NL8100998A - Piperazinederivaat. - Google Patents

Description

ί λ. i -1-

Piperazinederivaat.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw· piperazine-derivaat, te veten 2-/3- {k-( 3-chloor-l»-fluorfenyl)-1-piperazinyl] propyl7-l,2,fc-triazolo/$.3.-a7Byridin-3(2H)-on en de niet-toxische zouten daarvan.

5 De verbinding volgens de uitvinding, die op het formuleblad is weergegeven met de formule 1, bezit pijnstillende, kalmerende en anti-convulsieve verking en is daarom geschikt voor het behandelen van pijn, depressies en convulsies. De pijnstillende en kalmerende verking is even sterk als van Trazodon 10 maar duurt tenminste drie keer langer. Dat de verbinding anti-convulsieve verking bezit, is zeer bijzonder omdat Trazodon en andere piperazinederivaten deze verking missen.

De verbinding volgens de uitvinding kan worden bereid volgens het op het formuleblad weergegeven reactieschema waarbij 15 de verbinding met de formule 2 ook als het hydrochloride kan worden toegepast, De reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel met bij voorkeur een kookpunt van meer dan 100°C, bijvoorbeeld een alifatische primaire alcohol met U, 5 of 6 koolstofatomen, bij het kookpunt van het oplosmiddel.

20 Tijdens de reactie is bij voorkeur een HC1 acceptor aanwezig, bijvoorbeeld een alkalicarbonaat of een organische base. Als organische base wordt bij voorkeur een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline, gebruikt of een overmaat van het 3-chloor-fc-fluoraniline met de formule 3. In het 25 laatste geval dient wanneer de verbinding met de formule 2 als de vrije base wordt toegepast, tenminste 3 mol van het 3-chloor- 4-fluoraniline per mol vrije base te worden gebruikt, en wan- 8100998 t 'y -2- neer de verbinding met de formule 2 als het hydrochloride wordt toegepast, b mol van het 3-chloor-4-fluoraniline per mol hydrochloridezout.

Na afloop van de reactie vordt de verbinding met de 5 formule 1 afgescheiden als de vrije base, die desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zout wordt omgezet. Geschikte zuren daarvoor zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, pamoïnezuur, citroenzuur, tartraarzuur en methaansulfonzuur. De zouten kunnen worden gevormd door oplossin-10 gen van de base en van het zuur in een organisch oplosmiddel te mengen.

De verbinding volgens de uitvinding is onderzocht met dierproeven zoals tegenwoordig worden toegepast om psychotrope en anti-convulsieve werkingen vast te stellen. De resultaten van 15 deze proeven zijn ook van toepassing op mensen. De volgende proeven werden uitgevoerd: a) Analgetische aktiviteit

De analgetische aktiviteit werd bepaald volgens de methode van L.C.Hendershot en J.Porsaith ("Antagonism of the — 20 frequency of phenylquinone induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics", J. Pharmacol. Exp. Ther.

12$, 237-2^0, 1959), en G.Woolfe en A.A.McDonald ("Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (demerol)", J.Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307, 19^). Bij beide proeven 25 werd vastgesteld, dat de verbinding aktief is in een orale dosis van respectievelijk 4 en 10 mg/kg.

b) Kalmerende werking

De kalmerende werking werd onderzocht volgens de methode van S.Irwin (Drug screening and evaluation of new compounds in 30 animals, in: Animal and clinical pharmacologic thechniques in drug evaluation, eds.: J.H.Nodine and P.E.Siegler, Year Book Medical Publishers Inc., Chicago, pp. 36-5^, 196U) bij muizen en ratten.

Bij een orale dosis van 1 mg/kg treedt kalmerende werking op en worden de motorische aktiviteit en de reactie op stimulantia 35 verminderd. Bij toenemende doses worden deze werkingen sterker en bij orale doses van meer dan 100 mg/kg treedt prostratie 8100998 ί * -3- (uiterste graad van uitputting) op. Ook werden miosis (vernauwing van de pupil) en palpebrale ptosis (omlaaghangen van het bovenste ooglid) waargenomen, hetgeen wijst op een blokkering van het adrenergische systeem.

5 De invloed op de geconditioneerde vermijdingsrespons werd onderzocht volgens de methode van D.Bovet, P.Leathwood, J.Mauron, A. Oliveiro en M.Satta ("The effects of different amino acid diet on fast induced performance decrement in mice", Psychopharmacologia 22, 91-99* (1971)). Vastgesteld werd, dat 10 de verbinding in een dosis van 10 mg/kg p.o. de geconditioneerde vermijdingsrespons bij muizen remt. De ongeconditioneerde vermijdingsrespons teweeggebracht door elektroshock, wordt niet beïnvloed tot een dosis van 100 mg/kg p.o.. De eigenschap om specifiek de geconditioneerde vermijdingsrespons te remmen, is 15 kenmerkend voor de verbinding volgens de uitvinding. Zogenoemde minor tranquilizers (kalmerende middelen die weinig of geen slaapverwekkende werking bezitten) of anxiolytica zoals Trazodon en neuroieptica remmen namelijk zowel de geconditioneerde als de ongeconditioneerde vermijdingsrespons en zijn dus 20 niet specifiek.

De anti-dopaminerge aktiviteit werd onderzocht met de apomorfinetest bij ratten volgens de methode van I.Creese en S.D.Iversen ("Behavioural sequelae of dopaminergic degeneration: postsynaptic supersensitivity?" In: Pre- and postsynaptic 25 receptors, Proceedings of a study-group held at 13th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Hico, uitg. E. Usdin, W.E.Burney jr. en M. Dekker, N. Y., vol. 3, pp. 171-187, (1975)). De verbinding is inaktief tot een dosis van 25 mg/kg i.p.. Trazodon is 00k inaktief, maar 30 neuroieptica zijn wel aktief, bijvoorbeeld Chloorpromazine in een dosis van 3 mg/kg i.p. en Haloperidol in een dosis van O, 01 mg/kg i.p..

c) Anti-convulsieve werking

De anti-convulsieve werking werd onderzocht aan muizen 35 met elektroshock volgens de methode van E.A.Swinyard ("Laboratory assay of clinically effective anti-epileptic drugs", JAMA 38, 8100998 Λ- 201-20U, (19^9))» en met pentyleentetrazool (120 mg/kg s.e.) of strychnine (2,5 mg/kg s.e.). Na toediening van de verbinding (30 min.) werden tonische extensorkrampen opgewekt door via oculaire elektroden schokken van 60 Hz en met een duur van 5 250 msec, toe te dienen. Ten-minste vier groepen van elk 10 muizen (waarbij voor 10 - 90% per groep convulsies optraden) werden gebruikt om de stroomsterkte te bepalen die nodig was om bij 50% van de muizen (CS^Q) krampen op te wekken. De CS^Q werd geschat uit waarschijnlijkheidslogamperageregressielijnen ver-10 kregen met waarschijnlijkheidsanalyse (probit analysis). Voor pentyleentetrazool en strychnine werd een soortgelijke methode gevolgd als voor elektroshock. Convulsies opgewekt met pentyleentetrazool worden door de verbinding geinhibiteerd, maar convulsies opgewekt door strychnine niet. De elektroshockdrempel wordt door 15 de verbinding verhoogd bij een dosis van 10 mg/kg i.p.. Ook hierin onderscheidt de verbinding zich van minor tranquilizers die elk type convulsie niet specifiek inhibiteren. Op grond van dit profiel van anti-convulsieve werkingen mag worden verwacht dat de verbinding eerder geschikt is voor klinische behandeling van 20 petit mal en voor het voorkomen van epileptische aanvallen dan voor het behandelen van grand mal.

De resultaten van boven beschreven onderzoekingen zijn samengevat in onderstaande tabel.

Verbinding volgens Trazodon 2^ de uitvinding_ _

Kalmerende werking + * adrenerge blokkering + + pijnstillende werking + + inhibitie van 1-dopa respons 30 selectieve inhibitie van de geconditioneerde respons + + anti-convulsieve werking +

Met uitzondering van de anti-convulsieve werking vertoont de verbinding een soortgelijk farmacologisch profiel als Trazodon. 35 Langdurige klinische ervaring met Trazodon heeft bewezen dat de therapeutische werking daarvan, in het bijzonder bij angst en 8100998 -5- •*r « depressies, is terug te voeren op voornoemde farmacologische eigenschappen. Voor een bespreking van de theoretische en klinische achtergrond die deze conclusie rechtvaardigt, vordt verwezen naar S. Gershon, K. Rickels en B.Silvestrini ("Trazodone, 5 a new approach to the therapy of depressive illness," Round table discussion on Trazodone, a new broadspectrum anti-depressant, 11th C.I.N.P. Congr. Coll. Int. Neuropsycho-pharmacol., Vienna, Austria, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 1980).

Net als Trazodon kunnen de verbinding volgens de 10 uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan dus worden gebruikt voor het behandelen van angst en depressies, maar dan met het voordeel van een langere werkingsduur. Bovendien is anti-convulsieve werking aanwezig, die bij Trazodon ontbreekt.

Be verbinding volgens de uitvinding en farmaceutisch 19 aanvaardbare zouten daarvan kunnen oraal of parenteraal worden toegediend. Voor orale toediening bedraagt de dosering bij voorkeur 25-600 mg per patiënt per dag, en voor parenterale toediening bij voorkeur U0-400 mg per patiënt per dag waarbij in het geval van hoge doses twee keer per dag intraveneus wordt ge- 20 infundeerd,

Be uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die de verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevatten.

Tabletten bevatten een excipiëns zoals een desintegreer-25 middel bijvoorbeeld maïszetmeel en/of een smeermiddel bijvoorbeeld magnesiumstearaat. Gelatinecapsules kunnen alleen het werkzaam bestanddeel bevatten of gemengd met een verdunningsmiddel. Be hoeveelheid werkzaam bestanddeel in tabletten en capsules bedraagt in het algemeen 25-100 mg per doseringseenheid. Vloeibare 30 preparaten voor orale toediening kunnen als excipiëns water en/of glycerol bevatten. Be hoeveelheid werkzaam bestanddeel in een vloeibaar preparaat bedraagt bij voorkeur ongeveer 1 gew./S.

Voor parenterale toediening komen steriele waterige oplossingen en steriele waterige of olieachtige suspensies in 35 aanmerking. Be hoeveelheid werkzaam bestanddeel per ampul bedraagt in het algemeen 2,5 - 50 mg, en in een oplossing bij voor- 8100998 -6- ψ1 keur 0,25 - 1 gew.#.

Voorbeeld I

Een hoeveelheid van 6,7g (0,021 mol) 2-/3-fbis(2-chloor-ethyl)amino} propyl-1,2,Wtriazolo/5.3-%7pyridin-3(2H)-on 5 (formule 2) (L.Baiocchi en M.Giannangeli, Boll. Chim. Farm. 113. 152 (197¾)) en 9,17g (0,063 mol) 3-chloor-^-fluoraniline (formule 3) (J.Chem.Soe., 1963, 2j8k) werden opgelost in 50 ml n-amylaleohol. De oplossing weird 90 minuten verwarmd onder terug-vloeikoeling. Na afloop werd 20 ml van een 50 gew.^’ige waterige 10 kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd waarna het mengsel werd onderworpen aan stoomdestillatie. Na verwijderen van overmaat amylalcohol en 3-chloor-U-fluoraniline werd het residu gekoeld waarop zich 2-/3- {U-(3-chloor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl} propyl7-1,2,l*-triazoloA.3-a7pyridin-3(2H)on (formule 1) af-15 scheidde in een hoeveelheid van 5g (60,7# opbrengst).

Smeltpunt: 10U-106°C.

NMR spectrum in CDCl^ (t.o.v. TMS): 2,05«£ (<l, J=6 cps, 2H); 2,55 & (m,6ü); 3,00^ (m, Uh); U,08/ (t, J=6 cps, 2H); 6,30-7,25^ (drie multipletten, 6h); 7,75^ (d, J*7 cps, 1H).

20 Hydrochloride: smeltpunt: 2hk-k6° (na omkristalliseren in absolute ethanol).

IR spectrum (KBr): 1700 cnT1 (00-).

Voorbeeld II

Een mengsel van 90g (0,28 mol) 2-/3-[bis(2-chloorethyl) 25 amino} propyl/-* 1,2,U-triazolo/U.3-a7pyridin-3-(2H)-on, 62g 3-chloor-4-fluoraniline (0,U2 mol), .80 ml triethylamine en 500 ml n-amylalcohol werd 2 uren verwarmd onder terugvloeikoeling. Na afloop werd 150 ml 2N natriumhydroxyde toegevoegd waarna het mengsel werd onderworpen aan stoomdestillatie. Het residu werd 30 opgenomen in ethylacetaat. Na drogen van de oplossing boven water-vrij natriumsulfaat werd een oplossing van watervrij waterstof-chloride in absolute ethanol toegevoegd. Het daarop gevormde neerslag werd verzameld en omgekristalliseerd in absolute ethanol. Aldus werd h2g (opbrengst 35,2#) produkt met een smelt-35 punt van 2^-2l*5°C verkregen.

8100998

A

-7-

Voorbeeld III

De vrije base met de formule 1 verd omgezet in de hierna volgende zouten:

Smeltpunt, °C

5 fosfaat 203,5 - 205 sulfaat 172,5 - 17¾ benzeensulfonaat 1^2 - 1^5 maleaat 1UU — 1U5 mesilaat 101 - 102 10 salicylaat 132 - 133.

8100998

Claims (9)

1. Piperazinederivaat, met het kenmerk, dat de verbinding 2- /3- {(3-chloor-it-f luorfenyl)-1 -piperazinyl} propyl7-1,2,U-triazolo/l+.3-a7pyridin-3(2H)-on of een niet-toxiseh zout daarvan 5 is.

2. Farmaceutisch preparaat met psychotrope werking, met het kenmerk, dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daarvan bevat in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid.

3. Farmaceutisch preparaat met anti-convulsieve werking, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daarvan bevat in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid. y' U. Farmaceutisch preparaat met pijnstillende werking, 15 met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daarvan bevat in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid.

5. Methode voor het behandelen van pijn, met het kenmerk, dat de behandeling wordt uitgevoerd onder toepassing van de ver- 20 binding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daarvan in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid.

6. Methode voor het behandelen van depressies, met het kenmerk, dat de behandeling wordt uitgevoerd onder toepassing van de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daar- 25 van in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid.

7. Methode voor het behandelen van convulsies, met het kenmerk,dat de behandeling wordt uitgevoerd onder toepassing van de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxiseh zout daarvan in een voor zodanige werking gekozen hoeveelheid.

8. Werkwijze voor het bereiden van een piperazinederivaat, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 1 wordt bereid door reactie van 2-/3- {bis (2-chloorethyl)aminoj propyl7- 1,2,!+-triazoloA.3-a7pyridin-3(2H)-on of een zout daarvan,met 3- chloor-U-fluoraniline, desgewenst gevolgd door omzetting van de 35 gevormde vrije base in een niet-toxisch zout. 8100998 -9-

9. Werkwijze voor het bereiden c.q., vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch zout daarvan in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm wordt gebracht.

10. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, verkregen en verkrijgbare verbindingen alsmede farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden, 8100998 V' * /-ν r-<rcl οCHa- CHx- N^J! F REACTIE SCHEMA n ci N^N CH-CH-Ct /,—( 4 J-N-CH -CH-CH-N^ 1 +HN-/ YF 1 0 1 1 λ 'CH-CH-Cl W 2 3 i 8100998 AZIENDE CHIMICHE REUNITE MfGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. te Rome, Italië