FI58643B - FOER FARING FOR FRAMSTAELLNING AV 3-7-ACYLAMIDO-DESACETOXICEFALOSPORANSYROR - Google Patents

Description

Γ. "Ζ1·-ΤΊ Γ_, .... KU U LUTUSJ ULKAISU C Ο ϋ Λ Ύ Β ί11) utläggningsskmft 5864 3 C (45) Patentti myönnetty 10 03 1931 Patent me d de la t ^ ^ (51) Kv.lk.^lnt.CI? C 0? D 501/10 2271/72 SUOM I —Fl N LAN D (21) PWenttlhakemus — Pmnuraeknlnt (22) Hekemlspilvi—Ansöknlnjsdsg l6.08.72 (23) Alkuptivl — Gllti|h*tsdi{ l6.08.72 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offtntllf 18.02.73Γ. "Ζ1 · -ΤΊ Γ_, .... PUBLICATION C Ο ϋ Λ Ύ Β ί11) utläggningsskmft 5864 3 C (45) Patent granted 10 03 1931 Patent me d de la t ^ ^ (51) Kv.lk. ^ lnt.CI? C 0? D 501/10 2271/72 ENGLISH —Fl N LAN D (21) PWenttlhakemus - Pmnuraeknlnt (22) Hekemlspilvi — Ansöknlnjsdsg l6.08.72 (23) Alkuptivl - Gllti | h * tsdi {l6. 08.72 (41) Became Stuck - Bllvlt offtntllf 18.02.73

Patentti· j. rekl.terlh.IUtu. NlhUvIMptnoe |. kuuLJullulem pvm.- ,, ftnPatents · j. rekl.terlh.IUtu. NlhUvIMptnoe. monthJullulem pvm.- ,, ftn

Patent· och regi(tentyrei<en ' ' Aratku utlagd och utl.ikrffttn publktrad ·χχ ·ou (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 1T · 08.71 21.12.71 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 38637/71, 59516/71 (71) Gist-Brocades N.V. , 1, Wateringseweg, Delft, Hollanti-Holland(NL) (72) Jan Verweij,Leiden, Hong Sheng Tan, Bleisvijk, Hermanus Jacobus Kooreman, Delft, Hollanti-Holland(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä Δ^-7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av Δ^-7-acylamido-desacetoxi-cefalosporansyror Tämä keksintö koskee uutta menetelmää A3-7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R, - CH - CH CH~Patent · och regi (tentyrei <en '' Aratku utlagd och utl.ikrffttn publktrad · χχ · ou (32) (33) (31) Privilege claimed —Begird prlorltet 1T · 08.71 21.12.71 United Kingdom-Storbritannien (GB) 38637 / 71, 59516/71 (71) Gist-Brocades NV, 1, Wateringseweg, Delft, The Netherlands (NL) (72) Jan Verweij, Leiden, Hong Sheng Tan, Bleisvijk, Hermanus Jacobus Kooreman, Delft, The Netherlands ( The present invention relates to a new process for the preparation of Δ 2 -7-acylamido-deacetoxy-cephalosporan syrups. The present invention relates to a new process for the preparation of Δ 3 -7-acylamido-desacetoxy-cephalosporanic acids. for the preparation of which have the general formula: R, - CH - CH CH ~

III IIIIII III

- N Λ - CH, ίοογ jossa R-^ tarkoittaa asyyliamidoryhmää ja Y tarkoittaa vety- tai alkalimetalliatomia, muuttamalla vastaavia 6-asyyliamidopenisil-laanihapposulfoksideja.- N Λ - CH, ίοογ wherein R- ^ represents an acylamido group and Y represents a hydrogen or alkali metal atom, by modification of the corresponding 6-acylamidopenicillanic acid sulfoxides.

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 6-asyy-liamidopenisillaanihapposulfoksidi, jolla on yleinen kaava: A /oh>The process according to the invention is characterized in that 6-acylamidopenicillanic acid sulfoxide has the general formula:

Ri - CH - CH C^ IVR 1 - CH - CH Cl 2 IV

1 I Ιχ°«31 I Ιχ ° «3

C - N-CH JC - N-CH J

S 1S 1

0 COOY0 COOY

2 58643 jossa R-j_ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava R2 - Hai jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on jokin seuraavista kaavoista: R3\ R3\ V\ R3\2,58643 wherein R 1 and Y have the same meaning as above, is reacted with a halide of the general formula R 2 - H 1 in which Hal represents a halogen atom and R 2 represents a group having one of the following formulas: R 3 \ R 3 \ V \ R 3 \

Mi- R4 - M, - R4* "si ” R4 >M3 - R7 - 5 ’ V r5/ r5,x r^7 0 R6Mi- R4 - M, - R4 * "si" R4> M3 - R7 - 5 'V r5 / r5, x r ^ 7 0 R6

V VIA VIB VII VIIIV VIA VIB VII VIII

joissa kaavoissa Rj, R^’, R^, R^», R^, r5' ja Rg tarkoittavat bromiatomia, tai R^ ja Rg tarkoittavat yhdessä happi- tai rikki-atomia, tai R^', R4 ’ ja R^' tarkoittavat metyyli- tai etyyliryh-miä, Ry tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla klooriatomilla, tai fenyyliryhmää, Mi tarkoittaa boori-, alumiini- tai fosforiatomia, M2 tarkoittaa germanium- tai tina-atomia, ja M^ tarkoittaa fosfori- tai volframi-atomia, tai fosgeenin, tionyylihalogenidin, oksalyylibromidin tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa, ja saatu suojattu 6-asyyli-amido-penisillaanihapposulfoksidi tai kaavan tv mukainen 6-asyyli-amido-penisillaanihapposulfoksidi lämmitetään kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa enintään l60°C:een yhdessä vedettömän hapon kanssa, jona on bromivety, kloorivety, p-tolueenisulfoni-happo, väkevä rikkihappo, jodivety, perkloorihappo, perjodihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleenihappo, bromietikkahappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, trikloorimetyylisul-fonihappo, trifluorimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo, tris(etyylisulfonyyli)metaani, penta-syanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopentadieeni, trisyanosyklopentadieeni tai dinitro-asetonitriili, ja 2-7 ekvivalentin kanssa piipitoista yhdistettä, jonka on N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidi, N,N’-bis(trimetyy-lisilyyli)karbamidi, heksametyylidisilatsaani, Ν,Ο-bis(trimetyyli-silyyli)trifluoriasetamidi, N,N’-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli) asetamidi tai N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidi, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan in situ ja näin muodostunut Δ^-7-asyyliamido-desasetoksi- 5 58643 kefalosporaanihappo eristetään sellaisena tai alkalimetalli-suolana.wherein R 1, R 2 ', R 2', R 2 ', R 2', R 5 'and R 8' represent a bromine atom, or R 1 and R 8 together represent an oxygen or sulfur atom, or R 1 ', R 4' and R 2 ' denote methyl or ethyl groups, Ry denotes a methyl or ethyl group which may be substituted by one or more chlorine atoms, or a phenyl group, Mi denotes a boron, aluminum or phosphorus atom, M2 denotes a germanium or tin atom, and M2 denotes phosphorus or tungsten, or with phosgene, thionyl halide, oxalyl bromide or p-toluenesulphonyl chloride, and the resulting protected 6-acylamidido-penicillanic acid sulphoxide or 6-acyl-amido-penicillanic acid sulphoxide of the formula TV is heated in a dry inert solvent at max together with anhydrous acid such as hydrogen bromide, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, hydrogen iodide, perchloric acid, periodic acid, nitric acid, chloric acid, iodic acid, selenic acid, bromoacetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid fluoroacetic acid, trichloromethylsulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, picric acid, tris (ethylsulfonyl) methane-trienocyanophenadyanophenylcyanophenylcyanophenocyanophenocyanophenocyanate -bis (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea, hexamethyldisilazane, Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) carbodiimide, N- methyl N- (trimethylsilyl) acetamide or N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, and the resulting compound is hydrolyzed in situ and the Δ 4 -7-acylamido-deacetoxy-5,58643 cephalosporanic acid thus formed is isolated as such or as an alkali metal salt.

Edellä esitetyssä menetelmässä valmistettavat kefalosporiinit ovat yhdisteitä, jotka sisältävät alla olevan kaavan II mukaisen "kefam"-rakenteen, kun taas lähtöaineena käytetyt penisilliinit sisältävät kaavan I mukaisen "penamM-rakenteen.The cephalosporins to be prepared in the above process are compounds containing the "kefam" structure of formula II below, while the penicillins used as starting materials contain the "penamM" structure of formula I.

1 11 1

S SS S

6 5/ \ 2 7 6/ \2 - CH-CH CH0 - CH-CH ΌΗ-6 5 / \ 2 7 6 / \ 2 - CH-CH CH0 - CH-CH ΌΗ-

III IIIIII III

0 = C - N-CH0 0 = C - N CH0 7 4 3 8 5\^ y 3 2 CH00 = C - N-CH0 0 = C - N CH0 7 4 3 8 5 \ ^ y 3 2 CH0

I 4 d III 4 d II

"Xefem" tarkoittaa rengasrakennetta II, jossa on kaksoissidos, jonka asema esitetään merkillä "Δ", jonka yläpuolella on numero, joka tarkoittaa sitä alhaisemman numeron omaavaa hiiliatomia, johon kaksoissidos on yhdistetty."Xefem" means a ring structure II having a double bond, the position of which is indicated by the symbol "Δ", above which is a number denoting the lower carbon atom to which the double bond is attached.

Viime aikoina on kohdistettu paljon mielenkiintoa Δ^-kefalo-sporiinien valmistukseen, joilla on antibioottinen aktiivisuus, penisilliineistä. Niinpä esim. US-patentissa n:o 3 275 626 "Penicillin conversion via Sulfoxide" on esitetty, että 7-amino-kefam- ja -kefem-johdannaisia voidaan valmistaa kuumentamalla analogisia 6-aminopenisillaani-sulfoksidijohdannaisia liuoksessa lämpötiloihin n. 80-175°C happamissa olosuhteissa, jota voidaan edistää esim. etikkahappoanhydridin tai tolueeni-p-sulfonihapon avulla.Recently, much interest has been focused on the preparation of Δ ^ -cephalosporins with antibiotic activity from penicillins. Thus, e.g., U.S. Patent No. 3,275,626, "Penicillin conversion via Sulfoxide," discloses that 7-aminocefam and cephem derivatives can be prepared by heating analogous 6-aminopenicillan sulfoxide derivatives in solution to temperatures of about 80-175 °. C under acidic conditions, which can be promoted, for example, by means of acetic anhydride or toluene-p-sulfonic acid.

Tämä tunnettu menetelmä, joka käsittää kuumentamisen happamissa olosuhteissa, aikaansaa heterosyklisen rakenteen uudelleenjärjestymisen, josta on seurauksena penisillaani-sulfoksidin tiatsoli-diinirenkaan laajeneminen ja mm. tiatsiinirenkaan muodostuminen, joka on kefalosporiini-yhdisteiden eräs rakenneosa. Useilla tällaisilla kefalosporiiniyhdisteillä on käyttökelpoisia antibioottisia ominaisuuksia ja ne ovat tämän johdosta erittäin tärkeitä terapeuttisia aineita.This known method, which involves heating under acidic conditions, results in a rearrangement of the heterocyclic structure, resulting in the expansion of the thiazolidine ring of penicillan sulfoxide, and e.g. thiazine ring formation, which is a component of cephalosporin compounds. Many such cephalosporin compounds have useful antibiotic properties and are therefore very important therapeutic agents.

Kun edellä mainitussa US-patentissa kuvattu renkaan laajen-tamiskäsittely suoritetaan käyttäen 6-substituoitua amino-penisil-laani-happo-sulfoksidia, so. yhdistettä, jolla on kaava I, jossa asyyliamidoryhmä R-CO- on kiinnittynyt 6-asemaan, R on oleellisesti mikä hyvänsä orgaaninen radikaali, joka on tunnettu penisil-laanikemiassa, happi on liittynyt rikkiatomiin, kaksi metyyliryh- 58643 mää on liittynyt 2-hiiliatomiin ja karboksi-ryhmä on liittynytWhen the ring expansion treatment described in the aforementioned U.S. patent is performed using 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide, i. a compound of formula I in which the acylamido group R-CO- is attached at the 6-position, R is essentially any organic radical known in penicillan chemistry, oxygen is attached to the sulfur atom, two methyl groups are attached to the 2-carbon atom, and a carboxy group is joined

3- hiiliatomiin tai käytettäessä tämän hapon suolaa, on todettu, että 6-amino-penisillaanihappolähtöaine dekarboksyloituu kefalo-sporiinin muodostumisen aikana ja tästä seurauksena ei kefalospo-riinituotteessa mikään karboksiryhmä ole liittynyt rakenteen II3-carbon atom or using a salt of this acid, it has been found that the 6-aminopenicillanic acid starting material is decarboxylated during the formation of cephalosporin and consequently no carboxy group is associated with the structure II in the cephalosporin product.

4- hiiliatomiin mikä on vaatimuksena antibioottisesti käyttökelpoisten kefalosporiini-yhdisteiden valmistamiseksi. Käytettäessä kuitenkin tällaisten 6-substituoitujen aminopenisillaanihappo-sulf-oksidien estereitä, esim. alkyyli,sykloalkyyli- tai fenyylieste-reitä lähtöaineina, tapahtuu renkaan laajeneminen kefalosporiini- . . . . 3 yhdisteeksi mainitun US-patentin mukaisesti tyydyttävästi ja Δ - kefemtuotteissa on esteröity karboksiryhmä, joka on liittynyt hiili-atomiin 4. Täten edellä mainitusta US-patentista ilmenee, että haluttaessa saada kefalosporiineja, joissa vapaa karboksi-ryhmä on kiinnittynyt hiiliatomiin n:o 4, on lähtöaineena käytetyn 6-subs-tituoidun aminopenisillaanihappo-sulfoksidin karboksiryhmä ensin esteröitävä hiilivetyradikaalin kanssa alustavassa erillisessä vaiheessa ja kefalosporäänituotteissa oleva esteröimisradikaali on poistettava renkaan laajenemisreaktion jälkeen esim. hydrolysoimalla tai katalyyttisen hydrauksen avulla. Tämä menetelmä, joka vaatii 6-aminopenisillaanihapon hiilivetyesterin alustavan erillisen muodostamisen (so, esterin, jossa COO-ryhmä on yhtynyt hiilivetyyn esim. metyyli- tai bentshydryyli- tai substituoitu hiilivetyradi-kaali hiiliatomin välityksellä) tekee välttämättömäksi ainakin yhden välituotteen erottamisen ja eristämisen ja on tästä johtuen tässä suhteessa epäedullinen.To a 4-carbon atom which is a requirement for the preparation of antibiotically useful cephalosporin compounds. However, when esters of such 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxides, e.g. alkyl, cycloalkyl or phenyl esters, are used as starting materials, ring expansion occurs with a cephalosporin. . . . 3 as a compound according to said U.S. patent satisfactorily and Δ - cephem products have an esterified carboxy group attached to carbon atom 4. Thus, it is apparent from the aforementioned U.S. patent that if cephalosporins having a free carboxy group attached to carbon atom No. 4 are desired, the carboxy group of the starting 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide must first be esterified with a hydrocarbon radical in a preliminary separate step and the esterification radical in the cephalosporan products must be removed after the ring expansion reaction, e.g. by hydrolysis or catalytic hydrogenation. This process, which requires the initial separate formation of a hydrocarbon ester of 6-aminopenicillanic acid (i.e., an ester in which the COO group is fused to a hydrocarbon, e.g., via a methyl or benzhydryl or substituted hydrocarbon radical), necessitates separation and isolation of at least one intermediate and is due to this disadvantage.

Saksalaisessa patenttihakemuksessa 2 011 376 on myös esitetty menetelmä, jonka mukaan penisillaanihapposulfoksidiesterit muutetaan vastaaviksi desasetoksikefalosporaanihappoestereiksi tiettyjen katalysaattorien läsnäollessa. Tässä menetelmässä on samat haitat kuin edellä selostetussa menetelmässä, sillä estereiden käyttö vähentää saatavia saantoja.German patent application 2,011,376 also discloses a process for the conversion of penicillanic acid sulfoxide esters to the corresponding deacetoxycephalosporanic acid esters in the presence of certain catalysts. This method has the same disadvantages as the method described above, since the use of esters reduces the yields obtained.

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 55 205 on ensimmäisen kerran esitetty menetelmä, jolla samanlainen konversio on saatu aikaan lähtemällä vapaassa happomuodossa olevista penisilliinisulfoksideis-ta, jolloin saadaan suoraan vastaavat desasetoksikefalosporaaniha-pot ja täten vältetään edellä mainitut estereiden valmistamiseen ennen reaktiota ja niiden uudelleen poistamiseen reaktion jälkeen kohdistuvat lisäreaktiovaiheet.Finnish Patent Publication No. 55,205 discloses for the first time a process by which a similar conversion is obtained starting from penicillin sulfoxides in the free acid form to give directly the corresponding deacetoxycephalosporanic acids and thus avoiding the above-mentioned additional reaction steps for preparing esters before and removing them again after the reaction.

yainitussa suomalaisen patenttijulkaisun mukaisessa menetelmässä käytetään ylimäärin typpipitoista emästä ja tiettyjä pii-halo-geeniyhdisteitä. Kyseinen menetelmä eroaa siis selvästi tämän 5 58643 keksinnön mukaisesta menetelmästä, jossa käytetään vedetöntä happoa piipitoisten yhdisteiden läsnäollessa, jotka kaikki sisältävät pii-typpi-sidoksen. On todettu, että näiden reaktiokomponenttien käyttö antaa tuloksena huomattavasti parempia saantoja kuin on ollut mahdollista saada suomalaisessa patenttijulkaisussa kuvatulla menetelmällä.The process according to the Finnish patent publication uses an excess of nitrogenous base and certain silicon-halogen compounds. This process is thus clearly different from the process of the present invention, which uses anhydrous acid in the presence of silicon-containing compounds, all of which contain a silicon-nitrogen bond. It has been found that the use of these reaction components results in considerably better yields than have been possible by the method described in the Finnish patent publication.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt piipitoiset yhdisteet on kuvattu saksalaisessa patentissa 1 9^2 45^, vaikkakin niitä siinä käytetään ensisijaisesti silyloimiseineina. Saksalaisesta patentista käy ilmi, että silylointi on suoritettava erittäin varovaisesti, ts. liuottimissa, joissa ei ole Zerewitinoff-vetyä, ja jopa ilman kosteus on huolellisesti suljettava pois.The silicon-containing compounds used in the process of this invention are described in German Patent 1950 2 45, although they are used primarily as silylating agents. The German patent states that silylation must be carried out very carefully, i.e. in solvents without Zerewitinoff hydrogen, and even air humidity must be carefully excluded.

Tähän nähden on yllättävää, että vastaavia piipitoisia yhdisteitä voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä pääasiallisella tarkoituksella poistaa renkaan laajentaroisreaktiossa syntynyt vesi, ja sitä suuremmalla syyllä koska näitä yhdisteitä käytetään hapon läsnäollessa.In this regard, it is surprising that the corresponding silicon-containing compounds can be used in the process of the present invention for the main purpose of removing the water formed in the ring expansion reaction, and all the more so since these compounds are used in the presence of an acid.

Keksinnön mukaisen kefalosporaanihappojen valmistusmenetelmän avulla vältetään penisillaanihapposulfoksidin dekarboksyloituminen ja voidaan välttää edellä mainittu haitta, koska koko reaktiokäsit-tely voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa ja yhdessä astiassa, jolloin on sopivampaa ja helpompaa suorittaa käsittely kuin aikaisemmin tunnetussa menetelmässä ja jolloin voidaan saada hyvällä saannolla suoraan Δ^-kefem-yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia antibiootteja.The process for the preparation of cephalosporanic acids according to the invention avoids the decarboxylation of penicillanic acid sulfoxide and the above-mentioned disadvantage can be avoided, since the whole reaction can be carried out in one step and in one vessel, making it more convenient and easier to carry out than the previously known process. compounds that are useful antibiotics.

Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan 6-substituoi-tujen amino-penisillaanihappo-sulfoksidien anhydridivälituotteiden muodostus,jotka voidaan hydrolysoida helposti pelkästään vedellä ja laajentaa niiden rengas Ä?-desasetoksikefalosporiineiksi (so. yhdisteiksi, joilla on rakenne II ja joissa metyyliryhmä on kiinnittynyt 3-hiiliatomiin, karboksiryhmä on kiinnittynyt 4-hiiliatomiin ja kaksoissidos on hiiliatomien 3 ja ^ välissä) hapon avulla silikoni-pitoisten yhdisteiden läsnäollessa, jotka kykenevät reagoimaan nopeasti veden kanssa, joka on muodostunut renkaan laajentamisen aikana ja jolloin saadaan neutraaleja tai emäksisiä tuotteita hydro-lyysin jälkeen.The process of the invention provides for the formation of anhydride intermediates of 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxides which can be readily hydrolyzed with water alone and extended to ring β-deacetoxycephalosporins (i.e., compounds having structure II, wherein the methyl group is attached to the carboxyl group 3). is attached to the 4-carbon atom and the double bond is between carbon atoms 3 and ^) by acid in the presence of silicone-containing compounds capable of reacting rapidly with water formed during ring expansion to give neutral or basic products after hydrolysis.

Sellaisia reagensseja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä yleisen kaavan IV mukaisten lähtöaineiden karbok-syyliryhmän suojaamiseksi, ovat sellaiset, joilla on yleinen kaava V, VI, VII ja VIII ja joissa ne vapaat sidokset, jotka ovat kiinnittyneet atomeihin, joita on esitetty M-symboleilla, on tyydytetty ha-logeeniatomilla. Kun tällaiset reagenssit reagoivat 6-substituoidun aminopenisillaanihapposulfoksidin kanssa aikaansaadaan vetyatomin substituoiminen, joka atomi yhtyy reagenssin aktivoidun ryhmän (esim. halogeeniatomin) kanssa, jolloin muodostuu happo. Tätä happoa käytetään sitten happamana osana renkaan laajentamisreaktiossa. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä, joissa on yleisen kaavan V mukainen ryhmä, ovat yhdisteet, joita voidaan pitää happojohdan- 6 58643 naisina kuten BBr^, AlBr^, ja PBr^.Reagents which can be used in the process of the invention to protect the carboxyl group of the starting materials of general formula IV are those of general formula V, VI, VII and VIII and in which the free bonds attached to the atoms represented by the symbols M , is saturated with a halogen atom. When such reagents react with a 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide, substitution of a hydrogen atom is effected, which atom combines with an activated group of the reagent (e.g., a halogen atom) to form an acid. This acid is then used as the acidic portion in the ring expansion reaction. Examples of compounds having a group of general formula V are compounds which can be considered as acid derivatives such as BBr ^, AlBr ^, and PBr ^.

Esimerkkejä yhdisteistä, jotka sisältävät yleisen kaavan VI mukaisen ryhmän ja joita voidaan myös pitää happojohdannaisina, ovat sellaiset yhdisteet kuin (CgH^J^SiBr, (CH^)^SiCl, (CH^)^SiBr, GeBr^, SnBr^.Examples of compounds which contain a group of general formula VI and which can also be regarded as acid derivatives are compounds such as (CH2) ^ SiBr, (CH2) 2SCl, (CH2) 2SBB, GeBr2, SnBr2.

Muita kuin edellä mainittuja piipitoisia reagensseja, jotka ovat käyttökelpoisia lähtöaineen karboksyyliryhmän suojaamiseksi, esitetään niiden yhdisteiden luettelossa, joita on oltava läsnä renkaan laajennusreaktion aikana muodostuneen veden poistamiseksi, jotka aineet on lueteltu jäljempänä tässä selityksessä.Silicon-containing reagents other than those mentioned above which are useful for protecting the carboxyl group of the starting material are listed in the list of compounds that must be present to remove water formed during the ring expansion reaction, which are listed below in this specification.

Esimerkkejä yleisen kaavan VII mukaisen ryhmän sisältävistä reagensseista ovat fosforihappojohdannaiset, kuten PBr^, POBr^, PSBr^ ja volframipitoiset yhdisteet, kuten WBr^.Examples of reagents containing a group of general formula VII are phosphoric acid derivatives such as PBr 2, POBr 2, PSBr 2 and tungsten-containing compounds such as WBr 2.

Yhdisteet, jotka sisältävät yleisen kaavan VIII mukaisen ryhmän, ovat happojohdannaisia, kuten CHjCOBr, CgH^COBr, Cl^CCOBr, CljCCOCl, CH^COCl, C^COBr.Compounds containing a group of general formula VIII are acid derivatives such as CH 2 COBr, C 6 H 2 COBr, Cl 2 COCO 2, Cl 2 COCl, CH 2 COCl, C 2 COBr.

Näistä edullisista suojareagensseista on edullista käyttää sellaisia, jotka ovat hyvin tunnettuja ja kemiassa käytettyjä, kuten fosforitrihalogenidit, fosforipentahalogenidit, tri(alempi)alkyylihalo-geenisilaanit, di(alempi)alkyylidihalogeenisilaanit ja karboksyyli-happohalogenidit. Edullisimpia reagensseja ovat fosforipitoiset yhdisteet, kuten fosforitribromidi ja fosforipentabromidi ja piipitoi-set yhdisteet, kuten tri(alempi)alkyylibromisilaanit, esim. tri-metyylibromisilaani, di(alempi)alkyyli-dibromisilaanit, esim. dime-tyylidibromisilaani, N, 0-bis-(trialkyylisilyyli)asetamidit, esim. N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi.Of these preferred protecting reagents, it is preferred to use those that are well known and used in chemistry, such as phosphorus trihalides, phosphorus pentahalides, tri (lower) alkyl halosilanes, di (lower) alkyl dihalosilanes, and carboxylic acid halides. Most preferred reagents are phosphorus-containing compounds such as phosphorus tribromide and phosphorus pentabromide and silicon-containing compounds such as tri (lower) alkyl bromosilanes, e.g. trimethylbromosilane, di (lower) alkyl-dibromosilanes, e.g. dimethyldibromosilane, N, O trialkylsilyl) acetamides, e.g. N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.

Nykyisin edullisimmat karboksyyli-suojareagenssien moolisuh-teet kutakin moolia kohden 6-substituoitua amino-penisillaani-happosulfoksidia, ovat 1/4-2 ekvivalenttia reagenssia ja edullisesti 1/3-1 ekvivalentti. Termillä "yksiekvivalentti" tarkoitetaan rea-genssin moolien sitä lukumäärää, joka teoreettisesti tarvitaan suojaamaan bentsyylipenisillaanihapposulfoksidin yhden moolin karboksi-ryhmä.Currently, the most preferred molar ratios of carboxylic protecting reagents per mole of 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide are 1/4 to 2 equivalents of reagent, and preferably 1/3 to 1 equivalent. The term "one equivalent" refers to the number of moles of reagent theoretically required to protect the carboxy group of one mole of benzylpenicillanic acid sulfoxide.

Ryhmä R1 yleisissä kaavoissa III ja IV voi olla mikä hyvänsä ryhmä, joka on esitetty kefalosporiinien ja penisilliinien tai niiden analogien yhteydessä. Sopivia ryhmiä R^ yleisissä kaavoissa III ja IV ovat bentsyylioksikarbamoyyli, fenyyliasetamido, fenoksiase-tamido, 3-asetyyli-ureido, (3»5-dikloorisalisyyli)amino, 2-fenoksi-propioniamido, 2-fenoksibutyramido, 2-fenoksifenyyliasetamido, 5-metyyli-3-fenyyli-4-isoksatsolikarboksiamido, 1 58643 5- metyyli-3~(o-kloorifenyyli)-4-isoksatsolikarboksiamido, 5-metyyli- 3- (2,6-dikloorifenyyli)-4-isoksatsolikarboksiamido, 2,6-metoksita entsamido, 2-etoksi-l-naftamido, 2-(o-aminobentsamido)-fenyyli-asetamido-N-metyyli, 2-(2-amino-5-nitrobentsamido)-fenyyliasetamido-N-metyyli, N-bentsyyliformamido, N-metyyli-2-fenoksiasetamido, N-metyyli-2-fenyyliasetamido, N-etyyli-2-fenyyliasetamido, N-isobu-tyyli-2-fenoksiasetamido, 2-bentsylideeni-4,5-diokso-3-oksatsoli-dinyyli, 2-butyylimeripihkaiinido, 2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyliftaali-imido, a-amino-a-(1-sykloheksa-l,4-dienyyli)-asetamido, α-aminofenyyliasetamido, a-amino-2-tienyyliasetamido, 2-tienyyliasetamido, 3-tienyyliasetamido, 2-furyyliasetamido, 4-kloori-fenyyliasetamido, 3-bromifenyyliasetamido, 3-nitrofenyyliasetamido, 4- nitrofenyyliasetamido, 3-tri-fluorimetyyli-fenyyliasetamido, 4- ' syanofenyyliasetamido, 4-metyylitiofenyyliasetamido, 3-kloorifenyyli- tioasetamido, 2-bentsoduranyyliasetamido, bentseenisulfonamido, bentseenisulfonyyliasetamido, p-bromibentseenisulfonamido, ja 1-piperidinosulfonamido.The group R1 in the general formulas III and IV may be any group shown in connection with cephalosporins and penicillins or their analogs. Suitable groups R 1 in general formulas III and IV are benzyloxycarbamoyl, phenylacetamido, phenoxyacetamido, 3-acetylureido, (3,5-dichlorosalicyl) amino, 2-phenoxypropionamido, 2-phenoxybutyramido, 2-phenoxyphenylacetamido, 5-methoxy -3-Phenyl-4-isoxazolecarboxamido, 1,58643 5-methyl-3- (o-chlorophenyl) -4-isoxazolecarboxamido, 5-methyl-3- (2,6-dichlorophenyl) -4-isoxazolecarboxamido, 2,6-methoxy benzamido, 2-ethoxy-1-naphthamido, 2- (o-aminobenzamido) -phenylacetamido-N-methyl, 2- (2-amino-5-nitrobenzamido) -phenylacetamido-N-methyl, N-benzylformamido, N- methyl-2-phenoxyacetamido, N-methyl-2-phenylacetamido, N-ethyl-2-phenylacetamido, N-isobutyl-2-phenoxyacetamido, 2-benzylidene-4,5-dioxo-3-oxazolidinyl, 2- butyl succinido, 2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinylphthalimido, α-amino-α- (1-cyclohexa-1,4-dienyl) -acetamido, α-aminophenylacetamido, α-amino- 2-thienylacetamido, 2-thienylacetamido, 3-thienylacetamido, 2-Furylacetamido, 4-chloro-phenylacetamido, 3-bromophenylacetamido, 3-nitrophenylacetamido, 4-nitrophenylacetamido, 3-trifluoromethyl-phenylacetamido, 4-cyanophenylacetamido-2-cyanophenylacetamido, 4-methylthiophenylacetamido, 3-methylthiophenylacetamido, , benzenesulfonylacetamido, p-bromobenzenesulfonamido, and 1-piperidinosulfonamido.

Haluttaessa saada sellaisia desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisia, joilla on yleinen kaava III, jossa on esimerkiksi α-aminofenyyliasetamido,on yleisen kaavan IV mukaisessa lähtöaineessa olevan vastaavan 6-substituoidun amino-penisillaanisulfoksidin vapaa aminoryhmä suojattava renkaan laajentamisen aikana esim. bentsyyli-oksikarbonyyliryhmällä, joka voidaan poistaa helposti myöhemmin, jolloin jäljelle jää vapaa aminoryhmä. Vapaa karboksyylihapporyhmä 6- asyylisivuketjussa voidaan suojata esim. esteröimällä, muodostamalla edullisesti happoanhydridi,jolloin kuluu lisää reagenssia, joka vastaa sen karboksyyliryhmän happoanhydridin muodostumisesta, joka on kiinnittynyt tiatsolidiinirenkaaseen.If it is desired to obtain deacetoxycephalosporanic acid derivatives of general formula III having, for example, α-aminophenylacetamido, the free amino group of the corresponding 6-substituted aminopenicillan sulfoxide in the starting material of general formula IV must be protected during ring expansion, e.g., benzyloxycarbonyl group later leaving a free amino group. The free carboxylic acid group in the 6-acyl side chain can be protected, e.g., by esterification, preferably to form an acid anhydride, which consumes more reagent responsible for the formation of the acid anhydride of the carboxyl group attached to the thiazolidine ring.

Se piipitoinen yhdiste, jota on oltava reaktioseoksessa penamrakenteen renkaan laajentamisen aikana muodostuneen veden poistamiseksi, on Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)trifluoriasetamidi, Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,N’-bis(trimetyyli-silyyli)urea ja Ni-trimetyylisilyyli-N-metyylitrifluoriasetamidi.The silicon-containing compound that must be present in the reaction mixture to remove water formed during the expansion of the ring structure is Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, Ν, Ν-bis (trimethylsilyl) carbodiimide , N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea and Ni-trimethylsilyl-N-methyltrifluoroacetamide.

Nämä piipitoiset yhdisteet aikaansaavat reagoidessaan veden kanssa neutraaleja yhdisteitä, jotka eivät vaikuta reaktion kulkuun tai Δ^-desasetoksikefalosporaanituotteen erottamiseen.These silicon-containing compounds react with water to give neutral compounds which do not affect the course of the reaction or the separation of the Δ 2 -deacetoxycephalosporan product.

Edullinen piipitoinen yhdiste on lisäksi heksametyylidisi-latsaani. Tämä piipitoinen yhdiste aikaansaa reagoidessaan veden kanssa emäksisiä yhdisteitä.A further preferred silicon-containing compound is hexamethyldisilazane. This silicon-containing compound reacts with water to form basic compounds.

8 58643 'Kaikkein edullisimpia tässä menetelmässä käytettyjä piipi-toisia yhdisteitä ovat Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi ja N,N,-bis(trimetyylisilyyli)karbamidi, jotka voivat reagoida erittäin nopeasti sen veden kanssa, joka on muodostunut renkaan laajentamisen aikana, jolloin muodostuu neutraaleja tuotteita vast, heksametyylidisiloksaania ja asetamidia tai ureaa, ja jolloin vältetään happoanhydridin funktion hajoaminen veden vaikutuksesta rengasta laajennettaessa.The most preferred silicon-containing compounds used in this process are Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide and N, N, -bis (trimethylsilyl) urea, which can react very rapidly with the water formed during ring expansion, thereby forming neutral products of vast, hexamethyldisiloxane and acetamide or urea, and thereby avoiding the degradation of the acid anhydride function by water as the ring expands.

Reaktioseokseen lisätyn piipitoisen yhdisteen määrän tulee olla sellaisen, että se poistaa täysin sen veden, joka on muodostunut käsittelyn aikana ja myös, mikäli välttämätöntä, silyloi etukäteen jokaisen vapaan karboksiryhmän alkuperäisessä penisil-liiniyhdisteessä. Täten lähdettäessä 6-substituoidusta aminopeni-sillaanihapposulfoksidista ja käytettäessä N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia piiyhdisteenä, tarvitaan vähintään 1 1/2 mooliekvivalent-tia piiyhdistettä 1 moolia kohden penisillaanihapposulfoksidia, jolloin 1/2 moolia toimii silyylin luovuttajana karboksiryhmään ja loppuosa eliminoi muodostuneen veden. Lähdettäessä kuitenkin 6-subs-tituoidun aminopenisillaanisulfoksidin happoanhydridistä tarvitaan vähintään 1 mooli piiyhdistettä veden poistamiseksi. Edullisesti käytetään vähintään 2-4 mooliekvivalenttia piiyhdistettä kutakin moolia kohden penisilliinisulfoksidia.The amount of silicon-containing compound added to the reaction mixture should be such that it completely removes the water formed during the treatment and also, if necessary, pre-silylates each free carboxy group in the original penicillin compound. Thus, starting from the 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide and using N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide as the silicon compound, at least 1 1/2 molar equivalents of silicon compound per 1 mole of water. However, starting from the acid anhydride of 6-substituted aminopenicillan sulfoxide, at least 1 mole of silicon compound is required to remove water. Preferably, at least 2-4 molar equivalents of silicon compound per mole of penicillin sulfoxide are used.

Sellaisia happoja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä penam-renkaan laajenemisen aikaansaamiseksi, ovat ne, jotka eivät ole silyloituja tai eivät ole oleellisessa määrässä silyloituja sen piipitoisen yhdisteen vaikutuksesta, joka on lisätty reaktioseokseen käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Sopivia happoja ovat bromivety-, kloorivety-, tolueeni-p-sulfoni ja väkevöity rikkihappo. Muita sopivia happoja voivat olla jodivetyhappo,perkloori-happo, perjodihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleeni-happo, bromietikkahappo, trikloorietikkahappo ja trifluorietikka-happo, trikloorimetyylisulfonihappo, trifluorimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo, tris(etyyli-sulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyano- 9 58643 syklopcntadiceni, tetrasyanosyklopontartieeni ja trisyanosyklopcntaclicc.·-ni ja dinitroasetonitriili, Eräs edullinen voimakas happo on bromivetyhappo.Such acids that can be used in the process of the invention to effect penam ring expansion are those that are not silylated or are not substantially silylated by the silicon-containing compound added to the reaction mixture under the reaction conditions used. Suitable acids include hydrobromic, hydrochloric, toluene-p-sulfone and concentrated sulfuric acid. Other suitable acids may include hydroiodic acid, perchloric acid, periodic acid, nitric acid, chloric acid, iodic acid, selenic acid, bromoacetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, naphthalenic acid, trichloromethylsulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, trifluoromethyl, , tetracyanopropylene, pentyanocyanocyclopentadiene and tetracyanocyclopentylthienene and tricyanocyclopentacyclic acid and dinitroacetonitrile, One preferred strong acid is hydrobromic acid.

Happo voidaan yhdistää sellaisenaan reaktioseokseen. Happo yhdistetään edullisesti typpipitoisen emäksen kanssa, jolloin muodostuu happoadditiosuola-kompleksi. Sopivia emäksiä ovat alifaattiset, sykloalifaattisetaromaattiset tai heterosykliset amiinit, esim. hek-sametyleenitetra-amiini , aniliini, difenyyliamiini , N-metyylS aniliini , dimetyylianiliini, pyridiini ja kinoliini, ja pyridiini ja kinoliini, " jotka ovat substituoidut esim. yhdellä tai useammalla alempi alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai mono-· tai di (alempi )alkyyliamino-ryhml!.Llä, kuten pikoliinit, 2-etyylipyridiini, 2-propyylipyridiini, 2,3-dimetyy-" lipyridiini, 2,5-dimetyylipyridiini, 2,6-dimetyylipyridiini, kolli- diinit ja 2-dimetyyliaminipyridiini, kinoliini, isokinoliini, 3-me-tyyli-isokinoliini ja myös pyratsoli, imidatsoli tai N-metyyli-imidat-soli. Edullisimpia emäksiä ovat pyridiini, substituoidut pyridiinit, kinoliini, substituoidut kinoliinit, imidatsoli ja substituoidut ini-datsolit. Emäsylimäärää käytetään edullisesti happomäärään verrattuna.The acid can be combined as such in the reaction mixture. The acid is preferably combined with a nitrogen-containing base to form an acid addition salt complex. Suitable bases include aliphatic, cycloaliphatic aromatic or heterocyclic amines, e.g. hexamethylenetetraamine, aniline, diphenylamine, N-methylS aniline, dimethylaniline, pyridine and quinoline, and pyridine and quinoline, "which are substituted by e.g. , aralkyl, aryl or mono- or di (lower) alkylamino groups such as picolines, 2-ethylpyridine, 2-propylpyridine, 2,3-dimethylpyridine, 2,5-dimethylpyridine, 2, 6-dimethylpyridine, collidines and 2-dimethylaminopyridine, quinoline, isoquinoline, 3-methylisoquinoline and also pyrazole, imidazole or N-methylimidazole. The most preferred bases are pyridine, substituted pyridines, quinoline, substituted quinolines, imidazole and substituted indazoles. An excess of base is preferably used relative to the amount of acid.

Hapon ja typpipitoisen orgaanisen emäksen kompleksi voidaan muodostaa in situ reaktioseoksessa suojaamalla aluksi 6-substituoitu aminopenisillaanihapposulfoksidi-lähtöaine liuoksessa kuivassa iner-tisessä orgaanisessa liuottimessa reaktion avulla happoradikaalin sisältämän yhdisteen, kuten halogeenipitoisen yhdisteen, esim. fosfori -trikloridin, fosforipentakloridin, asetyylibromidin, propionyylibro-midin, trimetyylikloorisilaanin, dimetyylikloorisilaanin, trimetyyli-bromisilaanin tai trietyylibromisilaanin kanssa. Tässä alustavassa vaiheessa täten muodostunut halogeenivety sidotaan edullisesti emäksen avulla, koska happoanhydridin muodostuminen tapahtuu tasaisemmin ja penisilliinisulfoksidirengasrakenne on erittäin herkkä vapaan voimakkaan hapon suhteen.A complex of an acid and a nitrogenous organic base can be formed in situ in the reaction mixture by initially protecting the 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide starting material in solution in a dry inert organic solvent by reaction with an acid radical containing a compound such as a halogenated compound, a halogenated compound, with trimethylchlorosilane, dimethylchlorosilane, trimethylbromosilane or triethylbromosilane. In this preliminary step, the hydrogen halide thus formed is preferably bound by a base because the acid anhydride formation occurs more uniformly and the penicillin sulfoxide ring structure is very sensitive to the free strong acid.

Periaatteessa kaikki emäkset, lukuunottamatta hydroksiryhmän sisältäviä emäksiä, ovat sopivia sitomaan tämän hapon (esim. kalium-karbonaatin tai penisilliinihapposulfoksidi-sykloheksyyliamiinisuolan amiinikomponentti),’mutta edullisesti käytetään orgaaniseen liuotti-meen liukenevia typpipitoisia emäksiä, joiden pKa-arvo on välillä H ja 10.In principle, all bases, with the exception of hydroxy-containing bases, are suitable for binding this acid (e.g. the amine component of potassium carbonate or the penicillinic acid sulfoxide-cyclohexylamine salt), but preferably nitrogen-soluble bases with an organic solvent are used.

Aluksi muodostuneeseen halogeenivetyyn voidaan lisätä, tai se voi itse muodostaa sen hapon, joka on välttämätön penisilliinisul- « 10 58643 foksidin renkaan laajovitamisen aikaansaamiseksi.The hydrogen halide initially formed may be added, or may itself form the acid necessary to effect ring expansion of the penicillin sulfoxide.

Reakt ioseokseen sisältyvien aineiden edullisimmat moo 15. mää -rat kutakin moolia kohden 6-substituoitua aminopenisillaanihnpposul-foksidia ovat 1 /h — moolia happoa (edullisesti noin 1/3-3 moolia) 1/h — ii ekvivalenttia karboksyyll-suojareagenssia (edullisesti 1/3-1 ekvivalentti), vähintään 2 ekvivalenttia piinitoista yhdistettä (edullisesti 3-7 ekvivalenttia), tai käytettäessä happaman typen sisältävää kompleksia 1/10-10 moolia happo-emäs-kompleksia (edullisesti 1/4-noin 4 moolia), 1/4-2 ekvivalenttia karboksyyli-suoj areagenssia (edullisesti 1/3-1 ekvivalenttia), vähintään 2 ekvivalenttia piipitoista yhdistettä (edullisesti 3~7 ekvivalenttia) ja edullisesti itse emäksen lisämäärä, esim. 1-10 moolia,· jolloin emäksen lisämäärää lisätään edullisesti suorassa suhteessa käytetyn happo-emäs-kompleksin määrään.The most preferred molar amounts of the substances contained in the reaction mixture per mole of 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide are 1 / h to 1 mole of acid (preferably about 1/3 to 3 moles) to 1 / h to ii equivalents of carboxylic protecting reagent (preferably 1 / 3-1 equivalents), at least 2 equivalents of silicon compound (preferably 3-7 equivalents), or when using an acid-nitrogen-containing complex 1/10 to 10 moles of acid-base complex (preferably 1/4 to about 4 moles), 1/4 -2 equivalents of carboxyl protecting agent (preferably 1/3 to 1 equivalent), at least 2 equivalents of silicon-containing compound (preferably 3 to 7 equivalents) and preferably an additional amount of base itself, e.g. 1-10 moles, · wherein the additional amount of base is preferably added in direct proportion the amount of acid-base complex used.

Termillä "yksi ekvivalentti" tarkoitetaan karboksyylisuoja-reagenssin tai silyvliyhdisteiden sitä moolimäärää, joka teoreettisesti tarvitaan reagoimaan 1 moolin kanssa bentsyylipenisillaanihappo-sulfcksidia.The term "one equivalent" refers to the molar amount of carboxylic protecting reagent or silyl compounds theoretically required to react with 1 mole of benzylpenicillanic acid sulfoxide.

Happoanhydridin muodotus- ja renkaan laajenemisreaktio suoritetaan kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat asetonitriili, klooribentseeni, tolueeni, dietyylime-tyylisulfonamidi, dime tyyli f ormamidi., Ν,Μ-dimetyyliasetamidi, 1,2-öi-metoksietaani, dioksaani, trietyleeniglykoli-dietyylieetteri, teraety-leeniglykoli-dietyylieetteri, r.itrobentseenibentsyylisyanidi , butyyli-asetaatti, isoamyyliasetaatti, dietyylioksalaatti, anisoli, bentseeni, hiilitetrakloridi, dimetyylisulfoksidi, metyylietyyliketoni, metyyli-tai etyyli-isobutyyliketoni ja halogeenialkaanit, kuten 1,2-d5.kloori-etaani, 1,1-dikloor.ietaani, 1-bromi-l-kloorietaani, 1,2,3-trikloori-propaanimetyleenikloridi ja kloroformi. Erittäin edullinen liuotin on dioksaani.The acid anhydride formation and ring expansion reaction is performed in a dry, inert organic solvent. Suitable solvents include acetonitrile, chlorobenzene, toluene, diethylmethylsulfonamide, dimethylformamide. acetate, isoamyl acetate, diethyl oxalate, anisole, benzene, carbon tetrachloride, dimethyl sulfoxide, methyl ethyl ketone, methyl or ethyl isobutyl ketone and haloalkanes such as 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, 1-bromo-1 -chloroethane, 1,2,3-trichloropropanemethylene chloride and chloroform. A very preferred solvent is dioxane.

Renkaan laajentamiskäsittely voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 50 ja 160°C ja se suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 60 ja 130°C ja kaikkein edullisimmin alueella 70-110°C. Reaktio-lämpötila on pidettävä arvossa alle 160°C hajoamistuotteiden muodostumisen tekemiseksi mahdollisimman pieneksi. Yleensä reaktiolfimpöt.ila ja reaktioajat riippuvat toisistaan desasetoksikefalosporaanijohdan-naisten saamiseksi hyvällä saannolla. Alhaisemmat lämpötilat vaativat pidempiä reaktioaikoja ja korkeammat lämpötilat lyhyempiä reaktioai-koja; esim. lämpötiloissa 80°, 90° ja 100 C voivat reaktioajat olla vastaavasti noin 24 tuntia, 10 tuntia ja 6 tuntia.The ring expansion treatment can be performed at a temperature between 50 and 160 ° C, and is preferably performed at a temperature between 60 and 130 ° C, and most preferably in the range of 70-110 ° C. The reaction temperature must be kept below 160 ° C to minimize the formation of decomposition products. In general, the reaction times and reaction times depend on each other to obtain deacetoxycephalosporan derivatives in good yield. Lower temperatures require longer reaction times and higher temperatures require shorter reaction times; e.g. at 80 °, 90 ° and 100 ° C, the reaction times may be about 24 hours, 10 hours and 6 hours, respectively.

• 11 58643• 11,58643

Keksinnön erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti käytetään penisillaanihapposulfoksidin (esim. bentsyylipenisilliini-sulfoksidin) kutakin moolia kohden 1-4 moolia happoa, edullisesti bromivetyä tai kloorivetyä, 1,5-15 moolia typpipitoista emästä, edullisesti α-pikoliinia, jolloin emäksen määrä ylittää aina hapon määrän, ja 2-4 moolia Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, ja reaktio suoritetaan lämpötilassa 80-110°C kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti dioksaanissa.According to a preferred embodiment of the invention, 1 to 4 moles of acid, preferably hydrogen bromide or hydrogen chloride, 1.5 to 15 moles of a nitrogenous base, preferably α-picoline, are used per mole of penicillanic acid sulfoxide (e.g. benzylpenicillin sulfoxide), the amount of base always exceeding the amount of acid, and 2-4 moles of Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide, and the reaction is carried out at a temperature of 80 to 110 ° C in a dry, inert organic solvent, preferably dioxane.

Keksinnön erään toisen edullisen toteuttamismuodon mukaisesti käytetään kutakin penisillaanihapposulfoksidi-moolia kohden 1/3-1 ekvivalentti asetyylibromidia tai fosforitribromidia, 1,5-15 moolia typpipitoista emästä, edullisestiα-pikoliinia, jolloin emäksen määrä ylittää aina kehittyneen hapon määrän, ja 1,5-3 moolia Ν,Ο-bis (trimetyylisilyyli)asetamidia tai NjN'-bisCtrimetyylisilyyli)-karbamidia.According to another preferred embodiment of the invention, for each mole of penicillanic acid sulfoxide, 1 / 3-1 equivalent of acetyl bromide or phosphorus tribromide, 1.5-15 moles of nitrogenous base, preferably α-picoline, are used, the amount of base always exceeding the amount of acid developed, and 1.5-3 moles of Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide or NjN'-bis (trimethylsilyl) urea.

Renkaan laajenemisreaktion päättymisen jälkeen hydrolysoidaan Δ^-desasetoksikefalosporaanituote reaktioseoksessa ja saatu A^-desasetoksikefalosporaanihappo erotetaan sellaisenaan tai suolan muodossa, jollain sopivalla menetelmällä, kuten uuttamalla ja/tai kiteyttämällä. Täten silloin, kun reaktio suoritetaan sellaisessa orgaanisessa liuottimessa, joka ei sekaannu veden kanssa, voidaan reaktioseos uuttaa jäähdyttämisen jälkeen vedellä pH-arvossa 7 käyttäen esim. laimeata kaliumhydroksidin vesiliuosta. Tästä vesi-liuoksesta voidaan pesemisen jälkeen orgaanisella aineella, kuten butyyliasetaatilla, Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo (esim. 7-fe-nyyliasetamido-johdannainen) tai sen suola saada seuraavilla tavoilla: (a) lisäämällä hapon vesiliuosta ja ottamalla talteen saostunut desasetoksikefalosporaanihappo, (b) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5 ja väkevöimällä uute hapon kiteyttämiseksi, (c) lisäämällä n-butanolia, poistamalla vesi ja kiteyttämällä hapon kaliumsuola butanoliliuoksesta, (d) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5, lisäämällä sitten alkalimetallisuolaa, esim. kaliumasetaattia tai alkalimetallisuolan liuosta, esim. kalium-2-etyyliheksanoaattia, tai amiinia, esim. trietyyliamiinia tai sykloheksyyliamiinia, orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla talteen hapon saostunut alkali-metalli- tai amiinisuola, tai (e) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5 ja is 58643 saostaraalla desasctoksikefalonporaanihappo lisäämällä ei-pelac.rlst? orr.aanisto väliainetta, kuten dietyylieetteriä tai s y k 1 oh e k s aan :i.After completion of the ring expansion reaction, the β-deacetoxycephalosporan product is hydrolyzed in the reaction mixture and the resulting N, N-deacetoxycephalosporanic acid is isolated as such or in the form of a salt by any suitable method such as extraction and / or crystallization. Thus, when the reaction is carried out in an organic solvent which is immiscible with water, the reaction mixture can be extracted after cooling with water at pH 7 using, e.g., dilute aqueous potassium hydroxide solution. From this aqueous solution, after washing with an organic substance such as butyl acetate, Δ 2 -deacetoxycephalosporanic acid (e.g., 7-phenylacetamido derivative) or a salt thereof can be obtained by: (a) adding an aqueous acid solution and recovering the precipitated deacetoxycephalosporan extracting as an organic solvent at a pH below 4.5 and concentrating the extract to crystallize the acid, (c) adding n-butanol, removing water and crystallizing the potassium salt of the acid from a butanol solution, (d) extracting as an organic solvent at a pH below 4.5, then adding an alkali metal salt, e.g. potassium acetate or an alkali metal salt solution, e.g. potassium 2-ethylhexanoate, or an amine, e.g. triethylamine or cyclohexylamine, in an organic solvent and recovering the acid precipitated alkali metal or amine salt, or (e) extracting in an organic solvent below pH 4. , 5 and is 58643 precipitated desasctoxycephalonporanic acid with the addition of non-pe lac.rlst? an anhydrous medium such as diethyl ether or s y k 1 oh e k s a: i.

Kun reaktio suoritetaan veteen sekoittuvassa orsaanisesr.·· . . . 3 liuottiroessa, voidaan A -desaoctoksikefnlosporaanihappoj ohdannainen erottaa kaatamalla reaktioseos veteen ja lisäämällä orpoani sta liuotinta. Tällöin tarvitaan riittävästi vettä ja orgaanista Jiuotinta seoksen erottamiseksi kahdeksi kerrokseksi. Orgaaninen kerros uutetaan uudelleen vedellä pll-arvossa 7 ja yhdistetyt vesikerrokset pestään orgaanisella väliaineella, kuten butyyliasetaotilla, ja niitä käsite!) - lään tämän jälkeen edellä kohdissa (a)-(e) esitetyillä tavoilla A^-des-asetoksikefalosporaanihapon tai sen suolan erottamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan reaktion päättymisen jälkeen orgaaninen liuotin haihduttaa pois tyhjössä, liuottaa amorfinen jäännös veteen sekoittamattomaan liuottimeen ja lisätä vettä. Sen jälkeen kun pH on säädetty arvoon 7, heitetään orgaaninen faasi pois. Vesipitoinen liuos pestään orgaanisella väliaineella ja sitä käsitellään tämän jälkeen siten kuin edellä kohdissa (a)-(e) on esitetty. Reaktioseos voidaan kaataa vesipitoiseen happamaan liuokseen pH-arvossa noin 2 samalla sekoittaen ja saostunut desasetoksikefalosporaanihappo ottaa talteen suodattamalla.When the reaction is carried out in a water-miscible orange mixture. . . In a 3 solvent solvent, the A-desaoctoxycefnlosporanic acid derivative can be separated by pouring the reaction mixture into water and adding an orphan solvent. In this case, enough water and an organic solvent are needed to separate the mixture into two layers. The organic layer is re-extracted with water at pI of 7 and the combined aqueous layers are washed with an organic medium such as butyl acetate and then treated as described in (a) to (e) above to separate N, N-desacetoxycephalosporanic acid or a salt thereof. Alternatively, after completion of the reaction, the organic solvent can be evaporated off in vacuo, the amorphous residue dissolved in a water-immiscible solvent and water added. After adjusting the pH to 7, the organic phase is discarded. The aqueous solution is washed with an organic medium and then treated as described in (a) to (e) above. The reaction mixture can be poured into an aqueous acidic solution at a pH of about 2 with stirring and the precipitated deacetoxycephalosporanic acid is collected by filtration.

Niiden Δ^-desasetoksikefalosporaanihappojen saannot, jotka saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä, voivat vaihdella riippuen käytetyistä reagensseista ja reaktio-olosuhteista, mutta saantoja yli . *15 % laskettuna käytetyn penisilliinisulfoksidin määrästä aikaansaadaan yleisesti ja saannot voivat olla niinkin korkeita kuin 70 % ja vielä yli 90 %.The yields of Δ 2 -deacetoxycephalosporanic acids obtained by the process of the invention may vary depending on the reagents and reaction conditions used, but the yields exceed. * 15% based on the amount of penicillin sulfoxide used is generally obtained and yields can be as high as 70% and even more than 90%.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyjä 6-substituioituja aminopenisillaanihapposulfoksideja voidaan saada käsiteltäessä vastaavia 6-substituoituja aminopenisillaanihappoja ha-petusaineella tunnetuilla menetelmillä. Tässä tarkoituksessa käsitellään 6-substituoitua aminopenisillaanihappojohdonnaista inertisessä orgaanisessa liuottimessa tai vedessä sellaisella aineella, joka aikaansaa aktiivista happea, kuten natriumperjodantilla', perhapolla, vetyperoksidilla tai jodosobentseenillä riittävässä määrässä tiatsolidii ni-rikkiatomin hapettamiseksi -SO-ryhmäksi. Saatu sulfoksidi voidaan ottaa helposti talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 6-substituoitujen aminopenisillaanihapposulfoksidien hapnoan-hydridejä voidaan saada hapoista tai suoloista sinänsä tunnetuilla menetelmillä ja ne valmistetaan edullisesti in situ reaktioväliai-neessa, jota käytetään renkaan laajentamiseksi, esim. piipitoisen yhdisteen avulla, jota käytettiin dehydrausaineena sen veden poistamiseksi .joka muodostui penam-rakenteen renkaan laajentamisen aikana. .The 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxides used as starting materials in the process of the invention can be obtained by treating the corresponding 6-substituted aminopenicillanic acids with an oxidizing agent by known methods. For this purpose, the 6-substituted aminopenicillanic acid derivative is treated in an inert organic solvent or water with a substance which provides an active oxygen, such as sodium periodate, peracid, hydrogen peroxide or iodosobenzene in an amount sufficient to oxidize the thiazolidine sulfur atom to -SO. The resulting sulfoxide can be easily recovered from the reaction mixture by methods known per se. Oxygen anhydrides of 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxides can be obtained from acids or salts by methods known per se and are preferably prepared in situ in a reaction medium used to expand the ring, e.g. a silicon-containing compound used as a dehydrating agent to remove water formed in the penam structure. during. .

13 5864313,58643

Keksinnön erään toteuttamismuodon mukaisesti on lähtöaineena käytetty 6-substituoitu aminopenisillaanisulfoksidi sellainen, joka on saatu penisilliinistä, joka voidaan valmistaa helposti käymisen avulla, kuten bentsyylipenisilliinistä tai fenoksimetyyli-penisilliinistä, mutta myös muut puolisynteettisesti valmistetut penisilliinit ovat käyttökelpoisia. Renkaan laajentamisen jälkeen vastaavaksi A^-desasetoksikefalosporaani-johdannaiseksi voidaan 7-N-asyyliryhmä haluttaessa korvata toisella asyyliryhmällä sinänsä tunnettuna menetelmällä, joka käsittää 7-aminoryhmän deasy-loimisen ja tätä seuraavan uudelleenasyloimisen.According to one embodiment of the invention, the starting 6-substituted aminopenicillin sulfoxide is one obtained from penicillin which can be easily prepared by fermentation, such as benzylpenicillin or phenoxymethylpenicillin, but other semisynthetically prepared penicillins are also useful. After ring extension, the corresponding N, N-deacetoxycephalosporan derivative can, if desired, be replaced by another acyl group by a method known per se, which involves deacylation of the 7-amino group and subsequent recylation.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Näissä esimerkeissä, joissa Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto määrättiin mikrobiologisesti, voidaan happo saada käsitteleämällä reaktioseosta samalla tavoin kuin esimerkissä 1.The following examples illustrate the method of the invention. In these examples, where the yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was determined microbiologically, the acid can be obtained by treating the reaction mixture in the same manner as in Example 1.

Esimerkki IExample I

10,5 g:aan (30 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin peräkkäin dioksaania (195 ml), N,0-bis(trimetyylisi-lyyli)asetamidia (25 ml; 102 mmoolia), a-pikoliinia (6 ml; 61 mmoolia) ja 5,8 molaarinen a-pikoliinihydrobromidiliuos dikloorimetaanissa (5,2 ml; 30 mmoolia a-pikoliinihydrobromi-dia. Bentsyylipenisilliinisulfodidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostettiin in situ. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 6 tuntia (lämpötila 102°C), jäähdytettiin se lämpötilaan 20°C ja kaadettiin 1500 ml:aan jäävettä.To 10.5 g (30 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide were added sequentially dioxane (195 mL), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (25 mL; 102 mmol), α-picoline (6 mL; 61 mmol) and 5 .8 molar solution of α-picoline hydrobromide in dichloromethane (5.2 ml; 30 mmol of α-picoline hydrobromide. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfodide was formed in situ. After refluxing at 20 ° C for 6 hours (102 ° C), the reaction mixture was heated to 102 ° C). was poured into 1500 ml of ice water.

Sitten lisättiin 650 ml etyyliasetaattia ja 50 ml butyyliasetaattia ja pH säädettiin samalla sekoittaen arvoon 7 4-n kaliumhydroksidi-liuoksella. Seoksen annettiin erottua ja orgaaninen kerros otettiin talteen. Vesipitoinen kerros pestiin 300 ml:11a etyyliasetaattia ja 50 ml:11a ιί 58643 butyyliasetaattia. Saatu orgaaninen kerros yhdistettiin sen kanssa, joka saatiin tätä ennen, ja tätä yhdistelmää uutettiin jälleen 200 ml: 11a 0,75 molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7· Uute lisättiin vesiliuoksen pääosaan. Tämä yhdistetty vesipitoinen seos sisälsi 9,2 g Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-650 ml of ethyl acetate and 50 ml of butyl acetate were then added and the pH was adjusted to 74 with stirring with 4N potassium hydroxide solution. The mixture was allowed to separate and the organic layer was collected. The aqueous layer was washed with 300 ml of ethyl acetate and 50 ml of ιί 58643 butyl acetate. The obtained organic layer was combined with that previously obtained, and this combination was extracted again with 200 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7. The extract was added to the main part of the aqueous solution. This combined aqueous mixture contained 9.2 g of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxyc

XX

falosporaanihapon kaliumsuolaa, so. Δ -bentsyyli-desasetoksikefalo-sporiinia (ssanto 83 %) määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen koemikro-organismina Escherichia coli:a.the potassium salt of phalosporanic acid, i.e. Δ-Benzyl-deacetoxycephalosporin (yield 83%) determined by a microbiological test using Escherichia coli as the test microorganism.

Kun oli lisätty 500 ml butyyliasetaattia vesiliuokseen, sekoitettiin seosta ja pH säädettiin 4-n rikkihapolla arvoon 2. Seoksen annettiin seistä ja orgaaninen uute erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin jälleen 250 ml:11a butyyliasetaattia. Yhdistetyt butyyli-asetaattiuutteet suodatettiin vettä hylkivällä suodattimena. Vesi-kerros, joka sisälsi vielä jonkin verran Δ^-7-fenyyliasetamido-des-asetoksikefalosporaanihappoa, heitettiin pois. Butyyliasetaattiliuok-seen lisättiin sitten samalla nopeasti sekoittaen 2,65 g (27 mmoolia) vedetöntä hienojakoista kaliumasetaattia. Kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa, erotettiin sakka suodattamalla, pestiin vähäisellä määrällä butyyliasetaattia ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 30°C, jolloin saatiin 10,2 g Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon kaliumsuolaa, jonka puhtaus oli 85 % määrättynä mikrobiologisen kokeen avulla (saanto 23,5 mmoolia, 78 %). λ max (H20): 262 nm. ( E**cm: 175).After adding 500 ml of butyl acetate to the aqueous solution, the mixture was stirred and the pH was adjusted to 2 with 4 N sulfuric acid. The mixture was allowed to stand and the organic extract was separated. The aqueous layer was extracted again with 250 ml of butyl acetate. The combined butyl acetate extracts were filtered as a water repellent filter. The aqueous layer, which still contained some Δ 4 -7-phenylacetamido-des-acetoxycephalosporanic acid, was discarded. To the butyl acetate solution was then added 2.65 g (27 mmol) of anhydrous finely divided potassium acetate with rapid stirring. After stirring for 3 hours at room temperature, the precipitate was filtered off, washed with a small amount of butyl acetate and dried in vacuo at 30 ° C to give 10.2 g of the potassium salt of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid, 85% pure by microbiological test. (yield 23.5 mmol, 78%). λ max (H 2 O): 262 nm. (E ** cm: 175).

Rakenne vahvistettiin IR- ja PMR-spektrien avulla.The structure was confirmed by IR and PMR spectra.

PMR-spektrin analyysi oli seuraava: PMR (kaliumsuolana DjOtssa; arvot miljoonasosina) <5 : 1.91» (s, 3), 2,99 (d. J*18 Hz, 1), 3,44 (d, J= 18 Hz, 1), 3,62 (s, 2), 4,97 (d, J= 4,5 Hz, 1), 5,58 (d, J= 4,5 Hz, 1), 7,27 (s, 5).The analysis of the PMR spectrum was as follows: PMR (as potassium salt in DjO; values in parts per million) <5: 1.91 »(s, 3), 2.99 (d. J * 18 Hz, 1), 3.44 (d, J = 18 Hz , 1), 3.62 (s, 2), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1), 5.58 (d, J = 4.5 Hz, 1), 7.27 (s , 5).

2,2-dimetyyli-2-silapentyyli-5-sulfonaatin natriumsuolaa käytettiin vertailuyhdisteenä.The sodium salt of 2,2-dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonate was used as a reference compound.

Esimerkki IIExample II

(a) 1,05 z (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisät tiin seokseen, jossa oli 20 mi liuosta, jossa oli 3,0 mmoolia bromi-vetyä dioksaanissa ja N,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia). Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostettiin in situ.(a) 1.05 z (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide was added to a mixture of 20 ml of a solution of 3.0 mmol of hydrogen bromide in dioxane and N, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.5 ml; 10 mmol). ). The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ.

Reaktioseos kuumennettiin lämpötilaan 102°C. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografiällä.The reaction mixture was heated to 102 ° C. The reaction was monitored by thin layer chromatography.

15 5864 3 6 tunnin kuluttua ei reaktioseoksessa ollut jäljellä peni-silliinisulfoksidia. Otettiin 5 ml:n näytteitä ja ne kaadettiin 35 ml: aan 0,75 molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7. Vesiliuos pestiin 10 ml:lla etyyliasetaattia ja laimennettiin vedellä 50 ml:ksi. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon kaliumsuolan määrä vesiliuoksessa arvioitiin suoran mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen kokeessa mikro-organismina kantaa Escherichia coli. 6 tunnin kuluttua oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desase-toksikefalosporaanihapon saanto 47 % - (b) Edellä kohdassa (a) esitetty koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 18 ml tolueenia ja 2 ml 1,5 molaarista bromi vedyn liuosta dioksaanissa 20 ml:n sijasta dioksaania. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 46 %t mikä voitiin todeta mikrobiologisen kokeen avulla.After 58 hours, no penicillin sulfoxide remained in the reaction mixture. 5 ml samples were taken and poured into 35 ml of 0.75 molar aqueous potassium phosphate buffer buffered to pH 7. The aqueous solution was washed with 10 ml of ethyl acetate and diluted to 50 ml with water. The amount of the potassium salt of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporal acid in the aqueous solution was evaluated by a direct microbiological experiment using the strain Escherichia coli as the microorganism in the experiment. After 6 hours, the yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-desase-toxicocephalosporanic acid was 47% - (b) The experiment described in (a) above was repeated except that 18 ml of toluene and 2 ml of a 1.5 molar solution of hydrogen bromine in dioxane were used in 20 ml. instead of dioxane. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 46%, which could be determined by a microbiological experiment.

* (c) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin a-pikoliinin 0,9 (9 mmoolia) suuruista lisämäärää. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 82 JS, mikä voitiin todeta mikrobiologisen kokeen avulla.* (c) The experiment described in (a) above was repeated with the difference that an additional 0.9 (9 mmol) of α-picoline was used. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 82 JS, which could be determined by a microbiological experiment.

Esimerkki IIIExample III

1,05 g:aan (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin peräkkäin dioksaania (20 ml), N,0-bis(trimetyylisilyyli)aset-amidia (3,2 ml; 13 mmoolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,57 g", 3 mmoolia). Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostui in situ. Kun reaktioseosta oli kuumennettu 6 tuntia lämpötilassa 101°C, ei sulfoksidia ollut enää jäljellä. Reaktioseok-sen käsittelyn jälkeen esimerkissä II esitetyllä tavalla oli Δ^-7-fe-nyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 41 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.To 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide was added sequentially dioxane (20 mL), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (3.2 mL; 13 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.57 g). The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ, and after heating the reaction mixture for 6 hours at 101 ° C, no more sulfoxide remained.After work-up of the reaction mixture as described in Example II, Δ 41% as determined by microbiological test.

Esimerkki IVExample IV

(a) Seosta, jossa oli 2,1 g (6 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml kloroformia, 20 ml (200 mmoolia) a-pikoliinia, 8 ml (33 mmoolia) Ν,Ο-bis (trimetyylisilyyli)asetamidia ja 1,6 ml (5,8 mmoolia) väkevöityä rikkihappoa, kuumennettiin lämpötilassa 83°C. Bentsyy-lipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.(a) A mixture of 2.1 g (6 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of chloroform, 20 ml (200 mmol) of α-picoline, 8 ml (33 mmol) of Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide and 1 , 6 mL (5.8 mmol) of concentrated sulfuric acid was heated to 83 ° C. The trimethylsilyl derivative of benzyl lipenicillin sulfoxide was formed in situ.

24 tunnin kuluttua oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto 12 % mikrobiologisella kokeella määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.After 24 hours, the yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 12% as determined by microbiological experiment using the method described in Example II.

(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 6,4 ml (26 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)aseti* amidia ja 1,14 g (6 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa 1,16 ml:n sijas- 16 58643 ta väkevöityä rikkihappoa. A^^-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto oli 24 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 83°C 15 % mikrobiologisella kokeella määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.(b) The experiment described in (a) was repeated except that 6.4 ml (26 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 1.14 g (6 mmol) of p-toluenesulfonic acid were used in 1.16 ml. 16 58643 concentrated sulfuric acid. The yield of N, N-phenylacetamido-deacetoxycephalosporalic acid after heating at 83 ° C for 24 hours was determined by a 15% microbiological experiment using the method described in Example II.

(c) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavai suudella, että käytettiin 5 ml (20 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia ja 2 ml 5,3 molaarista a-pikoliinihydrokloridin liuosta (6,6 mmoolia) dikloorietaanissa 1,6 ml:n sijasta rikkihappoa. Kun oli kuumennettu 24 tuntia lämpötilassa 85°C oli Δ^-7-fenyyliasetamido desasetoksikefalosporaanihapon saanto 53 % määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.(c) The experiment described in (a) above was repeated except that 5 ml (20 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 2 ml of a 5.3 molar solution of α-picoline hydrochloride (6.6 mmol) were used. in dichloroethane instead of 1.6 ml of sulfuric acid. After heating for 24 hours at 85 ° C, the yield of Δ

Esimerkki VExample V

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 10 ml bentsyylisyanidia, 10 ml (100 mmoolia) a-pikoliinia, 3 ml 3,3 molaarista a-pikoliinihydrokloridin (10 mmoolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa ja 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia, kuumennettiin lämpötilassa 95°C. Bentsyylipenisilliinisulf-oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin ku- 3 luttua oli Δ -7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 48 % määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 10 ml of benzyl cyanide, 10 ml (100 mmol) of α-picoline, 3 ml of a 3.3 molar solution of α-picoline hydrochloride (10 mmol) in 1,2-dichloroethane and 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide were heated at 95 ° C. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After 6 hours, the yield of Δ-7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 48% as determined by a microbiological experiment using the method described in Example II.

Esimerkki VIExample VI

Esimerkissä V kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että käytettiin 15 ml bentsyylisyanidia ja 5 ml (50 mmoolia) a-pikoliinia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto 6 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 95°C oli 48 % määrättynä mikrobiologisella kokeella esimerkin II mukaista menetelmää käyttäen.The experiment described in Example V was repeated except that 15 ml of benzyl cyanide and 5 ml (50 mmol) of α-picoline were used. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporal acid after heating at 95 ° C for 6 hours was 48% as determined by a microbiological test using the method of Example II.

Esimerkki VIIExample VII

Esimerkissä V kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että 17,5 ml bentsyylisyanidia, 2,5 ml (25.mmoolia) a-pikoliinia ja 2 ml 3,3-molaarista a-pikoliinihydrokloridin (6,6 mmoolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa, käytettiin tässä kokeessa. Bentsyylipenisillii-nisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 6 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 95°C 48 % mikrobiologisella menetelmällä määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.The experiment described in Example V was repeated except that 17.5 ml of benzyl cyanide, 2.5 ml (25 mmol) of α-picoline and 2 ml of a 3,3 molar solution of α-picoline hydrochloride (6.6 mmol) in 1,2-dichloroethane , was used in this experiment. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid after heating at 95 ° C for 6 hours was 48% as determined by the microbiological method using the method described in Example II.

17 5864317,58643

Esimerkki VIIIExample VIII

Seosta, jossa oli 1 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisul-foksidia, 15 ml bentsyylisyanidia, 7,2 ml (72 mmoolia) pyridiiniä, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia ja 0,27 ml (1 mmoolia) 3,3-molaarista a-pikoliinihydrokloridin liuosta, kuumennettiin lämpötilassa 90°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyy-A mixture of 1 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 15 ml of benzyl cyanide, 7.2 ml (72 mmol) of pyridine, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 0.27 ml (1 mmol) of a 3,3-molar solution of α-picoline hydrochloride, heated to 90 ° C. Benzylpenicillin sulfoxide trimethyl

TT

lisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin kuluttua oli Δ -7~ fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 38 % määrättynä esimerkissä II kuvatulla mikrobiologisella menetelmällä.the lisilyl derivative was formed in situ. After 6 hours, the yield of Δ-7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 38% as determined by the microbiological method described in Example II.

Esimerkki IXExample IX

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml bentsyylisyanidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja 0,2*1 g (1,5 mmoolia) pyridiinihydrobromi-dia, kuumennettiin lämpötilassa 90°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksi-din trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. 10 tunnin ku- *ϊ luttua oli ΔJ-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 5** % mikrobiologisella kokeella määrättynä.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of benzyl cyanide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 0.2 * 1 g (1.5 mmol) of mmol) of pyridine hydrobromide, heated to 90 ° C. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After 10 hours, the yield of ΔJ-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 5 **% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XExample X

Esimerkissä IX kuvattu koe toistettiin käyttäen 0,48 g (3 mmoolia) pyridiinihydrobromidia 0,24 g:n sijasta ja lisäämällä 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Kun oli kuumennettu 10 tuntia lämpötilassa 90°C oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaa-nihapon saanto 59 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.The experiment described in Example IX was repeated using 0.48 g (3 mmol) of pyridine hydrobromide instead of 0.24 g and adding 0.3 ml (3 mmol) of α-picoline. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After heating for 10 hours at 90 ° C, the yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 59% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XIExample XI

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml dioksaania, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)-asetamidia, 0,48 g (3 mmoolia) pyridiinihydrobromidia ja 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia, kuumennettiin lämpötilassa 85°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 22 tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos 150 mlraan 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7 ja pestiin 50 ml:11a kloroformia. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 50 ml:n etyyliasetaattia läsnäollessa. Etyyliasetaatti- kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 1 g Δ^-7-fenyyliaset-amido-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 56 % PMR-menetelmällä määrättynä käyttäen 2,6-dikloori-asetofenonia sisäisessä vertailussa.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of dioxane, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 0.48 g (3 mmol) of pyridine hydrobromide and 0.3 ml (3 mmol) of α-picoline, heated to 85 ° C. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After 22 hours, the reaction mixture was poured into 150 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7 and washed with 50 ml of chloroform. The pH of the aqueous layer was adjusted to 2 in the presence of 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of ethyl acetate gave 1 g of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid with a purity of 56% as determined by PMR using 2,6-dichloroacetophenone for internal comparison.

18 5864318 58643

Esimerkki XIIExample XII

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml dioksaania, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)-asetamidia, 0,5 ml (3 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliini-hydrobromidin liuosta dikloorimetaanissa j£ 0,6 ml (6 mmoolia) a-piko-liinia, kuumennettiin lämpötilassa 102°C samalla sekoittaen. Bentsyy-lipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos sellaiseen seokseen, jossa oli 200 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7 ja 50 ml etyyliasetaattia. Puskuroitu vesipitoinen kerros pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja sen jälkeen kun pH oli säädetty arvoon 2, uutettiin vesipitoinen kerros kahdesti 100 ml:lla etyyliasetaattia. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipaineessa. Jäännös (1,07 g)sisälsi 70 % Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihappoa UV- ja PMR-spektreillä määrättynä (saanto 2,25 mmoolia; 75 %)A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of dioxane, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 0.5 ml (3 mmol) of 6 of a 1 molar solution of α-picoline hydrobromide in dichloromethane and 0.6 ml (6 mmol) of α-picoline was heated at 102 ° C with stirring. The trimethylsilyl derivative of benzyl lipenicillin sulfoxide was formed in situ. After 6 hours, the reaction mixture was poured into a mixture of 200 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7 and 50 ml of ethyl acetate. The buffered aqueous layer was washed with 50 ml of ethyl acetate, and after adjusting the pH to 2, the aqueous layer was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The residue (1.07 g) contained 70% Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid as determined by UV and PMR spectra (yield 2.25 mmol; 75%).

Esimerkki XIIIExample XIII

0,64 g (5,3 mmoolia) trietyylibromisilaania lisättiin seokseen, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia, 20 ml dioksaania ja 0,9 ml (9 mmoolia) o-pikoliinia. Kun oli sekoitettu 1/2 tuntia, muodostui bentsyylipenisilliinisulfoksidin trietyyli-silyylijohdannainen in situ ja sen esiintyminen voitiin varmistaa PMR-spektrin avulla. Tämän jälkeen lisättiin 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, ja seosta, joka sisälsia-pikoliini-hydrobromidia, kuumennettiin 4 tuntia lämpötilassa 102°C. Kun reak-tioseosta oli käsitelty esimerkissä II kuvatulla tavalla, oli t?-l-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 73 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.0.64 g (5.3 mmol) of triethylbromosilane was added to a mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of dioxane and 0.9 ml (9 mmol) of o-picoline. After stirring for 1/2 hour, the triethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ and its presence could be confirmed by PMR spectrum. 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide were then added, and the mixture containing picoline choline hydrobromide was heated at 102 ° C for 4 hours. After treating the reaction mixture as described in Example II, the yield of β-1-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 73% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XIVExample XIV

(a) Seokseen jossa oli 20 ml 0,15-molaarista kloorivedyn (3 mmoolia) liuosta dioksaanissa ja 2,5 ml (10,2 mmoolia) N,0-bis(trime-tyylisilyyli)a3etamidia, lisättiin 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulf oksidia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyli johdannainen muodostui in situ. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 6 tuntia (102°C), käsiteltiin reaktioseosta esimerkissä II kuvatulla tavalla. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli noin 10 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(a) To a mixture of 20 ml of a 0.15 molar solution of hydrogen chloride (3 mmol) in dioxane and 2.5 ml (10.2 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) α3-amide was added 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After refluxing for 6 hours (102 ° C), the reaction mixture was treated as described in Example II. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was about 10% as determined by microbiological experiment.

* 19 58643 (b) Seokseen, jossa oli 2 ml (3 mmoolia) 1,5-molaarista kloori- vedyn liuosta bentsyylisyanidissa, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia 19 mltssa bentsyylisyanidia, lisättiin 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia. Seosta kuumennettiin lämpötirassa 95°C 6 tuntia ja muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan esimerkissä II kuvattua menetelmää käytettäessä 48 %.* 19 58643 (b) To a mixture of 2 ml (3 mmol) of a 1.5 molar solution of hydrogen chloride in benzyl cyanide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline in 19 ml of benzyl cyanide, 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide were added. The mixture was heated at 95 ° C for 6 hours and the yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid formed was found to be 48% using the method described in Example II.

Esimerkki XVExample XV

(a) 1,05 g:aan (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin dioksaania (18 ml), N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia) ja a-pikoliinia (0,9 ml; 9 mmoolia). Muutaman minuutin kuluttua lisättiin 2 ml 1,5-molaarisen bromivedyn (3 mmoolia) liuosta dioksaanissa ja saatua seosta kuumennettiin 6 tuntia lämpötilassa 101°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijoh-dannainen muodostui in situ. Käsiteltäessä reaktioseosta esimerkissä II kuvatulla tavalla saatiin Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihappoa 97 %’n saannolla mikrobiologisella kokeella määrättynä.(a) To 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide was added dioxane (18 mL), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.5 mL; 10 mmol) and α-picoline (0.9 mL; 9 mmol). After a few minutes, 2 ml of a solution of 1.5 molar hydrogen bromide (3 mmol) in dioxane was added and the resulting mixture was heated at 101 ° C for 6 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. Treatment of the reaction mixture as described in Example II gave Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporal acid in 97% yield as determined by microbiological experiment.

(b) Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,25 ml (1,5 mmoolia) 6-molaaris-ta α-pikoliinihydrobromidin liuosta 20 mlrssa dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetami-dodesasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 82 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(b) A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide in 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide in 0.3 ml (3 mmol) of α-picoline and 0.25 g of ml (1.5 mmol) of a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in 20 ml of dioxane was heated at reflux for 4.5 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamide-dodecacetoxycephalosporanic acid was 82% as determined by microbiological experiment.

(c) Edellä kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia 0,3 ml:n sijasta ja 420 mg (3 mmoolia) bromietikkahappoa α-pikoliini-bromivedyn sijasta. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijoh-dannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefa-losporaanihapon 3aanto oli 32 % mikrobiologisella kokeella määrättynä .(c) The experiment described in (b) above was repeated except that 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline was used instead of 0.3 ml and 420 mg (3 mmol) of bromoacetic acid instead of α-picoline bromide. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 32% as determined by microbiological experiment.

(d) Edellä kohdassa (c) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että bromietikkahapon sijasta käytettiin 700 mg ( 3 mmoolia) pikriinihappoa. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyli-johdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto oli 47 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(d) The experiment described in (c) above was repeated except that 700 mg (3 mmol) of picric acid was used instead of bromoacetic acid. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ4-7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 47% as determined by microbiological experiment.

20 58643 (e) Kohdassa (c) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 875 mg (3 mmoolia) tris(etyylisulfonyyli)metaania, so. (CgHjjSOjp)^CH, käytetyn bromietikkahapon sijasta. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 28 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.20 58643 (e) The experiment described in (c) was repeated except that 875 mg (3 mmol) of tris (ethylsulfonyl) methane, i.e. (CgHjjSOjp) ^ CH, instead of the bromoacetic acid used. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 28% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XVIExample XVI

(a) 530 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia sus-pendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 0,45 ml (4,5 mmoolia) a -pikoliinia, jäähdytettiin kirkas liuos lämpötilaan 0°C. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisättiin 0,05 ml (0,5 miiroolia) fosforitri-bromidia. Seosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa 0 C. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin ja fosforitribromidin anhydridi muodostui in situ. Sitten lisättiin 0,9 ml (3,5 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyy-li)asetamidia. 4,5 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjääh-dyttäen oli muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalospo-raanähapon määrä 85 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(a) 530 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide were suspended in 10 ml of dioxane. After the addition of 0.45 ml (4.5 mmol) of α-picoline, the clear solution was cooled to 0 ° C. While stirring vigorously, 0.05 mL (0.5 milole) of phosphorus tribromide was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Anhydride of benzylpenicillin sulfoxide and phosphorus tribromide formed in situ. 0.9 ml (3.5 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide were then added. After heating at reflux for 4.5 hours, the amount of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid formed was 85% as determined by microbiological experiment.

(b) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,05 ml (0,5 mmoolia) asetyylibromidia käytettiin fos-foritribromidin sijasta. Muodostunut välituote oli tässä tapauksessa bentsyylipenisilliinisulfoksidin asetyylianhydridi. Δ^-7-fenyyliaset-amido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 87 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(b) The experiment described in (a) above was repeated except that 0.05 ml (0.5 mmol) of acetyl bromide was used instead of phosphorus tribromide. The intermediate formed in this case was acetyl anhydride of benzylpenicillin sulfoxide. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 87% as determined by microbiological experiment.

(c) Kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että asetyylibromidi lisättiin seoksen ollessa huoneen lämpötilassa. Saanto oli 83 % Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihappoa mikrobiologisella kokeella määrättynä.(c) The experiment described in (b) was repeated with the difference that acetyl bromide was added while the mixture was at room temperature. The yield was 83% Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid as determined by microbiological experiment.

’ (d) Kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,36 ml (45 mmoolia) pyridiinia α-pikoliinin sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 94 %.‘(D) The experiment described in (b) was repeated except that 0.36 ml (45 mmol) of pyridine was used instead of α-picoline. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 94%.

(e) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,07 ml (1,0 mmoolia) asetyylibromidia 0,05 ml:n si-jasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 92 %.(e) The experiment described in (d) was repeated except that 0.07 ml (1.0 mmol) of acetyl bromide was used instead of 0.05 ml. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 92%.

(f) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,14 ml (2,0 mmoolia) asetyylibromidia 0,05 ml:n sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 93 S.(f) The experiment described in (d) was repeated except that 0.14 ml (2.0 mmol) of acetyl bromide was used instead of 0.05 ml. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 93 S.

21 58643 (g) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,05 ml oksalyylibromidia asetyylibromidin sijasta. Tässä tapauksessa oli muodostunut välituote bentsyylipenisilliinisul-foksidin oksalyylianhydridi. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto oli 69 %.21,58643 (g) The experiment described in (d) was repeated except that 0.05 ml of oxalyl bromide was used instead of acetyl bromide. In this case, the intermediate benzylpenicillin sulfoxide oxalyl anhydride was formed. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 69%.

(h) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 10 ml tolueenia liuottimena dioksaanin sijasta. Bent-syylipenisilliinisulfoksidin asetyylianhydridi muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 76 %.(h) The experiment described in (e) was repeated except that 10 ml of toluene was used as solvent instead of dioxane. Benzylpenicillin sulfoxide acetyl anhydride was formed in situ. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 76%.

(i) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, - r että käytettiin 10 ml butyyliasetaattia dioksaanin sijasta. Δ -7-fe-(i) The experiment described in (e) was repeated with the difference that 10 ml of butyl acetate was used instead of dioxane. Δ -7-fe-

nyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 78 %. Esimerkki XVIIthe yield of nylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 78%. Example XVII

Liuos, jossa oli 10,5 g (30 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia 150 ml:ssa dioksaania ja 7,2 ml (90mnoolia) pyridiiniä, jäähdytettiin lämpötilaan 6°C. Kun oli lisätty liuos, jossa oli 1,4 ml (18,5 mmoolia) asetyylibromidia 50 mlrssa dioksaania, sekoitettiin seosta 30 minuuttia lämpötilassa 5°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksi-din asetyylianhydridi muodostettiin in situ. Sitten lisättiin 13 ml (70 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 1 l:aan 0,2-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7. pH:n säätämisen jälkeen arvoon 7 4-n kaliumhydroksidiliuoksella lisättiin 600 ml butyyliasetaattia. Seosta ravistettiin ja tämän jälkeen kahden kerroksen annettiin erottua toisistaan erotussuppilossa. Vesikerros pestiin 400 ml :11a butyyliasetaattia. Yhdistetyt butyyliasetaattikerrokset uutettiin 500 ml:11a 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja uute lisättiin vesiliuoksen pääosaan.A solution of 10.5 g (30 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide in 150 ml of dioxane and 7.2 ml (90 mmol) of pyridine was cooled to 6 ° C. After adding a solution of 1.4 ml (18.5 mmol) of acetyl bromide in 50 ml of dioxane, the mixture was stirred at 5 ° C for 30 minutes. Acetyl anhydride of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. 13 ml (70 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide were then added and the reaction mixture was heated under reflux for 4.5 hours. After cooling, the mixture was poured into 1 L of a 0.2 M aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7. After adjusting the pH to 7 with 600 N potassium hydroxide solution, 600 ml of butyl acetate was added. The mixture was shaken and then the two layers were allowed to separate in a separatory funnel. The aqueous layer was washed with 400 mL of butyl acetate. The combined butyl acetate layers were extracted with 500 mL of 0.75 M aqueous potassium phosphate buffered to pH 7, and the extract was added to the majority of the aqueous solution.

Yhdistetyt vesiliuokset sisälsivät 9,1 g Δ^-7-fenyyliasetami-dodeaasetoksikefalosporaanihapon kaliumsuolaa (saanto 82 %) määrättynä UV-spektrin ja mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen koemikro-organismina kantaa Escherichia coli.The combined aqueous solutions contained 9.1 g of the potassium salt of Δ 2 -7-phenylacetamodeacetoxycephalosporanic acid (yield 82%) as determined by UV spectroscopy and a microbiological experiment using Escherichia coli strain as the test microorganism.

Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon kalium-suola erotettiin esimerkissä I kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 11,1 g tuotetta, jonka puhtaus oli 67 % mikrobiologisella kokeella määrättynä (saanto 75 %)·The potassium salt of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was isolated as described in Example I to give 11.1 g of product with a purity of 67% as determined by microbiological experiment (yield 75%).

Esimerkki XVIIIExample XVIII

(a) 530 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia sus- pendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 0,45 ml (4,5 mmoolia) » ; 22 58643 α-pikoliinia, jäähdytettiin kirkas liuos lämpötilaan 0°C. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisättiin 0,05 ml (0,7 mmoolia) asetyylibromidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia lämpötilassa 0°C. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin asetyylianhydridi muodostui in situ. Sitten lisättiin 1,35 g (6,6 mmoolia) N,Nf-bis(trimetyylisilyyli)ureaa ja 4,5 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen määrättiin Δ-^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä mikrobiologisen kokeen avulla. Saanto 54 %.(a) 530 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide were suspended in 10 ml of dioxane. After the addition of 0.45 ml (4.5 mmol) »; 22,58643 α-picoline, the clear solution was cooled to 0 ° C. While stirring vigorously, 0.05 ml (0.7 mmol) of acetyl bromide was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Acetyl anhydride of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. Then, 1.35 g (6.6 mmol) of N, Nf-bis (trimethylsilyl) urea was added, and after heating under reflux for 4.5 hours, the amount of Δ -? - 7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was determined by microbiological experiment. Yield 54%.

(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,05 ml (0,5 mmoolia) fosforitribromidia asetyylibro-midin sijasta. Tässä tapauksessa muodostunut välituote oli bentsyyli-penisilliinisulfoksidin ja fosforitribromidin anhydridi. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 33 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(b) The experiment described in (a) was repeated except that 0.05 ml (0.5 mmol) of phosphorus tribromide was used instead of acetyl bromide. The intermediate formed in this case was benzyl penicillin sulfoxide and phosphorus tribromide anhydride. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 33% as determined by microbiological experiment.

(c) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 10 ml butyyliasetaattia dioksaanin sijasta, ja 0,12 ml (1,5 mmoolia)asetyylibromidia 0,7 mmoolin sijasta. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 54 %.(c) The experiment described in (a) was repeated except that 10 ml of butyl acetate was used instead of dioxane and 0.12 ml (1.5 mmol) of acetyl bromide instead of 0.7 mmol. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 54%.

(d) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,36 ml (4,5 mmoolia) pyridiiniä α-pikoliinin sijasta ja 0,22 ml (2,5 mmoolia) trimetyylibromisilaania asetyylibromidin sij asta.(d) The experiment described in (a) was repeated except that 0.36 ml (4.5 mmol) of pyridine was used instead of α-picoline and 0.22 ml (2.5 mmol) of trimethylbromosilane instead of acetyl bromide.

Muodostunut välituote oli bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto oli 80 %.The intermediate formed was a trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 80%.

(e) 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 760 mg (3,7 mmoolia) N,N’-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml taan tolueenia. Sitten lisättiin 0,12 ml (1,5 mmoolia) pyridiiniä ja 0,12 ml (1,0 mmoolia) bentsoyylibromidia ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 tuntia. Välituotteena muodostui bentsyylipenisil-liinisulfoksidin bentsoyylianhydridi. Δ^-7-f’enyyliasetamido-desasetok-sikefalosporaanihapon saanto oli 57 % mikrobiologisella kokeella määrättynä .(e) 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 760 mg (3.7 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of toluene. 0.12 ml (1.5 mmol) of pyridine and 0.12 ml (1.0 mmol) of benzoyl bromide were then added and the mixture was heated at 100 ° C for 5 hours. Benzoyl anhydride of benzylpenicillin sulfoxide was formed as an intermediate. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 57% as determined by microbiological experiment.

(f) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin useita muita happojohdannaisia bentsoyylibromidin sijasta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 23 5864 3(f) The experiment described in (e) was repeated with the difference that several other acid derivatives were used instead of benzoyl bromide. The results are shown in the following table: 23 5864 3

Happojohdannainen Käytetyn happo- Δ^-7-fenyyliaset- johdannaisen amido-desasetoksi- määrä (mmoolia) kefalosporaaniha- pon saanto {%) 1. Triklooriasetyylibromidi 1,0 67 2. Triklooriasetyylikloridi 1,0 67 3. Propionyylibromidi 1,0 75 4. Fosgeeni 0,5 31 5. Tionyylikloridi 0,55 32 6. Tionyylibromidl 0,65 67 7· Tolueenisulfonyylikloridi 1,0 21 8. Booritribromidi 0,37 8l 9· Aluminiumtribromidi 0,34 40 " 10.Piitetrabromidi 0,25 73 11. Germaniumtetrabromidi 0,25 82 12. Tinatetrabromidi 0,25 26 13·Fosforipentabromidi 0,2 82 14. Fosforioksibromidi 0,33 75 15. Fosforitiobromidi 0,37 74 16. Volframipentabromidi 0,2 56Acid derivative Amido-deacetoxy amount of the acid Δ 2 -7-phenylacetate derivative (mmol) Yield of cephalosporanic acid {%) 1. Trichloroacetyl bromide 1.0 67 2. Trichloroacetyl chloride 1.0 67 3. Propionyl bromide 1.0 75 4. Phosgene 0.5 31 5. Thionyl chloride 0.55 32 6. Thionyl bromide 0.65 67 7 · Toluenesulfonyl chloride 1.0 21 8. Boron tribromide 0.37 8l 9 · Aluminum tribromide 0.34 40 "10. Silicon tetrabromide 0.25 73 11. Germanium tetrabromide 0.25 82 12. Tin tetrabromide 0.25 26 13 · Phosphorus pentabromide 0.2 82 14. Phosphorus oxybromide 0.33 75 15. Phosphorus thio bromide 0.37 74 16. Tungsten pentabromide 0.2 56

On huomattava, että välituotteina muodostui bentsyylipenisil-liinisulfoksidin triklooriasetyyli-(l,2), propionyyli-(3), karbo-nyyli-(4), tionyyli-(5,6) ja p-tolueenisulfonyyli-(7) -anhydridi sekä bentsyylipenisilliinisulfoksidi n anhydridi booritribromidin (8), aluminiumtribromidin (9), piitetrabromidin (10), germanium-tetrabromidin (11) tinatetrabromidin (12), fosforipentabromidin (13), fosforioksibromidin (14), fosforitiobromidin (15) ja volframipenta-bromidin (16) kanssa.It should be noted that trichloroacetyl (1,2), propionyl (3), carbonyl (4), thionyl (5,6) and p-toluenesulfonyl (7) anhydride of benzylpenicillin sulfoxide and benzylpenicillin sulfoxide were formed as intermediates. n anhydride with boron tribromide (8), aluminum tribromide (9), silicon tetrabromide (10), germanium tetrabromide (11), tin tetrabromide (12), phosphorus pentabromide (13), phosphorus oxybromide (14), phosphorothiobromide (15) and tungsten (15) .

Esimerkki XIXExample XIX

525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1,4 g (7 mmoolia) N,N'-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Tähän lisättiin 0,35 ml (2 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliinihydrobromidin liuosta dikloorimetaanissa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulf-oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fe-nyyliasetamidodesasetoksikefalosporaanihapon määrän todettiin olevan 80 % käytettäessä esimerkissä II kuvattua menetelmää.525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 1.4 g (7 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of dioxane. To this was added 0.35 ml (2 mmol) of a 6-molar solution of α-picoline hydrobromide in dichloromethane, and the mixture was heated at 100 ° C for 4 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The amount of Δ4-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was found to be 80% using the method described in Example II.

211 58643211 58643

Esimerkki XXExample XX

(a) 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1.05 S (5 mmoolia) N,N*-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Sitten lisättiin 0,25 ml (3 mmoolia) pyridiiniä ja 0,15 ml (1,6 mmoolia) trimetyylibromisilaania ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin -5 tnmetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä oli 85 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(a) 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 1.05 S (5 mmol) of N, N * -bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of dioxane. 0.25 ml (3 mmol) of pyridine and 0.15 ml (1.6 mmol) of trimethylbromosilane were then added and the mixture was heated at 100 ° C for 4.5 hours. The 5-methylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The amount of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid formed was 85% as determined by microbiological experiment.

(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,16 ml (1,6 mmoolia) α-pikoliinia käytettiin pyridiinin sijasta. Saanto oli 85 %.(b) The experiment described in (a) was repeated with the difference that 0.16 ml (1.6 mmol) of α-picoline was used instead of pyridine. The yield was 85%.

(c) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,83 ml (3,^ mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia käytettiin N,N'-bis(trimetyylisilyyli)urean sijasta. Δ^-7-fenyyliasetami-dodesasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 69 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.(c) The experiment described in (a) was repeated except that 0.83 ml (3.3 mmol) of N, O'-bis (trimethylsilyl) acetamide was used instead of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamide-dodecacetoxycephalosporanic acid was 69% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XXIExample XXI

525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1.05 g (5 mmoolia) N,N’-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan butyyliasetaattia. Tähän lisättiin 0,23 ml (2,3 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,2 ml (2,2 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Bent-syylipenisilliinisulfoksidin trimetyylijohdannainen muodostettiin in situ. Kun oli kuumennettu lämpötilaan 100°C 4,5 tuntia oli Δ^-7- fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 78 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 1.05 g (5 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of butyl acetate. To this was added 0.23 ml (2.3 mmol) of α-picoline and 0.2 ml (2.2 mmol) of trimethylbromosilane. The trimethyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. After heating to 100 ° C for 4.5 hours, the yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 78% as determined by microbiological experiment.

Esimerkki XXIIExample XXII

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 3,1 ml (15 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, 6 ml 0,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa ja 14 ml dioksaania, kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipensisilliini-sulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan 48 % esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 3.1 ml (15 mmol) of hexamethyldisilazane, 6 ml of a 0.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane and 14 ml of dioxane was heated at 100 ° C for 4.5 hours. . The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was found to be 48% by the method described in Example 2.

Esimerkki XXIIIExample XXIII

(a) Seosta, jossa on 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini- 3ulfoksidia, 18 ml dioksaania, 0,9 ml (9 mmoolia) α-pikoliinia, 2,6 g 25 5 8 6 4 3 (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja 2 ml 1,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyy-lisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto todettiin mikrobiologisella kokeella 73 35:ksi.(a) A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin-3-sulfoxide, 18 ml of dioxane, 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline, 2.6 g of 25 5 8 6 4 3 (10 mmol) N .0-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide and 2 ml of a 1.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane were heated under reflux for 4.5 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid formed was found to be 73 by microbiological experiment.

(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin N,N’-bis(trimetyylisilyylx)karbodi-imidiä (1,8 g; 10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidin sijasta. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannoksi todettiin 14 % mikrobiologisella kokeella.(b) The experiment described in (a) was repeated except that N, N'-bis (trimethylsilylx) carbodiimide (1.8 g; 10 mmol) was used instead of N, O'-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was found to be 14% by microbiological experiment.

Esimerkki XXIVExample XXIV

1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia suspen-doitiin 15 ml:aan dioksaania. Tähän lisättiin 2,5 nl (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 1,2 ml (9 mmoolia) 2-metyyli-kinoliinia ja 6 ml 0,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipeni silliinisulf oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon määrän todettiin olevan käytettäessä esimerkin 2 mukaista mikrobiologista koetta ja kantaa Escherichia coli koemikro-organismina 49 56.1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide was suspended in 15 ml of dioxane. To this were added 2.5 nl (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 1.2 ml (9 mmol) of 2-methylquinoline and 6 ml of a 0.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane and the mixture was heated at 100 °. C 4.5 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenic silyl sulfoxide was formed in situ. The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid formed was found to be the same as using the microbiological test of Example 2 and the strain Escherichia coli as a test microorganism 49 56.

Koe toistettiin käyttäen useita muita emäksiä kuin 2-metyy-likinoliinia. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.The experiment was repeated using several bases other than 2-methylquinoline. The results are shown in the following table.

Emäs Emäksen määrä Δ^-7-fenyyliaset- (mmoolia) amido-desasetoksi- kefalosporaaniha-pon saanto (%) 1. difenyyliamiini 3 54 2. aniliini 9 58 3. N-metyylianiliini 9 53 4. heksametyleenitetra-amiini 2,25 73 5. 3-metyylipyridiini 9 75 6. 4-metyylipyridiini 9 82 7. 2,3-dimetyylipyridiini 9 80 8 2,6-dimetyylipyridiini 9 52 26 5 8 6 4 3Base Amount of base Yield of Δ 2 -7-phenylaceto- (mmol) amido-deacetoxycephalosporanic acid (%) 1. diphenylamine 3 54 2. aniline 9 58 3. N-methylaniline 9 53 4. hexamethylenetetraamine 2.25 73 5. 3-methylpyridine 9 75 6. 4-methylpyridine 9 82 7. 2,3-dimethylpyridine 9 80 8 2,6-dimethylpyridine 9 52 26 5 8 6 4 3

Emäs Emäksen määrä Δ^-7-fenyyliaset- (mmoolia) amido-desasetoksi kefalosporaani- · hapon saanto (%) 9. 2-etyylipyridiini 9 68 10. 2-propyylipyridiini 9 85 11. 4-bentsyylipyridiini 9 75 12. 4-fenyylipyridiini 9 8l 13· 2-dimetyyliaminopyridiini 9 84 14. 1,3,5-kollidiini 9 84 15. kinoliini 9 84 16. isokinoliini 9 89 17. 3-metyyli-isokinoliini 9 72 18. pyratsoli 9 54 19. imidatsoli 3 69 20. N-metyyli-imidatsoli 3 87Base Amount of base Δ ^ -7-phenylacet- (mmol) amido-deacetoxy cephalosporanic acid yield (%) 9. 2-ethylpyridine 9 68 10. 2-propylpyridine 9 85 11. 4-benzylpyridine 9 75 12. 4-phenylpyridine 9 8l 13 · 2-dimethylaminopyridine 9 84 14. 1,3,5-collidine 9 84 15. quinoline 9 84 16. isoquinoline 9 89 17. 3-methylisoquinoline 9 72 18. pyrazole 9 54 19. imidazole 3 69 20 N-methylimidazole 3 87

Esimerkki XXVExample XXV

(a) Seosta, jossa oli 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisillii-nisulfoksidia, 10 ml tolueenia, 0,12 ml (1,5 mmoolia) pyridiiniä, 1,45 ml (9 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-asetamidia ja 0,35 ml β-molaarista a-pikoliinihydrobroraidin liuosta dikloorimetaanissa, kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisul-foksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamidi-desasetoksikefalospcraanihapon saannon todettiin olevan mikrobiologisen kokeen avulla 58 3.(a) A mixture of 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 10 ml of toluene, 0.12 ml (1.5 mmol) of pyridine, 1.45 ml (9 mmol) of N-methyl-N-trimethylsilyl -acetamide and 0.35 ml of a β-molar solution of α-picoline hydrobroride in dichloromethane were heated at 100 ° C for 5 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The yield of the formed Δ 2 -7-phenylacetamide-deacetoxycephaloscranic acid was found to be by microbiological experiment 58 3.

(b) Edellä mainittu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että käytettiin 1,7 ml (9,2 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-tri-fluoriasetamidia N-metyyli-N-trimetyylisilyyliasetamidin sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 86 S.(b) The above experiment was repeated except that 1.7 ml (9.2 mmol) of N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide was used instead of N-methyl-N-trimethylsilylacetamide. The yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 86 S.

Esimerkki XXVIExample XXVI

Seosta, jossa oli 1,05 g.(3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,6 ml (6 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,5 ml 6-molaarista a-nikoliinihyd-robromidin liuosta metyleenikloridissa 20 mlrssa dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfok-sidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 0.6 ml (6 mmol) of α-picoline and 0.5 ml of ml of a 6 molar solution of α-nicoline hydrobromide in methylene chloride in 20 ml of dioxane was heated at reflux for 4.5 hours. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ.

27 58643 Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä määrättiin esimerkissä II kuvatulla mikrobiologisella kokeella. Saanto oli 32 %.The amount of Δ4-7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was determined by the microbiological experiment described in Example II. The yield was 32%.

Koe toistettiin muissa liuottimissa kuin dioksaanissa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa..The experiment was repeated in solvents other than dioxane. The results are shown in the following table.

Liuotin Δ^-7-fenyyliasetamido- desasetoksikefalospo-raanihapon saanto (%) 1,2,3-triklooripropaani 40 „ tolueeni 41 N,N-dimetyyliasetamidi 44 dietyylimetyylisulfonamidi 49 klooribentseeni 52 isoamyyliasetaatti 60 butyyliasetaatti 64 dietyylioksalaatti 82 anisoli 81 1,2-dimetoksietaani 58 tetraetyleeniglykolin dimetyylieetteri 81 trietyleeniglykolin dimetyylieetteri 64Solvent Yield of Δ 4 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid (%) 1,2,3-trichloropropane 40 n-toluene 41 N, N-dimethylacetamide 44 diethylmethylsulfonamide 49 chlorobenzene 52 isoamylacetate 60-butylacetate 60 butylacetate 64 diethylacetate 64 diethyl tetraethylene glycol dimethyl ether 81 triethylene glycol dimethyl ether 64

Esimerkki XXVIIExample XXVII

1,3 g (3 mmoolia) 2-etoksinaftyylipenisilliinisulfoksidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,3 ml (3 mmoolia) ct-pikoliinia ja 0,25 ml (1,5 mmoolia) 6-molaarista a-piko-liinihydrobromidin liuosta metyleenikloridissa, liuotettiin 20 ml:aan ' dioksaania. 2-etoksinaftyylipenisilliini3ulfoksidin trimetyylisilyyli- johdannainen muodostui in situ. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 4,5 tuntia ja se kaadettiin sitten kylmään seokseen, jossa oli 200 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja 50 ml etyyliasetaattia. Kun pH oli säädetty arvoon 7 4-n kaliumhydroksidiliuoksella, johdettiin seos erotussuppi- loon, ravistettiin ja sen annettiin seistä. Vesikerros pestiin 50 ml: 11a etyyliasetaattia ja kun pH oli säädetty arvoon 2 4-n rikkihappo- liuoksella, uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipai- 3 neessa. Kuivattu jäännös (490 mg) sisälsi 30 % Δ -7-(2-etoksinaftami- 28 5 8 6 4 3 do)-desasetoksikefalosporaanihappoa PMR-kokeella määrättynä käyttäen vertailussa 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto 31 JS.1.3 g (3 mmol) of 2-ethoxynaphthylpenicillin sulfoxide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 0.3 ml (3 mmol) of α-picoline and 0.25 ml (1.5 mmol) of mmol) of a 6-molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride was dissolved in 20 ml of dioxane. The trimethylsilyl derivative of 2-ethoxynaphthylpenicillin 3 sulfoxide was formed in situ. The mixture was heated to reflux for 4.5 hours and then poured into a cold mixture of 200 ml of 0.75 molar aqueous potassium phosphate buffered to pH 7 and 50 ml of ethyl acetate. After adjusting the pH to 7 with 4N potassium hydroxide solution, the mixture was transferred to a separatory funnel, shaken and allowed to stand. The aqueous layer was washed with 50 ml of ethyl acetate, and after adjusting the pH to 2 with 4 N sulfuric acid solution, extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The dried residue (490 mg) contained 30% Δ -7- (2-ethoxynaphthalam-28 5 8 6 4 3 do) -deacetoxycephalosporanic acid as determined by PMR using 2,6-dichloroacetophenone as a control. Yield 31 JS.

Esimerkki XXVIIIExample XXVIII

Esimerkissä XXVII kuvattu koe toistettiin käyttäen 1,1 g (3 mmoolia)ftaali-imidopenisilliinisulfoksidia sillä eroavaisuudella, että 0,25 ml a-pikoliinihydrobromidi-liuosta ja 0,3 ml a-pikoliinia korvattiin 0,5 ml:11a (3 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliinihydrobromi-din liuosta metyleenikloridissa. Ftaali-imidopenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Reaktioseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä XXVII on kuvattu, jolloin saatiin 380 mg Δ^-7-ftaali-imido-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 85 %· Saanto 72 %.The experiment described in Example XXVII was repeated using 1.1 g (3 mmol) of phthalimidopenicillin sulfoxide, except that 0.25 ml of α-picoline hydrobromide solution and 0.3 ml of α-picoline were replaced by 0.5 ml (3 mmol) of 6 -molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride. The trimethylsilyl derivative of phthalimidopenicillin sulfoxide was formed in situ. The reaction mixture was treated in the same manner as described in Example XXVII to give 380 mg of Δ 2 -7-phthalimido-deacetoxycephalosporanic acid in 85% purity · Yield 72%.

Esimerkki XXIXExample XXIX

Esimerkissä XXVII kuvattu koe toistettiin käyttäen 1,3 g (3 mmoolia) bentseenisulfonamidometyylipenisilliinisulfoksidia. Bent-seenisulfonamidometyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Saatiin 1,3 g Δ^-7-bentseenisulfonami-dometyyli-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 63 JS. Saanto 66 %.The experiment described in Example XXVII was repeated using 1.3 g (3 mmol) of benzenesulfonamidomethylpenicillin sulfoxide. The trimethylsilyl derivative of benzenesulfonamidomethylpenicillin sulfoxide was formed in situ. 1.3 g of Δ4-7-benzenesulfonamidomethyl-deacetoxycephalosporanic acid with a purity of 63 JS were obtained. Yield 66%.

Esimerkki XXXExample XXX

(a) 1,1 g:aan (3 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin dioksaania (20 ml) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia) a-pikoliinia (0,6 ml; 6 mmoolia) ja a-pikoliini-hydrobromidin 6-molaarinen liuos metyleenikloridissa (0,5 ml; 3 mmoolia) . Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja sitä käsiteltiin sitten esimerkissä II kuvatulla tavalla. Δ^-7-fenoksiasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 71 % määrättynä suoralla mikrobiologisella kokeella käyttäen koemikro-organismina kantaa Escherichia coli.(a) To 1.1 g (3 mmol) of phenoxymethylpenicillin sulfoxide was added dioxane (20 mL) N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.5 mL; 10 mmol) α-picoline (0.6 mL; 6 mmol) and a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride (0.5 mL; 3 mmol). The trimethylsilyl derivative of phenoxymethylpenicillin sulfoxide was formed in situ. The mixture was heated to reflux for 4.5 hours and then treated as described in Example II. The yield of Δ 2 -7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was 71% as determined by a direct microbiological experiment using Escherichia coli strain as the test microorganism.

(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että reaktioseosta käsiteltiin esimerkissä XXVII kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 860 mg Δ^-7-fenoksiasetamido-desasetoksikefalosporaa-nihappoa, jonka puhtaus oli 35 % määrättynä sen PMR-spektrin avulla käyttäen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto oli 70 %.(b) The experiment described in (a) was repeated except that the reaction mixture was treated as described in Example XXVII to give 860 mg of Δ 2 -7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanic acid with a purity of 35% as determined by its PMR spectrum using Comparison 2. 6-dichloroacetophenone. The yield was 70%.

Esimerkki XXXIExample XXXI

Suspensioon, jossa oli 1,35 g (3 mmoolia) bentsyylipenisil-liinisulfoksidin sykloheksyyliammoniumsuolaa 15 ml:ssa dioksaania, lisättiin 2,8 ml (11 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 29 58643 6 ml O,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa. Bentsyylipenisil-liinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.To a suspension of 1.35 g (3 mmol) of the cyclohexylammonium salt of benzylpenicillin sulfoxide in 15 mL of dioxane was added 2.8 mL (11 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 29,58643 of 6 mL of 0.5 molar a solution of hydrogen bromide in dioxane. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ.

Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan 55 % mikrobiologisen kokeen avulla.The mixture was heated to reflux for 4.5 hours and the yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-deacetoxycephalosporanic acid was found to be 55% by microbiological experiment.

Esimerkki XXXIIExample XXXII

Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin ja etikkahapon anhyd-ridiseoksen valmistus.Preparation of a mixture of phenoxymethylpenicillin sulfoxide and acetic anhydride.

(a) Liuos, jossa oli 0,28 ml (3 mmoolia) asetyylibromidia 5 ml: ssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,1 g (3 mmoolia) fenoksiraetyylipenisilliinisulfoksidia ja 0,72 ml (9 mmoolia) py-ridiiniä 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Kun oli sekoitettu 1 tunti lämpötilassa 0°C seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös- " vaahdon (1,08 g; 2,6 mmoolia) muodosti fenoksimetyylipenisilliinin ja etikkahapon anhydridiseos.(a) A solution of 0.28 ml (3 mmol) of acetyl bromide in 5 ml of 1,2-dichloroethane was added to a solution of 1.1 g (3 mmol) of phenoxyacetylpenicillin sulfoxide and 0.72 ml (9 mmol) of py -ridine in 20 ml of 1,2-dichloroethane. After stirring for 1 hour at 0 ° C, the mixture was filtered and evaporated to dryness. The residual foam (1.08 g; 2.6 mmol) was formed by a mixture of phenoxymethylpenicillin and acetic anhydride.

IR-spektrin analyysi: (CHCl^ssa): 1820, 1800 ja 1753 cm PMR-spektrin analyysi (CDCl^:ssa), 6: 1,35 (s, 3); 1,74 (S, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,67 (s, 1); 5,17 (d, 1, J = 4,5 Hz): 6,12 (q, 1, J s 11 Hz ja J = 4,5 Hz); 6,98 (s, 5).IR spectrum analysis: (in CHCl 3): 1820, 1800 and 1753 cm PMR spectrum analysis (in CDCl 3), δ: 1.35 (s, 3); 1.74 (S, 3); 2.32 (s, 3); 4.55 (s, 2); 4.67 (s, 1); 5.17 (d, 1, J = 4.5 Hz): 6.12 (q, 1, J s 11 Hz and J = 4.5 Hz); 6.98 (s, 5).

(b) 2,2 g (5 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin ja etikkahapon anhydridiä liuotettiin 30 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 3 ml (11,7 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 1,1 ml (15 mmoolia) pyridiiniä ja 0,6 ml dikloorietaania, joka sisälsi 3,6 mmoolia a-pikoliinihydrobromidia, kuumennettiin seosta palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 400 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja 100 ml etyyliasetaattia. Kun pH oli säädetty arvoon 7 4-n kaliumhydrok- sidilla, johdettiin seos erotussuppiloon, sitä ravistettiin ja sen annettiin seistä. Vesikerros erotettiin, pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, ja kun pH oli säädetty arvoon 2 4-n rikkihappoliuoksella, uutettiin kahdesti 200 ml:11a etyyliasetaattia. Kun reaktioseos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipaineessa. Kuivattu jäännös (1,28 g) sisälsi 86 $ Δ^-7-fe-noksiasetamidodesasetoksikefalosporaanihappoa sen PMR-spektrin avulla määrättynä käyttäen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto 63 S.(b) 2.2 g (5 mmol) of phenoxymethylpenicillin sulfoxide and acetic anhydride were dissolved in 30 ml of dioxane. After adding 3 ml (11.7 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 1.1 ml (15 mmol) of pyridine and 0.6 ml of dichloroethane containing 3.6 mmol of α-picoline hydrobromide, the mixture was heated to reflux. 4.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred mixture of 400 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7 and 100 ml of ethyl acetate. After adjusting the pH to 7 with 4N potassium hydroxide, the mixture was introduced into a separatory funnel, shaken and allowed to stand. The aqueous layer was separated, washed with 100 ml of ethyl acetate, and after adjusting the pH to 2 with 4N sulfuric acid solution, extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. After the reaction mixture was dried over anhydrous magnesium sulfate, the ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The dried residue (1.28 g) contained 86% of Δ 2 -7-phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporanic acid as determined by its PMR spectrum using 2,6-dichloroacetophenone for comparison. Yield 63 S.

3° 5864 3 Tämä esimerkki osoittaa, että anhydridi, joka on muodostunut välituotteena, voidaan erottaa reaktioseoksesta, ja siinä tapauksessa, että anhydridi muodostuu in situ, voidaan sitä käyttää:, renkaan laajentamisessa.3 ° 5864 3 This example shows that the anhydride formed as an intermediate can be separated from the reaction mixture, and in the case where the anhydride is formed in situ, it can be used to expand the ring.

Esimerkki XXXIIIExample XXXIII

Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliiniä, 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia ja dioksaaniliuos, jossa oli 3,0 mmoolia vetybromidia, palautettiin >4,5 tunnin aikana eri määrillä N,0-bis-(trir.etyylisilyyli)asetamidia niinkuin seuraavassa tarkemmin esitetään. (Kokonaismäärä oli koko ajan 2,¾ ml.) Δ^-7-fenyyliasetamido-desaseto-ksikefalosporaanihapon saanto mikrobiologisella kokeella määrättynä ilmenee alla olevasta tulukosta.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin, 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline and a dioxane solution of 3.0 mmol of hydrogen bromide was refluxed over> 4.5 hours with various amounts of N, O-bis - (trirethylsilyl) acetamide as described in more detail below. (The total amount was 2, ¾ ml at all times.) The yield of Δ 2 -7-phenylacetamido-desaceto-xicephalosporanic acid as determined by microbiological experiment is shown in the table below.

Käytetty määrä (mmoolia) Δ^-7-fenyyliasetamido- N,0-bis(trimetyylisilyyli)- desasetoksikefalospo- asetamidia raanihapon saanto \%) 4.5 0 6 56 7.5 82 9 85 10 85 12,5 70 15 46 20 21 40 0Amount used (mmol) Δ 4 -7-phenylacetamido-N, O-bis (trimethylsilyl) -deacetoxycephalosacetamide yield% of ranoic acid) 4.5 0 6 56 7.5 82 9 85 10 85 12.5 70 15 46 20 21 40 0

Taulukosta ilmenee, että suurin saanto edellä esitetyissä olosuhteissa oli 35 % ja tämä saatiin 9-10 mmoolilla N,0(trimetyyli-silyyli)asetamidia.The table shows that the maximum yield under the above conditions was 35% and this was obtained with 9-10 mmol of N, O (trimethylsilyl) acetamide.

Claims (1)

31 58643 Patenttivaatimus Menetelmä A^~7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R, - CH - CH CH~ III III - N C - CH3 0 (jT COOY jossa R1 tarkoittaa asyyliamidoryhmää ja Y tarkoittaa vety- tai alkalimetalliatomia, muuttamalla vastaavia 6-asyyliamidopenisil-laanihapposulfoksideja, tunnettu siitä, että 6-asyylipe-nisillaanihapposulfoksidi, jolla on yleinen kaava: / S\ / 3 R1 - CH - CH C [ \h3 IV C - N-CH ^ COOY jossa Rj ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava: R2 - Hai jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja Rg tarkoittaa ryhmää, jolla on jokin seuraavista kaavoista: R3\ R3\ R3*\ R3\ >1 " r4-m2“ V’s1“ R4>M3- R7 - g ' Rii R5X R5*y o r6 V VIA VIB VII VIII joissa kaavoissa R^, Rj’, R^, R^', R^, R^’ ja Rg tarkoittavat bromiatomia, tai R^ ja Rg tarkoittavat yhdessä happi- tai rikki-atomia, tai r3’j Ri(' ja Rg ’ tarkoittavat metyyli- tai etyyliryh-mää, Ry tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, joka voi olla substituoi-tu yhdellä tai useammalla kiooriatomilla tai fenyyliryhmää, tarkoittaa boori-, alumiini- tai fosforiatomia, M2 tarkoittaa germanium-tai tina-atomia, ja tarkoittaa fosfori- tai volframiatomia, tai 32 58643 fosgeenin, tionyylibalogenidin,oksalyylibromidin tai p-tolueenisul-fonyylikloridin kanssa, ja saatu suojattu 6-asyyliamido-penisil-laanihapposulfoksidi tai kaavan lv mukainen 6-asyyliamido-penisillaani-happosilfoksidi lämmitetään kuivassa inertissä orgaanisessa liuot-timessa enintään l60°C:seen yhdessä vedettömän hapon kanssa, jona on bromivety, kloorivety, p-tolueenisulfonihappo, väkevä rikkihappo, jodivety, perkloorihappo, perjodihappo, typpihappo, kloori-happo, jodihappo, seleenihappo, bromietikkahappo, trikloorietikka-happo, trifluorietikkahappo, trikloorimetyylisulfonihappo, trifluo-rimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pik-riinihappo, tris(etyylisulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopenta-dieeni, trisyanosyklopentadieeni tai dinitroasetonitriili, ja 2-7 ekvivalentin kanssa piipitoista yhdistettä, jona on N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,N'-bis(trimetyylisilyyli)karbami-di, heksametyylidisilatsaani, N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidi, N,N *-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidi tai N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)-trifluoriasetamidi, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan in situ ja näin muodostunut Δ^-7-asyyliamido-desasetoksi-kefalosporaanihappo eristetään sellaisena tai alkalimetallisuolana. Förfarande för framställning av Δ^-7-acylamido-desacetoxice-falosporansyror med den allmänna formeln: Rn - CH - CH CH0 III III C - N C - CH3 o x c iooY väri betecknar en acylamidogrupp och Y betecknar en väte- eller alkalimetallatom, genom omvandling av motsvarande 6-acylamido-penicillansyrasulfoxider, känneteckhat av att en 6-acylamido-penicillansyrasulfoxid med den allmänna formeln: /CH3 R-, - CH - CH C v ! I jS», c - N - CH 0^ I u COOY 33 58643 väri R·^ och Y har samma betydelser som ovan, omsättes med en halo-genid med den allmänna formeln R2 - Hai väri Hai betecknar en halogenatom och R2 betecknar en grupp med nägon av följande allmänna formler: R3\ R3\ R4-M2- V'-Si- RM>M3- R7 - 5 - RjT R5X r5’^ R5"/ 0 R6X V VIA VIB VII VIII i vilka formler Rg, Rg’, Rjj, R^', Rg, Rg f och Rg betecknar en bromatom, eller Rg och Rg betecknar tillsamman en syre- eller sva-velatom, eller Rg1, R^’ och Rg' betecknar en metyl- eller etyl-grupp, Ry betecknar en metyl- eller etylgrupp, som kan vara substituerad med en eller flera kloratomer, eller en fenylgrupp, F^ betecknar en bor-, aluminium- eller fosforatom, M2 betecknar en germanium- eller tennatom och Mg betecknar en fosfor- eller volframatom, eller med fosgen, tionylhalogenid, oxalylbromid eller p-toluensulfonylklorid, och den erhällna skyddade 6-acylamido-pe-nicillansyrasulfoxiden eller 6-acylamido-penicillansyrasulfoxiden med formeln IV upphettas i ett torrt inert organiskt lösningsme-del tili högst l60°C tillsamman med en'vattenfri syra, som utgöres av bromväte, klorväte, p-toluensulfonysra, koncentrerad svavelsyra, jodväte, perklorsyra, perjodsyra, saloetersyra, klor-syra, jodsyra, selensyra, bromättiksyra, triklorfittiksyra, tri-fluorättiksyra, triklormetylsulfonsyra, trifluormetysulfonsyra, naftalensulfonsyra, oxalsyra, pikrinsyra, tris (etylsulfonyl )imetan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, pentacyanoeyklopentadien, tetracyanocyklopentadien, tricyanocyklopentadien eller dinitroaceto-nitril, och 2-7 ekvivalenter av en kiselhaltig förening, som utgöres av N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,N'-bis(trimetylsilyl)-karbamid, hexametyldisilazan, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracet-amid, N,Nf-bis(trimetylsilyl)karbodiimid, N-metyl-N-(trimetylsilyl) acetamid eller N-metyl-N-(trimetylsilyl)trifluoroacetamid, och den erhällna föreningen hydrolyseras in situ och den sä bildade Δ^-7-acylamido-desacetoxi-cefalosporansyran isoleras som sädan eller i form av ett alkalimetallsalt.A process for the preparation of N, N-acylamido-deacetoxycephalosporanic acids having the general formula: R, -CH - CH CH-III III - NC - CH3 O (jT COOY wherein R1 represents an acylamido group and Y represents a hydrogen or alkali metal atom, by modification corresponding 6-acylamidopenicillanic acid sulfoxides, characterized in that 6-acylpenicillanic acid sulfoxide having the general formula: / S \ / 3 R1 - CH - CH C [\ h3 IV C - N-CH2COOY wherein Rj and Y have the same meaning as above, is reacted with a halide having the general formula: R 2 - Hai wherein Hai represents a halogen atom and R 9 represents a group having one of the following formulas: R 3 \ R 3 \ R 3 * \ R 3 \> 1 "r 4-m 2 “R4> M3- R7 - g 'R11 R5X R5 * yo r6 V VIA VIB VII VIII in which formulas R1, R1', R1, R4 ', R1, R1' and R8 represent a bromine atom, or R Rg together denote an oxygen or sulfur atom, or r3'j R1 ('and Rg' denote a methyl or ethyl group, Ry denotes a methyl or ethyl group which may be substituted by one or more chlorine atoms or a phenyl group represents a boron, aluminum or phosphorus atom, M2 represents a germanium or tin atom, and represents a phosphorus or tungsten atom, or 32 58643 phosgene, thionyl balogen , oxalyl bromide or p-toluenesulfonyl chloride, and the resulting protected 6-acylamido-penicillanic acid sulfoxide or 6-acylamido-penicillanic acid sulfoxide of formula IV is heated in a dry inert organic solvent to not more than 160 ° C together with anhydrous acid. is hydrogen bromide, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, hydrogen iodide, perchloric acid, periodic acid, nitric acid, chlorine, acid, iodic acid, selenous acid, bromoacetic acid, tri-chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, trikloorimetyylisulfonihappo, trifluoro-rimetyylisulfonihappo, naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, lT-acid, tris (ethylsulfonyl) methane, pentocyanopropene, tetracyanopropene ni, pentyanocyclopentadiene, tetracyanocyclopentadiene, tricyanocyclopentadiene or dinitroacetonitrile, and 2-7 equivalents of a silicon-containing compound which is N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) di-amylamethyl , O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, N, N * -bis (trimethylsilyl) carbodiimide, N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamide or N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, and the obtained compound hydrolyzed in situ and the Δ 4 -7-acylamido-deacetoxy-cephalosporanic acid thus formed is isolated as such or as an alkali metal salt. For the preparation of Δ ^ -7-acylamido-deacetoxic-phalosporic compounds with the following formulas: Rn - CH - CH CH0 III III C - NC - CH3 oxc iooY color of the acylamido group and of the y-bond of the alkali metal 6-acylamido-penicillansyrasulfoxide is selected from the group consisting of 6-acylamido-penicillansyrasulfoxide with the following formula: / CH3 R-, - CH - CH C v! I jS », c - N - CH 0 ^ I u COOY 33 58643 colour R · ^ och Y har samma betydelser som ovan, omsättes med en halo-genid med den allmänna formuleln R2 - Hai colony Hai betecnar en halogenatom och R2 betecknar en the group with the above form is as follows: R3 \ R3 \ R4-M2- V'-Si- RM> M3- R7 - 5 - RjT R5X r5 '^ R5 "/ 0 R6X V VIA VIB VII VIII i vilka formler Rg, Rg ', Rjj, R ^', Rg, Rg f och Rg betecnar en bromatom, eller Rg och Rg betecknar tillsamman en syre- eller sva-velatom, eller Rg1, R ^ 'och Rg' betecknar en methyl- eller ethyl ethyl, Ry is a methyl or ethyl group which may be substituted by a chlorine atom or a phenyl group, a phenyl or a boron, aluminum or phosphorus atom, M2 is a germanium or tertatom and Mg is a phosphorus or tungsten atom, or with phosgene, thionyl halide, oxalyl bromide or p-toluenesulfonyl chloride, with the addition of 6-acylamido-penicillansyrasulfoxides or 6-acylamido-penicillansyrasulfoxides with formula IV and pertiary and tertiary inert organic solvents to a temperature of 160 ° C to a mixture with bromine, chlorine, chlorine, p-toluenesulfonyl, concentrates of iodine, iodine, perchlorate, chlorine, perryodium, , bromättiksyra, triklorfittiksyra, tri-fluorättiksyra, triklormetylsulfonsyra, trifluormetysulfonsyra, naftalensulfonsyra, oxalsyra, pikrinsyra, tris (etylsulfonyl) Imetan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, pentacyanoeyklopentadien, tetracyanocyklopentadien, tricyanocyklopentadien eller dinitroaceto-Nitrile, OC 2-7 equivalents of kiselhaltig of a compound to N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea, hexamethyldisilazane, N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, N, Nf-bis (trimethylsilyl) carbodiimide, N- methyl N- (trimethylsilyl) acetamide or N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, and in particular with in-situ hydrolysis in situ and with the addition of Δ4 -7-acylamido-deacetoxy-cephalosporan eras som sädan eller i form av ett alkalimetallalt.