JPH1072415A - 3-anilino-2-cycloalkenone derivative - Google Patents
3-anilino-2-cycloalkenone derivativeInfo
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- JPH1072415A JPH1072415A JP9181884A JP18188497A JPH1072415A JP H1072415 A JPH1072415 A JP H1072415A JP 9181884 A JP9181884 A JP 9181884A JP 18188497 A JP18188497 A JP 18188497A JP H1072415 A JPH1072415 A JP H1072415A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はホスホジエステラー
ゼ（ＰＤＥ）IV阻害作用を有する新規な３−アニリノ−
２−シクロアルケノン誘導体に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 3-anilino-type having phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory activity.
It relates to a 2-cycloalkenone derivative.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】気道
平滑筋の弛緩および炎症細胞の機能の調節には、細胞内
セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰが関与してお
り、このｃＡＭＰはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）に
よって分解され不活性な５’−ＡＭＰとなる。ＰＤＥに
よる分解を抑制することによりｃＡＭＰの濃度を上昇さ
せれば、気管支拡張作用および抗炎症作用が得られ、喘
息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと考
えられる〔Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，７，５７９
（１９９４）〕。現在までに、ＰＤＥは５種類のアイソ
ザイム（ＰＤＥＩ〜Ｖ）に分類されており、それらの分
布状態は組織に応じて異なっている〔Ｔｒｅｎｄｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２，１９（１９９
１）〕。これは、ＰＤＥの各アイソザイムに対する特異
的な阻害剤が、様々な組織中において相異なるｃＡＭＰ
の上昇をもたらす可能性を示唆している。BACKGROUND ART Relaxation of airway smooth muscle and regulation of the function of inflammatory cells involves cAMP, an intracellular second messenger, which is degraded by phosphodiesterase (PDE). To be inactive 5'-AMP. If the concentration of cAMP is increased by suppressing the degradation by PDE, a bronchodilator effect and an anti-inflammatory effect are obtained, and it is considered that the compound exhibits a therapeutic effect on inflammatory diseases such as asthma [Eur. Respir. J. , 7,579
(1994)]. To date, PDEs have been classified into five types of isozymes (PDEI-V), and their distribution varies depending on the tissue [Trends P
Pharmacol. Sci. , 12, 19 (199
1)]. This is because specific inhibitors for each isozyme of PDE have different cAMP in different tissues.
Suggests a possible rise.
【０００３】ＰＤＥアイソザイムのうちIV型の特異的な
阻害剤は、炎症細胞の機能を抑制することが報告され
〔Ｔｈｏｒａｘ，４６，５１２（１９９１）〕、喘息
〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６
６，３０６（１９９３）〕、皮膚炎〔Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１１２，３３２（１９９４）〕等の炎
症性疾患、多発性硬化症〔Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，１，２４４（１９９４）〕やリューマチ〔Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１００，１２６（１９
９５）〕等の自己免疫疾患に有用と考えられている。ま
た、ＰＤＥのうちIV型のみを阻害することによってテオ
フィリン等の非選択的ＰＤＥ阻害剤でみられる心臓等の
副作用を低減することができると考えられる。ＰＤＥIV
に特異的な阻害作用を有する化合物としては、下記式の
ロリプラム（特開昭５０−１５７３６０号公報）が知ら
れている。It has been reported that a type IV specific inhibitor among PDE isozymes suppresses the function of inflammatory cells [Thorax, 46, 512 (1991)], and asthma [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 26
6,306 (1993)], dermatitis [Br. J. Pha
rmacol. , 112, 332 (1994)] and multiple sclerosis [Nature Medici.
ne, 1, 244 (1994)] and rheumatism [Cli
n. Exp. Immunol. , 100, 126 (19
95)] and the like. In addition, by inhibiting only type IV of PDE, it is considered that side effects such as heart observed with non-selective PDE inhibitors such as theophylline can be reduced. PDEIV
As a compound having a specific inhibitory action on the compound, rolipram represented by the following formula (JP-A-50-157360) is known.
【０００４】[0004]
【化４】 Embedded image
【０００５】これ以外にも、ＰＤＥIVに特異的な阻害を
示す化合物が公知であるが（ＷＯ９４／１０１１８号公
報、ＷＯ９４／１２４６１号公報、特開平５−１１７２
５９号公報、特開平７−１０１８６１号公報、ＷＯ９５
／０３７９４号公報、ＷＯ９５／０８５３４号公報
等）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、
更に有用な化合物の開発が望まれている。下記一般式
（IV）[0005] In addition to the above compounds, compounds showing specific inhibition of PDEIV are known (WO94 / 10118, WO94 / 12461, JP-A-5-1172).
No. 59, JP-A-7-101861, WO95
/ 03794, WO95 / 08534, etc.), which have not been clinically applied to date.
Further development of useful compounds is desired. The following general formula (IV)
【０００６】[0006]
【化５】 Embedded image
【０００７】（上記式中、Ｒは水素原子またはメチル基
を表す。）で表される化合物が知られている〔Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５，５０２３（１
９８４）〕が、この化合物の生理活性に関する記載はな
い。特開昭４９−８５０５０号公報には、下記一般式
（Ｖ）A compound represented by the formula (wherein, R represents a hydrogen atom or a methyl group) is known [Tetr
ahedron Letters, 25, 5023 (1
984)], but there is no description about the physiological activity of this compound. JP-A-49-85050 discloses the following general formula (V)
【０００８】[0008]
【化６】 Embedded image
【０００９】で表される化合物が、鎮痛、鎮静、解熱、
精神安定、抗けいれん作用等の中枢神経系に対する薬理
作用および血糖値低下作用を有するものとして記載され
ているが、ＰＤＥIVの阻害作用に関する記載はない。The compound represented by the formula is an analgesic, sedative, antipyretic,
It is described as having a pharmacological action on the central nervous system such as a tranquilizing action and an anticonvulsant action and a blood sugar lowering action, but there is no description on an inhibitory action of PDEIV.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＰＤＥIV
阻害作用を有する新規な化合物の探索を行った結果、本
発明の３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体が強
いＰＤＥIV阻害作用を有し、気管支拡張作用および抗炎
症作用を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）Means for Solving the Problems The present inventors have proposed PDEIV.
As a result of searching for a novel compound having an inhibitory action, it was found that the 3-anilino-2-cycloalkenone derivative of the present invention has a strong PDEIV inhibitory action, a bronchodilator action and an anti-inflammatory action. Was completed. That is, the gist of the present invention is represented by the following general formula (I)
【００１１】[0011]
【化７】 Embedded image
【００１２】〔上記式中、Ｒ1は置換基を有してもよい
Ｃ1〜Ｃ8のアルキル基（ただし置換基を有しないメチル
基を除く）、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ6〜Ｃ10
のビシクロアルキル基またはインダニル基を表し、Ｒ2
はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換
基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシ
クロアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ4は水素原
子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロ
ゲン原子、下記一般式（II）[In the above formula, R 1 is a C 1 -C 8 alkyl group which may have a substituent (excluding a methyl group having no substituent), a C 3 -C 7 cycloalkyl group, C 6 -C 10
A bicycloalkyl group or an indanyl group represented by R 2
Represents a C 1 -C 4 alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group which may have a substituent, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or an acyl group, R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, the following general formula ( II )
【００１３】[0013]
【化８】 Embedded image
【００１４】（上記式中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立し
てＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表される基または
下記一般式（III）(Wherein R 9 and R 10 each independently represent a C 1 -C 5 alkyl group) or a group represented by the following general formula (III):
【００１５】[0015]
【化９】 Embedded image
【００１６】（上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。た
だし一つのＣＨ2基は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の
中から選ばれた１個のヘテロ原子で置換することができ
る。）で表される基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ
8は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよ
いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基を有してもよいフェニ
ル基を表し、Ｘは−(ＣＨ2)n−（ｎは０〜２の整数を表
す。）または−ＮＲ11−（Ｒ11は水素原子、置換基を有
してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕
で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導
体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩
もしくはこれらの水和物または溶媒和物に存する。(In the above formula, n represents an integer of 2 to 6, provided that one CH 2 group can be substituted with one hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. ), R 5 , R 6 , R 7 and R
8 independently represents a hydrogen atom, a C 1 to C 5 alkyl group which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent, and X represents-(CH 2 ) n- ( n represents) or -NR 11 an integer of 0 to 2 - represents a) represents the (R 11 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl groups... ]
Or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
【００１７】[0017]
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）のＲ1としては、Ｃ1〜Ｃ8の直鎖もし
くは分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，
１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル
ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基）が挙げられ、これらは置換基（ハ
ロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；
カルボキシル基；シクロアルキル基；ハロアルキル基；
カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル
基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１
個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基等）を
有していてもよく、置換基を有するＣ1〜Ｃ8のアルキル
基としては、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル
プロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。た
だし、置換基を有しないメチル基はＲ1より除かれる。
さらにＲ1としては、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基（シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基等）、Ｃ6〜Ｃ10の
ビシクロアルキル基〔rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基等〕またはインダ
ニル基が挙げれる。Ｒ1として好ましくは、Ｃ4〜Ｃ6の
アルキル基、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ6〜Ｃ8の
ビシクロアルキル基、置換基としてフェニル基またはＣ
3〜Ｃ7のシクロアルキル基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル
基もしくはインダニル基が挙げられ、更に好ましくは、
シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、rel（１
Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−
イル基または２−インダニル基が挙げられる。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail.
As R 1 in the general formula (I), a C 1 -C 8 linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s
ec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 1,
1-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, n-heptyl group, n-octyl group), and these are substituents (halogen atom; hydroxyl group; nitro group). A group; a cyano group; an amino group;
Carboxyl group; cycloalkyl group; haloalkyl group;
A carbamoyl group; an alkoxy group; an alkylcarbonyl group; one selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom
And a substituted C 1 -C 8 alkyl group such as a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, and a cyclopentyl group. Examples include a methyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 4-phenylbutyl group. However, a methyl group having no substituent is excluded from R 1 .
Further, as R 1 , a C 3 -C 7 cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.), a C 6 -C 10 bicycloalkyl group [rel (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hepta-2-yl group or the like] or an indanyl group. R 1 is preferably a C 4 -C 6 alkyl group, a C 4 -C 7 cycloalkyl group, a C 6 -C 8 bicycloalkyl group, a phenyl group or a C 6 -C 8 substituent.
A C 1 -C 5 alkyl group or an indanyl group having a 3- C 7 cycloalkyl group, more preferably,
Cyclopentyl group, cyclopropylmethyl group, rel (1
R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hepta-2-
An yl group or a 2-indanyl group.
【００１８】Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖または分岐
鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等）が挙げられ、好ましくはメチル基または
エチル基、更に好ましくはメチル基が挙げられる。R 2 is a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl,
Isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t
-Butyl group and the like), preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
【００１９】Ｒ3としては、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分
岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等）が挙げられ、こ
れらは置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シア
ノ基；アミノ基；カルボキシル基；シクロアルキル基；
ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アル
キルカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中
から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいア
リール基等）を有していてもよく、置換基を有するＣ1
〜Ｃ5のアルキル基としては、例えばベンジル基、フェ
ネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチ
ル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フ
リルメチル基、チアゾリルメチル基等が挙げられる。更
にＲ3としては、水素原子、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル
基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）または
アシル基（フォルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基等）が挙げられる。Ｒ3として好まし
くは、水素原子；Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基；アシル基また
は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個
以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を置換基
として有してもよいＣ1〜Ｃ2のアルキル基が挙げられ、
更に好ましくは水素原子、メチル基、４−ピリジルメチ
ル基、ベンジル基またはアセチル基が挙げられる。R 3 is a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl) , N-pentyl group and the like, and these are substituents (halogen atom; hydroxyl group; nitro group; cyano group; amino group; carboxyl group; cycloalkyl group;
A haloalkyl group; a carbamoyl group; an alkoxy group; an alkylcarbonyl group; an aryl group which may contain one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom). , A substituted C 1
Examples of the alkyl group -C 5, such as a benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl group, 5-phenyl pentyl group, pyridylmethyl group, furylmethyl group, a thiazolylmethyl group, and the like. Further, as R 3 , a hydrogen atom, a C 3 -C 7 cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.) or an acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, Benzoyl group). R 3 is preferably a hydrogen atom; a C 1 -C 3 alkyl group; an acyl group or an aryl group which may contain one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A C 1 -C 2 alkyl group which may have as a substituent;
More preferred are a hydrogen atom, a methyl group, a 4-pyridylmethyl group, a benzyl group and an acetyl group.
【００２０】Ｒ4としては水素原子、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖も
しくは分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基等）が挙げられ、これらは置
換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；ア
ミノ基；カルボキシル基；シクロアルキル基；ハロアル
キル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカル
ボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ば
れた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール基
等）を有していてもよい。さらにＲ4としては、ハロゲ
ン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、下記一般
式（II）または下記一般式（III）の基が挙げられる。R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl,
t-butyl group, pentyl group, etc., and these are substituents (halogen atom; hydroxyl group; nitro group; cyano group; amino group; carboxyl group; cycloalkyl group; haloalkyl group; carbamoyl group; carbamoyl group; alkoxy group; Group; an aryl group which may contain one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom). Further, examples of R 4 include a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), and a group represented by the following general formula (II) or the following general formula (III).
【００２１】[0021]
【化１０】 Embedded image
【００２２】[0022]
【化１１】 Embedded image
【００２３】上記一般式（II）のＲ9およびＲ10として
は、それぞれ独立してＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基等）が挙げられ、上記一般式（II）の基の具
体例としては、１−アゼチジンメチル基、１−ピロリジ
ンメチル基、１−ピペリジンメチル基、１−ホモピペリ
ジンメチル基、１−ピペラジンメチル基、モルフォリノ
メチル基等が挙げられる。R 9 and R 10 in the general formula (II) each independently represent a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) , A sec-butyl group, a t-butyl group,
Pentyl group), and specific examples of the group represented by the general formula (II) include a 1-azetidinemethyl group, a 1-pyrrolidinemethyl group, a 1-piperidinemethyl group, a 1-homopiperidinemethyl group, Examples include a piperazine methyl group and a morpholinomethyl group.
【００２４】上記一般式（III）のｎは２〜６の整数を
表し、また一つのＣＨ2基は酸素原子、窒素原子、硫黄
原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子で置換する
ことができる。Ｒ4として好ましくは、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、ジメチルアミノメチ
ル基、モルフォリノメチル基またはベンジル基が挙げら
れる。In the general formula (III), n represents an integer of 2 to 6, and one CH 2 group is substituted with one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. be able to. R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group or a benzyl group.
【００２５】Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8としては、それぞ
れ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基等）またはフェニル基（フェニル基、４−メ
チルフェニル基、４−クロロフェニル基等）が挙げら
れ、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基およびフェニル基は置換基
（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ
基；カルボキシル基；アルキル基；シクロアルキル基；
ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アル
キルカルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中
から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいア
リール基等）を有していてもよい。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およ
びＲ8として好ましくは、水素原子またはメチル基が挙
げられる。R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl group, sec-butyl group, t-butyl group,
A phenyl group (a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-chlorophenyl group, etc.), and a C 1 -C 5 alkyl group and a phenyl group are substituents (a halogen atom; a hydroxyl group; a nitro group; Cyano group; amino group; carboxyl group; alkyl group; cycloalkyl group;
A haloalkyl group; a carbamoyl group; an alkoxy group; an alkylcarbonyl group; an aryl group which may contain one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom). . R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
【００２６】Ｘは−(ＣＨ2)n−（ｎは０〜２の整数を表
す。）または、−ＮＲ11−〔Ｒ11は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等）が挙げられ、
置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；
アミノ基；カルボキシル基；シクロアルキル基；ハロア
ルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカ
ルボニル基；酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選
ばれた１個以上のヘテロ原子を含有してもよいアリール
基等）を有していてもよく、置換基を有するアルキル基
の例としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニ
ルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペ
ンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾ
リルメチル基が挙げられる。Ｘとして好ましくは、−
（ＣＨ2）n−としてｎが０または１の場合、もしくはＲ
11として水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基またはベンジル
基が挙げられる。[0026] X is - (CH 2) n - ( . N represents an integer of 0 to 2) or, -NR 11 - [R 11 is a hydrogen atom, C 1 -C 5
Linear or branched alkyl groups (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-
Butyl group, t-butyl group, pentyl group, etc.)
Substituents (halogen atom; hydroxyl group; nitro group; cyano group;
Amino group; carboxyl group; cycloalkyl group; haloalkyl group; carbamoyl group; alkoxy group; alkylcarbonyl group; aryl which may contain one or more hetero atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. Examples of the alkyl group which may have a substituent include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, a 5-phenylpentyl group, a pyridylmethyl group, Examples thereof include a furylmethyl group and a thiazolylmethyl group. X is preferably-
(CH 2 ) n- when n is 0 or 1, or R
Examples of 11 include a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group and a benzyl group.
【００２７】上記一般式（Ｉ）で表される具体的な化合
物としては、後述の実施例で製造される化合物が挙げら
れる。Specific examples of the compound represented by the above general formula (I) include the compounds produced in Examples described later.
【００２８】上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子
を有しているものもあり、これらは光学異性体が存在す
る。この光学異性体も本発明に含まれる。また上記一般
式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に
含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が
好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さら
に、本発明には、上記一般式（Ｉ）の化合物、その光学
異性体およびそれらの塩の水和物および溶媒和物も含ま
れ、溶媒和物の溶媒としては、メタノールエタノール、
イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム等が挙げられる。Some of the compounds of the above formula (I) have an asymmetric carbon atom, and these compounds have optical isomers. This optical isomer is also included in the present invention. The compounds of the above general formula (I) and salts of the optical isomers thereof are also included in the present invention, and the salts are preferably pharmacologically acceptable salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, iodine Inorganic acid salts such as hydride, phosphate, and oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-
Organic acid salts such as toluenesulfonate are exemplified. Further, the present invention also includes hydrates and solvates of the compound of the above general formula (I), optical isomers and salts thereof, and the solvent of the solvate includes methanol ethanol,
Isopropanol, butanol, acetone, ethyl acetate, chloroform and the like.
【００２９】上記一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法
（特開昭４９−８５０５０号公報）で製造することがで
きる。製造方法の例を下記の反応図にて説明する。The compound of the above general formula (I) can be produced by a known method (JP-A-49-85050). An example of the production method will be described with reference to the following reaction diagram.
【００３０】製造方法１Manufacturing method 1
【化１２】 Embedded image
【００３１】上記反応図中の化合物（VIII）、(IX）お
よび（XI）はいずれも上記一般式（Ｉ）の化合物に相当
する。The compounds (VIII), (IX) and (XI) in the above reaction scheme all correspond to the compounds of the above general formula (I).
【００３２】工程：アニリン誘導体（VI）と１，３−
ジオン類（VII）とを脱水縮合することにより、化合物
（VIII）を合成する。本反応は、無溶媒または反応を阻
害しない溶媒（例えばペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭
化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類；ジメチルホルムアミド等）を用
い、反応温度は特に限定はないが、通常室温から反応溶
媒の沸点の間で行う。また、場合により、縮合剤（例え
ば、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩化カルシウム、酢酸）を添加しても
よい。反応溶媒として芳香族炭化水素（ベンゼン、トル
エン等）を用いる場合、生成する水を共沸分離しながら
行ってもよい。この反応によって得られた化合物は、公
知の方法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ
ー等）で精製される。Step: Aniline derivative (VI) and 1,3-
Compound (VIII) is synthesized by dehydrating and condensing diones (VII). This reaction is carried out without a solvent or in a solvent that does not inhibit the reaction (eg, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene). An ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; an alcohol such as methanol or ethanol; dimethylformamide or the like), and the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from room temperature to the boiling point of the reaction solvent. In some cases, a condensing agent (eg, anhydrous potassium carbonate, anhydrous sodium carbonate, p-toluenesulfonic acid, calcium chloride, acetic acid) may be added. When an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, or the like) is used as the reaction solvent, the reaction may be performed while azeotropically separating the generated water. The compound obtained by this reaction is purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
【００３３】工程：化合物（VIII）のＲ4が水素原子
の化合物とハロゲン化剤を反応させ、Ｙがハロゲン原子
である化合物（IX）を合成する。ハロゲン化剤として
は、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イ
ミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドを用い、溶媒は反応を
阻害しないようなものであればどのようなものでもよ
く、例えば、エタノール、メタノール、水等が好まし
い。この反応によって得られた化合物は公知の方法（例
えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製
される。Step: The compound of formula (VIII) wherein R 4 is a hydrogen atom is reacted with a halogenating agent to synthesize a compound (IX) wherein Y is a halogen atom. As the halogenating agent, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide is used, and any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. Preference is given to ethanol, methanol, water and the like. The compound obtained by this reaction is purified by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
【００３４】工程：特開昭４９−８５０５０号公報に
記載の製造法に従い、化合物（VIII）のＲ4が水素原子
の化合物と、アミン類（Ｘ）およびホルムアルデヒドよ
り反応系中で生成されるアミノアルコールを反応させ、
化合物（XI）を合成する。得られた化合物は、公知の方
法（例えば、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等）
で精製される。Step: According to the production method described in JP-A-49-85050, an amino compound formed in a reaction system from a compound in which R 4 of compound (VIII) is a hydrogen atom, an amine (X) and formaldehyde React alcohol,
Compound (XI) is synthesized. The obtained compound can be obtained by a known method (for example, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.)
Purified.
【００３５】製造方法２Manufacturing method 2
【化１３】 Embedded image
【００３６】上記反応図中の化合物（XIV）および（X
V）は上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。The compounds (XIV) and (X
V) corresponds to the compound of the above general formula (I).
【００３７】工程：先に記した工程と同様の方法に
より、化合物（XII）と化合物（VII）から化合物（XII
I）へと変換する。Step: Compound (XII) and compound (VII) are converted to compound (XII) in the same manner as in the step described above.
I).
【００３８】工程：化合物（XIII）のヒドロキシ基を
アルキル化し、化合物（XIV）を合成する。アルキル化
の方法としては、塩基（例えば炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム等）存在下、ハロゲン化アルキル（Ｒ1−Ｚ）
(式中、Ｚはハロゲン原子を示す。）を反応させる方法や
アルコール誘導体（Ｒ1−ＯＨ）を光延反応により脱水
縮合する方法等が挙げられる。Step: The hydroxy group of compound (XIII) is alkylated to synthesize compound (XIV). The alkylation is carried out in the presence of a base (eg, potassium carbonate, sodium hydride, etc.) in the presence of an alkyl halide (R 1 -Z).
(Wherein, Z represents a halogen atom), and a method of dehydrating and condensing an alcohol derivative (R 1 —OH) by a Mitsunobu reaction.
【００３９】工程：化合物（XIV）にさらに水素化ナ
トリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（Ｒ3
−Ｚ）(式中、Ｚはハロゲン原子を示す。）を反応させる
と、化合物（XV）が得られる。Step: An alkyl halide (R 3 ) is added to compound (XIV) in the presence of a base such as sodium hydride.
-Z) (wherein Z represents a halogen atom) to give compound (XV).
【００４０】製造方法１および製造方法２において用い
られる出発物質は、市販の化合物が使用できるが、１，
３−ジオン類は、公知の方法（特開昭５９−２５３９２
号公報、特開昭６１−５７５８３号公報、米国特許３６
７１５８９）により製造することもできる。As the starting materials used in Production Method 1 and Production Method 2, commercially available compounds can be used.
3-Diones can be prepared by a known method (JP-A-59-25392).
JP, JP-A-61-57583, U.S. Pat.
71589).
【００４１】本発明化合物を治療剤として用いる場合、
単独または薬学的に可能な担体と複合して投与する。そ
の組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投
与計画等によって決定される。When the compound of the present invention is used as a therapeutic agent,
It is administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Its composition is determined by the solubility, chemical properties, route of administration, dosing regimen, etc., of the compound.
【００４２】例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤ま
たは液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射
剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾー
ル剤等の非経口投与してもよい。また、注射用の粉末に
して用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口
もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の固
体または液体の担体もしくは希釈剤を本発明化合物と共
に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳
糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、アラビアゴム等の湿潤剤、その他必要に応じて界面
活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製する
ことができる。For example, it may be orally administered in the form of granules, powders, tablets, pills, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, or injected. (Intravenous, intramuscular, subcutaneous), ointments, suppositories, aerosols and the like may be administered parenterally. In addition, powders for injection may be prepared and used at the time of use. Pharmaceutical organic or inorganic solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral, parenteral or topical administration can be used with the compounds of the present invention. For example, in the case of oral preparations, lactose, glucose, corn starch, excipients such as sucrose, carboxymethylcellulose calcium, disintegrants such as hydroxypropylcellulose, calcium stearate,
Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, and hardened oil; wetting agents such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, and gum arabic; A desired dosage form can be prepared by using an agent or the like.
【００４３】また、非経口剤の場合には、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガントガム等の希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤等を使用することができる。製剤の調製法は常法
によればよい。In the case of a parenteral preparation, a solubilizer, a buffer, a preservative, a diluent such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, or tragacanth may be used, if necessary. Spices,
A coloring agent or the like can be used. The preparation of the preparation may be in a conventional manner.
【００４４】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１
日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０
１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与
の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記
１日量の薬剤（本発明化合物）は、１日１回、または適
当間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与して
もよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用
いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回
量０．００１〜１００ｍｇを連続投与または間欠投与す
ることが好ましい。When used orally, the clinical dose is generally 1 to the adult compound as a compound of the present invention.
Daily dose of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.0
The dose is 1 to 100 mg, but it is more preferable to appropriately increase or decrease it according to the age, medical condition, symptom, presence or absence of simultaneous administration, and the like. The daily dose of the drug (compound of the present invention) may be administered once a day, divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently. When used as an injection, the compound of the present invention is preferably continuously or intermittently administered to an adult in a single dose of 0.001 to 100 mg.
【００４５】以下に、本発明を実施例および試験例によ
り具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り以下の実施例および試験例に限定されるものではな
い。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to the following Examples and Test Examples as long as the gist of the present invention is not exceeded.
【００４６】[0046]
〈実施例１〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎ
ｏ．１）の合成 （１）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシニトロ
ベンゼン ２−メトキシ−４−ニトロフェノール１０．００ｇ（５
９ミリモル）、ブロモシクロペンタン１１．０１ｇ（７
４ミリモル）、炭酸カリウム１０．２１ｇ（７４ミリモ
ル）およびヨウ化カリウム０．９８ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌ中で室温撹拌する。この溶液を
塩化メチレン２００ｍｌで希釈し、水で洗浄する。有機
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
除去し、黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４０％酢酸エチル／ヘ
キサンから４５％酢酸エチル／ヘキサンの範囲のグラジ
ェントで溶出）により精製し、真空下にて溶媒を除去・
乾燥し、黄色固体の３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシニトロベンゼン１２．５２ｇ（収率８９．３％）
を得る。Example 1 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (compound N of Table 1)
o. Synthesis of 1) (1) 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene 10.00 g of 2-methoxy-4-nitrophenol (5
9 mmol), 11.01 g of bromocyclopentane (7
4 mmol), 10.21 g (74 mmol) of potassium carbonate and 0.98 g of potassium iodide are stirred at room temperature in 50 ml of N, N-dimethylformamide. The solution is diluted with 200 ml of methylene chloride and washed with water. Dry the organic solution over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure to give a yellow solid residue. The residue is purified by flash chromatography (SiO 2 : eluted with a gradient from 40% ethyl acetate / hexane to 45% ethyl acetate / hexane), and the solvent is removed under vacuum.
12.52 g of dried and yellow solid 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene (89.3% yield)
Get.
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６４−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．８３−
１．９２（４Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ，
ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.64-1.68 (2H, m), 1.83-
1.92 (4H, m), 1.99-2.05 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 4.85 (1H, m),
6.89 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.74
(1H, d, J = 2.44 Hz), 7.88 (1H, d
d, J = 8.79, 2.44 Hz)
【００４８】（２）３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシアニリン ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシニトロベンゼ
ン１．５０ｇ（６．３２ミリモル）をメタノール２０ｍ
ｌと塩化メチレン４ｍｌの混合液に溶解し、この溶液に
１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを添加し、水素気流下（４．
０ｋｇｆ／ｃｍ2に加圧する）１時間激しく撹拌する。
次いで、反応液の不溶物を除去するために濾過を行い、
得られた濾液を減圧下、溶媒を留去し、褐色油状の粗生
成物１．３１ｇを得る。ここで得られた粗生成物は、精
製せずとも十分な純度であるため、このまま次反応に用
いることができる。(2) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyaniline 1.50 g (6.32 mmol) of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was added to 20 m of methanol.
and 10 ml of 10% Pd / C was added to this solution, and the solution was dissolved in a stream of hydrogen (4.
(Pressurized to 0 kgf / cm 2 ).
Next, filtration is performed to remove insolubles of the reaction solution,
The solvent is distilled off from the obtained filtrate under reduced pressure to obtain 1.31 g of a brown oily crude product. The crude product obtained here has sufficient purity without purification, and can be used as it is in the next reaction.
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−
１．９２（６Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、
６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈ
ｚ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．
７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.55-1.63 (2H, m), 1.80-
1.92 (6H, m), 3.41 (2H, broad)
s), 3.77 (3H, s), 4.72 (1H, m),
6.22 (1H, dd, J = 8.30, 2.44H
z), 6.31 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.
70 (1H, d, J = 8.30 Hz)
【００５０】（３）３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オ
ン ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン１．
０４ｇ（５．０２ミリモル）、１，３−シクロペンタン
ジオン０．５１ｇ（５．０２ミリモル）およびパラトル
エンスルホン酸０．０３ｇをベンゼン３０ｍｌに溶解
し、水分離管を装着した装置で、生成する水を共沸除去
しながら３時間還流する。反応後、室温に戻し、析出し
てくる黄色結晶を吸引濾取し、結晶をジエチルエーテル
で洗浄後、真空下で乾燥し、淡黄色結晶の標記化合物
１．１６ｇ（収率８０．４％）を得る。(3) 3- (3-cyclopentyloxy-
4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline
04 g (5.02 mmol), 0.51 g (5.02 mmol) of 1,3-cyclopentanedione and 0.03 g of paratoluenesulfonic acid are dissolved in 30 ml of benzene, and produced by a device equipped with a water separation tube. Reflux for 3 hours with azeotropic removal of water. After the reaction, the temperature was returned to room temperature, and the precipitated yellow crystals were collected by suction filtration, washed with diethyl ether, and dried under vacuum to obtain 1.16 g of the title compound as pale yellow crystals (80.4% yield). Get.
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−
１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．７
３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．７２（１
Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
０，２．４４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４
４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.52-1.63 (2H, m), 1.81-
1.96 (6H, m), 2.47 (2H, m), 2.7
3 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.72 (1
H, m), 5.46 (1H, s), 6.41 (1H, b
load s), 6.67 (1H, dd, J = 8.3).
0, 2.44 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.4)
4Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.30Hz)
【００５２】〈実施例２〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−シクロヘキセン−１−オン（表１の化合物Ｎ
ｏ．２）の合成 実施例１（２）に記載した３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリン０．９８ｇ（４．７３ミリモル）
と１，３−シクロヘキサンジオン０．５３ｇ（４．７３
ミリモル）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、実施例１
（３）と同様の操作を行い、黄色固体の標記化合物１．
２５ｇ（収率８７．９％）を得る。Example 2 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one (compound N of Table 1)
o. Synthesis of 2) 3-cyclopentyloxy- described in Example 1 (2)
0.98 g (4.73 mmol) of 4-methoxyaniline
And 0.53 g of 1,3-cyclohexanedione (4.73)
Mmol) was dissolved in 50 ml of benzene.
The same operation as in (3) was carried out to give the title compound 1.
25 g (87.9% yield) are obtained.
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５５−１．９６（８Ｈ，ｍ）、２．０３（２
Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３５Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５
Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，
ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ ｓ）、６．６７−６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．８
０（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.55-1.96 (8H, m), 2.03 (2
H, m, J = 6.35 Hz), 2.35 (2H, t, J)
= 6.35 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.35)
Hz), 3.83 (3H, s), 4.71 (1H,
m), 5.43 (1H, s), 6.17 (1H, bro)
ads s), 6.67-6.69 (2H, m), 6.8
0 (1H, m)
【００５４】〈実施例３〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（表１の化合物Ｎｏ．３）の合成 実施例１（２）に記載した３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリン０．９１ｇ（４．４０ミリモ
ル）、ジメドン０．６２ｇ（４．４０ミリモル）をベン
ゼン３１ｍｌに溶解し、実施例１（３）と同様の装置で
５時間還流する。反応後、ベンゼンを減圧除去し、褐色
油状の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2：２％メタノール／塩化メチレンから
４％メタノール／塩化メチレンの範囲のグラジェントで
溶出）により精製する。真空下にて溶媒を除去・乾燥
し、黄色固体の標記化合物０．９８ｇ（収率６７．６
％）を得る。Example 3 Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 3 in Table 1) Example 1 3-cyclopentyloxy- described in (2)
0.91 g (4.40 mmol) of 4-methoxyaniline and 0.62 g (4.40 mmol) of dimedone are dissolved in 31 ml of benzene, and the mixture is refluxed for 5 hours in the same apparatus as in Example 1 (3). After the reaction, benzene is removed under reduced pressure to obtain a brown oily residue. The residue is purified by flash chromatography (SiO 2 : eluted with a gradient ranging from 2% methanol / methylene chloride to 4% methanol / methylene chloride). The solvent was removed and dried under vacuum, and 0.98 g (yield 67.6 g) of the title compound was obtained as a yellow solid.
%).
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．１１（６Ｈ，ｓ）、１．５２−１．６６（２
Ｈ，ｍ）、１．７４−２．００（６Ｈ，ｍ）、２．２１
（２Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、３．８３（３
Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，
ｓ）、６．０９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．６８−
６．７０（２Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.11 (6H, s), 1.52-1.66 (2
H, m), 1.74-2.00 (6H, m), 2.21
(2H, s), 2.31 (2H, s), 3.83 (3
H, s), 4.72 (1H, m), 5.43 (1H,
s), 6.09 (1H, broad s), 6.68-
6.70 (2H, m), 6.80 (1H, m)
【００５６】〈実施例４〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．４）の合成 実施例１（２）に記載した３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリン０．９１ｇ（４．４０ミリモ
ル）、２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン０．
４９ｇ（４．４０ミリモル）およびパラトルエンスルホ
ン酸０．０２ｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、後の操作
は実施例１（３）に準じて行い、黒色油状の標記化合物
１．２７ｇ（収率９６．２％）を得る。Example 4 Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 4 in Table 1) Example 1 (2) 3-cyclopentyloxy-
0.91 g (4.40 mmol) of 4-methoxyaniline, 0.2 g of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione.
49 g (4.40 mmol) and 0.02 g of paratoluenesulfonic acid were dissolved in 50 ml of benzene, and the subsequent operation was carried out according to Example 1 (3) to obtain 1.27 g of the title compound as a black oil (yield: 96. 2%).
【００５７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６８（３Ｈ，ｓ）、１．６１−１．９６（８
Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．５６
（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．７５（１
Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．６
９−６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８４（１
Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.68 (3H, s), 1.61-1.96 (8
H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.56
(2H, m), 3.86 (3H, s), 4.75 (1
H, m), 6.53 (1H, broad s), 6.6.
9-6.72 (2H, m), 6.82-6.84 (1
H, m)
【００５８】〈実施例５〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．５）の合成 実施例１（２）に記載した３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリン０．８３ｇ（４．０１ミリモ
ル）、５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン０．
５１ｇ（４．０１ミリモル）を用い、実施例１（３）と
同様の方法により、淡黄色固体の標記化合物１．１２ｇ
（収率８８．２％）を得る。Example 5 Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -5-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 5 in Table 1) Example 1 (2) 3-cyclopentyloxy-
0.83 g (4.01 mmol) of 4-methoxyaniline, 5-methyl-1,3-cyclohexanedione 0.
1.12 g of the title compound as a pale yellow solid was obtained in the same manner as in Example 1 (3) using 51 g (4.01 mmol).
(88.2% yield).
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、１．
５５−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．９６（６
Ｈ，ｍ）、２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．２２
−２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４２（２Ｈ，
ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、
５．４１（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、６．６６−６．６８（２Ｈ，ｍ）、６．７８−
６．８０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.08 (3H, d, J = 5.86 Hz);
55-1.61 (2H, m), 1.77-1.96 (6
H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.22
-2.31 (2H, m), 2.36-2.42 (2H,
m), 3.82 (3H, s), 4.70 (1H, m),
5.41 (1H, s), 6.37 (1H, broad)
s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.78-
6.80 (2H, m)
【００６０】〈実施例６〉 ２−クロロ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．６）の合成 実施例１（３）に記載した３−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−
１−オン０．４９ｇ（１．６９ミリモル）のエタノール
−水（９：１）溶液５ｍｌにＮ−クロロこはく酸イミド
０．２５ｇ（１．８６ミリモル）を加え、室温で１．５
時間撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、次いで得
られた残渣を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、この溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を除去し、黒色油状の粗生成物を得る。ここ
で得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製する。真空下にて溶媒を除去・乾燥し、淡桃色
粉状の標記化合物０．４５ｇ（収率８２．５％）を得
る。Example 6 Synthesis of 2-chloro-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 6 in Table 1) Example 1 (3) 3-)-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopentene-
To 5 ml of a solution of 0.49 g (1.69 mmol) of 1-one in ethanol-water (9: 1) was added 0.25 g (1.86 mmol) of N-chlorosuccinimide, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
Stir for hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with 100 ml of ethyl acetate, and the solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a black oily crude product. The crude product obtained here is purified by flash chromatography. The solvent is removed and dried under vacuum to obtain 0.45 g (yield: 82.5%) of the title compound as a pale pink powder.
【００６１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５３−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．９２−
２．１０（６Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．６
８（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．８６（１
Ｈ，ｍ）、６．７４−６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.53-1.72 (2H, m), 1.92-
2.10 (6H, m), 2.48 (2H, m), 2.6
8 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.86 (1
H, m), 6.74-6.75 (2H, m), 6.85
(1H, d, J = 8.30 Hz), 7.25 (1H, b
load s)
【００６２】〈実施例７〉 ２−ブロモ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．７）の合成 実施例６と同様の手法を用い、Ｎ−クロロこはく酸イミ
ドのかわりにＮ−ブロモこはく酸イミドを使用し、灰色
粉状の標記化合物（収率６１．０％）を得る。Example 7 Synthesis of 2-bromo-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 7 in Table 1) Same as in Example 6. Using N-chlorosuccinimide instead of N-chlorosuccinimide, the title compound (yield 61.0%) was obtained in the form of a gray powder.
【００６３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５５−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７４−
２．０５（６Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．６
９（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．７６（１
Ｈ，ｍ）、６．７５−６．７７（２Ｈ，ｍ）、６．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.55-1.72 (2H, m), 1.74-
2.05 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.6
9 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.76 (1
H, m), 6.75-6.77 (2H, m), 6.86
(1H, d, J = 7.81 Hz), 7.28 (1H, b
load s)
【００６４】〈実施例８〉 ３−［３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メトキ
シアニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン（表１の
化合物Ｎｏ．８）の合成 （１）３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メトキ
シニトロベンゼン ２−メトキシ−４−ニトロフェノール１．５０ｇ（８．
８７ミリモル）、rel（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒド
ロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン１．０４ｇ
（８．８７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
３．４９ｇ（１３．３０ミリモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン５０ｍｌに溶解し、この溶液にジエチルアゾジカ
ルボキシレート２．３２ｇ（１３．３０ミリモル）を注
意深く滴下する。反応液を２２時間還流した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍｌを加えて希釈し、水酸化ナトリウ
ム、水で順次洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状の残渣を
得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2：５０％ヘキサン／塩化メチレンで溶出）により精
製する。真空下にて溶媒を除去・乾燥し、黄色固体の３
−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メトキシニトロベ
ンゼン２．０４ｇ（収率８７．２％）を得る。Example 8 3- [3- [rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopentene-1 Synthesis of -one (Compound No. 8 in Table 1) (1) 3- [rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene 2-methoxy 1.50 g of -4-nitrophenol (8.
87 mmol), rel (1R, 2S, 4S) -2-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane 1.04 g
(8.87 mmol) and 3.49 g (13.30 mmol) of triphenylphosphine are dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran and 2.32 g (13.30 mmol) of diethyl azodicarboxylate are carefully added dropwise to this solution. After refluxing the reaction solution for 22 hours, it is diluted by adding 100 ml of diethyl ether, and washed successively with sodium hydroxide and water. Dry the organic solution over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure to give a brown oily residue. This residue was subjected to flash chromatography (Si
O 2 : eluting with 50% hexane / methylene chloride). The solvent is removed under vacuum and dried to give a yellow solid 3
-[Rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.
1] Hept-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene 2.04 g (87.2% yield) is obtained.
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．１８−１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．４９−
１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．８
３−１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、
２．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．２
７（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．
８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.18-1.26 (3H, m), 1.49-
1.65 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.8
3-1.88 (1H, m), 2.36 (1H, m),
2.54 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.2
7 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.79H)
z), 7.69 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.
87 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)
【００６６】（２）３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４
−メトキシアニリン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、３
−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メトキシニトロベ
ンゼンを使用し、３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−
メトキシアニリンを得る。(2) 3- [rel (1R, 2R, 4S)-
Bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4
-Methoxyaniline Using a method similar to that in Example 1 (2), 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
-[Rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.
1] Hepta-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene and 3- [rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-
Obtain methoxyaniline.
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．０８−１．１９（３Ｈ，ｍ）、１．４３−
１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．７１−１．７６（２Ｈ，
ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｍ）、
２．５５−２．５６（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，
ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.08-1.19 (3H, m), 1.43-
1.65 (3H, m), 1.71-1.76 (2H,
m), 2.31 (1H, m), 2.50 (1H, m),
2.55-2.56 (2H, m), 3.76 (3H,
s), 4.13 (1H, m), 6.21 (1H, dd,
J = 8.30, 2.44 Hz), 6.28 (1H, d,
J = 2.44 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3)
0Hz)
【００６８】（３）３−［３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキ
シ］−４−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテン−
１−オン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、３−［３
−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メトキシアニリン
を使用し、黄色固体の標記化合物（収率８５．０％）を
得る。(3) 3- [3- [rel (1R, 2R, 4
S) -Bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopentene-
1-one Using a method similar to that in Example 1 (3), 3- [3] instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline
-[Rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.
1] Hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline is used to obtain the title compound as a yellow solid (yield 85.0%).
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．１２−１．２２（３Ｈ，ｍ）、１．４９−
１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．３
３（１Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５０（３Ｈ，ｍ）、
２．７１−２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，
ｓ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｓ）、
６．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．５６−６．６
８（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.12 to 1.22 (3H, m), 1.49-
1.62 (3H, m), 1.74 (2H, m), 2.3
3 (1H, m), 2.46-2.50 (3H, m),
2.71-2.74 (2H, m), 3.84 (3H,
s), 4.14 (1H, m), 5.45 (1H, s),
6.47 (1H, broads), 6.56-6.6.
8 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.30H)
z)
【００７０】〈実施例９〉 ３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシア
ニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合
物Ｎｏ．９）の合成 （１）３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシニ
トロベンゼン ２−メトキシ−４−ニトロフェノール１０．００ｇ（５
９．１２ミリモル）、２−インダノール７．９３ｇ（５
９．１２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン１
８．６０ｇ（７０．９４ミリモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン２５０ｍｌに溶解し、この溶液にジエチル アゾ
ジカルボキシレート１２．３６ｇ（７０．９４ミリモ
ル）を室温にて注意深く滴下する。室温で一晩撹拌した
後、この溶液をジエチルエーテル２５０ｍｌを加えて希
釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄する。有
機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を除去し、淡黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：５０％ヘキサン／
塩化メチレンで溶出）により精製する。真空下にて溶媒
を除去・乾燥し、淡黄色固体の３−（２−インダニルオ
キシ）−４−メトキシニトロベンゼン１２．６５ｇ（収
率７５．０％）を得る。Example 9 Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 9 in Table 1) (1) 3 -(2-Indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene 10.00 g of 2-methoxy-4-nitrophenol (5
9.12 mmol), 7.93 g of 2-indanol (5
9.12 mmol) and triphenylphosphine 1
8.60 g (70.94 mmol) are dissolved in 250 ml of dry tetrahydrofuran, and 12.36 g (70.94 mmol) of diethyl azodicarboxylate are carefully added dropwise to this solution at room temperature. After stirring overnight at room temperature, this solution is diluted by adding 250 ml of diethyl ether, and washed successively with an aqueous sodium hydroxide solution and water. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a pale yellow solid residue. This residue was subjected to flash chromatography (SiO 2 : 50% hexane /
(Eluted with methylene chloride). The solvent is removed under vacuum and dried to obtain 12.65 g (yield: 75.0%) of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene as a pale yellow solid.
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０９，３．４
２Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０９，
６．８３Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、５．２６（１
Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、
７．１９−７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７９，２．４４Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.26 (2H, dd, J = 17.09, 3.4
2 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 17.09,
6.83 Hz), 3.91 (3H, s), 5.26 (1
H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.79 Hz),
7.19-7.29 (4H, m), 7.81 (1H,
d, J = 2.44 Hz), 7.93 (1H, dd, J =
8.79, 2.44 Hz)
【００７２】（２）３−（２−インダニルオキシ）−４
−メトキシアニリン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、３
−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシニトロベン
ゼンを使用し、３−（２−インダニルオキシ）−４−メ
トキシアニリンを得る。(2) 3- (2-Indanyloxy) -4
-Methoxyaniline Using a method similar to that in Example 1 (2), 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
Using-(2-Indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene gives 3- (2-Indanyloxy) -4-methoxyaniline.
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９
０Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，
６．３５Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．１５（１
Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．
４４Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈ
ｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．
１５−７．２４（４Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 3.9
0 Hz), 3.35 (2H, dd, J = 16.60,
6.35 Hz), 3.72 (3H, s), 5.15 (1
H, m), 6.27 (1H, dd, J = 8.30, 2.H).
44Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.44H)
z), 6.73 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.
15-7.24 (4H, m)
【００７４】（３）３−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテン−
１−オン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、３−（２
−インダニルオキシ）−４−メトキシアニリンを使用
し、白色固体の標記化合物０．５３ｇ（収率８５．１
％）を得る。(3) 3- [3- (2-Indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopentene-
1-one Using a method similar to that in Example 1 (3), 3- (2) was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline.
Using-(indanyloxy) -4-methoxyaniline, 0.53 g (yield 85.1) of the title compound as a white solid.
%).
【００７５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ２．４６−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．７２−
２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，
ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｓ）、
６．５４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、６．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３０Ｈｚ）、７．１７−７．２５（４Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.46-2.49 (2H, m), 2.72-
2.75 (2H, m), 3.23 (2H, dd, J = 1
6.60, 3.42 Hz), 3.38 (2H, dd, J)
= 16.60, 6.35 Hz), 3.81 (3H,
s), 5.14 (1H, m), 5.47 (1H, s),
6.54 (1H, broads), 6.74 (1H, broads)
dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.79 (1
H, d, J = 2.44 Hz), 6.85 (1H, d, J)
= 8.30 Hz), 7.17-7.25 (4H, m)
【００７６】〈実施例１０〉 ３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシア
ニリノ］−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン
（表１の化合物Ｎｏ．１０）の合成 実施例９（２）に記載した３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシアニリン０．４０ｇ（１．５７ミリ
モル）、２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン
０．１８ｇ（１．５７ミリモル）およびパラトルエンス
ルホン酸０．０４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
５ｍｌに溶解し、３時間還流する。反応後、塩化メチレ
ン５０ｍｌで希釈し、この有機溶液を水で洗浄する。次
いで溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去し、褐色油状の残渣を得る。この残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：２％メタノール／
塩化メチレンで溶出）で精製し、真空下で溶媒を留去・
乾燥し、褐色固体の標記化合物０．２２ｇ（収率４０．
８％）を得る。Example 10 Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 10 in Table 1) 0.40 g (1.57 mmol) of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline and 0.18 g of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione described in Example 9 (2) (1. 57 mmol) and 0.04 g of paratoluenesulfonic acid in N, N-dimethylformamide 1
Dissolve in 5 ml and reflux for 3 hours. After the reaction, the mixture is diluted with 50 ml of methylene chloride, and the organic solution is washed with water. Then, after drying the solution over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a brown oily residue. This residue was subjected to flash chromatography (SiO 2 : 2% methanol /
Eluted with methylene chloride) and evaporate the solvent under vacuum.
Dry and dry the title compound as a brown solid 0.22 g (40.
8%).
【００７７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３８−２．４１（２
Ｈ，ｍ）、２．５７−２．５８（２Ｈ，ｍ）、３．２３
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．
３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８３Ｈｚ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．１５（１Ｈ，ｍ）、６．７
４−６．７６（３Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２８Ｈｚ）、７．１７−７．２４（４Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.68 (3H, s), 2.38-2.41 (2
H, m), 2.57-2.58 (2H, m), 3.23
(2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz);
38 (2H, dd, J = 16.60, 6.83 Hz),
3.81 (3H, s), 5.15 (1H, m), 6.7
4-6.76 (3H, m), 6.84 (1H, d, J =
9.28 Hz), 7.17-7.24 (4H, m)
【００７８】〈実施例１１〉 ３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシアニリノ）
−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．
１１）の合成 （１）４−メトキシ−３−フェネチルオキシニトロベン
ゼン 実施例９（１）と同様の手法を用い、２−インダノール
のかわりに、フェネチルアルコールを使用し、黄色固体
の４−メトキシ−３−フェネチルオキシニトロベンゼン
（収率１００％）を得る。Example 11 3- (4-methoxy-3-phenethyloxyanilino)
-2-cyclopenten-1-one (Compound No.
Synthesis of 11) (1) 4-methoxy-3-phenethyloxynitrobenzene Using a method similar to that in Example 9 (1), using phenethyl alcohol instead of 2-indanol, 4-methoxy-3 as a yellow solid was used. -To obtain phenethyloxynitrobenzene (100% yield).
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、３．
９７（３Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２
Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ）、
７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２８，２．９３Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.19 (2H, t, J = 7.32 Hz);
97 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.32)
Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.28 Hz),
7.27-7.36 (5H, m), 7.73 (1H,
d, J = 2.93 Hz), 7.91 (1H, dd, J =
9.28, 2.93 Hz)
【００８０】（２）４−メトキシ−３−フェネチルオキ
シアニリン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、４
−メトキシ−３−フェネチルオキシニトロベンゼンを使
用し、褐色油状の４−メトキシ−３−フェネチルオキシ
アニリンを得る。(2) 4-Methoxy-3-phenethyloxyaniline Using the same procedure as in Example 1 (2), 4-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 4-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
Use -methoxy-3-phenethyloxynitrobenzene to obtain 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline as a brown oil.
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、３．
７７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３
Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４
４Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．２１−
７．３３（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.15 (2H, t, J = 7.33 Hz);
77 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 7.33
Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.30, 2.4).
4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.44 Hz),
6.72 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.21-
7.33 (5H, m)
【００８２】（３）３−（４−メトキシ−３−フェネチ
ルオキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、４−メト
キシ−３−フェネチルオキシアニリンを使用し、黄色固
体の標記化合物（収率８７．９％）を得る。(3) 3- (4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino) -2-cyclopenten-1-one Using the same procedure as in Example 1 (3), 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Alternatively, 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline is used to give the title compound as a yellow solid (87.9% yield).
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）、
３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、３．８４
（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ）、５．４１（１Ｈ，ｓ）、６．７０（２Ｈ，ｍ）、
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．２２−
７．３２（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.41 (2H, m), 2.69 (2H, m),
3.14 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.84
(3H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.32H
z), 5.41 (1H, s), 6.70 (2H, m),
6.82 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.22-
7.32 (5H, m)
【００８４】〈実施例１２〉 ３−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシアニリノ）
−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（表１の
化合物Ｎｏ．１２）の合成 実施例４と同様の手法を用い、３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシアニリンのかわりに、実施例１１
（２）で製造される４−メトキシ−３−フェネチルオキ
シアニリンを使用し、茶色固体の標記化合物（収率７
４．２％）を得る。Example 12 3- (4-methoxy-3-phenethyloxyanilino)
Synthesis of -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 12 in Table 1) Using the same procedure as in Example 4, substituting 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline for Example 11
Using 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline produced in (2), the title compound (yield 7) was obtained as a brown solid.
4.2%).
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６４（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、
２．５１（２Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３２Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，２．４４Ｈｚ）、６．６１−６．７７（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、
７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.64 (3H, s), 2.35 (2H, m),
2.51 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 7.
32 Hz), 3.87 (3H, s), 4.18 (1H,
t, J = 7.32 Hz), 6.67 (1H, d, J =
2.44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7)
9, 2.44 Hz), 6.61-6.77 (1H, br)
oad), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz),
7.23-7.33 (5H, m)
【００８６】〈実施例１３〉 ３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎ
ｏ．１３）の合成 （１）３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシニトロ
ベンゼン 実施例９（１）と同様の手法を用い、２−インダノール
のかわりに、シクロヘキサノールを使用し、黄色固体の
３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシニトロベンゼ
ン（収率４９．２％）を得る。Example 13 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (compound N of Table 1)
o. Synthesis of 13) (1) 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzene Using a method similar to that in Example 9 (1), cyclohexanol was used instead of 2-indanol, and 3-cyclohexyloxy- yellow solid was obtained. 4-methoxynitrobenzene (49.2% yield) is obtained.
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．３９−１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．５６−
１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．８３−１．８７（２Ｈ，
ｍ）、２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，２．４４Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.39-1.43 (3H, m), 1.56-
1.64 (3H, m), 1.83-1.87 (2H,
m), 2.04-2.07 (2H, m), 3.95 (3
H, s), 4.32 (1H, m), 6.91 (1H,
d, J = 8.79 Hz), 7.76 (1H, d, J =
2.44 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7)
9, 2.44 Hz)
【００８８】（２）３−シクロヘキシルオキシ−４−メ
トキシアニリン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、３
−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
を使用し、褐色油状の３−シクロヘキシルオキシ−４−
メトキシアニリンを得る。(2) 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyaniline Using the same procedure as in Example 1 (2), 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
Using 3-cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzene to obtain 3-cyclohexyloxy-4- brown oil;
Obtain methoxyaniline.
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．２５−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．５０−
１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０
１（２Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、
３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、６．２
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、６．
３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．７１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.25-1.37 (3H, m), 1.50-
1.58 (3H, m), 1.80 (2H, m), 2.0
1 (2H, m), 3.41 (2H, broad s),
3.77 (3H, s), 4.13 (1H, m), 6.2
4. (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz);
35 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.71 (1
H, d, J = 8.30 Hz)
【００９０】（３）３−（３−シクロヘキシルオキシ−
４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オ
ン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、３−シク
ロヘキシルオキシ−４−メトキシアニリンを使用し、黄
色固体の標記化合物（収率６５．１％）を得る。(3) 3- (3-cyclohexyloxy-
4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one Using a method similar to that in Example 1 (3), 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline. Use to give the title compound as a yellow solid (65.1% yield).
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．３１−１．３６（３Ｈ，ｍ）、１．５３−
１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０
０（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２
Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．１６（１Ｈ，
ｍ）、５．４４（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，
１．９６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈ
ｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.31-1.36 (3H, m), 1.53-
1.60 (3H, m), 1.80 (2H, m), 2.0
0 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.72 (2
H, m), 3.85 (3H, s), 4.16 (1H,
m), 5.44 (1H, s), 6.56 (1H, bro)
ads), 6.71 (1H, dd, J = 8.79,
1.96 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.96H)
z), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz)
【００９２】〈実施例１４〉 ３−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．１４）の合成 実施例４と同様の手法を用い、３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシアニリンのかわりに、実施例１３
（２）で製造される３−シクロヘキシルオキシ−４−メ
トキシアニリンを使用し、茶色固体の標記化合物（収率
８６．０％）を得る。Example 14 Synthesis of 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 14 in Table 1) As in Example 4. Example 13 was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline by the method of Example 13.
Using 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline produced in (2), the title compound (yield 86.0%) is obtained as a brown solid.
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．２６−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．５６−
１．６１（３Ｈ，ｍ）、１．６８（３Ｈ，ｓ）、１．８
２（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ）、
２．３８−２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，
ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、
６．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７１−６．７
３（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈ
ｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.26-1.37 (3H, m), 1.56-
1.61 (3H, m), 1.68 (3H, s), 1.8
2 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m),
2.38-2.41 (2H, m), 2.55 (2H,
m), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, m),
6.45 (1H, broads), 6.71-6.7
3 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.28H
z)
【００９４】〈実施例１５〉 ３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ
アニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化
合物Ｎｏ．１５）の合成 （１）３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ
ニトロベンゼン 実施例９（１）と同様の手法を用い、２−インダノール
のかわりに、シクロプロピルカルビノールを使用し、淡
黄色固体の３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メト
キシニトロベンゼン（収率８９．０％）を得る。Example 15 Synthesis of 3- (3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 15 in Table 1) (1) 3-Cyclopropyl Methyloxy-4-methoxynitrobenzene Using the same procedure as in Example 9 (1), cyclopropylcarbinol was used instead of 2-indanol to obtain 3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxynitrobenzene as a pale yellow solid. (89.0% yield).
【００９５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．７０（２Ｈ，ｍ）、
１．３６（１Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３３Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、、６．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，２．４４Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.40 (2H, m), 0.70 (2H, m),
1.36 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.
33 Hz), 3.98 (3H, s), 6.91 (1
H, d, J = 8.79 Hz), 7.73 (1H, d, J)
= 2.44 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.7)
9, 2.44 Hz)
【００９６】（２）３−シクロプロピルメチルオキシ−
４−メトキシアニリン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、３
−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシニトロベ
ンゼンを使用し、３−シクロプロピルメチルオキシ−４
−メトキシアニリンを得る。(2) 3-cyclopropylmethyloxy-
4-methoxyaniline Using the same procedure as in Example 1 (2), 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxynitrobenzene using 3-cyclopropylmethyloxy-4
Obtaining methoxyaniline.
【００９７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．３２（２Ｈ，ｍ）、０．６２（２Ｈ，ｍ）、
１．３０（１Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３３Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
０，２．４４Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４
４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.32 (2H, m), 0.62 (2H, m),
1.30 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.
33 Hz), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H,
broad s), 6.25 (1H, dd, J = 8.3).
0, 2.44 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.4)
4Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.30Hz)
【００９８】（３）３−（３−シクロプロピルメチルオ
キシ−４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−
１−オン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、３−シク
ロプロピルメチルオキシ−４−メトキシアニリンを使用
し、淡黄色固体の標記化合物（収率８１．１％）を得
る。(3) 3- (3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopentene-
1-one Using a method similar to that of Example 1 (3), and using 3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound as a pale yellow solid (81.1% yield).
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．３５（２Ｈ，ｍ）、０．６５（２Ｈ，ｍ）、
１．３２（１Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７
３（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈ
ｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｓ）、
６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈ
ｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．
７６−６．８８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.35 (2H, m), 0.65 (2H, m),
1.32 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.7
3 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.84H
z), 3.87 (3H, s), 5.44 (1H, s),
6.70 (1H, dd, J = 8.30, 2.44H
z), 6.74 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.
76-6.88 (1H, broads), 6.83
(1H, d, J = 8.30Hz)
【０１００】〈実施例１６〉 ３−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ
アニリノ）−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オ
ン（表１の化合物Ｎｏ．１６）の合成 実施例４と同様の手法を用い、３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシアニリンのかわりに、実施例１５
（２）で製造される３−シクロプロピルメチルオキシ−
４−メトキシアニリンを使用し、黒色固体の標記化合物
（収率９４．４％）を得る。Example 16 Synthesis of 3- (3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 16 in Table 1) Example 4 Using the same method as in Example 15, instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline,
3-cyclopropylmethyloxy- produced in (2)
Use 4-methoxyaniline to give the title compound as a black solid (94.4% yield).
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．３５−０．３８（２Ｈ，ｍ）、０．６４−
０．６９（２Ｈ，ｍ）、１．３４（１Ｈ，ｍ）、１．６
７（３Ｈ，ｓ）、２．３８−２．４０（２Ｈ，ｍ）、
２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３２Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４
Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４
４Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.35-0.38 (2H, m), 0.64-
0.69 (2H, m), 1.34 (1H, m), 1.6
7 (3H, s), 2.38-2.40 (2H, m),
2.55 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.
32 Hz), 3.89 (3H, s), 6.43 (1H,
broads), 6.69 (1H, d, J = 2.44).
Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.30, 2.4)
4Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30Hz)
【０１０２】〈実施例１７〉 ３−（３−ブトキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シ
クロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．１７）の
合成 （１）３−ブトキシ−４−メトキシニトロベンゼン 実施例１（１）と同様の手法を用い、ブロモシクロペン
タンのかわりに、ヨウ化ブチルを用い、黄色固体の３−
ブトキシ−４−メトキシニトロベンゼン（収率１００
％）を得る。Example 17 Synthesis of 3- (3-butoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 17 in Table 1) (1) 3-Butoxy-4-methoxy Nitrobenzene Using the same method as in Example 1 (1), butyl iodide was used instead of bromocyclopentane, and 3-nitro yellow solid was used.
Butoxy-4-methoxynitrobenzene (yield 100
%).
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．
５２（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９７
（３Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈ
ｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．
７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．９３Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.00 (3H, t, J = 7.33 Hz);
52 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.97
(3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.83H
z), 6.90 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.
74 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.90 (1
(H, dd, J = 8.79, 2.93 Hz)
【０１０４】（２）３−ブトキシ−４−メトキシアニリ
ン 実施例１（２）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンのかわりに、３
−ブトキシ−４−メトキシニトロベンゼンを使用し、３
−ブトキシ−４−メトキシアニリンを得る。(2) 3-Butoxy-4-methoxyaniline Using the same procedure as in Example 1 (2), 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
Using butoxy-4-methoxynitrobenzene, 3
-Butoxy-4-methoxyaniline is obtained.
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．
４８（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、３．４５
（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、６．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、６．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.96 (3H, t, J = 7.32 Hz);
48 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.45
(2H, broad s), 3.77 (3H, s),
3.94 (2H, t, J = 6.84 Hz), 6.20
(1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.3
0 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.44 Hz)
d, J = 8.30 Hz)
【０１０６】（３）３−（３−ブトキシ−４−メトキシ
アニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン 実施例１（３）と同様の手法を用い、３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリンのかわりに、３−ブト
キシ−４−メトキシアニリンを使用し、淡黄色固体の標
記化合物（収率８１．６％）を得る。(3) 3- (3-Butoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one Using the same procedure as in Example 1 (3), 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline was prepared. Instead, use 3-butoxy-4-methoxyaniline to give the title compound as a pale yellow solid (81.6% yield).
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．
４９（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４５−
２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．７１−２．７４（２Ｈ，
ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、５．
４６（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，２．４４Ｈｚ）、６．７２−６．８０（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、
６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.98 (3H, t, J = 7.33 Hz);
49 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.45-
2.47 (2H, m), 2.71-2.74 (2H,
m), 3.97 (2H, t, J = 6.83 Hz);
46 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.7)
9, 2.44 Hz), 6.72-6.80 (1H, br)
oad), 6.74 (1H, d, J = 2.44 Hz),
6.83 (1H, d, J = 8.79 Hz)
【０１０８】〈実施例１８〉 ３−（３−ブトキシ−４−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎ
ｏ．１８）の合成 実施例４と同様の手法を用い、３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシアニリンのかわりに、実施例１７
（２）で製造される３−ブトキシ−４−メトキシアニリ
ンを使用し、茶色固体の標記化合物（収率６６．２％）
を得る。Example 18 3- (3-butoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (compound N of Table 1)
o. Synthesis of 18) Using the same procedure as in Example 4, Example 17 was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline.
Using 3-butoxy-4-methoxyaniline produced in (2), the title compound is a brown solid (yield: 66.2%).
Get.
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．
５０（２Ｈ，ｍ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、１．８４
（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．
５５−２．５６（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、
４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、６．５１
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
０，２．４４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.98 (3H, t, J = 7.33 Hz);
50 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.84
(2H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.
55-2.56 (2H, m), 3.87 (3H, s),
4.00 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.51
(1H, broad s), 6.70 (1H, d, J =
2.44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.3)
0, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.3)
0Hz)
【０１１０】〈実施例１９〉 ３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシア
ニリノ］−２−シクロヘキセン−１−オン（表１の化合
物Ｎｏ．１９）の合成 （１）３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリノ）
−２−シクロヘキセン−１−オン ３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン１．００ｇ
（７．１９ミリモル）、１，３−シクロヘキサンジオン
０．８３ｇ（７．１９ミリモル）およびパラトルエンス
ルホン酸５０ｍｇをベンゼン２０ｍｌ中で４．５時間還
流する。反応液を室温で一晩放置し、析出した褐色固体
を吸引濾取する。結晶をベンゼンで洗浄した後、減圧下
乾燥を行い、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシアニ
リノ）−２−シクロヘキセン−１−オン１．６８ｇ（収
率１００％）を得る。Example 19 Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 19 in Table 1) (1) 3 -(3-hydroxy-4-methoxyanilino)
-2-cyclohexen-1-one 3-hydroxy-4-methoxyaniline 1.00 g
(7.19 mmol), 0.83 g (7.19 mmol) of 1,3-cyclohexanedione and 50 mg of paratoluenesulfonic acid are refluxed in 20 ml of benzene for 4.5 hours. The reaction solution is left at room temperature overnight, and the precipitated brown solid is collected by suction filtration. The crystals are washed with benzene and then dried under reduced pressure to obtain 1.68 g of 3- (3-hydroxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one (yield: 100%).
【０１１１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３５Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５
Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、５．４７（１Ｈ，
ｓ）、５．６５−５．９０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、６．
６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.04 (2H, m), 2.36 (2H, t, J
= 6.35 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.35)
Hz), 3.89 (3H, s), 5.47 (1H,
5. s) 5.65-5.90 (2H, broad);
67 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz),
6.75 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.79
(1H, d, J = 8.30Hz)
【０１１２】（２）３−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシアニリノ］−２−シクロヘキセン−
１−オン 実施例９（１）と同様の手法を用い、２−メトキシ−４
−ニトロフェノールのかわりに、３−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシアニリノ）−２−シクロヘキセン−１−
オンを使用し、褐色固体の標記化合物（収率５４．４
％）を得る。(2) 3- [3- (2-Indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexene-
1-one Using a method similar to that in Example 9 (1), 2-methoxy-4
-Instead of nitrophenol, 3- (3-hydroxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexene-1-
Using the title compound as a brown solid (54.4 yield).
%).
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．３７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３５Ｈｚ）、３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
６１，３．９１Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６．６１，６．３５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
５．１４（１Ｈ，ｍ）、５．４４（１Ｈ，ｓ）、５．９
１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、６．７４−６．７６（２
Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８４（１Ｈ，ｍ）、７．１６
−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，
ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.02-2.08 (2H, m), 2.37 (2
H, t, J = 6.35 Hz), 2.48 (2H, t, J)
= 6.35 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.
61, 3.91 Hz), 3.36 (2H, dd, J = 1)
6.61, 6.35 Hz), 3.80 (3H, s),
5.14 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5.9
1 (1H, broads), 6.74-6.76 (2
H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.16
−7.19 (2H, m), 7.22 to 7.25 (2H,
m)
【０１１４】〈実施例２０〉 ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシアニリノ）−
２−シクロヘキセン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．２
０）の合成 実施例１９（２）と同様の手法を用い、２−インダノー
ルのかわりに、ベンジルアルコールを使用し、褐色固体
の標記化合物（収率６８．０％）を得る。Example 20 3- (3-benzyloxy-4-methoxyanilino)-
2-cyclohexen-1-one (Compound No. 2 in Table 1)
Synthesis of 0) Using the same method as in Example 19 (2), benzyl alcohol was used instead of 2-indanol to obtain the title compound as a brown solid (yield: 68.0%).
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ２．０１（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、２．
３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、２．４２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、
５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｓ）、５．８
７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，２．４４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
９Ｈｚ）、７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.01 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.
34 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.42 (2
H, t, J = 6.35 Hz), 3.88 (3H, s),
5.11 (2H, s), 5.39 (1H, s), 5.8
7 (1H, broads), 6.70 (1H, d, J
= 2.44 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.7).
9, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7)
9Hz), 7.29-7.43 (5H, m)
【０１１６】〈実施例２１〉 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−オ
ン（表１の化合物Ｎｏ．２１）の合成 実施例１（２）で製造される３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシアニリン０．６０ｇ（２．８９ミリモ
ル）、２，４−ジオキソピペリジン０．３３ｇ（２．８
９ミリモル）をベンゼン１５ｍｌ、アセトニトリル４ｍ
ｌ、メタノール１ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温にて２
４時間撹拌する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣にエ
ーテルを加え、結晶化を行い、析出する褐色結晶を濾取
し、減圧下乾燥し、標記化合物０．８８ｇ（収率１００
％）を得る。Example 21 Synthesis of 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound No. 21 in Table 1) Example 0.60 g (2.89 mmol) of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline and 0.33 g (2.8) of 2,4-dioxopiperidine produced in 1 (2).
9 mmol) in 15 ml of benzene, 4 m of acetonitrile
l, dissolved in a mixed solvent of methanol (1 ml),
Stir for 4 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ether was added to the residue for crystallization, and the precipitated brown crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 0.88 g of the title compound (yield 100
%).
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５８−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７８−
１．９３（６Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８４Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８４，
６．８４，２．４４Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、
４．７２（１Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、５．３
４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）、５．８３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９
５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.58-1.62 (2H, m), 1.78-
1.93 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.
84 Hz), 3.44 (2H, ddd, J = 6.84,
6.84, 2.44 Hz), 3.83 (3H, s),
4.72 (1H, m), 5.12 (1H, s), 5.3
4 (1H, broad), 5.83 (1H, broad)
s), 6.69 (1H, dd, J = 8.30, 1.9)
5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.95 Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz)
【０１１８】〈実施例２２〉 １−ベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシアニリノ）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−２−オン（表１の化合物Ｎｏ．２２）の合成 実施例１（２）で製造される３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシアニリン０．５０ｇ（２．４１ミリモ
ル）、１−ベンジル−２，４−ジオキソピペリジン０．
４９ｇ（２．４１ミリモル）をベンゼン２０ｍｌに溶解
し、室温で２０時間撹拌する。反応後、析出する結晶を
濾取し、ベンゼンで洗浄した後、減圧下乾燥し、淡桃色
固体の標記化合物０．７６ｇ（収率８０．６％）を得
る。Example 22 1-benzyl-4- (3-cyclopentyloxy-4-
Synthesis of (methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound No. 22 in Table 1) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyaniline 0 produced in Example 1 (2) .50 g (2.41 mmol), 1-benzyl-2,4-dioxopiperidine.
49 g (2.41 mmol) are dissolved in 20 ml of benzene and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with benzene, and dried under reduced pressure to give the title compound as a pale pink solid (0.76 g, yield 80.6%).
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−
１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８４Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈ
ｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、
４．７４（１Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｓ）、５．４
０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．６７−６．７１（２
Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、
７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.55-1.63 (2H, m), 1.81-
1.96 (6H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.
84Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.84H)
z), 3.84 (3H, s), 4.63 (2H, s),
4.74 (1H, m), 5.25 (1H, s), 5.4
0 (1H, broads), 6.67-6.71 (2
H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz),
7.28-7.37 (5H, m)
【０１２０】〈実施例２３〉 ４−［３−［３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−４−メト
キシアニリノ］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−２−オン（表１の化合物Ｎｏ．２３）の合成 実施例２１と同様の手法を用い、３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシアニリンのかわりに、実施例８
（２）で製造される３−［３−［rel（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキ
シ］−４−メトキシアニリンを使用し、淡褐色固体の標
記化合物（収率７４．３％）を得る。Example 23 4- [3- [3- [rel (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -1, Synthesis of 2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound No. 23 in Table 1) Using the same procedure as in Example 21, replacing Example 3 with 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, Example 8
3- [3- [rel (1R, 2R, 4) produced in (2)
Use S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline to give the title compound as a light brown solid (74.3% yield).
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．１２−１．２２（３Ｈ，ｍ）、１．４９−
１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ，
ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５３（３
Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８３
（３Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．０５（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、５．５
２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
０，２．４４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.12 to 1.22 (3H, m), 1.49-
1.62 (3H, m), 1.73-1.78 (2H,
m), 2.33 (1H, m), 2.49-2.53 (3
H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.83
(3H, s), 4.15 (1H, m), 5.05 (1
H, broad s), 5.12 (1H, s), 5.5
2 (1H, broad s), 6.65 (1H, d, J
= 2.44 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.3).
0, 2.44 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3)
0Hz)
【０１２２】〈実施例２４〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−ジメチルアミノメチル−２−シクロペンテン
−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．２４）の合成 ジメチルアミン塩酸塩０．１６ｇ（１．９１ミリモル）
およびホルムアルデヒド３５％水溶液０．１８ｇ（２．
０９ミリモル）をベンゼン２ｍｌに溶解し、この溶液に
実施例１で得られる３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オ
ン０．５０ｇ（１．７４ミリモル）をベンゼン−メタノ
ール（１：２）溶液１５ｍｌに溶解し、室温にて注意深
く滴下する。室温で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除
去し、淡黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製する。真空下にて溶媒を
除去、乾燥し無色固体の標記化合物０．５５ｇ（収率９
２．２％）を得る。Example 24 Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-dimethylaminomethyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 24 in Table 1) Dimethylamine hydrochloride 0.16 g (1.91 mmol) of salt
And 0.18 g of a 35% aqueous formaldehyde solution (2.
09 mmol) in 2 ml of benzene, and the solution of 3- (3-cyclopentyloxy-
0.50 g (1.74 mmol) of 4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one is dissolved in 15 ml of a benzene-methanol (1: 2) solution and carefully added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the solvent is removed under reduced pressure to give a pale yellow solid residue. The residue is purified by flash chromatography. The solvent was removed under vacuum and dried to give 0.55 g of the title compound as a colorless solid (yield 9).
2.2%).
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８２−
１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．９６−１．９９（２Ｈ，
ｍ）、２．４１−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．６８−
２．７２（８Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．８
４（３Ｈ，ｓ）、４．７５−４．７８（１Ｈ，ｍ）、
６．８１（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.60-1.63 (2H, m), 1.82-
1.89 (4H, m), 1.96-1.99 (2H,
m), 2.41-2.44 (2H, m), 2.68-
2.72 (8H, m), 3.77 (2H, s), 3.8
4 (3H, s), 4.75-4.78 (1H, m),
6.81 (2H, s), 6.94 (1H, s)
【０１２４】〈実施例２５〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−（４−モルフォリノメチル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．２５）の合成 実施例２４と同様の手法を用い、ジメチルアミン塩酸塩
のかわりに、モルフォリンを使用し、無色固体の標記化
合物（収率２９．２％）を得る。Example 25 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2- (4-morpholinomethyl) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 25 in Table 1) Synthesis Using a method similar to that in Example 24, and using morpholine instead of dimethylamine hydrochloride, the title compound (yield: 29.2%) is obtained as a colorless solid.
【０１２５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６４−１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．４０−
２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．５１（４Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、２．６７（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、
３．７５（４Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、３．８５（３Ｈ，
ｓ）、４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．６１−
６．６３（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７９Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.64-1.95 (8H, m), 2.40-
2.43 (2H, m), 2.51 (4H, broad)
s), 2.67 (2H, m), 3.37 (2H, s),
3.75 (4H, broads), 3.85 (3H,
s), 4.74-4.76 (1H, m), 6.61-
6.63 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.
79Hz), 9.66 (1H, broads)
【０１２６】〈実施例２６〉 ３−（Ｎ−メチル−３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．２６）の合成 実施例１で得られる３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オ
ン０．１０ｇ（０．３５ミリモル）、水素化ナトリウム
（６０％）０．０２ｇおよびヨウ化メチル０．０６ｇ
（０．４２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４ｍｌに溶解し室温で一晩撹拌する。反応溶液に水を加
え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得
る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2；２％メタノール／塩化メチレンで溶出）により
精製し、無色固体の標記化合物０．１０ｇ（収率９３．
４％）を得る。Example 26 Synthesis of 3- (N-methyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 26 in Table 1) Obtained in Example 1. 3- (3-cyclopentyloxy-
0.10 g (0.35 mmol) of 4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one, 0.02 g of sodium hydride (60%) and 0.06 g of methyl iodide
(0.42 mmol) is dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature overnight. Water is added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain a crude product. This crude product was purified by flash chromatography (S
iO 2 ; eluted with 2% methanol / methylene chloride) to give 0.10 g of the title compound as a colorless solid (yield 93.
4%).
【０１２７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８０−
１．９７（６Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．３
０（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．７２−
４．７６（１Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、６．
７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．９５Ｈｚ）、
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.61-1.64 (2H, m), 1.80-
1.97 (6H, m), 2.40 (4H, m), 3.3
0 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.72-
4.76 (1H, m), 5.11 (1H, broad)
s), 6.70 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.
73 (1H, dd, J = 8.31, 1.95 Hz),
6.86 (1H, d, J = 8.31 Hz)
【０１２８】〈実施例２７〉 ３−（Ｎ−メチル−３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシアニリノ）−２−シクロヘキセン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．２７）の合成 実施例２６と同様の手法を用い、３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シクロペン
テン−１−オンのかわりに、実施例２で得られる３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ）
−２−シクロヘキセン−１−オンを使用し、褐色固体の
標記化合物（収率５３．６％）を得る。Example 27 Synthesis of 3- (N-methyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 27 in Table 1) Same as in Example 26 Using the method of Example 2 instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one
(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)
Use -2-cyclohexen-1-one to give the title compound as a brown solid (53.6% yield).
【０１２９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−
１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３５Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈ
ｚ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、
４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，
ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、
６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.61-1.64 (2H, m), 1.81-
1.95 (8H, m), 2.21 (2H, t, J = 6.
35Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.34H)
z), 3.20 (3H, s), 3.86 (3H, s),
4.72-4.75 (1H, m), 5.30 (1H,
s), 6.61 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.
66 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz),
6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz)
【０１３０】〈実施例２８〉 ３−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）−３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテ
ン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．２８）の合成 実施例２６と同様の手法を用い、ヨウ化メチルのかわり
に、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使用し、褐色固
体の標記化合物（収率６６．７％）を得る。Example 28 Synthesis of 3- [N- (4-pyridylmethyl) -3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 28 in Table 1) Using a method similar to that in Example 26, and using 4-chloromethylpyridine hydrochloride instead of methyl iodide, the title compound (yield: 66.7%) is obtained as a brown solid.
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．７１（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８２（６
Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．５
２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、
４．６３−４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，
ｓ）、５．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、６．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、８．
５８（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.71 (2H, m), 1.75-1.82 (6
H, m), 2.42 (2H, broad s), 2.5
2 (2H, broad s), 3.84 (3H, s),
4.63-4.64 (1H, m), 4.77 (2H,
s), 5.19 (1H, broad s), 6.59
(1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, d
d, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.81 (1H,
d, J = 8.79 Hz), 7.17 (2H, m), 8.
58 (2H, m)
【０１３２】〈実施例２９〉 ３−（Ｎ−アセチル−３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン
（表１の化合物Ｎｏ．２９）の合成 実施例２６と同様の手法を用い、ヨウ化メチルのかわり
に、アセチルクロライドを使用し、無色固体の標記化合
物（収率７７．６％）を得る。Example 29 3- (N-acetyl-3-cyclopentyloxy-4-
Synthesis of methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 29 in Table 1) Using a method similar to that in Example 26, using acetyl chloride instead of methyl iodide, and giving a colorless solid. The compound (77.6% yield) is obtained.
【０１３３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５９−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．８５−
１．９５（６Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、２．３
８−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９７−２．９９（２
Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，
ｍ）、５．６９（１Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４４Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
０，２．４４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
０Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.59-1.63 (2H, m), 1.85-
1.95 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.3
8-2.40 (2H, m), 2.97-2.99 (2
H, m), 3.89 (3H, s), 3.74 (1H,
m), 5.69 (1H, s), 6.70 (1H, d, J
= 2.44 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.3).
0, 2.44 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3)
0Hz)
【０１３４】〈実施例３０〉 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン
（表１の化合物Ｎｏ．３０）の合成 実施例２６と同様の手法を用い、ヨウ化メチルのかわり
に、臭化ベンジルを使用し、褐色オイルの標記化合物
（収率８７．９％）を得る。Example 30 3- (N-benzyl-3-cyclopentyloxy-4-
Synthesis of methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 30 in Table 1) Using the same procedure as in Example 26, using benzyl bromide instead of methyl iodide, The title compound (87.9% yield) is obtained.
【０１３５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．５６−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．７３−
１．７９（６Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、
４．７６（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．
６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．１９−
７．３２（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.56-1.59 (2H, m), 1.73-
1.79 (6H, m), 2.40 (4H, broad)
s), 3.83 (3H, s), 4.58 (1H, m),
4.76 (2H, s), 5.27 (1H, broad)
s), 6.53 (1H, d, J = 2.44 Hz);
67 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz),
6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.19-
7.32 (5H, m)
【０１３６】〈実施例３１〉 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−２−エチル−２−シクロペンテン−１−オン（表
１の化合物Ｎｏ．３１）の合成 実施例１と同様の手法を用い、１，３−シクロペンタン
ジオンのかわりに、２−エチル−１，３−シクロペンタ
ンジオンを使用し、褐色固体の標記化合物（収率９４．
１％）を得る。Example 31 Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-ethyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 31 in Table 1) Same as in Example 1. Using 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound as a brown solid (yield 94.
1%).
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．
６１−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９６（６
Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、
２．３６−２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．
７４−４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ ｓ）、６．６９−６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.05 (3H, t, J = 7.33 Hz);
61-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (6
H, m), 2.22 (2H, q, J = 7.33 Hz),
2.36-2.39 (2H, m), 2.55 (2H,
3. t (J = 4.88 Hz), 3.86 (3H, s),
74-4.77 (1H, m), 6.48 (1H, bro)
ads s), 6.69-6.71 (2H, m), 6.8
3 (1H, d, J = 8.79 Hz)
【０１３８】〈実施例３２〉 ２−エチル−３−［３−（２−インダニルオキシ）−４
−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン
（表１の化合物Ｎｏ．３２）の合成 実施例９と同様の手法を用い、１，３−シクロペンタン
ジオンのかわりに、２−エチル−１，３−シクロペンタ
ンジオンを使用し、褐色固体の標記化合物（収率９１．
５％）を得る。Example 32 2-ethyl-3- [3- (2-indanyloxy) -4
Synthesis of -methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 32 in Table 1) Using the same procedure as in Example 9, 2-ethyl-1 was used instead of 1,3-cyclopentanedione. The title compound was obtained as a brown solid (yield 91.3-cyclopentanedione).
5%).
【０１３９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、２．
２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、２．３８−２．
４１（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．５８（２Ｈ，ｍ）、
３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９０Ｈ
ｚ）、３．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３
４Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．１６−５．２０
（１Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、
６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ）、６．８４−６．８７
（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.06 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.
22 (2H, q, J = 7.32 Hz), 2.38-2.
41 (2H, m), 2.57-2.58 (2H, m),
3.25 (2H, dd, J = 16.60, 3.90H
z), 3.39 (2H, dd, J = 16.60, 6.3)
4Hz), 3.83 (3H, s), 5.16-5.20
(1H, m), 6.44 (1H, broad s),
6.74-6.77 (2H, m), 6.84-6.87
(1H, m), 7.18-7.25 (4H, m)
【０１４０】〈実施例３３〉 ２−ベンジル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン
（表１の化合物Ｎｏ．３３）の合成 実施例１と同様の手法を用い、１，３−シクロペンタン
ジオンのかわりに、２−ベンジル−１，３−シクロペン
タンジオンを使用し、褐色固体の標記化合物（収率９
６．５％）を得る。Example 33 2-Benzyl-3- (3-cyclopentyloxy-4-
Synthesis of methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 33 in Table 1) Using the same procedure as in Example 1, 2-benzyl-1,3-cyclopentanedione was used instead of 1,3-cyclopentanedione. Using 3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a brown solid (yield 9
6.5%).
【０１４１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １．６２−１．９１（８Ｈ，ｍ）、２．４４−
２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．５９（２Ｈ，
ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、
４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，
ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．
４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ）、
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．２２−
７．３３（５Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 1.62-1.91 (8H, m), 2.44-
2.47 (2H, m), 2.57-2.59 (2H,
m), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s),
4.64-4.66 (1H, m), 6.32 (1H,
s), 6.40 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.
46 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.22-
7.33 (5H, m)
【０１４２】[0142]
【表１】 [Table 1]
【０１４３】[0143]
【表２】 [Table 2]
【０１４４】[0144]
【表３】 [Table 3]
【０１４５】〈実施例３４〉 錠剤の製造 ３０ｇの３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シアニリノ）−２−シクロペンテン−１−オン（表１の
化合物Ｎｏ．１）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプ
ン６３ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース４０
ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法
で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むように調
製した。Example 34 Preparation of Tablet 30 g of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 1 in Table 1), 253 g of lactose, corn starch 63 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 40
g and 4 g of calcium stearate were mixed and compressed by a conventional method to prepare each tablet containing 10 mg of the compound.
【０１４６】〈実施例３５〉 カプセル剤の製造 ３０ｇの３−［３−（ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イルオキシ）−４−メトキシアニリノ］−
２−シクロペンテン−１−オン（表１の化合物Ｎｏ．
８）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ス
テアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法で
ゼラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物１
０ｍｇを含むように調製した。Example 35 Production of Capsules 30 g of 3- [3- (exo-bicyclo [2.2.1]]
Hepta-2-yloxy) -4-methoxyanilino]-
2-cyclopenten-1-one (Compound No.
8), lactose (260 g), corn starch (66 g), calcium stearate (4 g) were mixed, and the mixture was filled into gelatin capsules in a usual manner.
It was prepared to contain 0 mg.
【０１４７】〈実施例３６〉 吸入剤の製造 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリ
ノ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−オ
ン（表１の化合物Ｎｏ．２１）をよく粉砕し、粒子径を
１〜５μｍとしたもの０．１５ｇと乳糖（３２５メッシ
ュ、ディー．エム．ブイ．社製）６０ｇを混和する。通
常の方法でカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物
５０μｇを含むように調製した。吸入は粉末吸入容器に
カプセルを装填して行う。Example 36 Production of Inhalant 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound No. 21 in Table 1) Is pulverized, and 0.15 g of a particle having a particle size of 1 to 5 μm and 60 g of lactose (325 mesh, manufactured by DM BU) are mixed. Capsules were filled in the usual way and prepared so that each capsule contained 50 μg of the compound. Inhalation is performed by loading a capsule into a powder inhalation container.
【０１４８】〈試験例１〉 フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）の分離およびＰＤ
Ｅ阻害活性の測定 本発明の化合物のＰＤＥ阻害活性および選択性を調べる
ために、Ｉ型、III型、IV型およびＶ型の、４種類のＰ
ＤＥアイソザイムを準備した［ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２，１９−２７（１９９
２）］。Ｉ型ＰＤＥはシグマ社より購入したものを用い
た。また、III型、IV型およびＶ型のＰＤＥアイソザイ
ムはラットより採取した血小板（III型およびＶ型）ま
たは好中球（IV型）から部分精製した。各酵素源を２０
ｍＭビストリス、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
２ｍＭ、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルフォニルフルオ
ライド）０．１ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍ
Ｍ、ペプスタチン０．００１ｍＭ、ロイペプチン０．０
１ｍＭを含む緩衝液（ｐＨ６．５）中でホモジナイズ
し、３００００ｇで３０分間遠心して得られた遠心上清
をイオン交換樹脂（Ｑセファロースファーストフロー、
ファルマシア社製）を充填したカラムにかけ、０〜１Ｍ
の酢酸ナトリウムで溶離した。部分精製したアイソザイ
ムは各々既知の選択的阻害剤の効果を調べることによっ
て同定した。<Test Example 1> Separation of phosphodiesterase (PDE) and PD
Measurement of E Inhibitory Activity In order to examine the PDE inhibitory activity and selectivity of the compounds of the present invention, four types of P type, type I, type III, type IV and type V, were tested.
DE isozyme was prepared [TrendsPharm
acol. Sci. , 12, 19-27 (199
2)]. The type I PDE used was purchased from Sigma. PDE isozymes of type III, type IV and type V were partially purified from platelets (types III and V) or neutrophils (type IV) collected from rats. 20 for each enzyme source
mM bistris, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)
2 mM, PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride) 0.1 mM, 2-mercaptoethanol 5 m
M, pepstatin 0.001 mM, leupeptin 0.0
The mixture was homogenized in a buffer solution (pH 6.5) containing 1 mM, and centrifuged at 30,000 g for 30 minutes.
Pharmacia Co., Ltd.) and 0-1M
With sodium acetate. Partially purified isozymes were identified by examining the effect of each known selective inhibitor.
【０１４９】被検物質はＤＭＳＯ中に溶解し、５ｍＭの
塩化マグネシウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液中に
添加した。この反応液に上記のＰＤＥアイソザイムおよ
び3Ｈ−ｃＡＭＰ（III型、IV型ＰＤＥのとき）または3
Ｈ−ｃＧＭＰ（Ｉ型、Ｖ型ＰＤＥのとき）を基質として
加え、３０度で３０分間反応させた。反応は１００度の
沸騰液中に５分間つけることによって停止した。ＰＤＥ
によって生成したヌクレオチドは５’−ヌクレオチダー
ゼで3Ｈ−アデノシンまたは3Ｈ−グアノシンに分解し、
未反応の基質と反応生成物はイオン交換樹脂（ＱＡＥセ
ファデックス、ファルマシア社製）を充填したカラムを
通して分離した。溶出した3Ｈ−ヌクレオシドの放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各被
検物質の阻害活性はＩＣ50値で表し、IV型に対する阻害
活性を表２に示した。また、各被検物質のＩ型、III
型、Ｖ型に対する阻害活性はIV型に対する阻害活性の１
０分の１以下であった。The test substance was dissolved in DMSO and added to 50 mM Tris-HCl buffer containing 5 mM magnesium chloride. The above PDE isozyme and 3 H-cAMP (for type III and type IV PDE) or 3
H-cGMP (in the case of type I and type V PDEs) was added as a substrate and reacted at 30 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by soaking in a 100 degree boiling solution for 5 minutes. PDE
Nucleotides produced by the decomposed 3 H- adenosine or 3 H- guanosine 5'-nucleotidase,
The unreacted substrate and the reaction product were separated through a column packed with an ion exchange resin (QAE Sephadex, manufactured by Pharmacia). The radioactivity of the eluted 3 H-nucleoside was measured with a liquid scintillation counter. The inhibitory activity of each test substance was represented by an IC 50 value, and the inhibitory activity on type IV is shown in Table 2. In addition, type I and III of each test substance
The inhibitory activity against type IV and type V is one of the inhibitory activities against type IV
It was less than 1/0.
【０１５０】[0150]
【表４】 [Table 4]
【０１５１】[0151]
【表５】 [Table 5]
【０１５２】〈試験例２〉 ラット好中球の活性化抑制作用 炎症性白血球である好中球の活性化抑制作用を調べるた
めにスーパーオキサイドアニオンの放出量を測定した。
エーテル麻酔下のウィスター系ラットから採血し、得ら
れた血液を血球分離液（ポリモルフォプレップ１．１１
３、ナイコメッドファーム社製）に重層して好中球を遠
心分離した。好中球はハンクス液中で０．５×１０4ｃ
ｅｌｌｓ／ｍｌに調整し、この細胞浮遊液２ｍｌにルシ
ゲニン０．１ｍＭおよびＤＭＳＯに溶解した被検物質を
添加した。カルシウムイオノフォアーＡ２３１８７
０．３μＭの刺激によって発生する化学発光をケモルミ
ネッセンスリーダーで測定し、スーパーオキサイドアニ
オン放出量を算出し、スーパーオキサイドアニオン放出
抑制作用に対する本発明の化合物の効果をＩＣ50値で表
し、表３に示す。Test Example 2 Activation of Rat Neutrophils The amount of superoxide anion released was measured in order to examine the activity of inhibiting neutrophils, which are inflammatory leukocytes.
Blood was collected from Wistar rats under ether anesthesia, and the obtained blood was subjected to a blood cell separation solution (Polymorphoprep 1.11).
3, Nycomed Farm) and neutrophils were centrifuged. Neutrophils are 0.5 × 10 4 c in Hanks' solution
ells / ml, and lucigenin 0.1 mM and a test substance dissolved in DMSO were added to 2 ml of the cell suspension. Calcium ionophore A23187
The chemiluminescence generated by stimulation of 0.3μM measured by chemo-luminescence reader calculates the superoxide anion release amount represents the effect of the compounds of the present invention on superoxide anion release-inhibiting activity with an IC 50 value, Table 3 Show.
【０１５３】[0153]
【表６】 [Table 6]
【０１５４】〈試験例３〉 抗原誘発気道収縮抑制作用（抗喘息作用） ハートレイ系雄性モルモットに卵白アルブミン（ＯＡ）
を３５ｍｇ筋肉内投与して感作し、４日後に同様に追加
感作を行った。初回感作から２５〜２９日後、ペントバ
ルビタール麻酔したモルモットに気管カニューレを挿入
して人工呼吸を施した。Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌ
ｅｒ法により気道抵抗をモニターし、ＯＡ０．２ｍｇ／
ｋｇ静脈内投与で惹起される気道抵抗の増加を調べた。
被検物質はポリエチレングリコール４００に溶解して抗
原投与の１０分前に静脈内投与した。本発明の化合物の
効果をＥＤ50値で表し、表４に示す。<Test Example 3> Antigen-induced airway contraction inhibitory action (anti-asthmatic action) Ovalbumin (OA) was added to male Hartley guinea pigs.
Was intramuscularly administered, and booster sensitization was performed 4 days later. Twenty-five to twenty-nine days after the first sensitization, tracheal cannulas were inserted into pentobarbital-anesthetized guinea pigs, and artificial respiration was performed. Konzet-Roessl
The airway resistance was monitored by the er method, and OA 0.2 mg /
The increase in airway resistance induced by intravenous kg administration was examined.
The test substance was dissolved in polyethylene glycol 400 and administered intravenously 10 minutes before the antigen administration. Represents the effect of a compound of the present invention in ED 50 values, are shown in Table 4.
【０１５５】[0155]
【表７】 [Table 7]
【０１５６】〈試験例４〉 急性毒性 本発明の化合物のＮｏ．１〜Ｎｏ．３３を０．５％カル
ボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩
水に懸濁して腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０
ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた化合物はなか
った。<Test Example 4> Acute toxicity 1 to No. 33 was suspended in physiological saline containing 0.5% carboxymethylcellulose-sodium and administered intraperitoneally, and the next day was observed for life and death. 30
No compound died at the dose of mg / kg.
【０１５７】[0157]
【発明の効果】本発明の化合物は、優れたＰＤＥIV阻害
作用を有しており、喘息、皮膚炎等の炎症性疾患；多発
性硬化症；リューマチ等の自己免疫疾患等の治療薬とし
て有用である。The compound of the present invention has excellent PDEIV inhibitory activity and is useful as a therapeutic drug for inflammatory diseases such as asthma and dermatitis; multiple sclerosis; autoimmune diseases such as rheumatism. is there.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/32 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/32 Ｃ０７Ｄ 211/88 Ｃ０７Ｄ 211/88 213/38 213/38 295/14 295/14 Ｚ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Agency reference number FI Technical indication location C07C 233/32 9547-4H C07C 233/32 C07D 211/88 C07D 211/88 213/38 213/38 295/14 295/14 Z
Claims (10)
ルキル基（ただし置換基を有しないメチル基を除く）、
Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ6〜Ｃ10のビシクロア
ルキル基またはインダニル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4の
アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基を有しても
よいＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル
基またはアシル基を表し、Ｒ4は水素原子、置換基を有
してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロゲン原子、下記
一般式（II） 【化２】 （上記式中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5の
アルキル基を表す。）で表される基または下記一般式
（III） 【化３】 （上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。ただし一つのＣ
Ｈ2基は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれ
た１個のヘテロ原子で置換することができる。）で表さ
れる基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独
立して水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアル
キル基、置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｘは
−(ＣＨ2)n−（ｎは０〜２の整数を表す。）または−Ｎ
Ｒ11−（Ｒ11は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜
Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕で表される３−
アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性
体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの
水和物または溶媒和物。1. A compound represented by the following general formula (I) [In the above formula, R 1 is a C 1 -C 8 alkyl group which may have a substituent (excluding a methyl group having no substituent),
Cycloalkyl group C 3 -C 7, represent a bicycloalkyl group or indanyl group C 6 ~C 10, R 2 represents an alkyl group of C 1 ~C 4, R 3 has a hydrogen atom, a substituent Represents a C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or an acyl group, wherein R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group which may have a substituent, Halogen atom, the following general formula (II) (Wherein R 9 and R 10 each independently represent a C 1 -C 5 alkyl group) or a group represented by the following general formula (III): (In the above formula, n represents an integer of 2 to 6, provided that one C
The H 2 group can be substituted with one hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. X represents — (CH 2 ) n — (n represents an integer of 0 to 2) or —N
R 11 — (R 11 is a hydrogen atom, C 1 to
It represents an alkyl group of C 5. ). 3-
Anilino-2-cycloalkenone derivatives, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
のシクロアルキル基、Ｃ6〜Ｃ8のビシクロアルキル基、
置換基としてフェニル基またはＣ3〜Ｃ7のシクロアルキ
ル基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基もしくはインダニル
基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。Wherein the alkyl group R 1 is C 4 ~C 6, C 4 ~C 7
Cycloalkyl group, bicycloalkyl group C 6 -C 8,
A compound according to claim 1, characterized in that the substituent is an alkyl group or an indanyl group C 1 -C 5 having a phenyl group or a cycloalkyl group of C 3 -C 7.
請求項１または請求項２に記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a methyl group.
ルメチル基、ベンジル基またはアセチル基であることを
特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか一つに記載の
化合物。4. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a 4-pyridylmethyl group, a benzyl group or an acetyl group.
基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノ
メチル基またはベンジル基であることを特徴とする請求
項１〜請求項４のいずれか一つに記載の化合物。5. The method according to claim 1, wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group or a benzyl group. The compound according to any one of the above.
は１、もしくは−ＮＲ11−のＲ11が水素原子、Ｃ1〜Ｃ3
アルキル基またはベンジル基であることを特徴とする請
求項１〜請求項５のいずれか一つに記載の化合物。6. In X, n of — (CH 2 ) n — is 0 or 1, or R 11 of —NR 11 — is a hydrogen atom, and C 1 -C 3
The compound according to any one of claims 1 to 5, which is an alkyl group or a benzyl group.
立して水素原子またはメチル基であることを特徴とする
請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a methyl group. .
載の化合物を含有してなる医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 7.
載の化合物を含有してなる炎症性疾患の予防または治療
薬。9. A preventive or therapeutic agent for an inflammatory disease, comprising the compound according to any one of claims 1 to 7.
記載の化合物を含有してなる抗喘息薬。10. An anti-asthmatic drug comprising the compound according to any one of claims 1 to 7.
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|---|---|---|---|
| JP9181884A JPH1072415A (en) | 1996-06-26 | 1997-06-24 | 3-anilino-2-cycloalkenone derivative |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20040216 |