \\ // \ V— r’_r '-_- = v_r’_r'T .: \ _ / ~? ^ CH0 (C-T) oN-C-O J ^ t

OO

vain'nni'C' tiir' my o s seuraava v ·~ ι: 1,5 g (5,1 mmoolia) bis-3,5-{N,N-dimetyvlikärbamoyylaoksi)-asetofenonia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,1 g (10 mmoolia) seleenicioksidia 10 ml:ssa dioksaania ja 0,15 ml:ssa vettä. Seosta kuumennettiin niin, että se kiehui niukasta palautusjäähdyttäen i8 tuntia. Suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin vaaleankeltainen öljy, 1,4 g.only the following solution was added: 1.5 g (5.1 mmol) of bis-3,5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) acetophenone were added to a suspension of 1.1 g (10 mmol) of selenium dioxide in 10 ml of dioxane and 0.15 ml of water. The mixture was heated to reflux with slight reflux for i8 hours. After filtration and evaporation of the solvent, a pale yellow oil, 1.4 g, was obtained.

I) 47 736 6 6 0,2 g (0,6 mmoolia) tätä öljyä liuotettiin 15 ml:aan tolu-eenia, rtinkä jälkeen lisättiin 0,08 g (1 mmooli) t-butyyli-aniinia. Seosta lämmitettiin 40-50°C:ssa 1 tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen saatiin vaaleanruskea öljy, jota ravisteltiin eetterin (3 x 20 ml) kanssa. Eetterin haihduttamisen jälkeen saatiin yllä esitetyn kaavan mukainen imiini vaaleankeltaisena öljynä, jota ei puhdistettu edelleen. Saanto 0,1 g. Tämän imiinin rakenne vahvistettiin NMR-analyysin avulla. Kaavasta laskettu molekyylipaino 363 vahvistettiin GC/MS-analyvsin avulla.I) 47 736 6 6 0.2 g (0.6 mmol) of this oil was dissolved in 15 ml of toluene, followed by the addition of 0.08 g (1 mmol) of t-butylanine. The mixture was heated at 40-50 ° C for 1 hour. Evaporation gave a light brown oil which was shaken with ether (3 x 20 mL). Evaporation of the ether gave the imine of the above formula as a pale yellow oil which was not further purified. Yield 0.1 g. The structure of this imine was confirmed by NMR analysis. The molecular weight 363 calculated from the formula was confirmed by GC / MS analysis.

Seuraavissa esimerkeissä kuvataan kuinka keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan yhdistää farmaseuttisiin seoksiin:The following examples illustrate how the compounds of the invention can be combined with pharmaceutical compositions:

Esimerkki A Sisäänhengitykseen käytettävä aerosoli 1 -/bis (3 1 , 5 ' - (N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi) f enyyli)_/-2-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 0,75 gExample A Inhalation aerosol 1- (bis (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl) -N-2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 0.75 g

Miglyol ® 0,20 gMiglyol ® 0.20 g

Frigen ® 11/12/113/114 ad 100,0 σFrigen ® 11/12/113/114 ad 100.0 σ

Esimerkki 3 Tabletit Kukin tabletti sisältää: 1 -/bis (3 ' , 5 ' - (N ,N-dimetyylikarbamoyy lioksi) fenyyli)_7-2-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mgExample 3 Tablets Each tablet contains: 1- [bis (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl) -7-2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg

Maissitärkkelystä 25,0 mg25.0 mg of corn starch

Laktoosia 206,0 mgLactose 206.0 mg

Gelatiinia 1,5 mgGelatin 1.5 mg

Talkkia 10,0 mgTalc 10.0 mg

Magnesiumstearaattia 1,5 mg 250,0 mgMagnesium stearate 1.5 mg 250.0 mg

Esimerkki C Peräpuikot Kukin peräpuikko sisältää: 1- /bis (3 ' ,5 (Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyli)_7“ 2- N-tert. .butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mgExample C Suppositories Each suppository contains: 1- [bis (3 ', 5 (Ν, Ν-dimethylcarbamoyloxy) phenyl) -7' - 2-N-tert. .butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg

Askorbyylipalmitaattia 1,0 mgAscorbyl palmitate 1.0 mg

Peräpuikon perusainetta (Imhausen H) . 2000,0 mg 7 3 6 6 6 Ξ s ine rkk i ύ S i i ra c o --/ is .?' , 3 ' - (λ , v-d 1 .•’i·:' hyy 1 ikarbarnoyy 1 iok s i) fenyy Li]_/-2-.' -iirt.bu ivy 1 i r.oe - ar.c: i -by d rck lor 1 d.i a 0,060 g ^es'-C'^ist' .bruk^os 30,0 gSuppository base (Imhausen H). 2000.0 mg 7 3 6 6 6 Ξ s ine rkk i ύ S i i ra c o - / is.? ' , 3 '- (λ, v-d 1. •' i ·: 'hyy 1 ikarbarnoyy 1 iok s i) phenyy Li] _ / - 2-.' -iirt.bu ivy 1 i r.oe - ar.c: i -by d rck lor 1 d.i a 0.060 g ^ es'-C '^ ist'. bruk ^ os 30.0 g

Sakkaroosia 50,0 gSucrose 50.0 g

Askorbsinihappoa 0,1 gAscorbic acid 0.1 g

Natriunpyrosulfiittia 0,01 gSodium pyrosulfite 0.01 g

DinarriumedePaattia 0,01 gDisinium edate 0.01 g

Appelsiiniesanssia 0,025 g Väruair.etta 0,015 gOrange essence 0.025 g Color color 0.015 g

Puhdistettua vettä ad 100,0 gPurified water ad 100.0 g

Ss_imerkki 0 SisäänhengiPettävä liuos 1- /31? .. 3 ! , 5 1 - (N , N—dime tyy lika rbar.oyy 1 iok s i ) fenyyli)/- 2- N-tert.butyylianinoetanoli-hydrokloridi a 0,75 gSs_example 0 InhalationFraudulent solution 1- / 31? .. 3! .5 1 - (N, N-dimethylcarboxylic acid) phenyl) -2-N-tert-butylaninoethanol hydrochloride 0.75 g

Natriunpyrosulriittia 0,10 gSodium pyrosulfite 0.10 g

Dinatriumedetaattia 0,10 gDisodium edetate 0.10 g

Natriunkloridia 0,85 gSodium chloride 0.85 g

Puhdistettua vettä ad 100,0 mlPurified water ad 100.0 ml

Esimerkki F_ hr .ktaai isoon . n o o s te 1 uun ta rko i te t tu liuosExample F_ hr .ktaai big. n o o s te 1 uun ta rko i te t tu solution

Irektaailcrr 1 -it) 1- /oi s (3 ’ 5 ' - ' N , N-dine tyy liki rbamoyyliok s i.) fonyyl i.)/- 2- N-tert.butyyliatninoetanoli-hydrckloridi.. 6,0 mgIrectal (1'-s) (3 '5' - 'N, N-dinyldibramoyloxy) phenyl) -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride. 6.0 mg

Natriumpyrosulfi ittia 1,5 mgSodium pyrosulfite is 1.5 mg

Dir di? runocnta.ahtia 0,3 mg viisä ad 3,0 mlDir di? runocnta.htht 0.3 mg wise ad 3.0 ml

Esimerkki. 0 Subilnguaaliset tabletit 1- /bis ( 3 1 .5’- : N , \'—d ime tyy 1: k a rbamovylioks : ) fenyyl i)J7- 2- N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrckloridi a 3,0 mgExample. 0 Subunual tablets 1- / bis (3 1 .5'-: N, \ '- dimethyl 1: carbamyloxy:) phenyl) J7-2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride a 3.0 mg

Laktoosia 83,0 mgLactose 83.0 mg

Agaria 5,0 mgAgaria 5.0 mg

Talkkia 5,0 mg 100,0 mg 49 736 6 6Talcum 5.0 mg 100.0 mg 49,736 6 6

Esimerkki M Tipat 1- /bis '3 ' , 5 ' - ;N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyli)_/~ 2- N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 0,60 gExample M Drops 1- (bis' 3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl) -N-2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 0.60 g

Askorbiinihappoa 1,00 gAscorbic acid 1.00 g

Natriumpyrosuifiittia 0,10 gSodium pyrosite 0.10 g

Dinatriumedetaattia 0,10 gDisodium edetate 0.10 g

Nestemäistä glukoosia 50,00 gLiquid glucose 50.00 g

Absoluuttista alkoholia 10,00 gAbsolute alcohol 10.00 g

Puhdistettua vettä ad 100,0 mlPurified water ad 100.0 ml

Esimerkki I TabletitExample I Tablets

Kukin tabletti sisältää: 1- /bis ( 3 ' , 5 ' - (N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyli]_/- 2- N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mg 1-(3',5'-dihydroksifenyyli)-2-t-butyyliaminoetanoli-sulfaattia (terbutaliini)'· 2,0 mgEach tablet contains: 1- [bis (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -N-2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg 1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl ) -2-t-butylaminoethanol sulphate (terbutaline) '2.0 mg

Maissitärkkelystä 25,0 mg25.0 mg of corn starch

Laktoosia 204,0 mgLactose 204.0 mg

Gelatiinia 1,5 mgGelatin 1.5 mg

Talkkia 10,0 mgTalc 10.0 mg

Magnesiumstearaattia 1,5 mg 250.0 mgMagnesium stearate 1.5 mg 250.0 mg

Esimerkki J Tabletit Kukin tabletti sisältää: l-/bis- (3 ' , 5 ’ - (N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyli)_7-7-N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mg a-(tert.)-butyyliaminometyyli-4-hydroksi-m-ksyleeni-"t' -diolisulf aattia (salbutamolia) 2,0 mgExample J Tablets Each tablet contains: 1- / bis- (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl) -7-7-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg α- (tert.) - butylaminomethyl 4-hydroxy-m-xylene "t'-diol sulfate (salbutamol) 2.0 mg

Maissitärkkeiystä 25,0 mg25.0 mg of cornstarch

Laktoosia 204,0 mgLactose 204.0 mg

Gelatiinia 1,5 mgGelatin 1.5 mg

Talkkia 10,0 mgTalc 10.0 mg

Magnesiumstearaattia 1,5 mg 250.0 mg 50 7 3 6 6 6Magnesium stearate 1.5 mg 250.0 mg 50 7 3 6 6 6

Esimerkki K Tabletit Kukin tabletti sisältää: 1- /bis- ( 3 : , 5 - (N ,N-dimetyy likarbamoyylioksi) fenyyli)_/- 2- N-tert.butyvliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mg 1-(3',5'-di-isobutyryylioksi-fenyyli)-2-(t-butyyli- arair.o; -etanoli, hydrokloridia, (ibuterol) 2,0 mgExample K Tablets Each tablet contains: 1- [bis- (3:, 5- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl)] - -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg 1- (3 ', 5'-Diisobutyryloxy-phenyl) -2- (t-butyl-aryl) -ethanol, hydrochloride, (ibuterol) 2.0 mg

Maissitärkkelystä 25,0 mg25.0 mg of corn starch

Laktoosia 204,0 mgLactose 204.0 mg

Gelatiinia 1,5 mgGelatin 1.5 mg

Talkkia 10,0 mgTalc 10.0 mg

Magnesiumstearaattia 1,5 mg 250.0 mg 5 s imerkk i L TabletitMagnesium stearate 1.5 mg 250.0 mg 5 s brand L Tablets

Kukin tabletti sisältää: 1- /bis- (3‘ ,5 ' - (N ,N-dimetyylikarbamoyylioks i) fenyyli)_/- 2- N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 6,0 mg 1-(3',5’-dihydroksifenyyli)-2-(i-propyyliemino)-etanoli-sulfaattia (orsiprenaliini) 2,0 mgEach tablet contains: 1- [bis- (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl)] - -2-N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 6.0 mg 1- (3 ', 5' -dihydroxyphenyl) -2- (i-propylamino) ethanol sulphate (orsiprenaline) 2.0 mg

Maissitärkkelystä 25,0 mg25.0 mg of corn starch

Laktoosia 202,0 mgLactose 202.0 mg

Gelatiinia 1,5 mgGelatin 1.5 mg

Talkkia 10,0 mgTalc 10.0 mg

Magnesiumstearaattia 1,5 mg 250.0 mgMagnesium stearate 1.5 mg 250.0 mg

Esimerkki M Siirappi 1- /bis- (3 ' , 5 ' - (N ,N-dimetyylikarbamoyylioksi) fenyyli]_7- 2- N-tert.butyyliaminoetanoli-hydrokloridia 0,060 g 1- ( 31,5'-dihydroksifenyyli)-2-(t-butyyliamino)-etanoli-sulfaattia (terbutaliini) 0,020 gExample M Syrup 1- [bis- (3 ', 5' - (N, N-dimethylcarbamoyloxy) phenyl] -7-2- N-tert-butylaminoethanol hydrochloride 0.060 g of 1- (31,5'-dihydroxyphenyl) -2- (t-butylamino) ethanol sulfate (terbutaline) 0.020 g

Nestemäistä glukoosia 30,0 gLiquid glucose 30.0 g

Sakkaroosia 50,0 gSucrose 50.0 g

Askorbiinihappoa 0,1 gAscorbic acid 0.1 g

Natriumpyrosulfiittia 0,01 gSodium pyrosulfite 0.01 g

Dinatriumedetaattia 0,01 gDisodium edetate 0.01 g

Amo 1 s i ir.ies an s s ia 0,025· g ' -u.netta 0,015 g tu· .'.Is to utu·?. vr~ ttä ad 100,0 ml 51 73666Amo 1 s i ir.ies an s s ia 0,025 · g '-u.netta 0,015 g tu ·.'. Is to utu · ?. vr ~ ttä ad 100.0 ml 51 73666

Farmakologiset kokeet Λ. Terbutaliintason kestoaika seerumissa keksinnön mukaisten yhdisteiden annostelun jälkeen anestoimattomille koirille__Pharmacological tests. Duration of serum terbutaline levels after administration of compounds of the invention to non-anesthetized dogs__

KoemenetelmäExperimental Procedure

MenetelmäMethod

Viittä koiraa (Beagle · 13-18 kg) käytettiin toistuvasti tutkimuksissa. Kutakin koiraa käytettiin korkeintaan kerran viikossa. Eläimille ei annettu ravintoa koetta edeltävänä yönä (vettä ad libitum). Koeyhdiste liuotettiin tai suspen-öoitiin 8 ml:aan tislattua vettä ja annettiin suun takaosaan ruiskun avulla ja lyhyttä putkea käyttäen. Tämän oraalisen annostelun jälkeen huuhdeltiin 8 ml:11a vettä.Five dogs (Beagle · 13-18 kg) were used repeatedly in the studies. Each dog was used no more than once a week. The animals were not fed the night before the experiment (water ad libitum). The test compound was dissolved or suspended in 8 ml of distilled water and administered to the back of the mouth using a syringe and a short tube. After this oral administration, 8 ml of water was rinsed.

Veri otettiin talteen etujalkojen päävaltimosta alipaineput-kia käyttäen. Esteraasi-inhibiittoria, di-isopropyyli-fluorifosfaattia (DFP), lisättiin sitten, näytteet sentrifu-goitiin ( + 5°C) ja terbutaliinin määrä plasmassa määrättiin massafragmentograafista analyysimenetelmää käyttäen. Terbutaliinin määrä seerumissa osoittaa koeyhdisteiden spasmolyyt-tisen vaikutusasteen keuhkoputkiin, mutta ei osoita koeyhdisteiden spasmolyyttistä ominaisvaikutusta keuhkoputkiin.Blood was collected from the main artery of the forelegs using vacuum tubes. The esterase inhibitor, diisopropyl fluorophosphate (DFP), was then added, the samples were centrifuged (+ 5 ° C) and the amount of terbutaline in the plasma was determined using a mass fragmentation analysis method. The amount of terbutaline in the serum indicates the degree of spasmolytic activity of the test compounds in the bronchi, but does not indicate the specific spasmolytic effect of the test compounds on the bronchi.

Annosteltavien kokeiltavien aineiden määrät valittiin siten, että terbutaliinimäärä annosteltuna oer se vastaa niitä seerumi tasoja, jotka aikaansaadaan ja on todettu tehokkaiksi sotilaissa kliinisen käytön aikana eli terbutaliinimäärä on vähintään 2 r.g/ml seerumia 6-8 tunnin ajan. Keksinnön mukaisten kokeiltavien aineiden annokset valittiin siten, että aikaansaadut terbutaliinin määrät seerumissa vastasivat suunnilleen niitä määriä seerumissa, jotka aikaansaadaan terbutaliinin annostelun jälkeen per se.The amounts of test substances to be administered were chosen so that the amount of terbutaline administered oer se corresponded to the serum levels obtained and found to be effective in the military during clinical use, i.e. the amount of terbutaline is at least 2 g / ml serum for 6-8 hours. The doses of the test substances according to the invention were chosen so that the serum levels of terbutaline obtained corresponded approximately to the amounts in serum obtained after administration of terbutaline per se.

KoetuloksetTest results

Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1, jossa on esitetty terbutaliinin määrä seerumissa koe-eläimissä.The experimental results are shown in Table 1 below, which shows the amount of terbutaline in the serum of the experimental animals.

32 7 3 6 6 632 7 3 6 6 6

Kujein seerunitaso saatiin suoritettaessa koe yhdellä koiralla. Suorakaiteen sisällä oleva aikamäärä on se aika, jona aikaansaadaan kliinisesti tehokas terbutaliinin seerumitaso. Täten suorakaiteen sisällä oleva aika esittää koe-yhdisteiden kliinisesti käyttökelpoista vaikutusaikaa.Serum levels were obtained when the experiment was performed on one dog. The amount of time within the rectangle is the time to achieve a clinically effective serum level of terbutaline. Thus, the time within the rectangle represents the clinically useful time of action of the test compounds.

tl 53 7 366 6 uo — , -ro σ> I cr\ , -a* * - i ; cn ! ο ή : otl 53 7 366 6 uo -, -ro σ> I cr \, -a * * - i; cn! ο ή: o

1 I I1 I I

i I CO 00 j I Oi I CO 00 j I O

id I - |*l *id I - | * l *

: r-π I O p CO I j CM: r-π I O p CO I j CM

ns : I ti I jns: I ti I j

^ ! C ; I^! C; I

' ; ! I Γ-H -4-) l_n · ! f~H'; ! I Γ-H -4-) l_n ·! f ~ H

' I 'r- ! 2 1 4 t ui! j m « i gg I ! , :'I' r-! 2 1 4 t ui! j m «i gg I! ,:

G1 E4 C I Η IG1 E4 C I Η I

1 CM Q> I-1 O1 CM Q> I-1 O

(rt 511-1 oo * — * "J C :rj cn r* in -n (β ο ς φ _ .h o: 3 5 'f en o r-~ 3 lilH^ ιο *·* * * ^ +J o Η 00 ι—ι οο ιο ·Η -d :π3 •η = ο: ·ι-ο ί n | Ή £ C ; Ή ΓΜ ι ro j ί ^ t! 9 ί O n -H ! ^ j ιο oi · co £ -f *sii ! I :(rt 511-1 oo * - * "JC: rj cn r * in -n (β ο ς φ _ .ho: 3 5 'f en o r- ~ 3 lilH ^ ιο * · * * * ^ + J o Η 00 ι — ι οο ιο · Η -d: π3 • η = ο: · ι-ο ί n | Ή £ C; Ή ΓΜ ι ro j ί ^ t! 9 ί O n -H! ^ J ιο oi · co £ -f * sii! I:

Sh -h i C -P T. I : 'OSh -h i C -P T. I: 'O

n· h -h m G ! cm h· ! O ί ι *n · h -h m G! cm h ·! O ί ι *

1 -! 5 5|; "i w f} |d ! S1 -! 5 5 |; "i w f} | d! S

= Si 2 s -1 i I ! ! n O G C I ' y -Ρ^'Η C* ΟΊ CM j , j ^ 0: 5-hu; * * S ; ! y; I) C C ΓΜ rn Pg i /N ! ;= Si 2 s -1 i I! ! n O G C I 'y -Ρ ^' Η C * ΟΊ CM j, j ^ 0: 5-hu; * * S; ! y I) C C ΓΜ rn Pg i / N! ;

£ TD ; ι—! ' ; I£ TD; ι-! '; I

CU I O C -P ICU I O C -P I

O d: E- o —! ; ^ Z; 11 i r- oo m * rzl Z ί I rH : o •Cj G.· uo 'a* O I ή •π 4-J I '_ σιO d: E- o -! ; ^ Z; 11 i r- oo m * rzl Z ί I rH: o • Cj G. · uo 'a * O I ή • π 4-J I' _ σι

rH COrH CO

O C f— *yj O σι c § ? M ro Φ d \ λ; rH 4-1 4J ro roO C f— * yj O σι c §? M ro Φ d \ λ; rH 4-1 4J ro ro

-iCfllcOr-^ r—1 O VD O-iCfllcOr- ^ r — 1 O VD O

Z. \ o! -h C '— * *Z. \ o! -h C '- * *

d * °j O O Od * ° j O O O

•t i C :C >, o o j E-:i -P| O C«• t i C: C>, o o j E-: i -P | O C «

^ -n; c c -g I^ -n; c c -g I

O G,j H n S ι c o; hO G, j H n S ι c o; B

4-> -Pj C4-> -Pj C

h cc § oi ,h cc § oi,

P 7| 3r3 0=VP 7 | 3r3 0 = V

(1) ·Η ι 73 ·Η I 2 O -H ; CO .OH 0 = u / v ; "5h ! Q) J-l Ϊ5 cm' '· c δ 7x! / \ δ * -,-j d —' ι ro ro ro = ?; ¥ 11= = 5 s s(1) · Η ι 73 · Η I 2 O -H; CO. OH 0 = u / v; "5h! Q) J-l Ϊ5 cm '' · c δ 7x! / \ Δ * -, - j d - 'ι ro ro ro =?; ¥ 11 = = 5 s s

2 S; S I2 S; S I

H h; f ί !H h; f ί!

C5 CMC5 CM

4-> (0 ! Ä !4-> (0! Ä!

d -h ; o Y Id -h; o Y I

X σ>\ ^ neX σ> \ ^ ne

C -H; ·- O - OC -H; · - O - O

0) C rH ' I0) C rH 'I

e! rH| -b . o = y ä fZ! °4 /\ / Ά /z\ s" = O O Ή ro ' ro ro Ηκ κ κ S S δ j.je! r H | -b. o = y ä fZ! ° 4 / \ / Ά / z \ s "= O O Ή ro 'ro ro Ηκ κ κ S S δ j.j

LTJLTJ

•r-f 1 ; h• r-f 1; B

r., r; ( H -Hr., r; (H -H

54 736 6 654 736 6 6

Taulukosta 1 voidaan todeta, että keksinnön mukainen kokeiltu aine aikaansaa 2 ng/ml tai suuremman seerumitason noin 15 tunnin ajan. Vertailuaine terbutaliini aikaansaa vastaavan seerumitason noin 8 tunnin ajan, joka on se kestoaika, joka normaalisti aikaansaadaan terbutaliinia kliinisesti käytettäessä.It can be seen from Table 1 that the test substance of the invention produces a serum level of 2 ng / ml or higher for about 15 hours. The reference substance terbutaline provides a corresponding serum level for about 8 hours, which is the duration normally achieved with terbutaline in clinical use.

B. Keksinnön mukaisten yhdisteiden keuhkoputkia laajentava vaikutus per se__ _B. The bronchodilator effect of the compounds of the invention per se___

Bl. In vitro koe erotetulla marsun henkitorvella KoemenetelmäBl. In vitro test on isolated guinea pig trachea Test method

Marsun henkitorvi erotettiin leikkaamalla ja leikattiin spi-raalimaisesti ja siirrettiin 10 ml:aan orgaanista kylpyä, joka sisälsi Krebs'in liuosta lämpötilassa 37°, ja ilmastoitiin karbogeenin avulla. Henkitorven liuska saatettiin kosketuksiin pilokarpiinin (4*10-6 moolia/1) kanssa, joka aikaansai noin 1,5 g:n suuruisen jännityksen. Isometrinen muistiin merkitseminen suoritettiin käyttämällä muuntajaa FT03 ja Grass-piirturia 7D. Ennen koeyhdisteen annostelua lisättiin kylpyyn esteraasi-inhibiittoriksi eseriiniä väke- _ g vyydessä 1*10 moolia/1. Se koeyhdisteen väkevyys, joka aikaansai 50 %:sen pilokarpiinin kanssa kosketuksessa olevan henkitorven veltostumisen (EC50), merkittiin muistiin samoin kuin keksinnön mukaisten koeyhdisteiden vahvistava tai heikentävä vaikutus terbutaliinin aikaansaamaan veltostuttavaan vaikutukseen. Tässä viimemainitussa kokeessa esi-käsiteltiin lihaspreparaatti koeyhdisteillä 5 minuutin ajan ennen terbutaliinin vaikutuksen muistiinmerkitsemistä.The guinea pig trachea was severed and helically excised and transferred to 10 ml of an organic bath containing Krebs solution at 37 ° and conditioned with carbogen. The tracheal strip was contacted with pilocarpine (4 * 10-6 mol / l), which produced a tension of about 1.5 g. Isometric recording was performed using a transformer FT03 and a Grass plotter 7D. Prior to the administration of the test compound, eserine at a concentration of 1 x 10 mol / l was added to the bath as an esterase inhibitor. The concentration of test compound that produced 50% tracheal relaxation (EC50) in contact with pilocarpine was recorded, as was the strengthening or attenuating effect of the test compounds of the invention on the laxative effect of terbutaline. In this latter experiment, a muscle preparation was pretreated with test compounds for 5 minutes before the effect of terbutaline was recorded.

KoetuloksetTest results

Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2.The test results are shown in Table 2 below.

55 73666 ^ vt j V- P ·55 73666 ^ see j V- P ·

r: — I — VJ c Pr: - I - VJ c P

•r: io ,.p P• r: io, .p P

> rp λ: r; ^ t ,-C t> Ή - Ή Ö j > :P * & i> £ c*.^C :§ ,p S +j et 3 3 :<s S O C -H O P 43> rp λ: r; ^ t, -C t> Ή - Ή Ö j>: P * & i> £ c *. ^ C: §, p S + j et 3 3: <s S O C -H O P 43

^ 4J O -H ti > -H^ 4J O -H ti> -H

P K 32 r-j fÖ I SP K 32 r-j fÖ I S

5 ΐ § 11 h s ^ φ C 8 -3 S 3 8 3 O ^ ~ .; ,-i -p li •p ! C J !5 ΐ § 11 h s ^ φ C 8 -3 S 3 8 3 O ^ ~.; , -i -p li • p! C J!

v Ci; Jv Ci; J

C ' P3 :¾C 'P3: ¾

“ ! -H £ VO VO“! -H £ VO VO

QJ i e 5 :-τ· ; Λ ; w ; ! C ^ ! r* ! £, Ή Ϊ ^ i * m ! : g! > ; e |i = !QJ i e 5: -τ ·; Λ; w; ! C ^! r *! £, Ή Ϊ ^ i * m! : g! >; e | i =!

S ?~4G <DS? ~ 4G <D

P > MP> M

P OP·· Ή +j Ai P op C \ ir> ij :P W O p «· * 5 SS” S 7i 8P OP ·· Ή + j Ai P op C \ ir> ij: P W O p «· * 5 SS” S 7i 8

<N 4-J CP P Q —I tN<N 4-J CP P Q —I tN

O 8 8* 13 2 Λ | *i s n s a- iO 8 8 * 13 2 Λ | * i s n s a- i

-y p P C -'-> LP*· I-y p P C -'-> LP * · I

3. in ! Q ^ ,j ri u O !3. in! Q ^, j ri u O!

»—H I !j ; O Η O K 1—i ] >rJ»—H I! J; O Η O K 1 — i]> rJ

-! 4_! ! ^ -r^M > ^ ^ ' C-! 4_! ! ^ -r ^ M> ^ ^ 'C

*\ » i i 3 E-11 a< ; i r—;___ -•-i > . P 3* \ »I i 3 E-11 a <; i r -; ___ - • -i>. P 3

P I I ϊ ·Ρ i—I IP I I ϊ · Ρ i — I I

>| I ! P ·ρ o = u> | I! P · ρ o = u

<~ρ ! ; Ä p T<~ ρ! ; Ä p T

n -p ! i st z %\ 5 I ~S / \n -p! i st z% \ 5 I ~ S / \

= ! V ! K ! z SS=! V! K! z SS

?' ? : i? ' ? : i

* i ?T* i? t

"i ?! P ) X p3 •p i o - D j X. j I p xX °-v § /x"i?! P) X p3 • p i o - D j X. j I p xX ° -v § / x

S SI «Nb H / VS SI «Nb H / V

« Λ Ä K K K«Λ Ä K K K

« >1 u u S ! 10 ·-: e i · " I—1 7 3 6 6 6«> 1 u u S! 10 · -: e i · "I — 1 7 3 6 6 6

Taulukosta 2 voidaan todeta, että koeyhdiste I ei aikaan-saa.r.ut keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta.It can be seen from Table 2 that the test compound I does not produce a bronchodilator effect.

Mitään vahvistavaa tai estävää aktiivisuutta ei koeyhdis-teeilä I todettu olevan terbutaiiinin aikaansaamaan keuhkoputkia laajentavaan vaikutukseen.No potentiating or inhibitory activity was observed for test compound I in the bronchodilator effect of terbutaline.

B2. Koeyhdisteiden spasmolyyttinen vaikutus keuhkoputkiin oraalisen annostelun jälkeen marsuille_B2. Spasmolytic effect of test compounds on bronchi after oral administration to guinea pigs_

KoemenetelmäExperimental Procedure

Tutkimuksissa käytettiin urospuolisia marsuja, Dunkin-Kartlev lajia, 150-200 g. Eläinten annettiin paastota noin 15 tuntia (vettä ad libitum) ennen annostelua, joka suoritettiin mahaputken avulla, jota kautta annettiin koeyhdistottä tai pelkkää väliainetta (vertailut). Sopivan pitkän ajan aikaansaamiseksi annostelun ja histamiinin vaikutuksen välillä määrättiin terbutaiiinin maksimimäärä plasmassa, joka aikaansaatiin terbutaiiinin määrättyjen esituotteiden hydro-lyysin avulla. Täten verinäytteitä (ennen kokeiden aloittamista) otettiin taiteen marsuista eri ajankohtana koeyhdis-teen annostelun jälkeen ja terbutaiiinin määrä plasmassa määrättiin massatragmentccraafisen määräyksen avulla. Terbutaiiinin huippuarvo plasmassa todettiin 50-60 minuuttia annostelun jälkeen ja tämä aika valittiin histamiinikokeen aloitusajaksi.Male guinea pigs, Dunkin-Kartlev species, 150-200 g were used in the studies. Animals were fasted for approximately 15 hours (water ad libitum) prior to dosing by gastric tube with test compound or medium alone (comparisons). To provide a suitable length of time between dosing and the effect of histamine, the maximum amount of terbutaine in plasma obtained by hydrolysis of certain terbutaine precursors was determined. Thus, blood samples (before the start of the experiments) were taken from art guinea pigs at various times after administration of the test compound, and the amount of terbutaline in the plasma was determined by mass fragmentation. Peak plasma terbutaline was observed 50-60 minutes after dosing and this time was chosen as the start time for the histamine experiment.

Histamiiniaerosoli aikaansaatiin 3ird-suihkutuslaitteen avulla käyttäen liuosta, jossa oli 0,02 % histamiini-HCl ja 3 % glyserolia. Suojavaikutus määrättiin anoksian esiintymisen viivästymisenä lääkeaineen avulla käsitellyissä eläimissä. Vertailueläimistä yli 90 %:lla oli hengitysvaikeuksia 3 minuutin kuluessa aerosolin antamisesta. Sellaiset lääkeaineen avulla käsitellyt marsut, joissa ei esiintynyt merkkejä histamiinin aiheuttamista hengitysvaikeuksista näiden kolmen ensimmäisen minuutin kuluessa, katsottiin suojatuiksi .The histamine aerosol was obtained using a 3ird sprayer using a solution of 0.02% histamine HCl and 3% glycerol. The protective effect was determined as the delay in the occurrence of anoxia in drug-treated animals. More than 90% of the control animals had difficulty breathing within 3 minutes of aerosol administration. Drug-treated guinea pigs that showed no evidence of histamine-induced respiratory distress during the first three minutes were considered protected.

K oetuIokse tK oetuIoxse t

Ko:tulokset on esite "tv ν’α olovi oa taulukossa 3.Ko: the results are in the brochure “tv ν’α olovi oa in Table 3.

Il 7 3 6 6 6 : i •oi li fn ! | & m ! _ ; o r; j Ai ’ ro nIl 7 3 6 6 6: i • oi li fn! | & m! _; o r; j Ai ’ro n

o : , " \ l Io:, "\ l I

m ' rj 3 2 2 2 o · 3 ; " ta g ^ 2 -h <*° d g , ._ λ: x S ^m 'rj 3 2 2 2 o · 3; "ta g ^ 2 -h <* ° d g, ._ λ: x S ^

-U O -H-U O -H

2 LO (0 ϋ C ! 2 a2 LO (0 ϋ C! 2 a

a: j o: :(Ca: j o:: (C

- I- I

A o S O iA o S O i

CU , 2 X LO , ICU, 2 X LO, I

a; ^ ό 2 lia; ^ ό 2 li

•H w I• H w I

S ! ΐ :c Γ. I ! % ! 'rn 'ii 'z w j » ^ c : c' = 3 \ I O 04 d ! o 2 2 2 rc i G :d G c Ä ; C Π Ή !S! ΐ: c Γ. I! %! 'rn' ii 'z w j »^ c: c' = 3 \ I O 04 d! o 2 2 2 rc i G: d G c Ä; C Π Ή!

A < O g IA <O g I

d I Id I I

2 !2!

-H-B

1-1 ‘ C1-1 ‘C

2 ! c m| > ; 1 J * I. -3 7i 2 A i : 2 2 i2! c m | >; 1 J * I. -3 7i 2 A i: 2 2 i

%\ 5 «! s 72 ° = V% \ 5 «! s 72 ° = v

2 2 a i ; ^ g z S i 3 ; j 2 > / \ ζ g ! 1 cn I ·— ro ' h2 2 a i; ^ g z S i 3; j 2> / \ ζ g! 1 cn I · - ro 'h

2 c I ro i CC KE2 c I ro i CC KE

^ ^ — j ! K U U^ ^ - j! K U U

- r : ro I ; ω ! K : :- r: ro I; ω! Q::

K ΐ j 2 j IK ΐ j 2 j I

U £ ! 2 '1 d g i ^ ,lU £! 2 '1 d g i ^, l

^ 2 1 7 I^ 2 1 7 I

27' ^ ! ; > g ; g j ί d m I ν' j ’o S kk ; ! d 2 o - u j ! m : Il .27 '^! ; > g; g j ί d m I ν 'j' o S kk; ! d 2 o - u j! m: Il.

S d i a I O = u -S .x ! 5 o I M I ; » c 7 7 Ka / \S d i a I O = u -S .x! 5 o I M I; »C 7 7 Ka / \

•H * ^ / Vh sT aT• H * ^ / Vh sT aT

S 7 2¾ α K K ! K u o O d j i -u ! en | 3 ί iS 7 2¾ α K K! K u o O d j i -u! en | 3 and i

_< M_ <M

58 7 3 6 6 658 7 3 6 6 6

Taulukosta 2 voidaan todeta, että koeyhdiste I oli molaa-rrsuuden perusteo__a laskettuna vähemmän tehokas kuin terbuta„ian:_ suojaamaan koe-eläimiä histamiinin aiheuttamalta keuhkoputkien spasmalta.From Table 2, it can be seen that Test Compound I was less effective than terbuta Ian in protecting experimental animals from histamine-induced bronchospasm by basal molarity.

C. Koeyhdisteiden vaikutus erotettuihin sydänpreparaattei-hin_C. Effect of Test Compounds on Separated Cardiac Preparations_

Cl. In vitro koe käytettäessä erotettuja marsun sydänkorvak-keita_Cl. In vitro test using isolated guinea pig ears_

KoemenetelmäExperimental Procedure

Kokeessa käytettiin urospuolisia marsuja lajia Dunkin-Hartley (40C-500 g) . Veren pois laskemisen ja sydämen poistamisen jälkeen sydär.korvakkeista poistettiin kammio-osa ja ne upotettiin garbogeenin avulla ilmastoituun Krebs'in liuokseen lämpötilassa 3/°. Spontaanisesti sykkivän preparaatin lyöntinopeus ja voima tutkittiin Grass-laitteella FT03. Käy-rästössä (Grass 7D) isometrisestä muuntajasta tulevat signaalit johdettiin laskulaitteeseen tahdistuslaitteesta ja tako-graafin kautta nopeuden mittaamiseksi.Male guinea pigs Dunkin-Hartley (40C-500 g) were used in the experiment. After bleeding and removal of the heart, the ventricular lids were removed from the ventricular section and immersed in a carbon-conditioned Krebs solution at 3 / ° with carbonogen. The stroke rate and force of the spontaneously pulsating preparation were studied with a Grass instrument FT03. In the diagram (Grass 7D), the signals from the isometric transformer were routed to the calculator from the pacing device and through the tachograph to measure the velocity.

Esteraasi-inhibiittoria, eseriiniä, lisättiin väkevyydessä 1*10 ' moolia/1 organismin kylpyyn ennen kokeiltavien lääkeaineiden lisäämistä. Tutkittiin koeyhdisteiden oninaisak-tiivisuus syaänpreparaattiin nähden, so. niiden vaikutus lyöntinopeuteen (kronotrooppinen vaikutus) ja niiden vaikutus svkinr.än voimakkuuteen (inotrocppinen vaikutus) ja niiden mahdollinen vaikutus yhdessä terbutaliinin kanssa.The esterase inhibitor, eserine, was added at a concentration of 1 * 10 'mol / l to the bath of the organism before the addition of the test drugs. The onina activity of the test compounds in relation to the cyanide preparation, i.e. their effect on stroke rate (chronotropic effect) and their effect on svkinr.ä intensity (inotrocytic effect) and their possible effect together with terbutaline.

KoetuloksetTest results

Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 4.The test results are shown in Table 4 below.

il 59 Ί b 6 6 6 ?Ι ίil 59 Ί b 6 6 6? Ι ί

So" I ° > X p ^ o C 0 3 *-* y. c x 4-> C O -H o •H C S-4 (0 >So "I °> X p ^ o C 0 3 * - * y. C x 4-> C O -H o • H C S-4 (0>

•Η ·Η X > U• Η · Η X> U

Φ X c3Φ X c3

♦ιΗ -H♦ ιΗ -H

CM P 4JCM P 4J

i g? Ii g? I

|>o-- > -- C ! Μ ' O O I—' ! o ; p p o y ; α; -h d ί|> o--> - C! O 'O O I—'! o; p p o y; α; -h d ί

c: ί I Oc: ί I O

-H : p· o P P j O-H: p · o P P j O

S : Γ ?, p ~ c P M -P pc i 4-4 ( ·(-, O -r-i 1 O · —1 P i siS: Γ?, P ~ c P M -P pc i 4-4 (· (-, O -r-i 1 O · —1 P i si

r, ! Ir,! I

^ i^ i

:<C: <C

-P 5 ω ·" o 'Tig rH ^ ! :3 10 3-P 5 ω · "o 'Tig rH ^!: 3 10 3

(*} 1 rH ' -Pi—I I(*} 1 rH '-Pi — I I

£1 o = y 3! ω ί I -2 5 z£ 1 o = y 3! I ί I -2 5 z

Xi| c I · ; ^ / \ p p 1 ^ ί -rJ o / \Xi | c I ·; ^ / \ p p 1 ^ ί -rJ o / \

Pip: '— > m'roPip: '-> m'ro

Hi U j ro (N ' EE EEHi U j ro (N 'EE EE

(0 EE K EE U U(0 EE K EE U U

£ H.£ H.

n Vn V

P SP S

P i Z i 3, >P i Z i 3,>

> ! V>! V

r 1 e ee £ ; °-9 j ; 1 I ! h ! ο = ύr 1 e ee £; ° -9 j; 1 I! h! ο = ύ

H H (U l\ d ZH H (U l \ d Z

s ^ Λ^\ y \n >1 0 -H _ ' , J0 0°s ^ Λ ^ \ y \ n> 1 0 -H _ ', J0 0 °

nj τι O O 1—I D5 £Cnj τι O O 1 — I D5 £ C

o or ^ csj^tc UUo or ^ csj ^ tc UU

« ! h >, « .«! h>, «.

o jo j

4J I4J I

P 1 r'P 1 r '

- . '.\ ! H-. '. \! B

73666 s o73666 p

Taulukosta 4 voidaan todeta, että koeyhdisteellä I ei ollut kronourcoooisua eikä inotrooppista vaikutusta.It can be seen from Table 4 that Test Compound I had no chronourcosity or inotropic effect.

Tutkittiin myös yhdisteen I mahdollinen vahvistava tai heikentävä vaikutus terbutaliinin kronotrooppiseer. ja ino-trooppiseen vaikutukseen lisäämällä kokeiltava yhdiste preparaatin kylpyyn samassa väkevyydessä kuin terbutaliiniä. Koeyhdisteellä I ei ollut vahvistavaa eikä heikentävää vaikutusta terbutaliinin aikaansaamaan kronotrooppiseen ja inotrooppiseen vaikutukseen.The possible potentiating or weakening effect of compound I on the chronotropic effect of terbutaline was also investigated. and an inotropic effect by adding the test compound to the bath of the preparation at the same concentration as terbutaline. Test compound I had no strengthening or attenuating effect on the chronotropic and inotropic effect of terbutaline.

C2. In vivo koe yhcisteiden vaikutuksesta koirien sydämen lyöntinopeutsen KoemenetelmäC2. In vivo test for the effect of compounds on the heart rate of dogs Test method

Kokeessa käytettiin jatkuvasti viittä koiraa {Beagle O’ , --3-I8 kg) . Kutakin koiraa käytettiin enintään kerran viikossa. Eläimille ei annettu ravintoa koetta edeltävänä yönä (vettä ad libitum). Koeyhdiste liuotettiin tai suspen-doitiin 8 ml:aan tislattua vettä ja annettiin suun takaosaan käyttäen ruiskua ja lyhyttä putkea. Tätä oraalista annostusta seurasi 8 ml suuruisella vesimäärällä tapahtuva huuhtelu.Five dogs (Beagle O ’, -3-3 kg) were used continuously in the experiment. Each dog was used no more than once a week. The animals were not fed the night before the experiment (water ad libitum). The test compound was dissolved or suspended in 8 ml of distilled water and administered to the back of the mouth using a syringe and a short tube. This oral dose was followed by rinsing with 8 ml of water.

Veri otettiin talteen etujalkojen pääverisuonista evakuoitujen putkien avulla. Lisättiin esteraasi-inhibiittoriksi di-isopropyylifluorifosfaattia (DFP), näytteet sentrifugoi- _ o tim ; + 5 ) ja terbv.r.ali inin määrä plasmassa määrättiin massa-fragmenrograarisen analyys imene te imän avulla. Terbutaliinin seerumitaso osoittaa koeyhdisteiden spasraolyyttisen vaiku-tusasteen keuhkoputkiin.Blood was collected from the main blood vessels of the forelegs using evacuated tubes. Diisopropyl fluorophosphate (DFP) was added as an esterase inhibitor, samples were centrifuged Tim; + 5) and the amount of terbv.r.ali in in plasma was determined by mass fragmentrogranal analysis. Serum levels of terbutaline indicate the degree of spasraolytic activity of test compounds in the bronchi.

Annosteltavien kokeiltavien aineiden määrät valittiin siten, että terbutaliinin määrä annosteltuna per se vastaa niinä määriä seerumissa, jotka on todettu tehokkaiksi potilaissa kliinisen käytön aikana, so. sellainen terbutaliinimäärä, joka on vähintään 2 ng/ml seerumia 6-8 tunnin ajan. Keksinnön mukaisten kokeiltavien aineiden annokset valittiin siten,The amounts of test substances to be administered were chosen so that the amount of terbutaline administered per se corresponds to the amounts in serum that have been shown to be effective in patients during clinical use, i. an amount of terbutaline of at least 2 ng / ml of serum for 6-8 hours. The doses of the test substances according to the invention were chosen so as to:

IIII

δ1 73666 että aikaansaadut terbutaiiinimäärät seerumissa vastasivat: suunne.. _een mitä määriä seerumissa, jotka aikaansaatiin annosteltaessa terbutaliinia per se.δ1 73666 that the serum levels of terbutaline obtained corresponded to the amount of serum obtained when terbutaline was administered per se.

Sydämen j.yöntinopeus määrättiin stetoskoopilla (kolmen määräyksen keskiarvo 5 minuutin kuluessa) ennen lääkkeen annostelua ja ennen jokaisen verinäytteen ottamista.Heart rate was determined with a stethoscope (average of three orders over 5 minutes) before drug administration and before each blood sample was taken.

Koetulosresult of the test

Kokeiltujen yhdisteiden suhteellinen vaikutus koe-eläimien sydämen lyöntinopeuteen esitettiin käyrästössä sydämen lyön-tinopeuden kasvuna mitattuna terbutaliinin määrätyissä see-rumiväkevyyksissä verrattuna logaritmisesti terbutaliinin väkevyyteen seerumissa. Ainoastaan arvoja, jotka saatiin ennen sydämen lyöntinopeuden maksimikasvua, merkittiin muistiin. Tämä menetelmä aikaansaa käyrän, jonka muodostaa pääasiallisesti suora viiva. Kun tällainen viiva piirretään kullekin kokeillulle yhdisteelle, voidaan sen kaltevuudesta nähdä missä suhteessa sydämen lyöntinopeus on koeyhdisteen väkevyyteen seerumissa.The relative effect of the tested compounds on the heart rate of the experimental animals was plotted as an increase in heart rate as measured by the specific serum concentrations of terbutaline compared logarithmically to the serum concentration of terbutaline. Only values obtained before the maximum increase in heart rate were recorded. This method produces a curve formed by a substantially straight line. When such a line is drawn for each compound tested, it can be seen from its slope how the heart rate is in relation to the serum concentration of the test compound.

Tässä kokeessa viivan kaltevuus ja suhdekerroin tutkittiin vertailuyhdisteen terbutaliinin ja koeyhdisteen n:o I suhteen. Tulokset on esitetty taulukossa 5.In this experiment, the slope of the line and the ratio factor were examined for the reference compound terbutaline and the test compound No. I. The results are shown in Table 5.

6 2 7 3 6 6 6 s ii6 2 7 3 6 6 6 s ii

- : i , O-: i, O

-> 3 ' * p-> 3 '* p

*7 h , G* 7 h, G

I -H 00 tj· 0) O co r\i 'G M LO ro ,G G σ\ 3d) -I -H 00 tj · 0) O co r \ i 'G M LO ro, G G σ \ 3d) -

to X COto X CO

! £ ; i I . ! ,_« i S . ! , - ! Ή V) *d '! £; i I. ! , _ «I S. ! , -! Ή V) * d '

! C !T! “* O! C! T! “* O

Ί- 3 S} tC 2 2 ry hΊ- 3 S} tC 2 2 ry h

a :> > :: a Oa:>> :: a O

— i 7 6-- Ή A Ή ^- i 7 6-- Ή A Ή ^

e : 'J ^ Ξ ·Η y? G > - '-iI Oe: 'J ^ Ξ · Η y? G> - '-iI O

C 1 ' - Ok r- "> 0 *' IC 1 '- Ok r- "> 0 *' I

•O1 : rj e o? e > G ,ϋ O ; H j >i-rH g G O g t; O ! 1 10^Λ;>ΟΟ>^ O 1 :¾• O1: rj e o? e> G, ϋ O; H j> i-rH g G O g t; O! 1 10 ^ Λ;> ΟΟ> ^ O 1: ¾

'G I'G I

3 3 B j -1 ~ ; 7 $ & I ? ? ; -. o o o v > -h ro C: C; . ,-i C G \ ! o rxt’ —! f e e h tp - o3 3 B j -1 ~; $ 7 & I? ? ; -. o o o v> -h ro C: C; . , -i C G \! o rxt ’-! f e e h tp - o

O I OO I O

Z- I —II 1Z- I —II 1

Hl 0 I !Hl 0 I!

«I * i i ! L , I«I * i i! L, I

^ 53 : g 3 3 o = u A ^ i CN i f, . — OS ; x / \ ^ H ; oo \ ro r: ; 5 : 5 5^ 53: g 3 3 o = u A ^ i CN i f,. - OS; x / H; oo \ ro r:; 5: 5 5

6 , ; I6,; I

X \ e ; £ ; 3 : A ‘ A - i !X \ e; £; 3: A ‘A - i!

3 S 5-0 ! J3 S 5-0! J

Hi * j >1 ; G /i^N j 0=0Hi * j> 1; G / i ^ N j 0 = 0

O ! -W o J jl I TO! -W o J jl I T

o < -H ,J | \ Zo <-H, J | \ Z

il ΑΛ.. / \ o £ e? O ; Γ-. ro ro « A A Ä K S δ j 1) ! 0 O 1 63 73666il ΑΛ .. / \ o £ e? O; Γ-. ro ro «A A Ä K S δ j 1)! 0 O 1 63 73666

Taulukosta 5 voidaan todeta, että koeyhdiste I aikaansaa suhteellisesti paljon alhaisemman sydämen lyöntinopeuden kasvun kuin vertailuyhdiste terbutaliini.It can be seen from Table 5 that test compound I produces a relatively much lower increase in heart rate than the reference compound terbutaline.

Farmakologisissa kokeissa saatujen tulosten arviointi Ensiksikin on huomattava, että keksinnön mukaiset yhdisteet hydrolysoituvat seerumissa ja kehon nesteissä muodostaen terbutaliini-yhdistettä, joka aikaansaa keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen. Tällaisen hydrolyysin tapahtuminen on epäsuorasti ilmeistä esitetyistä farmakologisista kokeista, joissa terbutaliinin määrä seerumissa on mitattu.Evaluation of the results obtained in pharmacological experiments First of all, it should be noted that the compounds of the invention are hydrolyzed in serum and body fluids to form a terbutaline compound which provides a bronchodilator effect. The occurrence of such hydrolysis is indirectly evident from the presented pharmacological experiments in which the serum amount of terbutaline has been measured.

Kokeesta A ilmenee, että keksinnön mukainen yhdiste I aikaansaa kliinisesti käyttökelpoisen terbutaliinimäärän seerumissa (2 ng/ml seerumia tai suuremman) sellaisen ajan, joka on vähintään 2 kertaa niin pitkä kuin terbutaliinin aikaansaaman vaikutuksen aika vastaavalla seerumitasolla (16 tuntia tai enemmän 8 tuntiin verrattuna).Experiment A shows that Compound I of the invention provides a clinically useful amount of terbutaline in serum (2 ng / ml serum or greater) for at least 2 times the duration of terbutaline action at the corresponding serum level (16 hours or more versus 8 hours).

Kokeessa Bl (keuhkoputkia laajentava vaikutus in vitro eristetyssä marsun henkitorvessa) on osoitettu, että koeyh-disteellä I ei ollut keuhkoputkia laajentavaa ominaisvai-kutusta.Experiment B1 (bronchodilator effect in in vitro isolated guinea pig trachea) has shown that Test Compound I had no bronchodilator specific effect.

Koeyhdisteen I vahvistavaa tai estävää aktiivisuutta terbutaliinin keuhkoputkia laajentavaan vaikutukseen ei voitu todeta .The strengthening or inhibitory activity of test compound I on the bronchodilatory effect of terbutaline could not be observed.

Koe B2 osoittaa keuhkoputkiin kohdistuvan koeyhdisteen I spasmolyyttisen vaikutuksen marsuilla suoritetussa in vivo kokeessa. Koeyhdisteiden spasmolyyttinen aktiivisuus keuhkoputkiin nähden oraalista annostelua käytettäessä oli molaa-risuuden perusteella laskettuna noin viisi kertaa pienempi kuin vertailuyhdiste terbutaliinin vastaava aktiivisuus.Experiment B2 demonstrates the spasmolytic effect of test compound I on the bronchi in an in vivo experiment in guinea pigs. The antispasmodic activity of the test compounds relative to the bronchi when administered orally was about five times lower than the corresponding activity of the reference compound terbutaline, calculated on the basis of molarity.

Kokeessa Cl on osoitettu, että in vitro kokeessa keksinnön mukaisella yhdisteellä ei per se ole inotrooppista tai r, £ 7 3 6 6 6Experiment C1 has shown that in an in vitro experiment the compound of the invention is not perotropically per se or r, £ 7 3 6 6 6

Kronotrocppis-a vaakutusta erotettuun marsun sydänprepa-taeututn.. E^tsraasi-inhibiittoria lisättiin sen seikan varmisuamtsp.<si , että mitattiin koeyhdisteiden oninaisvaiku--us ex.zä nydrolyvsiuuotteen terbutaliinin vaikutusta.Chronotrocppis-α agitation to the isolated guinea pig cardiac inhibitor was added to confirm the effect of the test compounds on the effect of terbutaline in the hydrolysis solvent ex.

Koe C2 osoittaa, että in vivo kokeessa koirissa keksinnön mukaisella kceyhdisteellä I on huomattavasti alhaisempi stimuloiva vaikutus sydämen lyöntinopeuteen terbutaliinin sydämen lyöntinopeutta stimuloivaan vaikutukseen verrattuna.Experiment C2 shows that in an in vivo experiment in dogs, the compound of the invention I has a significantly lower stimulatory effect on heart rate compared to the heart rate stimulating effect of terbutaline.

Yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aineita, joilla on spasmolyyttinen vaikutus keuhkoputkiin ja huomattavan pitkä vaikutuksen kestoaika, ja niillä on lisäksi o Lenemot vaikutus sydämeen terbutaliinin vaikutukseen verrattuna.In summary, the compounds of the invention are substances which have a spasmolytic effect on the bronchi and a considerably long duration of action, and in addition have an effect on the heart compared to that of terbutaline.

Pitkä aktiivisuuden kestoaika mitattuna sinä aikana, jonka kuluessa hydrolyysituotteen, terbutaliinin, määrä seerumissa on vähintään 2 ng/ml tai suurempi, merkitsee sitä, että keksinnön mukaiset yhdisteet mahdollistavat niiden kertojen lukumäärän Diener.tämiser., jotka astmapotilaiden on vuorokauden kuluessa nautittava iääker-ään. Erikoisesti noin 16 tunnin tai pidemmän terapeuttisen aktiivisuuden kestoaika mahdollistaa potilaiden suojaamisen tehokkaasti ja pienemmin sivuvaikutuksin normaalien nukkumisjaksojen aikana käyttäen yhtä a-noata aktiivisen uineen annosta.The long duration of activity measured during the period in which the serum amount of the hydrolysis product, terbutaline, is at least 2 ng / ml or more means that the compounds of the invention allow the number of times that asthma patients have to ingest in a day. In particular, a duration of therapeutic activity of about 16 hours or longer allows patients to be protected effectively and with fewer side effects during normal sleep periods using a single dose of active bathing.

Claims

7 3 6 6 6 65 '. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R ‘ 0 -\ 0H 0 Λ—ch-ch2-nh-r i r2o ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on -C(CH0}0,7 3 6 6 6 65 '. An analogous process for the preparation of therapeutically active compounds of the formula R '0 - \ 0H 0 Λ-ch-ch2-nh-r i r20 and therapeutically acceptable salts thereof, wherein R is -C (CHO} 0,

5 J CM /CH2\ \3^CH2\ -CH CH» tai -C CH \ch2/5 J CM / CH2 \ \ 3 ^ CH2 \ -CH CH »or -C CH \ ch2 /

1. R on H tai ryhmä R , ja 2 R on ryhmä, ]clla on kaava R\ o Il N-C- T. jossa R~ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R* on H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että n) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava /m R^O -V o // \\ " (' x)— c-ch9-n-r >=/ i« R 0 2 9 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R tarkoittaa 19 6 samaa kuin R tai R on hydroksisuojaryhmä ja R on vety tai N-suojaryhmä, jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, jäljelle jääneet suojaryhi.ät korvataan vedyllä. 1) 7 3 6 6 6i· o', saatetaan vr diets , "oil?, or. kaava r2o ^ reacciraan yhdisteen kanssa, jolla on kaava KN - R RC’ sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava Q TD r\ \_=/ c‘ ~" ‘ v6 R2^ R jonka jälkeen, ir.ikäli tarpeellista, suojaryhmät korvataan 9 2 ~ 6 vedyllä, joissa kaavoissa R, R . R ja R tarkoittavat sanaa kuin menetelmä s s ä a) , ja X or halogeeni tai funktionaalisesta ekvivatenttinen ryi.rl. joka kykenee reagoimaan amiinin kanssa, c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava a • V—— . - ό R ’ O reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HN - R f f R° sellaisen yhdisteen ruodostaniseksi, jolla on kaava 67 Rs 7 3 6 6 6 N—, CH (f \~~ CrT-CH„-N - R W " !6 P.~0 ^ R jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmät korvataan 9 2 6 vedyllä, joissa kaavoissa R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a), tai d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R9C \-S. 0 y--C-CH=N-R r2o jonka jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmä korvataan 9 2 vedyllä, jossa Kaavassa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a), jonka jälkeen haluttaessa täten saatu kaavan I mukainen yhdiste hajotetaan optisiin antipodeihinsa ja/tai muutetaan terapeuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.1. R is H or a group R, and 2 R is a group,] clla is of the formula R 10 is NC-T wherein R ~ is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and R * is H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, characterized in that n) is a reduction of a compound of formula / m R ^ O -V o // \\ "('x) - c-ch9-nr> = / i« R 0 2 9 wherein R and R have the same meaning as above, R is 19 6 is the same as R or R is a hydroxy-protecting group and R is hydrogen or an N-protecting group, after which, if necessary, the remaining protecting groups are replaced by hydrogen 1) 7 3 6 6 6i · o ', vr diets, "oil ?, or. react with a compound of formula KN - R RC 'to form a compound of formula Q TD r \ \ _ = / c' ~ "'v6 R2 ^ R followed by, if necessary, protecting groups 9 With 2 to 6 hydrogens, in which formulas R, R, R and R denote a word as in process a), and X or halogen or a functionally equivalent ryi.rl capable of reacting with an amine, c) to give a compound of formula a • V——. - ό R'O to react with a compound of formula HN - R ff R ° to yield a compound of formula 67 Rs 7 3 6 6 6 N—, CH (f \ ~~ CrT-CH „- N - RW "! 6 P. ~ 0 ^ R followed, if necessary, by the replacement of the protecting groups with 9 2 6 hydrogen, in which formulas R, R, R and R have the same meaning as in process a), or d) reduction of a compound of formula R9C \ -S. 0 y - C-CH = NR r 20 after which, if necessary, the protecting group is replaced by 9 2 of hydrogen, in which R, R and R have the same meaning as in process a), after which, if desired, the compound of formula I thus obtained is decomposed into its optical antipodes and / or or converted to a therapeutically acceptable salt.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistetaan oleellisesti puhtaan optisen isomeerin muodossa.Process according to Claim 1, characterized in that the compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared in the form of a substantially pure optical isomer.

5. Pa -.ent ci matimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R ovat molemmat Il N-C- r4/ 3 . 4 , . jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 5 8 7 3 6 6 6 /;. Paten tt ivaa t ir.uk s an 1 muka inen menetelmä , tunnet- t u niitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhcisve. jossa R1 on H tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä S U. C 8 riProcess according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R 1 and R 2 are both II N-C-r 4/3. 4,. wherein R and R are as defined in the claim or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5 8 7 3 6 6 6 / ;. A process according to claim 1, characterized in that such a compound of formula I is prepared. wherein R 1 is H or a pharmaceutically acceptable S U. C 8 ri thereof

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen 3 4 yhdiste, jossa R ja R ovat CH^- tai CH^CH^- tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula I 3 is prepared in which R and R are CH 2 - or CH 2 CH 2 - or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -C',CH^) ^ tai sen farmaseuttisesti hyväksyt eävä suola.Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula I in which R is -C 1, CH 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, etua valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CH 0 •J N--- Il N-C-0 / \ OH CH CH /-\ J 3 (f Λ— CH-CH,-NH-C-CH CH _ \=/ ‘ ’ 3 3\ CH - N-C-0 J / CH ' 0 nai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. e . Pc·:tenttivää timuksen Ί mukainen menetelmä tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava C- CT-t n 3 0 N-C-0 OH CH3 < y- CH-CH2-NH-C-CH3 CH3CK2\ / CH N-C-0 0 11 ^ „c - .m q — -pv-n-,-uς ·, r i- i-m v ‘ ‘ V n-,y ‘3 " "' \r'~\ j", \O x Γ . I! 7 3 6 6 6Process according to Claim 1, characterized in that it is advantageous to prepare a compound of the formula CH 0 • J N --- II NC-0 / \ OH CH CH / - \ J 3 (f Λ - CH-CH, - NH-C-CH CH _ \ = / '' 3 3 \ CH - NC-0 J / CH '0 is a pharmaceutically acceptable salt thereof, etc. The method according to the Pc · test is characterized in that a compound is prepared of the formula C-CTs n 3 0 NC-0 OH CH3 <y-CH-CH2-NH-C-CH3 CH3CK2 \ / CH NC-0 0 11 ^ „c - .mq - -pv-n- , -uς ·, r i- im v '' V n-, y '3 ""' \ r '~ \ j ", \ O x Γ. I! 7 3 6 6 6

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, entä valmistetaan yhdiste, jolla on kaava \ CH /-\ OK 3 //Αν /— CH-CH.-NH-C-CH- ck \ —/ 2 ' 3 N-C-0 ^ CH3 ch3/ S tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula \ CH / - \ OK 3 // Αν / - CH-CH.-NH-C-CH-ck \ - / 2 '3 is prepared NC-O 2 CH 3 ch 3 / S or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CK3\ °, ^ CFA ,V\ ?H ^CH2\ r Vch-ch2-nk-ch ch2 CH3\ \=J ^ CH ^ N-C-0 c»A ° tai sen f farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula CK 3 \ 0, ^ CFA, V \? H ^ CH 2 \ r Vch-ch2-nk-ch ch2 CH3 \ \ = J ^ CH Or NC-0 c »A ° or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CH3 0 N-C-0 CV V—X OK CH ^ A V- CK-CH -NH-C CH CK \r=_/ ^ CH ^ 3 \ / 2 N-C-0 CFV O O tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 70 73666Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula CH 3 O NC-O CV V-X OK CH 2 A V-CK-CH-NH-C CH CK \ r = _ / ^ is prepared. CH 2 3/2 NC-0 CFV OO or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 70 73666

12. Välituotteena käytettävä asetofenonijohdannainen, jolla on kaava 9 * _ o V Λ— C-CH--N - R 2 >=* R O jossa R on -CiCH^)^» CH.. /CH2\ \ /-CH2\ -CH CH„ tai -C CH- \ CHj/ 9 2 R on H, bentsyyliryhmä tai ryhmä R , on ryhmä, jolla on kaava R\ o ^ n N-C- R4^ 3 jossa R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja r"1 on H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja R° on vety tai bentsyyliryhmä.An acetophenone derivative of the formula 9 * _ o V Λ— C-CH - N - R 2> = * RO wherein R is -CiCH ^) ^ »CH .. / CH2 \ \ / -CH2 \ - to be used as an intermediate CH CH 2 or -C CH- 1 CH 2/9 2 R is H, a benzyl group or a group R 1 is a group of the formula R 10 -N n NC-R 4 - 3 wherein R is alkyl having 1 to 3 carbon atoms and r " 1 is H or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and R 0 is hydrogen or a benzyl group.

13. Välituotteena käytettävä asetofenonijohdannainen, jolla on kaava o R"0 N—. o // \\— C-CH=N-R R2CT jossa R on -CiCH^i^r CH- ^CH2 \ \ ^CH2 \ -CH CH- tai -C CH- \ch2^ \ c„2^ II 71 7 3 6 6 6 9 2 3. on II, beacsyyl iryhmä t.ai ryhmä K ja 2 on ryhmä, jolla on kaava j 0 N-ci- jossa R'^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja 4 R on li tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Patent!rovAn intermediate acetophenone derivative of the formula o R "0 N -. O // \\ - C-CH = NR R2CT wherein R is -CiCH2-^ CH-^ CH2 \ \ ^ CH2 \ -CH CH- or -C CH- \ ch2 ^ \ c „2 ^ II 71 7 3 6 6 6 9 2 3. is II, a beacyl group or a group K and 2 is a group of formula j 0 in N-ring where R R 1 is alkyl of 1 to 3 carbon atoms and R 4 is l or alkyl of 1 to 3 carbon atoms.