FI64512B - Tillaeggsanordning foer laekemedelsinhalator - Google Patents

Description

J- -----.ί r_, .... KUULUTUSJULKAISU

2¾¾¾ W (”>UTLÄ<.GN1iGSSKIUFT 6451 2 3¾¾¾ c (45) Fat..,'.Li ayGt.r.c-Uy 12 12 1903 ,l£r£2 Patent uedJalat ^ ^ (51) K».ik.]iM.a.3 A 61 M 15/00

SUO M I —FI N LAN D (21) Ρ«·η«Ι1»Ιι·πιυ*— Pitanttnsekning 7731ÖO

(22) HtkemhpUvi — Am6knlng«dag 25.10.77 (23) Alkupilvt—GUtljhewU* 25.10.77 (41) Tullut |ulkt*ek«t — Bllvlt ofTentllg 10.05. 78

Patentti· ia rekisterihallitus .... ......... . . ,. ,, , * (44) Nihtiviktlpancn ja kuuLjulkaltun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' ' Amökan utlagd och utl.skrlft*n publkend 31.08.83 (32)(33)(31) f*yyd*tty etuoikeus— Begin) prlorltet 09-11. 76

Ruotsi-Sverige(SE) 7612^8-6 (71) Aktiebolaget Draco, Dag Hammarskjölds väg 1, S-221 01 Lund 1,

Ruotsi-Sver ige(SE) (72) Nils Folke Emanuel Moren, Staffanstorp, Kjell Ingvar Leopold Wetterlin, Sandby, Ruotsi-Sverige(SE) (71 2*) Berggren Oy Ab (5*0 Lääkeinhalaatiolaitteissa käytettävä lisälaite - Tilläggsanordning för läkemedelsinhalator

Esillä olevan keksinnön kohteena on laite, jonka avulla voidaan kehittää rajoitettu lääkeaerosolisuihke, joka on pääasiassa vailla ponnekaasua ja joka on tarkoitettu hengitettäväksi sisään yhdellä tai useammalla peräkkäisellä hengenvedolla.

Lääketarkoituksiin tarkoitettuja aerosoli-inhalaatiolaitteita käytetään ensisijaisesti lääkkeiden paikalliseen annostukseen hengitysteiden syvimpiin osiin. Paikallisen annostuksen etuna verrattuna koko elimistöön vaikuttavaan annostukseen on lääkkeen nopea vaikutus silloinkin, kun annostus on pieni.

Tavanomaisissa aerosoli-inhalaatiolaitteissa, kuten US-patentissa n:o 3 001 524 ja US-patentissa nro 3 897 779 esitetyissä laitteissa, on kaksi tai useampia seuraavista haitoista:

Huomattava osa aktiivista yhdistettä laskeutuu suukappaleen tai paineputken seinämille ja menee siten hukkaan.

2

Huomattava osa aktiivista yhdistettä laskeutuu suuonteloon ja niellään alas. Annoksen laskeutunut osa voi aiheuttaa paikallisia sivuvaikutuksia, esim. sienien kasvua suuontelon tietyissä 6451 2 osissa steroideja annettaessa, tai nielty aktiiviyhdiste voi ruoansulatus järjestelmään imeydyttyään aiheuttaa sivuvaikutuksia koko elimistöön. Aerosolihiukkasten laskeutuminen suuonteloon ja ylempiin hengitysteihin on riippuvainen hiukkasten koosta ja nopeudesta. Liian suuret hiukkaset eivät ehkä seuraa sisäänhengitysilman suunnan muutosta, vaan törmäävät seinämiin ja kerrostuvat niille. Tämä vaikutus korostuu entisestään hiukkaskoon ja -nopeuden kasvaessa. Laskeutumista voidaan sen tähden vähentää pienentämällä hiuk-kaskokoa, mihin päästään antamalla ponnekaasun haihtua. Paineastiassa aerosolihiukkasille annetaan aluksi suuri kineettinen energia, minkä vuoksi hiukkasten nopeutta olisi alennettava, niin että ne pääasiassa seuraisivat sisäänhengitysilman virtaussuuntaa.

3. Aerosoli-inhalaatiolaitteen aktivointi (annoksen vapauttaminen) ja itse sisäänhengitys on koordinoitava tarkoin tavanomaisia laitteita käytettäessä. Monet potilaat eivät selviydy tästä, jolloin lääkkeen vaikutus pienenee.

4. Tavanomaisissa aerosoli-inhalaatiolaitteissa koko ponnekaasu hengitetään sisään aktiiviyhdisteen kanssa. Tämä alentaa turvalli-suusmarginaalia, koska tavallisia ponnekaasuja ei pidetä täysin myrkyttöminä .

Yllä mainitut haitat vältetään kuitenkin täysin esillä olevan keksinnön mukaisella laitteella. Keksinnön mukainen laite on suunniteltu kehittämään rajoitettu lääkeaerosolisuihke ja ympäröimään sitä, jolloin suihke on pääasiassa vailla ponnekaasua ja tarkoitettu hengitettäväksi sisään yhdellä tai useamalla hengenvedolla suukappaleen kautta.

Laite käsittää pyörähdyssymmetrisen kammion, joka on tarkoitettu ympäröimään aerosolisuihketta, samalla kun ponnekaasu haihtuu. Kammion toinen pää on yhdistetty suihkesuuttimeen ja toinen pää on varustettu suukappaleella. Suukappaleen ja suihkesuuttimen liitännän symmetriakeskipisteiden tulee sijaita kammion symmetria-akselilla. Suihkesuuttimen viereinen kammion osa on kartiomainen muodoltaan, ja suukappaleen viereinen kammion osa suppenee jatkuvasti sitä kohti. Suihkesuuttimen viereinen kammion kartiomainen osa on varustettu ilman tuloaukoilla. Suukappaleen viereisessä kammion osassa ei kuitenkaan ole ilman tuloaukkoja. Kammion koko-naissisätilavuus on 0,5-2,0 litraa, ja kammion pituus on 10-40 cm. Kammion suurin halkaisija on 15-80 % sen pituudesta, ja suurin 3 64512 halkaisija sijaitsee lähempänä suukappaletta kuin suihke- suutinta.

Keksintöä selitetään seuraavassa yksityiskohtaisemmin erityisesti oheiseen piirustukseen viitaten.

Keksinnön mukainen laite perustuu ajatukseen lisälaiteyksikön käytöstä tavanomaisissa aerosoli-inhalaatiolaitteissa, jolloin tämä yksikkö tai laite tehdään sellaiseksi, että se myötäilee suihke-suuttimesta kehitetyn aerosolisuihkeen kartiomaista muotoa. Suih-kesuuttimen viereisen kammion osan kartiomaisen muodon ansiosta ak-tiiviyhdistettä laskeutuu kammioon erittäin vähän.

Kuten yllä mainittiin, kammio päättyy jatkuvasti suukappaletta 2 kohti suppenevaan osaan 3. Kammion mainittu osa voi samoin olla kartiomainen, ja sen tehtävänä on hidastaa aerosolisuihketta ja kehittää entistä pienempiä hiukkasia sisältävä aerosolisuihke.

Viimeksimainittu vaikutus saadaan aikaan ponnekaasun jatkuvan haihtumisen ansiosta aerosolihiukkasista (pisaroista) niiden poistuessa suihkesuuttimesta. Niiden massa, kineettinen energia ja nopeus pienenevät (ilman vastuksesta johtuen), ja asteittain 10-40 cm suih-kesuuttimen jälkeen ne ovat riittävän pieniä seuratakseen sisään-hengitysilman suunnan muutosta.

Aktiivinen yhdiste on yleensä hienojakoisen kuiva-aineen muodossa, jonka hiukkaskoko on alle 10 ^,um, suspendoituneena nestemäisen fluorihiiliponnekaasun seokseen (Freon®) painesäiliössä. Tavallisesti suspensio sisältää yli 99 paino-% nestemäistä ponnekaasua. Sisäänhengitettävän aerosolisuihkeen hiukkaskoko ja hiukkasten jakaantuminen ovat toistettavissa sen ansiosta, että ponnekaasu saa entistä täydellisemmin haihtua keksinnön mukaisessa laitteessa, ja ne voidaan sovittaa niin, että suuonteloon ja nieluun tapahtuva laskeutuminen on mitättömän pientä verrattuna keuhkoihin laskeutuneeseen määrään.

Keksinnön mukaisesti kammion tilavuus on riittävän suuri (0,5-2,0 litraa), niin että se vastaa 1-4 sisäänhengitystä. Kammion pituus on 10-40 cm, edullisesti 20-40 cm. Kun aerosolisuihke väliaikaisesti kootaan kammioon, aerosolihiukkasia voidaan hengittää sisään 4 6451 2 useammalla kuin yhdellä sisäänhengityksellä, jolloin (suihkesuut-timen kautta tapahtuvan) annostuksen ja sisäänhengityksen välillä yleensä vaadittava koordinaatio on täysin tarpeeton.

Suihkesuuttimen viereinen kammion kartiomainen osa 1 on varustettu ilman tuloaukoilla 4, jotka sijaitsevat edullisesti säteissymmetri-sesti ja käsittävät 1-50 %, edullisesti 10-50 %, kammion kokonaispinta-alasta. Huomattava määrä ponnekaasua, joka haihtuu aerosolihiukkasista niiden poistuttua suihkesuuttimesta, voi siten hajaantua näiden tuloaukkojen läpi, jolloin se tulee erotetuksi aerosolihiukkasista kammiossa. Tämä erotus tapahtuu ilman mainittavaa aerosolihiukkasten hukkaa ilman tuloaukkojen kautta johtuen siitä, että nestemäisessä tilassa oleva jäämäponnekaasu pitää alussa aerosolihiukkasia koossa pieninä ryhminä, joten hiukkaset ovat suhteellisen suuria ja niillä on suuri kineettinen energia verrattuna ympäröivään ilmaan.

Koska ilman tuloaukot peittävät suhteellisen suuren pinta-alan, hiukkaset voidaan helposti hengittää sisään pääasiassa ponnekaasusta vapaana aerosolisuihkeena. Ilman tuloaukkojen koko ja muoto eivät ole kriittisiä, joten niitä voidaan vaihdella laajojen rajojen puitteissa. Ilman tuloaukot voivat esim. vaihtoehtoisesti muodostua hienosilmäisestä verkosta.

Häiritsevien ilmavirtojen välttämiseksi aerosolisuihkeen sisäänhengityksen aikana on oleellista, että suukappaleen viereinen kammion osa 3 ei sisällä ilman tuloaukkoja. Samasta syystä olisi suihkesuuttimen viereisen kammion kartiomaisen osan ilman tuloaukot mieluiten sijoitettava melko lähelle suihkesuutinta.

Jotta ponnekaasu ja aktiiviyhdiste saataisiin erotetuksi mahdollisimman hyvin, aerosolia on annosteltava suihkesuuttimen läpi kammioon muutamaa sekuntia ennen sisäänhengityksen alkua.

On selvää, että ammattimies voi muunnella keksinnön mukaista laitetta monin eri tavoin menettämättä keksintöön liittyviä etuja. Kaikki tällaiset muunnelmat ovat keksinnön puitteisiin kuuluvia suoritusmuotoja. Kammio voidaan esimerkiksi edullisesti jakaa useaan osaan. Vaihtoehtoisesti se voi muodostua kokoontaitettavis-ta palkeista, jolloin se vie vähemmän tilaa, kun se ei ole käytös- 5 64512 sä. Kun kammio muodostuu tällaisista palkeista, siinä voi sopivasti olla pituussuunnassa toimiva kieräjousi, joka auttaa pitämään kammiota työasennossa.

Kammio voidaan valmistaa mistä tahansa sopivasta aineesta, esim. lasista, muovista tai metallista. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa suukappale on varustettu venttiilimekanismilla, joka mahdollistaa uloshengityksen suukappaleen kautta ilman, että uloshengi-tysilma kulkee kammion läpi. Tällöin suukappaletta ei siis tarvitse poistaa suusta uloshengityksen ajaksi. Tämä venttiilimekanismi voi esim. muodostua kahdesta automaattisesta takaiskuventtiilistä, joista toinen on sijoitettu kammion ja suukappaleen väliin ja toinen suukappaleen viereen. Sisäänhengityksen aikana kammion ja suukappaleen välinen venttiili on auki ja toinen venttiili on kiinni. Uloshengityksen aikana ensimmäinen venttiili on kiinni ja toinen auki. Tällaista sovitelmaa käytettäessä potilaan ei tarvitse ottaa suu-kappaletta pois suusta uloshengittäessään, mikä yksinkertaistaa laitteen käyttöä ja entisestään vähentää annostuksen ja sisäänhengityksen välisen koordinaation tarvetta.

Tavanomaisella, sekä keksinnön mukaisella laitteella varustetulla että ilman sitä olevalla inhalaatiolaitteella suoritetut vertailevat kokeet ovat osoittaneet, että aktiiviyhdisteen laskeutuminen potilaan suuonteloon pienenee alle kolmannekseen keksinnön mukaista laitetta käytettäessä. Lisäksi on aktiiviyhdisteen kerrostumisen laitteen seinämille todettu olevan hyvin vähäistä.

6451 2 Föreliggande uppfinning avser en anordning som möjliggör gene-rering av en avskärmad, väsentligen drivmedelsfri medicinsk aerosol avsedd för inhalering genom en eller flera inandningar.

För medicinska ändamäl avsedda aerosol-inhalationsanordningar används främst för lokal administrering av läkemedelssubstanser tili nedre luftvägarna. Fördelen med den lokala administreringen är en snabbt insättande effekt med utnyttjande av en lag dos av läkemedelssubstans jämfört med systembehandling.

Konventionella aerosol-inhalationsanordningar, exempelvis de som beskrivs i US-patent 3 001 524 ooh US-patent 3 897 779 är emeller-tid behäftade med tvä eller flera av de följande nackdelarna: 1. En stor del av den aktiva substansen avsätts pi aerosolutmat-ningsrörets eller munstyckets väggar och gär därigenom för-lorad.

2. En stor del av den aktiva substansen avsätts i munhälan och sväljs ned. Den del av dosen som avsätts i munhälan kan ge lokala biverkningar, exempelvis svampväxt vid steroidbehandling, eller systemiska biverkningar efter nedsväljning och efterföljande absorption av den aktiva substansen i gastrointestinalsystemet. Depositionen av aerosolpartiklar i munhälan och de Övre luftvägarna är beroende av partiklarnas storlek och hastighet. Allt-för Stora aerosolpartiklar kan inte följa inandningsluftens riktningsändringar utan kolliderar med väggarna och avsätts där. Denna effekt tilltar med ökad partikelstorlek och ökad hastighet. Avsättningen kan därför reduceras genom minskad partikelstorlek, vilket ästadkomms genom att drivmedlet ges tillfälle att av-dunsta. I en tryckförpackning ges aerosolpartiklarna vid genere-ringen en hög initial rörelseenergi och partiklarnas hastighet bör därför reduceras sä att dessa huvudsakligen bärs ner av inandningsluften.

3. Aktiveringen av aerosol-inhalationsanordningen (frigörandet av dosen) och själva inandningen mäste genomföras samtidigt, vid användning av konventionella inhalationsaerosoler. Mänga patienter klarar inte av detta moment, och forsämrar därmed effekten av läkemedlet.

4. Med konventionella aerosol-inhalationsanordningar inandas allt drivmedel tillsammans med den aktiva substansen. Detta minskar 7 64512 säkerhetsmarginalen eftersom de vanligaste drivmedlen ej är helt ogiftiga.

Dessa nackdelar övervinns emellertid helt med anordningen enligt den föreliggande uppfinningen. Anordningen enligt uppfinningen är avsedd att generera och innesluta en avskärmad, väsentligen drivmedelsfri medicinsk aerosol avsedd för inhalering genom en eller flera inandningar via ett munstycke.

Anordningen utgörs av en rotationssymmetrisk kammare avsedd att innesluta aerosolen medan drivmedlet avdunstar. Ena änden av kammaren är anslutningsbar tili ett sprayhuvud och den andra änden är försedd med ett munstycke. Symmetrilinjerna för munstycket och anslutningen tili sprayhuvudet sammanfaller med kammarens sym-metrilinje. Den närmast sprayhuvudet belägna delen av kammaren är väsentligen konformad, och den närmast munstycket belägna delen av kammaren är kontinuerligt avsmalnande mot munstycket. Den närmast sprayhuvudet belägna delen är försedd med lufningshäl,

Den närmast munstycket belägna delen av kammaren är dock utan luftningshäl. Kammarens totala inre volym är 0,5-2,0 liter, och längden är 10-40 cm. Kammarens största diameter är mellan 25-80 % av dess längd, och är belägen närmare munstycket än sprayhuvudet.

Föreliggande uppfinning kommer i det följande att närmare beskrivas särskilt med hänvisning tili bifogad ritning.

Anordningen enligt uppfinningen bygger pä principen att använda en tillsatskammare tili konventionella aerosol-inhalationsan-ordnlngar, varvid denna utformas sä att den först följer den koniska formen pä det aerosolmoln som genereras frän sprayhuvudet. Genom att den närmast sprayhuvudet belägna delen 1 av kammaren är utformad som en kon minimeras avsättningen av aktiv substans i kammaren, Säsom ovan angivits avslutas kammaren med en mot munstycket 2 kontinuerligt avsmalnande del 3, Nämnda del av kammaren kan även-ledes vara utformad som en kon, och den har tili uppgift att bromsa upp aerosolmolnet och generera ett aerosolmoln innehällande ännu mindre partiklar än tidigare.

6451 2

Denna sista effekt uppnäs därigenom att drivmedlet successivt avdunstar frän aerosolpartiklarna (dropparna) under dessas flykt frän sprayhuvudet. Deras massa, kinetiska energi och hastighet (genom luftmotständet) avtar och blir sä smäningom,efter ca 10-40 cm frän sprayhuvudet, sä läg att de följer strömnings-riktningsförändringarna i inandningsluften.

Den aktiva substansen föreligger normalt 1 form av mikroniserad torrsubstans med en partikelstorlek understigande 10 ,um, suspen- ) i en tryckbehällare.

Vanligen bestär uppslamningen tili mer än 99 vikt-% av vätskefor-migt drivmedel. Partikelstorlek och partikelfördelning i det aero-solmoln som slutligen inandas blir, genom att drivmedlet ges möjlig-het att helt avdunsta i kammaren enligt uppfinningen, reproducerbar och kan avpassas sä att avsättningen i munhäla och svalg blir obetydlig jämfört med den mängd som avsätts i lungorna.

Kammarens volym är enligt uppfinningen tillräckligt stor (0,5-2,0 liter) sä, att den motsvarar ca 1-4 inandningar. Kammarens längd är 10-40 cm, företrädesvis 20-40 cm. Genom att aerosolen samlas upp i kammaren kan aerosolpartiklarna inhaleras genom upprepade inandningar och kravet pä korrelation mellan dispensering (via sprayhuvudet) och inandning bortfaller helt.

Den närmast sprayhuvudet belägna konformade delen 1 av kammaren är försedd med, företrädesvis radialsymmetriskt placerade, luftnings-häl 4 som upptar mellan 1-50 %, och företrädesvis mellan 10-50 %, av kammarens totala begränsningsyta. En avsevärd del av de driv-gaser som avdunstar efter aerosolpartiklarnas utströmning frän sprayhuvudet fär därigenom möjlighet att diffundera ut genom dessa luftningshäl och därigenom separeras frän aerosolpartiklarna i kammaren. Eftersom aerosolpartiklarna tili att börja med sammanhälls i smä grupper av vätskeformigt restdrivmedel, varför partiklarna är relativt Stora samt har stor kinetisk energi i förhällande tili den omgivande luften, sker denna separation utan att nägon nämnvärd mängd aerosolpartiklar försvinner ut genom luftningshälen.

Eftersom luftningshälen upptar en tillräckligt stor yta, kan partiklarna obehindrat inhaleras i form av ett huvudsakligen drivmedel sbefr iät aerosolmoln. Luftningshälens storlek och form är ej kritisk, och kan varieras inom vida gränser. Luftningshälen kan t.ex. alternativt utformas som ett finmaskigt nät.

9 6451 2 För att undvika störande luftströmraar vid inhaleringen av aero-solmolnet är det väsentligt att den närmast raunstycket belägna avsmalnande delen 3 av kanunaren ej innehäller nägra luftnings-häl. Av sairana skäl är luftningshälen pä den närmast sprayhuvudet belägna konformade delen 1 av kammaren företrädesvis placerade i närä anslutning tili sprayhuvudet.

För att uppnä bästa möjliga separation mellan drivmedel och aerosol bör man först dispensera aerosolen genom sprayhuvudet i kammaren nagra sekunder Innan inhaleringen päbörjas.

Det är uppenbart för fackmannen att anordningen enligt uppfin-ningen kan modifieras pä olika sätt utan att de med uppfinningen förbundna fördelarna gär förlorade. Alla dessa sätt utgör utförings-former inom ramen för uppfinningen. Sälunda kan kammaren t.ex. med fördel vara uppdelad i ett flertal sektioner. Alternativt kan den vara utformad som en hopfällbar bälg, varvid den är mindre skrymmande, dä den ej är i användning. Dä kammaren bestär av en sädan bälg, kan denna lämpligen ha en i längdriktningen verkande spiralfjäder, som bidrar tili att hälla kammaren i arbetsläge.

Kammaren kan utföras i vilket som heist lämpligt material, exem-pelvis glas, plast eller metall, X en föredragen utföringsform är munstycket försett med en ventilanordning som möjliggör utandning genom munstycket utan att utandningsluften passerar in i kammaren, Denna ventilanordning kan exempelvis bestä av tvä automatiska backventiler, varav den ena är placerad mellan kammaren och munstycket och den andra är placerad pä sidan av munstycket. Vid inandning är ventilen mellan kammare och munstycke öppen och den andra ventilen är stängd. Vid utandning är den första ventilen stängd och den andra öppen. Genom denna anordning behöver patien-ten ej ta bort munstycket frän munnen vid utandning, vilket under-lättar användningen och ytterligare minskar behovet av samstämmig-het mellan dispensering och inandning.

Vid jämförande försök med en konventionell inhalationsanordning bäde med och utan en anordning enligt uppfinningen visade det sig att avsättningen av aktiv substans i patientens munhäla reducera-des tili mindre än en tredjedel dä man använde an anordning enligt uppfinningen. Vidare var avsättningen av aktiv substans pä kamma-rens innerväggar helt försumbar.

Claims (5)

10 6451 2

1. Inhalaatiolaitteen yhteydessä käytettävä laite, joka on tarkoitettu kehittämään ja sulkemaan sisäänsä rajoitettu lää-keaerosolisuihkemäärä, jolloin suihke on suukappaleen kautta sisäänhengitettäessä olennaisesti vapaa ponnekaasusta, tunnettu siitä, että se käsittää pyörähdyssymmetrisen kammion, jonka toinen pää (1) on tarkoitettu yhdistettäväksi suihkesuut-timeen ja toinen pää (2) on varustettu suukappaleella, suukappaleen ja suihkesuuttimen liitännän symmetriakeskipisteiden on sijaittava kammion symmetria-akselilla, jolloin suihkesuuttimen viereinen kammion osa (1) on kartiomainen muodoltaan ja suppenee suutinta kohti ja suukappaleen viereinen kammion osa (3) suppenee jatkuvasti suukappaletta kohti, suihkesuuttimen viereinen kammion kartiomainen osa on varustettu ilman tuloaukoilla (4), kun taas suukappaleen viereisessä kammion suppenevassa osassa (3) ei ole ilman tuloaukkoja, ja että kammion kokonaissisätilavuus on 0,5- 2,0 litraa, kammion kokonaispituus 10-40 cm, ja kammion suurin halkaisija 25-80 % sen pituudesta ja sijaitsee lähempänä suukappaletta kuin suihkesuutinta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että suukappaleen viereinen kammion osa (3) suppenee kartiomaises-ti sitä kohti.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että ilman tuloaukot (4) peittävät 10-50 % kammion kokonaispinta-alasta .

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että suukappale on varustettu venttiilimekanismilla, jonka ansiosta suukappaLeen kautta voidaan hengittää ulos ilman, että ulos-hengitetty ilma palaa takaisin kammion kautta.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio muodostuu kokoontaitettavista palkeista.

0. Patenttivaatimuksen I mukainen laite, tunnettu siitä, että kammio on jaettu purettaviin osiin.