FI64348C - Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer - Google Patents

Description

64348

Menetelmä d- ja 1-2(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereiksi d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo on tunnettu 5 aine, jolla on tulehdusta estäviä, kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia ominaisuuksia; sitä on kuvattu U.S. patentissa 3 904 682. Sen valmistamiseksi tunnetaan myös useita menetelmiä, mutta yleensä ne eivät ole stereospesifisiä sikäli, että ne ensin tarkastelevat d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naf-10 tyyli)-propionihappojen raseemisen seoksen synteesiä, joka seos sen jälkeen hajotetaan kahdeksi optiseksi antipodiksi muodostamalla suoloja, optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, käyttäen hyväksi näiden kahden isomeerin d~ ja 1-suolojen näiden emästen kanssa erilaisia liukoisuuksia 15 sopivaan liuottimeen (ks. esimerkiksi saksalaiset patenttihakemukset 1 934 460; 2 005 454; 2 013 641 ja 2 159 011; U.S. patentit 3 658 858 ja 3 658 863.

Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi 20 optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Näiden kahden optisesti aktiivisen isomeerin, nimittäin oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän isomeerin erottaminen, ja pääasiallisesti oikealle kiertävän isomeerin saaminen tyydyttävällä saaliilla ja puhtaudella, niin että sitä voidaan käyttää terapiaan, on 25 aina edustanut hyvin vaikeata tehtävää, huolimatta työvaiheiden näennäisestä yksinkertaisuudesta.

Patenttikirjallisuudessa on selostettu useita menetelmiä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi vastaaviksi optisiksi antipodeiksi.

30 Kaikissa tapauksissa kaikilla näillä menetelmillä on huomattavia haittoja, jotka johtuvat sekä haihtuvien että vaarallisten liuottimien, kuten esimerkiksi metanolin tai etanolin käytöstä ja siitä, että haluttu tuote, ts. oikealle kiertävä isomeeri, saadaan vaadittavalla puhtaudella ainoastaan useiden 35 uudelleenkitetyttämisten jälkeen, jotka huomattavasti huonontavat lopullisia saaliita.

2 64348

Siten esimerkiksi ranskalaisen patenttihakemuksen 2 035 846 mukaan hajottaminen optisiksi antipodeiksi tapahtui kaatamalla moolinen määrä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-pro-pionihapon raseemista seosta metanoliin, kuumentamalla kie-5 humapisteeseen täydelliseen liukenemiseen pääsemiseksi, lisäämällä tähän liuokseen moolinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä, esimerkiksi kinkonidiinia liuotettuna metanoliin, kuumentamalla näin saatua seosta ja jäähdyttämällä vähitellen ja ymppäämällä samanaikaisesti d-2-(6-metoksi-2-10 naftyyli)-propionihapon suolan kinkonidiinin kanssa aikaisemmin muodostetulla kiteellä. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suola, joka on vähemmän liukoinen metanoliin kuin vastaava vasemmalle kiertävä isomeeri, saostui ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja ennen käsittelemistä taval-15 listen menetelmien mukaisesti halutun lopputuotteen, ts. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.

Tähän menetelmään liittyvät haitat ovat itsestään selviä: se edellyttää suurten määrien haihtuvaa ja helposti syt tyvää liuotinta, joka täytyy kuumentaa kiehumapisteeseen, 20 käyttöä ja useita uudeelleenkiteytyksiä, jotka ovat tarpeen tuotteen saamiseksi, jolla on vaadittava puhtausaste, mutta jotka kuitenkin huonontavat lopullisia saaliita: itseasiassa ei saalista eikä liioin optisia puhtausarvoja ole ollenkaan esitetty tässä hakemuksessa.

25 Uudelleenkoteyttämistä tarvitaan sentähden, että oike alle kiertävän isomeerin kinkonidiini-suola aina sisältää enenmmän tai vähemmän olennaisia määriä vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavaa suolaa.

Kahdessa myöhemmässä julkaisussa, nimittäin U.S.paten-30 tissa 3 683 015 ja saksalaisessa hakemuksessa 2 3i9 245 kuvataan kahta parannettua menetelmää 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon d- ja 1-isomeerien erottamiseksi. Nämä menetelmät seurasivat pääasiallisesti ranskalaisessa hakemuksessa 2 035 846 esitettyä menetelmää, sillä erolla, että erotta-35 minen optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen avulla suoritettiin ennalta määrätyn emäksisen aineen läsnäollessa, jonka pka oli suurempi kuin 8.

3 64348

Tavallisesti tämä aine oli trietyy1iamiini, U.S. patentin 3 683 013 mukaisesti, tai kaliumhydroksidi, saksalaisen hakemuksen 2 319 245 mukaisesti. Emäksisen aineen lisäämisellä oli tarkoitus muuttaa liukoisuutta siten, että edis-5 tetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suolan saostumista suuremmalla puhtausasteella käyttäen samanaikaisesti pientä määrää ennalta määrättyä optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka sattumalta, on melko kallis yhdiste. Kaikissa tapauksiaa, myös seuraamalla näitä parannettuja mene-10 telmiä, täytyy aina toimia suurilla määrillä haihtuvia ja helposti syttyviä liuottimia, kuten esimerkiksi metanclia. Lisäksi oikealle kiertävän isomeerin suola kinkonidiinin kanssa täytyy kiteyttää useita kertoja sen saamiseksi pääasiallisesti vapaaksi vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta 15 suolasta ja ottaa tavallisin menetelmin talteen d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappo, jolla on haluttu puhtausaste.

Uutta menetelmää, joka on tämän keksinnön kohteena, voidaan lyhyesti kuvata seuraavin vaihein: a) d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon seoksen ja 20 optiseen aktiivisen orgaanisen emäksen liuos valmistetaan liuottamalla, lämpötilassa väliltä n. 70- n. 90°C, edellä mainittu seos orgaaniseen liuottimeen, joka on valittu forma-midista, monometyyliformamidista, dimetyyliformamidista, meno-etyyliformamidista, dietyyliformamidista, monometyyliasetami-25 dista ja dime tyyli ase tamidi s ta, ja kuumentama.il a saatua seosta kunnes liukeneminen on täydellinen; b) näin saatu liuos jäähdytetään vähitellen ja ympätään, ennalta määrätyssä lämpötilassa, d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja vaihessa a) käytetyn optisesti aktiivisen orgaa- 30 nisen emäksen etukäteen muodostetun suolan kiteillä, joka suolaa sisältää vaiheessa a) käytettyä orgaanista liuotinta painomäärän, joka edullisesti vaihtelee välillä n. 9,5%-n.l4%. Jäähdyttämistä jatketaan kunnes oikealle kiertävän isomeerin suola optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa, sen pie-35 nemmästä loukoisuudesta ennalta määrättyyn orgaaniseen liuottimeen johtuen, saostuu, jolloin suola vielä sisältää samaa 4 64348 orgaanista liuotinta painomäärän, joka edullisesti vaihtelee edellä esitettyjen prosenttirajojen välissä; vasemmalle kiertävän isomeerin suola, joka on liukoisempi, samoin kuin vapaa happo, jäävät liuokseen; 5 c) kohdassa b) saatua suolaa käsitellään tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi mineraalihapoilla sopivissa orgaanisissa liuottimissa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.

Vaiheen a) mukaisessa varsinaisessa käytännössä sus-10 pendoidaan moolinen määrä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- propionihapon pääasiallisesti raseemista seosta ja n. 0,5 moo-liekvivalenttia optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka edullisesti on kinkonidiini, sopivaan orgaaniseen liuotti-meen, joka edullisesti on amidi, joka on valittu formamidista, 15 monometyyliformamidista, dimetyyliformamidista, monoetyyli-formamidista, dietyyliformamidista, monoetyyliasetamidista ja dimetyyliasetamidista, jolloin edullisimpia ovat dimetyylif ormamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennystä DMF) ja dimetyyliasetamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhen-20 nystä DMA), lämpötiloissa väliltä n. 70-n. 90°C, edullisesti n. 75-80°C. Saatua liuosta pidetään tällä lämpötilavälillä aika n. 10 minuutista n. 30 minuuttiin, sitten se hitaasti ja vähitellen jäähdytetään (vaihe b). Kun lämpötila laskee n. 70-50°C:seen ja edullisesti n. 66-60°C: seen, liuos ym-25 pätään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-prppionihapon ja optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen ennalta muodostetun suolan kiteillä, jolloin emäs on edullisesti kinkonidiini ja suola sisältää liuottimena käytettyä ennalta määrättyä amidia, esimerkiksi DMF tai DMA painomäärän, joka edullisesti vaihte-30 lee välillä n. 9,5 % ja n. 14 %. On havaittu, että tämä painomäärä voi vaihdella välillä n. 9,5-12 %, kun käytetään DMF, ja välillä n. 10,5 - n. 14%, kun käytetään DMA.

Suola, jota käytetään ymppäykseen, valmistetaan liuottamalla moolinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap-35 poa ja moolinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä johonkin edellä luetelluista aimideista lämpötilassa väliltä n. 55 - n. 80°C ja jäähdyttäen hitaasti saatu liuos n. 0°C:seen.

tl 5 64348 Lämpötila, jossa ymppääminen tapahtuu, voi vaihdella riittävän laajoissa rajoissa. Osoitettu väli 70-50°C osoittautui kuitenkin sopivimmaksi oikealle kiertävän isomeerin suolan saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa 5 vasemmalle kiertävän isomeerin suolasta.

Jäähdyttämistä jatketaan vaiheen b) mukaisesti kunnes saavutetaan lämpötila, joka on n. huoneen lämpötilan ja n. 0°C:n väliltä, jolloin, pienestä liukoisuudestaan johtuen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suola ennalta mää-10 rätyn optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa saostuu, jolloin suola vielä sisältää liuottimeksi valittua amidia painomäärän, joka vaihtelee välillä n, 9,5%-14%.

Näin saatu tuote otetaan talteen suodattamalla, ja jos halutaan, se voidaan saattaa edelleen uudelleenkiteyttä-15 väksi käyttäen liuottimena samaa amidia, jota käytettiin vaiheissa a) ja b) vasemmalle kiertävän isomeerin suolan pienen määrän poistamiseksi, joka voi saostua mukana yhdessä halutun oikealle kiertävän isomeerin suolan kanssa. On kuitenkin havaittu, että tämä toimitus ei ole aivan välttämä-20 tön, koska vaiheen b) mukaisesti saadun ei-uudelleenkitäytetyn suolan vaiheen c) mukainen jälkeentuleva käsittely antaa lopullisen yhdisteen, d-2-(6-metoksi~2-naftyyli)-propionihapon, varsin hyvällä saaliilla ja erinomaisen puhtaus-asteen omaavana.

25 Tämä vaihe toteutetaan huoneen lämpötilassa mineraa- lihapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon ja orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi etyyliasetaatin läsnäollessa.

Keksinnön tässä kuvatulla menetelmällä on huomattavia etuja, jos aitä verrataan tähän asti tunnettuihin ja kir-30 jallisuudessa kuvattuihin menetelmiin. Esimerkiksi haihtuvia ja helposti syttyviä orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, ei koskaan käytetä, liuotinmäärät ovat yleensä pienempiä ja myös reaktioajat ovat huomattavasti lyhentyneet. Vielä tärkeämpää on, että epäedullinen vaihe, joka käsittää 35 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suolan optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa myöhemmät uudelleenki- 6 64348 teyttämiset vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta pääasiallisesti vapaan tuotteen saamiseksi voidaan käytännössä välttää, niin että haluttu loppuyhdiste saadaan varsin hyvillä saaliilla (yleensä yli 80-%:silla, laskettuna 5 raseemisen seoksen sisältämästä moolimäärästä d-isomeeriä ja ominaiskiertymällä, joka on hyvin sopusoinnussa standardien kanssa, jotka on esitetty julkaisussa 1978 Addendum to the British Pharmacopeia of 1973 sivulla 40, jonka mukaisesti d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ominaiskiertymän 10 täytyy olla välillä +63 - +68° (4dm:n putki; c=l% CKCl0:ssa).

d-2-{6-metoksi-2-naftyyli;-propionihapon suolat optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, jotka suolat sisältävät tiettyjä määriä edellä kuvattuja amideja, joita käytettiin liuottimina vaiheissa a) j ab), ovat uusia; siten 15 niitä on pidettävä tämän keksinnön lisäkohteena.

Kaasukromatografinen analyysi suoritettiin Perkin-Elmer F 33-laitteella. I.R.(infrapuna)-kirjot merkittiin muistiin Perkin-Elmer 297-spektrometrillä. Ominaiskiertymä määritettiin Perkin-Elmer 241-polarimetrillä.

20 Esimerkki 1, ymppikiteen valmistus 45,05g (0,2 moolia)d-2-(6-metoksi-2-naftyy1i)-propio-nihappoa ja 58,87 g (0,2 moolia) kinkonidiinia suspendoifiin 400 ml:aan DMF 60°C:n lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 80°C:seen kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten 25 syntynyt liuos jäähdytettiin hitaasti n. 3 tunnissa 20°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 ml;11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:n lämpötilassa. Saatiin 110 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF 30 (kaasukromatografinen määritys). Infrapunakinjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1660 cm ^:ssä, joka on DMF:11e luonteenomainen tässä yhdisteessä.

li 7 64348

Esimerkki 2, ymppikiteen valmistus

Toimimalla pääasiallisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä DMA.ta asemesta saatiin d-2~(6-me-toksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka si-5 sälsi 11,2 paino-% DMA (kaasukromatografinen määritys).

Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1630 cm ^:ssä, joka on luonteenomaista DMA:lie tässä yhdisteessä .

Esimerkki 3 10 A) 230,26 g (1,0 moolia) d 1-2- (6-metoksi-naf tyy 1 i) -propionihappoa ja 147,19 g (0,5 moolia) kinkonidiinia sus-pendoitiin 1000 ml:aan DMF 75°C:n lämpötilassa, seosta pidettiin tässä lämpötilassa n. 15 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin hitaasti. 64°C:n lämpötilassa liuos ympättiin

2,0 grlla yhdistettä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 1, ja jäähdyttämistä jatkettiin vielä 3 tuntia 0°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin 200 ml:11a kylmää DMF

2Q ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 247,0 g d-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF (kaasukromatografinen määritys).

Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1660 cm :ssä, mikä on ominaista DMF:lie tässä yhteydessä.

B) Kohdassa A) saatua tuotetta käsiteltiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 1500 ml :11a etyyliasetaatti a ja 1.12 5 ml :1.1a 2N kloorivetyhappoa. N. 2 tunnin kuluttua orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Saalis: 93,9 g (80,7% teoreettisesta) d-2-(6-metoksi- 2Q 2-naf tyyli) -prpionihappoa. Sp. ; 155°C. t ot )^ = 66,3° (c=l% CHCl^:ssa).

Esimerkki 4 A) 46g (0,2 moolia) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 32,38 g (0,11 moolia) kinkonidiinia suspendoitiin 35 200 ml:aan DMA 70°C:ssa. Lämpötila nostettiin 90°C:seen ja pidettiin siinä n. 15 minuuttia kunnes saatiin kirkas liuos, sitten syntynyt liuos vähitellen jäähdytettiin.

8 64348 60°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 200 mg :11a yhdistettä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 2.

Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 54°C:seen, jolloin runsas sakka alkoi erottua. Seos pidettiin tässä lämpöti-5 lassa n. 30 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin 20°C:seen n. 90 minuutissa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 mlrlla kylmää DMA ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 51,42 g d-2(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suolaa, joka sisälsi 10,9% DMA (kaasukromatog-10 rafinen määritys).

Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1630 cm ^:ssä, mikä on ominaista DMA:lie tässä yhdisteessä.

B) Menettelemällä pääasiallisesti kuten edellisen esimerkin kohdassa B) on selostettu, saatiin 19,1 g (83% teoreet-15 tisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa.

Sp.: 154-55°C. [a ]_^0=64,2° (c=l% C HCl^ssa).

Esimerkki 5 230,26 g (1,0 moolia) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-pro-2Q pionihappoa ja 161,9 g (0,55 moolia) kinkonidiinia suspen-doitiin 1000 ml:aan DMF 80°C:ssa ja seosta pidettiin tässä lämpötilassa kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten liuosta vähitellen jäähdytettiin ja 64°C:n lämpötilassa se ympättiin 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä ja jäähdytettiin hitaasti edel-2^ leen 0°C:seen 3,5 tunnissa. Saatiin tiheä suspensio, suodatettiin ja talteenotettu sakka pestiin 200 ml:11a kylmää DMF.

Se suspendoitiin uudelleen sekoittaen 700 ml:aan DMF n. 80°C:n lämpötilassa kunnes saatiin kirkas liuos, sitä jäähdytettiin vähitellen ja ympättiin jälleen 64°C:ssa 2 g:lla esimerkin 2Q 1 yhdistettä. Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 0°C:seen, saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 150 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin lopuksi tyhjössä 60°C:ssa. Näin saatua tuotetta kästteltiin lopuksi esimerkin 3 kohdan B) mukaisesti. Saalis: 96,7 g (84,0% teoreettisesta) d-2- (6-rnetoksi-2-naftyyli) ^ -propionihappoa. Sp. : 155-56°C. [a]^°-68,50 (c--l% C HCl :ssa).

64348

Seuraava esimerkki osoittaa, että ymppäämättä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen suolalla, joka sisältää tiettyjä määriä amideja, joita käytettiin reaktioliuottimina, hajoamista optisiksi antipodeiksi ei tapahdu.

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 115,17 g (0,5 moolia) dl-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappoa ja 80,96 g (0,275 moolia)kinkoni-diinia, 500 mlrssa DMF, kuumennettiin 75°C:ssa 15 minuuttia kunnes havaittiin täydellinen liukeneminen, sitten se jäähdytettiin vähitellen 0°C:seen n. 3 tunnissa. Muodostunut kiinteä sakka otettiin talteen vuodattamalla, pestiin 100 ml :11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saatiin 109g del-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkoonidiini-suo-laa, joka oli pääasiallisesti vapaa DMFista.

Infrapunakir jo: absorptio-nauhaa 1660 emeissä, joka on tyypillinen DMF:lie tässä yhdisteessä, ei havaittu.

Claims (2)

1. 6 4 3 4 8 Patenttivaatimus : υι
2. 1. Menetelmä d- ja 1-2- (6-metoksi-2-naf tyyli) -propioni-happojen oleellisesti raseemisen seoksen hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan liuos, joka sisältää mooliekviValentin mai-5 nittua raseemista seosta ja noin 0,5 mooliekvivalenttia kin- konidiinia, dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa noin 75-80°C:n lämpötilassa; b) saatua liuosta jäähdytetään vähitellen ja lämpötilassa noin 66-60°C se ympätään noin 9,5-14 paino-S ciimetyyli- 10 formamidia tai dimetyyliasetamidia sisältävän d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-oropionihapon kinkonidiini-suolan kiteillä ja jäähdyttämistä jatketaan lämpötilaan, joka on huoneen lämpötilan ja C°C:n välillä, jolloin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suola, joka sisältää noin 9,5 %-14 paino-% di-15 metyyliformamidia tai dimetyyliasetamidia, saostuu; ja c) saatua tuotetta käsitellään kloorivetynapolla etyyliasetaatin läsnäollessa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.