CS197212B2 - Method of preparing delta up 3-deacetoxy cephalosporanic acid - Google Patents

Abstract

1409415 Silyl derivatives of penicillin sulphoxides GIST-BROCADES NV 15 Aug 1972 [17 Aug 1971 21 Dec 1971] 38637/71 and 59516/71 Heading C3S [Also in Division C2] Compounds IX in which R 1 is hydrogen or a group linked to the nitrogen atom by carbon or sulphur, R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl-C 1-6 alkyl or NR 1 R 2 represents an optionally substituted heterocyclic group and R 3 is the group R 4 R 5 R 6 Si- (where R 4 , R 5 and R 6 each is C 1-6 alkyl optionally substituted by Cl or CN, C 5-3 cycloalkyl phenyl, phenyl-C 1-2 alkyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted by Cl or MeO, C 1-6 alkylthio, phenoxy, phenoxy-C 1-2 alkoxy, halogen or 6-substituted-amino-penicillenic-sulphoxide-3-carbonyloxy or R 4 and R 5 together with Si form a ring or R 4 and R 6 together represent O or S) are prepared by reacting the corresponding acid with a compound capable of introducing the R 3 group. Compounds IX prepared are the trimethylsilyl and triethylsilyl derivatives of benzylpenicillin sulphoxide; the trimethylsilyl derivatives of 2-ethoxy naphthyl penicillin sulphoxide phthalimido penicillin sulphoxide, and benzenesulpho-amidomethyl penicillin sulphoxide and the compound formed by the reaction of SiBr 4 with benzyl penicillin sulphoxide.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy A3-desacetOxycefalosporanové kyseliny z' penicilinsulf oxidu.The invention relates to a process for the preparation of -3-desacetoxycephalosporanic acid from penicillin sulphide oxide.

Peniciliny a cefalosporiny jsou sloučeni ny, které obsahují „penaim“ a „cefam“ struk tury.Penicillins and cephalosporins are compounded containing “penaim” and “cefam” structures.

1 6 5/S^ λ 1 6 5 / S ^ λ 7 — CH| 7 - CH | _tA> ---CH CH, i ι * _t A> --- CH CH, i * --CH-CH | I --CH-CH 2 AND O=C—N— O = C — N— -CH, -CH, o~c o ~ c /V ,^срг/ V, ^с 7 k 7 k 5 * 5 * 8 8 ⁵X^{5 5} X ⁵ (1) (1) lil) * lil) *

zatímco „cefem“ se týká odpovídající kruhové struktury s dvojnou vazbou, jejíž poloha je určena předponou „A“ s nadpisem, označujícím nejnižší číslo atomu uhlíku, na který je dvojná vazba připojena.whereas 'cefem' refers to the corresponding double bonded ring structure, whose position is determined by the prefix 'A' with the heading indicating the lowest number of the carbon atom to which the double bond is attached.

Nedávno byl největším zájem o přípravu A3-cefalosporinu, který má antibiotickou účinnost, z penicilinu. Například je uveřejněno , v US patentu č. 3 275 626 pod názvem „Penicillin conversion via Sulfoxide“, že 7amino-cefam a -cefem deriváty se mohou připravit zahříváním analogických derivátů sulfoxidu kyseliny 6-aminopenicilanové v roztoku na teplotu 80—175 °C za kyselých podmínek, za použití například acetanhydridu nebo p-toluensulfonové kyseliny. V tomto postupu při zahřívání a za kyselých podmínek se dosáhne nového uspořádání struktury heterocyklického kruhu, vedoucího· k zvětšení thlazolldinového kruhu sulfoxidu kyseliny penicilanové a , ke vzniku mezi jinými thiazinového· kruhu, který tvoří strukturální část cefalosporinových sloučenin. Některé cefalosporinové sloučeniny mají vhodné antibiotické účinky a jsou proto důležité jako léčiva.Recently, the greatest interest was in the preparation of A3-cephalosporin, which has antibiotic activity, from penicillin. For example, it is disclosed in U.S. Patent No. 3,275,626 under the title "Penicillin conversion via Sulfoxide" that 7 amino -cepham and -cephem derivatives can be prepared by heating analogous 6-aminopenicillanic acid sulfoxide derivatives in solution at 80-175 ° C at a temperature of 80-175 ° C. acidic conditions using, for example, acetic anhydride or p-toluenesulfonic acid. In this process, under heating and under acidic conditions, a rearrangement of the structure of the heterocyclic ring is achieved, resulting in an enlargement of the thlazolldine ring of penicillanic sulfoxide and, inter alia, the formation of a thiazine ring which forms a structural part of the cephalosporin compounds. Some cephalosporin compounds have useful antibiotic effects and are therefore important as pharmaceuticals.

Když se zvětšení kruhu, popsané v dříve uvedeném US patentu, provádí se sulfoxidem 6-substituované-amino-penicilanové kyseliny, tj. sloučeniny mající strukturu I s acylamidoskupinou R—CO — připojenou vWhen the ring enlargement described in the aforementioned US patent is performed, the 6-substituted-amino-penicillanic acid sulfoxide, i.e. the compound having the structure I with the acylamido group R-CO - attached in

6-potoze, R znamená jakýkoli organický ra197212 dikál známý v chemii penicilinu, kyslíkem připojeným k atomu síry, 2-methylovými skupinami připojenými k 2-uhlíkovému atomu a karboxylovou skupinou připojenou k 3-uhlíkovému atomu, nebo se so-lí této kyseliny, bylo zjištěno, že 6-aminopenicilanová kyselina použitá jako výchozí látka se během vzniku cefalosporinu dekarboxyluje a tudíž nemá cefalosporinový produkt karboxylovou skupinu připojenou k 4-ublíkovému atomu struktury II, jak se požaduje pro cefalosporlnové sloučeniny použitelné jako antibiotika.6-potoze, R is any organic ra197212 dical known in the chemistry of penicillin, oxygen attached to a sulfur atom, 2-methyl groups attached to a 2-carbon atom and a carboxyl group attached to a 3-carbon atom, or a salt thereof; It has been found that the 6-aminopenicillanic acid used as starting material is decarboxylated during the formation of cephalosporin and thus does not have a cephalosporin product having a carboxyl group attached to the 4-carbon atom of structure II as required for cephalosporin compounds useful as antibiotics.

Když se však použijí jako výchozí látky estery, například alkyl, cykloalkyl nebo fenylestery sulfoxidU 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny, probíhá zvětšení kruhu uspokojivě na cefalosporinové sloučeniny, jak uveřejněno v US patentu, a A³-cefem produkty mají esterifikovanou karboxylovou skupinu připojenou ke 4-uhlíkovému atomu. Z výše uvedeného US ’ patentu je zřejmé, že jestliže se má získat cefalosporin s volnou karboxylovou skupinou připojenou ke 4-uhlíkovému atomu, karboxylová skupina sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jako· výchozí látky se musí nejprve v počátečním odděleném stupni esterifikovat uhlovodíkovým radikálem a esterifikační radikál v cefalosporanovém produktu se musí pro rozšíření kruhu odstranit, například hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací·However, when esters such as alkyl, cycloalkyl or phenyl sulfoxides of 6-substituted-aminopenicillanic acid are used as starting materials, the ring enlargement proceeds satisfactorily to cephalosporin compounds, as disclosed in the US patent, and the ^{3 3} -cephem products have an esterified carboxyl group attached to 4 -carbon atom. It is clear from the aforementioned US patent that, in order to obtain a cephalosporin with a free carboxyl group attached to the 4-carbon atom, the carboxyl group of the 6-substituted-aminopenicillanic acid sulfoxide starting material must first be esterified with a hydrocarbon radical in an initial separate step; the esterification radical in the cephalosporan product must be removed to expand the ring, for example by hydrolysis or catalytic hydrogenation ·

V tomto postupu, vyžadujícím počáteční oddělenou tvorbu uhlovodíkového esteru 6-aminopenicilanové kyseliny (tj. ester s' COO-skupinou připojenou k uhlovodíku, tj. methylu nebo benžhydrylu nebo substituovanému uhlovodíkovému zbytku atomem uhlíku), je potřebné oddělení a izolace alespoň jednoho meziproduktu, což je nevýhodné.In this process, requiring the initial separate formation of the 6-aminopenicillanic acid hydrocarbon ester (i.e. an ester with a COO group attached to a hydrocarbon, i.e. methyl or benzhydryl or substituted hydrocarbon residue), separation and isolation of at least one intermediate is required, is disadvantageous.

Nyní bylo zjištěno, je nový zpUsob přípravy cefalosporanových kyselin ze sulfoxidu penicilanové kyseliny odstraňuje dekarboxylaci sulfoxidu kyseliny penicilanové a výše uvedené nevýhody se mohou odstranit tak, že se celý reakční postup provádí v jednoím stupni a v jediné nádobě, což usnadňuje provádění reakce a zpUsobuje zvýšení výtěžku · přímo A³-cefem sloučenin, které mají antibiotický účinek.It has now been found that a novel process for preparing cephalosporanic acids from penicillanic sulfoxide eliminates the decarboxylation of penicillanic sulfoxide, and the above disadvantages can be overcome by carrying out the entire reaction process in a single step and in a single vessel, facilitating the reaction and increasing yield. · Directly A ³ -phenol of compounds having antibiotic activity.

ZpUsob podle vynálezu zahrnuje vznik anhydridových meziproduktu sulfoxidU 6-substituované-amino-penicilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelných samotnou vodou a zvětšení jejich kruhu na A³-desacetoxycefalosporiny (tj. sloučeniny vzorce II s methylovou skupinou připojenou na 3-uhlíkový atom, karboxyskupinou připojenou na 4-uhlíkový atom a dvojnou vazbou mezi 3- a 4-uhlíkovým atomem) pomocí kyseliny, za přítomnosti sloučenin obsahujících křemík, které jsou schopné rychle reagovat s vodou vytvořenou během zvětšení kruhu, · a při hydrolýze vzniknou neutrální nebo zásadité produkty.The process of the invention involves the formation of anhydride sulfoxides of 6-substituted-amino-penicillanic acid readily hydrolyzable by water alone and enlarging their ring to A ³ -desacetoxycephalosporins (i.e., a compound of formula II with a methyl group attached to a 3-carbon atom) carbon atom and a double bond between the 3- and 4-carbon atom) by means of an acid, in the presence of silicon-containing compounds which are capable of reacting rapidly with the water formed during ring enlargement, and the hydrolysis produces neutral or basic products.

ZpUsob přípravy A³-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce III,A process for preparing A ^3- desacetoxycephalosporanic acid of formula III,

CH—CH СЦ,CH — CH СЦ,

COOHCOOH

CH, (lil) kdeCH, (III) where

Ri znamená fenylacetamido, fenoxyacetamido-, 2-ethoxynaftylacetamido-, benzensulfonamidomethylacetamido- nebo· ftalimidoskupinu, a jejich solí, se vyznačuje tím, že se sulfoxíd kyseliny penicilanové obecného vzorce IVa, ďR 1 represents phenylacetamido, phenoxyacetamido-, 2-ethoxynaphthylacetamido-, benzenesulfonamidomethylacetamido- or phthalimido, and their salts, characterized in that the penicillanic acid sulfoxide of the formula IVa, d '

^/SX ^{/CM / S} X ^{/ CM}

CH—CH C —CH,CH — CHC — CH,

III ⁵ III ⁵

C--N--CH ¥C - N - CH ¥

^O-Y (iVa.) kde^ O-Y (IVa) where

Ri má výše uvedený význam a Y je vodík nebo alkalický kov, nechá reagovat s halogenidem vzorce ROHal, kde Hal představuje atom halogenu a R2 · představuje skupinu anhydridu kyseliny jednoho z následujících vzorcU: <R1 is as defined above and Y is hydrogen or an alkali metal, reacted with a halide of formula ROHal, wherein Hal is a halogen atom and R2 is an acid anhydride group of one of the following formulas: <

R3 \R3 \

Mi—Me-

ZOF

RdRd

Rs \Rs \

Rd—M2—Rd — M2—

ZOF

R5 íR5 í

(V) (Via)(V)

R3‘ \R3 ‘\

Rď—Si—Rď — Si—

ZOF

R5‘ (VIb)R5 ‘(VIb)

R3 \R3 \

Rd \ \ \Rd \ \ \

--Мз— / /--Мз— / /

R5 / /R5 / /

Re [VII]Re [VII]

R7—С—R7 — С—

II о [VIII] kde Rs, R3⁴, R4, Rd‘, Rs, Rs‘, Rs a R7 jsou stejné nebo rozdílné a mohou znamenat atom halogenu, nebo Rs a R6 znamenají dohromady atom kyslíku nebo síry, nebo R3‘ a R? a Rs‘ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu nebo fenylovou skupinu a Mi představuje atom boru, hliníku nebo fosforu, М2 atom germania nebo cínu а Мз atom fosforu nebo wolframu, nebo R2 znamená thionylovou, oxalylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu, nebo R2 znamená atom vodíku. nebo· kation odvozený od atomu alkalického kovu, nebo kovu alkalických zemin, nebo aminu, na anhydrid penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVbII о [VIII] wherein R 5, R ⁴ , R ⁴ , R d ', R 5, R 5', R 5 and R 7 are the same or different and may represent halogen, or R 5 and R 6 together represent an oxygen or sulfur atom, or R 3 'and R ? and R 5 'represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by one or more halogen atoms or a phenyl group and M 1 represents a boron, aluminum or phosphorus atom, M 2 germanium or or R2 represents a thionyl, oxalyl or p-toluenesulfonyl group, or R2 represents a hydrogen atom. or a cation derived from an alkali metal or alkaline earth metal or amine atom to the penicillin sulfoxide anhydride of formula IVb

OO

Ť«

сн_ъ сн_{ъ сн} ъ сн ъ

kde Ri. má výše uvedený význam, a R? je skupina anhydridu kyseliny výše uvedených vzorců V, Via, VIb, VII а VIII, kde R3 až R7 a R3* až Rs‘ mají výše uvedený význam a kromě toho jeden ze zbytků R3 až R7 nebo R3‘ až Rs‘ značí 3-karbo-nyloxyskupinu penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVcwhere Ri. is as defined above, and R? is an acid anhydride group of the above formulas V, VIa, VIb, VII and VIII, wherein R 3 to R 7 and R 3 'to R 5' are as defined above and in addition one of the radicals R 3 to R 7 or R 3 'to R 5' is 3-carbo a penicillin sulfoxide nayloxy group of formula IVc

kde Ri má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se zahřívá při teplotě v rozmezí 50 až 160 °C v suchém inertním rozpouštědle s bezvodou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovu, p-toluensulfonovou, koncentrovanou kyselinou sírovou, kyselinou jodovodíkovou, chloristou, jodistou, dusičnou, chlorečnou, jodičnou, selenovou, bromoctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, trichlormethylsulfonovou, trifluo-rmethylsulfonovou, naftalensulfonovou, stavělovou, pikrovou, trisfethylsulfonyljmethanem, pentakyanpropenem, tetrakyanpropenem, pentakyancyklopentadienem, tetrakyancyklopentadienem, trikyancyklopentadienem a dinitroacetonitrilem, za přítomnosti sloučeniny obsahující křemík, jako Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny, hexamethy ldisilazanu, Ν,Ο-bis [ trimethylsilyl) trifluoracetamidu, N,N‘-bis( trimethylsilyl ]karbodiimidu, NHmethyl-N-trimethylsilylacetamidu a N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu, a získaná sloučenina se hydrolyzuje in šitu a takto- vytvořená A³-desacetoxycefalosporanová kyselina obecného vzorce III se oddělí jako taková nebo jako sůl.wherein R 1 is as defined above, and the thus obtained anhydride is heated at a temperature in the range of 50-160 ° C in a dry inert solvent with anhydrous acid such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, hydroiodic acid, perchloric, periodic , nitric, chloric, iodic, selenium, bromoacetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, trichlormethylsulfonovou, trifluoroacetic rmethylsulfonovou, naphthalenesulfonic, oxalic, picric, trisfethylsulfonyljmethanem, pentakyanpropenem, tetrakyanpropenem, pentakyancyklopentadienem, tetrakyancyklopentadienem, trikyancyklopentadienem and dinitroacetonitrilem the presence of silicon-containing compounds such as Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea, hexamethyldisilazane, Ν, Ο-bis [trimethylsilyl) trifluoroacetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) carbodiimide, NHmethyl-N-trimethylsilylacetamide and N -methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacet of the amide, and the obtained compound is hydrolyzed in situ and the thus formed ^β- desacetoxycephalosporanic acid of formula III is separated as such or as a salt.

Anhydridem kyseliny penicilanové nebo cefalosporanové se míní kyselina penicilanová nebo cefalosporanová, jejíž karboxylová skupina je chráněna takovým způsobem, že ochranná skupina se může snadno odstranit hydrolýzou v neutrálním vodném prostředí.By penicillanic or cephalosporanic anhydride is meant penicillanic or cephalosporanic acid, the carboxyl group of which is protected in such a way that the protecting group can be easily removed by hydrolysis in a neutral aqueous medium.

Získaná A³-desacetoxycefalosporanová kyselina vzorce III může oddělit například jako sodná, draselná, vápenatá nebo aminová sůl.The resulting ^β- desacetoxycephalosporanic acid of formula III can be separated, for example, as the sodium, potassium, calcium or amine salt.

Sloučeniny, které se mohou použít к ochraně karboxylové skupiny výchozích látek obecného vzorce IV, mají obecné vzorce V, VI, VII а VIII a jejich volné vazby, připojené к atomům znázorněným symboly M, jsou nasyceny anhydridovou skupinou, obzvláště atomem halogenu. Při reakci těchto sloučenin se sulfoxidem 6-substituované aminopenilanové kyseliny nastává substituce atomu vodíku, tento atom se spojí s aktivovanou skupinou [např. atomem halogenu) použité sloučeniny za vzniku kyseliny· Tato kyselina potom slouží jako kyselina určená pro zvětšení kruhu.The compounds which can be used to protect the carboxyl group of the starting materials of the formula IV have the formulas V, VI, VII and VIII and their free bonds, attached to the atoms represented by M, are saturated with an anhydride group, in particular a halogen atom. In the reaction of these compounds with a sulfoxide of a 6-substituted aminopenilane acid, a hydrogen atom is substituted, which atom is combined with an activated group [e.g. a halogen atom) of the compound used to form the acid. This acid then serves as an acid to enlarge the ring.

Příklady sloučenin obsahujících skupinu obecného vzorce V jsou látky, které se mohou považovat za deriváty kyseliny, jako BC13, ВВгз, А1С1з, А1Вгз, РС1з, РВгз, C4H9BCI2, (C4H9)2BC1, [CžH5)2A1C1, (С4Н9)2А1С1, СбНбРС12, С6Н5РВГ2, C4H9PCI2, СН2О \Examples of compounds containing a group of formula (V) are those which may be considered acid derivatives, such as BC13, ВВгз, А1С1з, А1Вгз, РС1з, РВгз, C4H9BCl2, (C4H9) 2A1C1, (C4H9) 2A1C1, (С4Н9) 2A1С12, С6Н5РВГ2, C4H9PCI2, СН2О \

РС1, /РС1, /

СН2ОСН2О

CH, CHCICH, CHCI

I ³ ιI ³ ι

CHO—PCL, CHO — PCt, ¹ / ' ' Z сн£' сид'CHO — PCL, CHO - PCt, ¹ / '' Z '

CH3OPC.I2, C2H5OPCI2, CH3OPC.I2, C2H5OPCI2, СНз \ СНз \ СНзО СНзО S1C12, S1C12, \ \ z of PCI, PCI, C2H5O C2H5O z of СНзО СНзО CH3 CH3 C2H5O C2H5O \ SÍC12, \ SÍC12, \ \ z of PCI, PCI, C4H9 C4H9 C2H5O C2H5O (CeH5O)2SiC12, (CeH5O) 2 SiC12, (CeHsJaPCl, C3H7OPCI2, C4H9OPCI2, (CeH5JaPCl, C3H7OPCI2, C4H9OPCI2, (C2H5)5SÍBr, (C6H5CH2OJ2SÍC12, (C2H5) 5SIBr, (C6H5CH2OJ2Si12), C6H5OPCI2, CICH2CH2CH2OPCI2, C6H5OPCI2, CICH2CH2CH2OPCI2, (ClCH2CH2O)2SiC12, (ClCH 2 CH 2 O) 2 SiCl 2, C6H5CH2OPCI2, C6H5CH2OPCI2, (CH3CH(C1)CH2O]2S1C12, (CH3CH (C1) CH2O) 2S1Cl2, C1CH2CH(C1)CH2OPC12, C1CH2CH (C1) CH2OPC12, (CkífcOJsSiCl, (CkífcOJsSiCl, CH3CH(C1)CH2OPC12, CH3CH (C1) CH2OPC12, (CdHeO)SiCl, (CdHeO) SiCl, CH3OCH2CH2OPCI2 a C2H5SPCI2. CH3OCH2CH2OPCI2 and C2H5SPCI2. (CH3)^ÍCI, (CH 3) 2 -Cl 2, Příklady sloučenin obsahujících skupinu Examples of compounds containing a group (C6H5)3SiC1, (C6H5) 3SiCl, obecného vzorce VI, které také mohou být of formula VI, which may also be (C6H5CH₂jsSiCl,(C6H5CH jsSiCl _2, považovány za deriváty kyseliny, jsou lát- are considered acid derivatives, they are ky jako· COC12, CSCI2, C2H5OCOBr, such as · COC12, CSCI2, C2H5OCOBr, CH3 CH3 CH3 CH3 \ CH3O—SiCl, \ CH3O — SiCl, \ \ z of CHOCOC1, CHOCOC1, CH3O CH3O z of CH3 CH3 C2H5 C2H5 CeHsOCOBr, C6H5CH2OCOCI, CH3COBr, CeHsOCOBr, C6H5CH2OCOCI, CH3COBr, \ C2H5O—SiCl, \ C2H5O — SiCl, BrCOCOBr, BrCOCOBr, z of C2H5O C2H5O CeHsCOBr, CbCCOBr, CbCCOCl, CeHsCOBr, CbCCOBr, CbCCOCl, CHsCOCl, CH3—C—OSO2—C6H4CH3, CH3COCl, CH3-C-OSO2-C6H4CH3, CH3 \ CH3 \ II II CH3—SiCl, CH3 — SiCl, 0 0 z of NCCH2COCI, C2H5COBr, NCCH2COCI, C2H5COBr, СНзО СНзО CH3 CH3 CHs CHs \ \ \ \ СНз—CCOC1, СНз — CCOC1, CH3—SiCl, CH3 — SiCl, z of z of CH3 CH3 C2H5O C2H5O C6H5CH2COCI, C6H5CH2COCI, SÍC14, SiBT4, C6H5CH2COCI, C6H5CH2COCI, SiC14, SiBT4, CH3 CH3 CH3OS1CI3, CH3S1C13, C2H5OS1CI3, C4H9OSÍCI3, CH3OS1Cl3, CH3S1Cl3, C2H5OS1Cl3, C4H9OSCI3, \ \ CH3OCH2CH2OSÍCI3 CICH2CH2OSICI3, CH3OCH2CH2OSIC3 CICH2CH2OSICI3, CH3—SiCl, CH3 — SiCl, (CH3O)2SÍC12, (C2H5O)2SiC12, (CH3O) 2SiCl2, (C2H5O) 2SiCl2, z of (CH3OCH2CH2O) 2SÍC12, · (C3H7O) 2S1C12, (CH3OCH2CH2O) 2SC12, · (C3H7O) 2S1C12, C4H9O C4H9O (C4H9O)2SÍC12, · (CH3)2S1C12, (C4H9O) 2S1C12, (CH3) 2S1C12, CH3 CH3 Cl(CH2CH2O)3SiCl, [CH3CH(Ci)CH2O]3SiCl, Cl (CH2CH2O) 3SiCl, [CH3CH (Ci) CH2O] 3SiCl, \ \ (C^l5)2GeiC12, (C ^ 15) 2GeCl2, SÍC12, SÍC12, (C4H9)2GeC12, (C4H9) 2GeC12 z of GeBn, SnCld, GeBn, SnCld СНзО СНзО SnBr.|, SnBr. |,

SOC12, SOBr2, C2H5OSOCI а CsHsOSOCl.SOC12, SOBr2, C2H5OSOCI and CsH5OSOC1.

Jiné sloučeniny obsahující křemík než dosud uvedené, použitelné pro ochranu karboxylové skupiny výchozí látky, patří к seznamu látek nezbytných pro odstranění vody vytvořené během zvětšení kruhu, a tyto látky jsou vyjmenovány dále v přihlášce.Silicon-containing compounds other than those hitherto useful for protecting the carboxyl group of the starting material are included in the list of substances necessary to remove the water formed during the enlargement of the ring and are listed below in the application.

Příklady reagencií obsahujících skupinu obecného vzorce VII jsou deriváty kyseliny fosforu, jakoExamples of reagents containing a group of formula (VII) are phosphoric acid derivatives such as

PC15, РВГ5, POC13, РОВгз, PSBr3,PC15, РВГ5, POC13, РОВгз, PSBr3,

СНз O \ z pСНз O \ z p

z \of \

СНзО Cl oСНзО Cl o

Z (СбН5)?=Р \Z (СбН5)? = Р \

Cl oCl o

Z (C2H5O]3=P \Z (C2H5O) 3 = P \

Cl sCl s

z (СНзО)2=Рof (СНзО) 2 = Р

ClCl

C6H5POC12,C6H5POC12,

CH3OPOC12,CH3OPOC12,

C2H5OPOC12,C2H5OPOC12,

C3H7OPOC12,C3H7OPOC12,

C4H9OPOC12, C1CH2CH2OPOC12, CH3OCH2CH2OPOC12,C4H9OPOC12, C1CH2CH2OPOC12, CH3OCH2CH2OPOC12,

C6H5OPOC12,C6H5OPOC12,

C2H5SPOC12, a sloučeniny obsahující wolfram, jako WBT5.C2H5SPOC12, and tungsten containing compounds such as WBT5.

Sloučeniny obsahující skupinu obecného vzorce VIII jsou deriváty kyseliny jako C2H5OSO2CI,Compounds containing a group of formula (VIII) are acid derivatives such as C2H5OSO2Cl,

C4H9OSO2CI,C4H9OSO2CI,

C6H5SO2CI,C6H5SO2CI,

CH3C6H4SO2CI, C6H5OSO2CI a C6H5CH2OSOCI.CH3C6H4SO2Cl, C6H5OSO2Cl, and C6H5CH2OSOCI.

Jako výhodné ochranné sloučeniny se použijí látky, které jsou známé a používané v chemii, jako halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, tri (nižší)alkylhalogensilany, di (nižší) alkyldihalogensilany a halogenidy karboxylové kyseliny. Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny obsahující fosfor, jako bromid fosforitý a bromid fosforečný a sloučeniny obsahující křemík, jako tri (nižší) alkylbromsilany, např. trimethylbromsilan, di(nižší Jalkyldibromsilany, např. dimethyldibromsilan, N,O-bis(trialkylsilyl) acetamidy, např. Ν,Ο-bis (trimethylsilyljacetamid.Preferred protective compounds are those known and used in chemistry, such as phosphorous halides, phosphorous halides, tri (lower) alkyl halogensilanes, di (lower) alkyldihalogensilanes, and carboxylic acid halides. Most preferred compounds are phosphorus-containing compounds such as phosphorus tribromide and phosphorus tribromide, and silicon-containing compounds such as tri (lower) alkyl bromosilanes, e.g. trimethylbromosilane, di (lower Jalkyldibromosilanes, e.g. dimethyldibromosilane, N, O-bis (trialkylsilyl) acetamides, e.g. Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide.

Výhodný molekulární poměr sloučeniny chránící karboxylovou skupinu ve vztahu ke každému molu použitého sulfoxidu 6-sub•stituované-amino-penicilanové kyseliny je 1/4 až 2 ekvivalenty sloučeniny a s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent. Termínem „jeden ekvivalent“ se rozumí počet molů sloučeniny teoreticky potřebných ke chránění karboxylové skupiny jednoho molu sulfoxidu benzylpenicilanové kyseliny.The preferred molecular ratio of the carboxyl protecting compound relative to each mole of the 6-substituted-amino-penicillanic acid sulfoxide used is 1/4 to 2 equivalents of the compound and preferably 1/3 to 1 equivalents. The term "one equivalent" means the number of moles of a compound theoretically required to protect the carboxyl group of one mole of benzylpenicillanic acid sulfoxide.

Jestliže se má získat derivát desacetoxycefalosporano-vé kyseliny obecného vzorce III, ve kterém Ri je například a-aminofenylacetamido, musí se volná aminoskupina odpovídajícího sulfoxidu 6-substituované aminopenicilanové kyseliny obecného· vzorce IV jako výchozí látky chránit během zvětšení kruhu, například benzyloxykarbonylovou skupinou, která se může snadno odstranit, aby se uvolnila volná aminoskupina. Volná skupina karboxylové kyseliny v 6-acylovém postranním řetězci se může chránit například esterifikací, s výhodou tvorbou anhydridu kyseliny, čímž se spotřebuje další množství reagens potřebného pro vznik anhydridu karboxylové skupiny připojené к thiazolidinovému kruhu.In order to obtain a desacetoxycephalosporanoic acid derivative of the general formula III in which R 1 is, for example, α-aminophenylacetamido, the free amino group of the corresponding 6-substituted aminopenicillanic acid sulfoxide of the general formula IV must be protected during ring enlargement, for example benzyloxycarbonyl. it can be easily removed to release the free amino group. The free carboxylic acid group in the 6-acyl side chain can be protected, for example, by esterification, preferably the formation of an acid anhydride, thus consuming the additional amount of reagent required to form the carboxylic anhydride attached to the thiazolidine ring.

Sloučenina obsahující křemík nezbytná v reakční směsi pro odstranění vody vytvořené během zvětšení kruhu penamové struktury je s výhodou sloučenina obecného vzorce:The silicon-containing compound necessary in the reaction mixture to remove water formed during the enlargement of the penam structure is preferably a compound of the formula:

XiXiXiXi

X₂—Si—N=C—O—Si—X2 , I I IX ₂ —Si — N = C — O — Si — X2, III

Хз X4 Хз (IX)X4 X (IX)

XiXiXiXi

I1I1

X2—Ši—N=C==N—Si—XžX2 —Si — N = C == N — Si — Xz

Хз Хз (X)Хз (X)

XiOXiO

IIIIII

X2—S1—N—C—N—X7 ,X2 — S1 — N — C — N — X7,

I III II

X3 X4X6X3 X4X6

X1 o X1 .I II IX1 o X1 .I II I

X2—SÍ—N—C—N—S1—X2X2 — Si — N — C — N — S1 — X2

II IIII II

X3 X4 X6 X3X3 X4 X6 X3

XiXi

X2—SÍ—N—C—O—X8 , I I IIX2 — Si — N — C — O — X8, II

X3 X4 OX3 X4 O

X1 ΧδX1 Χδ

X2—Si—N=S=OX 2 —Si — N = S = O

I II I

X1 X9X1 X9

X— Si- X₅ (KVII)X - Si - X ₅ (KVII)

Xi X4Xi X4

I zI z

X2—S1—NX2 — S1 — N

I \I \

X3 X10X3 X10

Xi OXi O

X2—SI—N—C—X5X2 — SI — N — C — X5

X3 X4X3 X4

XaSČ^--/-c=O I \ z Xj Y (KU)XaSČ ^- / -c = OI \ z Xj Y (KU)

(XI) kde(XI) where

Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom halogenu, nebo nižší . alkylovou nebo alkoxyskupinu, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5—8 atomů uhlíku, vylučující možnost, že jakýkoli ze symbolů představuje 6-substituovanou-amino[XlIIj penicilanylsuHoxid-3-karbonyloxy- nebo 7-substituovanou-aminodesacetoxycefalosporanyl-4-karbonyloxyskupinu, Xí, Xs, Xe a X7 znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou obsahující 1—8 atomů uhlíku, nebo Xe a X7. tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-čle.nnou hete[XIV) rocyklickou skupinu, která může obsahovat druhý heteroatom, jako kyslík nebo dusík, s podmínkou, že X6 a X7 neobsahují více než 18 atomů uhlíku, a když Хб je alkylová skupina s terciárním atomem uhlíku připojeným k atomu dusíku, je X7 atom vodíku, nebo Xé a Xe tvoří společně s atomy dusíku, ke kterým jsou připojeny, a karbonylovou [XVJ skupinou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s ethylenovou nebo trimethylenovou skupinou v kruhu; Xs a Хб znamenají uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou [s výhodou alkyl) obsahujícíX 1, X 2 and X 3 are the same or different and are halogen or lower. alkyl or alkoxy, phenyl or phenylalkyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl radical, cycloalkyl having 5-8 carbon atoms, excluding the possibility that any of the symbols represents 6-substituted-amino [XIII] penicilanylsuxide-3-carbonyloxy- or 7 -substituted-aminodesacetoxycephalosporanyl-4-carbonyloxy, X 1, X 5, X e and X 7 represent a hydrogen atom or a non-aliphatic unsaturated hydrocarbon group containing 1-8 carbon atoms, or X e and X 7. together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered hete [XIV] rocyclic group which may contain a second heteroatom, such as oxygen or nitrogen, provided that X6 and X7 contain no more than 18 carbon atoms , and when Хa is an alkyl group with a tertiary carbon atom attached to the nitrogen atom, X 7 is a hydrogen atom, or X 6 and X e together with the nitrogen atoms to which they are attached form a carbonyl [XVJ group] a 5- or 6-membered heterocyclic group with an ethylene or trimethylene group in the ring; X 5 and Х 6 represent a non-aliphatic unsaturated (preferably alkyl) hydrocarbon group containing

1—8 atomů uhlíku, Xio znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou obsahující 1—8 atomů [XVI) uhlíku nebo skupinu —Sí=((XiX2X3), Xií znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, Y znamená alkylenovou skupinu obsahující 3—18 atomů uhlíku s alespoň 3, ale ne více než s 5 atomy uhlíku mezi atomem dusíku a karbonylovou skupinou, ke kterým je Y připojeno, a n je 1 nebo 2·1-8 carbon atoms, X10 represents a hydrogen atom or a non-aliphatic unsaturated hydrocarbon group containing 1-8 carbon atoms [XVI] or —Si = ((X 1 X 2 X 3), X 1 represents an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, Y represents an alkylene group containing 3-18 carbon atoms with at least 3 but not more than 5 carbon atoms between the nitrogen atom and the carbonyl group to which Y is attached, and n is 1 or 2 ·

Sloučeniny obsahující křemík obecného vzorce IX až XVII jsou napříkladThe silicon-containing compounds of formulas (IX) to (XVII) are, for example

Ν,Ο-bis [ trimethylsilyl) acetamid, Ν,Ο-bis [trimethylsilyl) trif luoracetamid, Ν,Ν-bis · (irimethylsilyl j karbodiimid, N-( (trimethylsilyl) acetamid, N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamid, N-methyl-N- [ trimethylsilyl) f ormamid, Nh( tiimeIhylsilyl )-2-pyrroli-don, N4(tri-eithylsilyl) močovina, (XVIII) N,N‘-bis( ^^οΙ-^Ιβι^Ι jmočovina, trimethylsilyldimethylsulfoximid, N4rimethylsilyl-Nnnethyltrifluoracětamid a irimethylsilylimidazol. Při reakci těchto sloučenin obsahujících křemík s vodou vznikají neutrální sloučeniny, které neovlivňují průběh reakce nebo oddělení Δ³-desacetoxycefalosporanového produktu.Ν, Ο-bis [trimethylsilyl) acetamide, Ν, Ο-bis [trimethylsilyl) trifluoroacetamide, Ν, Ν-bis · (irimethylsilyl) carbodiimide, N- ((trimethylsilyl) acetamide, N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamide , N-methyl-N- [trimethylsilyl] formamide, Nh (thiomethylsilyl) -2-pyrrolidone, N4 (tri-ethylsilyl) urea, (XVIII) N, N'-bis (^^ οΙ- ^ Ιβι ^ Ι) Urea, trimethylsilyldimethylsulfoximide, N4-trimethylsilyl-N-methyltrifluoroacetamide and irimethylsilylimidazole react with these silicon-containing compounds with water to produce neutral compounds that do not affect the reaction or separation of the ^β- desacetoxycephalosporan product.

Sloučeniny obsahující křemík obecného vzorce XVIII a XIX jsou například trifenylsilylamin, N-ethyltriethylsilylamin, N-(trimethylsilyl) diethylamin, hexamathyldisi- . lazan, hexamethylcyklot^^risilazan a oktamethylcyklotetrasilazan. Tyto sloučeniny obsahující křemík při reakci s vodou produkují zásadité sloučeniny.Compounds containing silicon of formula XVIII and XIX are, for example, triphenylsilylamine, N-ethyltriethylsilylamine, N- (trimethylsilyl) diethylamine, hexamathyldisi-. lazan, hexamethylcyclotetra risilazane and octamethylcyclotetrasilazane. These silicon-containing compounds, when reacted with water, produce basic compounds.

Sloučeniny obsahující křemík, s výhodou používané ve způsobu podle vynálezu, jsou takové, které odpovídají obecnému vzorci IX až XVII. Nejvýhodnější sloučeniny obsahující křemík, použité ve způsobu podle vynálezu, jsou N,O-bii (triinetteyl·siiyl]acetamid a N,N‘-bis· (trimethylsilyl) močovina (tj. sloučeniny vzorce IX a XIV, ve kterých všechny symboly X znamenají methylové skupiny, které mohou velice rychle reagovat s vodou vytvořenou během zvětšení kruhu za vzniku neutrálních produktů, jako hexamethyldisiloxanu a acetamidu nebo· močoviny, a tak zabránit rozkladu anhydridu kyseliny vodou vytvořenou během zvětšení kruhu.The silicon-containing compounds preferably used in the process of the invention are those corresponding to formulas IX to XVII. The most preferred silicon-containing compounds used in the process of the invention are N, O-bii (triinetteylsilyl) acetamide and N, N'-bis · (trimethylsilyl) urea (i.e., compounds of formula IX and XIV, wherein X is all methyl groups which can react very rapidly with the water formed during ring enlargement to form neutral products such as hexamethyldisiloxane and acetamide or urea, thereby preventing the acid anhydride from decomposing with water formed during ring enlargement.

Množství sloučeniny obsahující křemík přidané k reakční směsi musí být takové, aby se úplně odstranila voda vytvořená během reakce a také aby se popřípadě předem silylovala jakákoli volná karboxylové skupina v počáteční penicilanové sloučenině. Když se použije sulfoxid 6-substituované-amlnopenlcltanové kyseliny a sloučenina obsahující křemík · obecného vzorce IX, je zapotřebí alespoň jeden a půl molekulárního ekvivalentu křemíkové sloučeniny na mol sulfoxidu penicilanové kyseliny, jedna polovina molu jako donor silylu pro karboxylovou skupinu a zbytek k eliminaci vytvořené vody. Avšak když se použije anhydrid sulfoxidu 6-substituovvné-aminopenicilanové kyseliny, je zapotřebí alespoň 1 mol křemíkové sloučeniny k odstranění vody. S výhodou se použijí alespoň 2 až 4 mo^l^i^^ární ekvivalenty křemíkové sloučeniny na každý mol penicihnsulfoxidu.The amount of silicon-containing compound added to the reaction mixture must be such as to completely remove the water formed during the reaction and also to optionally pre-silylate any free carboxyl group in the initial penicillan compound. When using 6-substituted-amnopentyl octanoic acid sulfoxide and a silicon-containing compound of formula IX, at least one and a half molecular equivalents of silicon compound per mole of penicillanic acid sulfoxide, one-half mole as a silyl donor for the carboxyl group and the remainder . However, when 6-substituted-aminopenicillanic acid sulfoxide anhydride is used, at least 1 mol of silicon compound is required to remove water. Preferably, at least 2 to 4 molar equivalents of silicon compound are used per mole of penisulfoxide.

Kyseliny, které se mohou použít ve způsobu podle vynálezu ke zvětšení penamového kruhu, jsou takové, které se nesilylují, nebo· nikoli do značné míry, sloučeninou obsahující křemík, přidanou z reakční směsi za použitých reakčních podmínek. Vhodná kyselina je kyselina bromovodíková, chlorovodíková, p-toluensulfonová a koncentrovaná kyselina sírová, další vhodné kyseliny jsou kyselina jodovodíková, chloristá, jodistá, dusičná, chlorečná, jodičná, selenová, substituované octové kyseliny, jako bromoctová, trichloroctová a trifluorocto vá kyselina, substituované sulfonové kyseliny, jako trichlormetjhylsulfonová a trifluormethylsulfonová kyselina, kyselina naftalensulfonová, · kyselina · pikrová, a C-H kyseliny, jako · tris-(ethylsulfonyl]methan, pentakyanoproipen, · terakyanopropen, pentakyanocyklopentadien, tetrakyanocyklopentadien a trikyanocyklopentadien a dinitroacetonitril, a obecně sloučeniny obsahující kyano, nitro nebo/a methoxykarbonylové skupiny. Výhodná silná kyselina je· bromovodíková.The acids that can be used in the process of the invention to enlarge the penam ring are those that do not silylate, or not to a large extent, the silicon-containing compound added from the reaction mixture under the reaction conditions used. Suitable acids are hydrobromic, hydrochloric, p-toluenesulfonic and concentrated sulfuric acid, other suitable acids are hydroiodic, perchloric, periodic, nitric, chloric, iodic, selenic, substituted acetic acids such as bromoacetic, trichloroacetic and trifluoroacetic acid, substituted sulfonic acid. acids such as trichloromethylsulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, · picric acid, and CH acids such as tris- (ethylsulfonyl) methane, pentacyanoproipene, teracyanopropene, pentacyanocyclopentadiene, tetracyanocyclopentopentadiene, and generally tricyanocyclopentadiene, and tricyanecentro, and tricyanecentro The preferred strong acid is hydrobromic acid.

Kyselina jako taková se může vmísit do reakční · směsi- S výhodou se kyselina smíchá s bází obsahující dusík za vzniku komplexu adiční · · soli s kyselinou. Vhodné báze jsou alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo heterocyklické aminy, například hexamet-hylentetramin, anilin, difenylamin, N-methylanilin, dimethylanilin, pyridin a chinolin, a pyridin nebo chinolin substituovaný např. jednou nebo více nižší alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo mono- nebo di(nižší) alkylaminoskupinou, jako pikoliny, etethplpyridin,The acid itself may be mixed into the reaction mixture. Preferably, the acid is mixed with a nitrogen-containing base to form an acid addition salt complex. Suitable bases are aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic amines, for example hexamethylenetetramine, aniline, diphenylamine, N-methylaniline, dimethylaniline, pyridine and quinoline, and pyridine or quinoline substituted eg with one or more lower alkyl, aralkyl, aryl or mono- or a di (lower) alkylamino group, such as picolines, etethplopyridine,

2-propylpyridin, 2,3-dimethylpyridin,2-propylpyridine, 2,3-dimethylpyridine,

2.5- dimethylpyridin,2,5-dimethylpyridine,

2.6- dimethylpyridin, kollidiny a2,6-dimethylpyridine, collidines and

2- dimethylaminvpyrlrm, chinolin, isochinolin,2-dimethylaminopyrrine, quinoline, isoquinoline,

3- methylisvceinvlin, a také pyrazol, imidazol nebo N-methylimidazol. Výhodná báze je pyridin, substituované pyridiny, chinoHn, substituované chinoliny, imidazol a substituované imidazoly. S výhodou se použije přebytek báze vzhledem. k množství kyseliny.As well as pyrazole, imidazole or N-methylimidazole. A preferred base is pyridine, substituted pyridines, quinoHn, substituted quinolines, imidazole and substituted imidazoles. Preferably, an excess of base is used with respect to. to the amount of acid.

Komplex kyseliny _ a dusíkaté organické báze se může vytvořit v reakční směsi in šitu při počátečním chránění sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jako· výchozí · látky v roztoku v suchém inertním organickém rozpouštědle reakcí se sloučeninou obsahující radikál kyseliny, jako sloučeninou obsahující halogen, jako je například chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, acetylbromid, propivnylbromir, trimethylchlorsilan, dimethytdichlvrsilan, trimethylbromsilan nebo triethylbromsilan. Halogenovodík vytvořený v tomto počátečním stupni je s výhodou vázán bází, protože průběh vzniku anhyrridu kyseliny je snažší a struktura kruhu sulfoxidu penicilanové kyseliny je velmi sensitivní na volnou silnou kyselinu.The complex of the acid and the nitrogenous organic base may be formed in the reaction mixture in situ by initially protecting the 6-substituted-aminopenicillanic acid sulfoxide as starting material in solution in a dry inert organic solvent by reaction with an acid radical containing compound such as a halogen containing compound such as is, for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, acetyl bromide, propivnyl bromide, trimethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane, trimethyl bromosilane or triethyl bromosilane. The hydrogen halide formed in this initial step is preferably base bound, since the formation of the acid anhydride is easier and the ring structure of the penicillanic acid sulfoxide is very sensitive to the free strong acid.

Zásadně jsou vhodné všechny báze, s výjimkou bází obsahujících hydroxylovou skupinu, k vázání této kyseliny (například uhličitan draselný nebo aminová složka cyklohexylaminové soli sulfoxidu kyseliny penicilanové), ale s výhodou se použijí báze obsahující dusík rozpustné v použitém organickém rozpouštědle a mající pKa mezi 4 a 10.In principle, all bases, with the exception of hydroxyl-containing bases, are suitable for binding this acid (for example potassium carbonate or the amine component of the cyclohexylamine salt of penicillanic sulfoxide), but nitrogen-containing bases soluble in the organic solvent used and having a pKa of 4 to 10.

Vytvořený halogenovodík může doplnit nebo vlastně obsahovat kyselinu potřebnou ke zvětšení kruhu penicilinsulfoxidu.The hydrogen halide formed may supplement or actually contain the acid required to enlarge the penicillin sulfoxide ring.

Výhodné molekulární poměry látek obsažených v reakční směsi vzhledem ke každému molu použitého sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jsou 1/4 až 4 mol kyseliny (s výhodou 1/3 až 1 _ mol), 1/4 až 4 ekvivalenty sloučeniny chránící karboxylovou skupinu [s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent), , alespoň 2 ekvivalenty sloučeniny obsahující křemík (s výhodou - 3—7 ekvivalentů) nebo,, když se použije komplex kyseliny a dusíkaté báze, 1/10 až 10 mol komplexu kyselina—báze (s výhodou 1/4 až 4 mol), 1/4 až 2 ekvivalenty sloučeniny chránící karboxylovou skupinu (s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent), alespoň 2 ekvivalenty sloučeniny obsahující křemík (s výhodouPreferred molecular ratios of the substances contained in the reaction mixture with respect to each mole of the 6-substituted-aminopenicillanic acid sulfoxide used are 1/4 to 4 moles of acid (preferably 1/3 to 1 moles), 1/4 to 4 equivalents of the carboxyl-protecting compound [preferably 1/3 to 1 equivalent), at least 2 equivalents of the silicon-containing compound (preferably - 3-7 equivalents) or, when an acid-nitrogen base complex is used, 1/10 to 10 moles of the acid-base complex ( preferably 1/4 to 4 mol), 1/4 to 2 equivalents of the carboxyl protecting compound (preferably 1/3 to 1 equivalent), at least 2 equivalents of the silicon-containing compound (preferably

3—7 ekvivalentů) a -s výhodou další množství báze, např. 1 až 10 mol, množství další báze s výhodou se zvyšuje v přímém vztahu s použitým množstvím komplexu kyselina—báze. Termínem „jeden ekvivalent“ se rozumí počet mol sloučeniny chránící karboxylovou skupinu nebo silylové sloučeniny teoreticky potřebných k - reakci s jedním molem sulfoxidu benzylpenicilanové kyseliny.3 to 7 equivalents) and, preferably, an additional amount of base, e.g. 1 to 10 mol, the amount of additional base preferably increases in direct relation to the amount of acid-base complex used. The term "one equivalent" means the number of moles of a carboxyl-protecting compound or silyl compound theoretically needed to react with one mole of benzylpenicillanic acid sulfoxide.

Tvorba anhydridu kyseliny a zvětšení kruhu se provádí v suchém inertním organickém rozpouštědle. Vhodné rozpouštědlo je acetonitril, chlorbenzen, toluen, diethylmethylsulfonamid, dimethylf ormamid, N,N-dimethylacetamid,The acid anhydride formation and ring enlargement are carried out in a dry, inert organic solvent. Suitable solvents are acetonitrile, chlorobenzene, toluene, diethylmethylsulfonamide, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide,

1.2- dimethoxyethan, dioxan, triethylenglykodiethylether, tetraethylenglykoldiethylethE?r, nitrobenzen, benzylkyanid, butylacetát, isoamylacetát, diethyloxalát, anisol, benzen, chlorid uhličitý, dimethylsulfoxid, methylethylketon, methyl nebo ethylisobutylketon a halogenalkany, jako1,2-dimethoxyethane, dioxane, triethylene glycodiethyl ether, tetraethylene glycol diethyl ether, nitrobenzene, benzylcyanide, butyl acetate, isoamyl acetate, diethyl oxalate, anisole, benzene, carbon tetrachloride, dimethylsulfoxide, methyl ethyl ketone, methyl or ethyl halobutyl ketone and

1.2- dichlorethan, 1,1-dichlorethan, 1-brom-l-chlorethan, 1,2,3--richlorpropan, methylenchlorid a chloroform. Výhodné rozpouštědlo je dioxan·1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, 1-bromo-1-chloroethane, 1,2,3-richlorpropane, methylene chloride and chloroform. The preferred solvent is dioxane.

Zvětšení kruhu se může provádět při teplotě v rozmezí - 50—160 °C a s výhodou 60 až 130 ^QC, a obzvláště v rozmezí 70—110' °C. Reakční teplota se musí udržovat pod 160 st. Celsia, aby se rozkladné produkty- tvořily v nejmenší míře. Obecně jsou reakční teplota a reakční doba ve vzájemném- vztahu, aby se získaly dobré výtěžky - derivátů desacetoxycefalosporanové kyseliny, nižší teplota vyžaduje delší reakční dobu a vyšší teplota vyžaduje kratší reakční dobu, například 80°, 90° a 100 °C, reakční doba může být asi 24 hodin, 10- hodin a 6 hodin.Zoom ring may be carried out at a temperature between - 50 to 160 ° C and preferably from 60 to 130 ^Q C, and especially in the range 70-110 "C. The reaction temperature must be kept below 160 ° C. Celsius to decompose products to the smallest extent. In general, the reaction temperature and the reaction time are correlated to obtain good yields of desacetoxycephalosporanic acid derivatives, a lower temperature requires a longer reaction time and a higher temperature requires a shorter reaction time, for example 80 °, 90 ° and 100 ° C, the reaction time may be about 24 hours, 10 hours and 6 hours.

Ve výhodném způsobu provedení se použijí na každý mol sulfoxidu kyseliny penicilanové - (tj. benzylpenicilinsulfoxid) 1—4 mol kyseliny, s výhodou bromovodíkové nebo. chlorovodíkové, 1,5—15 mol báze obsahující dusík, s - výhodou α-pikolinu, množství báze vždy převyšuje množství kyseliny, a 2—4 mol N,l^-t^is{(^rim(^thylsilyl)acet^a^midu, a reakce se provádí při teplotě 80—110 °C v suchém inertním organickém rozpouštědle, s výhodou dioxanu.In a preferred embodiment, for each mole of penicillanic acid sulfoxide - (i.e., benzylpenicillin sulfoxide) - 1-4 mole of acid, preferably hydrobromic or. hydrochloric acid, 1.5-15 moles of nitrogen-containing base, preferably α-picoline, the amount of base always exceeds the amount of acid, and 2-4 moles of N, 1'-t'is {(r (imethylsilyl) acetic acid); and the reaction is carried out at a temperature of 80-110 ° C in a dry inert organic solvent, preferably dioxane.

V jiném výhodném způsobu provedení se použije na každý mol sulfoxidu penicilanové kyseliny 1/3 až 1 ekvivalent acetylbromidu nebo bromidu fosforitého, 1,5 až 15 mol báze obsahující dusík, s výhodou a-pikolinu, množství báze - vždy převyšuje množství vyvíjené kyseliny, a 1,5 až 3- mol N,O-bisnrimethylsily^acetamidu nebo N,N‘-bis (trimethylsily 1) močoviny.In another preferred embodiment, for each mole of penicillanic acid sulfoxide, 1/3 to 1 equivalent of acetyl bromide or phosphorus tribromide, 1.5 to 15 moles of nitrogen-containing base, preferably α-picoline, is used, the amount of base - always in excess of the amount of acid produced, 1.5 to 3 moles of N, O-bis-trimethylsilyl-acetamide or N, N'-bis (trimethylsilyl) urea.

Když - je zvětšení -kruhu skončeno, A3-desacetoxycefalosporanový produkt se v reakční směsi hydrolyzuje a vzniklá A³-desace^ycefalosporanová kyselina se oddělí jako taková nebo jako sůl běžným způsobem, jako extrakcí nebo/a krystalizaci. Když se reakce provádí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, může se reakční směs po ochlazení, při pH upraveném například zředěným vodným roztokem hydroxidu draselného na 7, extrahovat vodou. Z vodného roztoku, po promytí organickým prostředím, jako butylacetátem, se A3-desacetoxycefalosporanová kyselina (například Z-fenylacetamidoderlvát) nebo sůl může získat:When the enlargement of the ring is complete, the -3-desacetoxycephalosporan product is hydrolyzed in the reaction mixture and the resulting ^{3 3} -decation of γcephalosporanic acid is separated as such or as a salt by conventional means such as extraction and / or crystallization. When the reaction is carried out in a water-immiscible organic solvent, the reaction mixture can be extracted with water, after cooling, at a pH adjusted, for example, with dilute aqueous potassium hydroxide solution to 7, with water. From an aqueous solution, after washing with an organic medium such as butyl acetate, A3-desacetoxycephalosporanic acid (e.g. Z-phenylacetamidoderivat) or a salt can be obtained:

a) přídavkem vodného roztoku kyseliny a shromážděním vysrážené desacetoxycefalosporanové kyseliny,(a) adding an aqueous acid solution and collecting the precipitated desacetoxycephalosporanic acid,

b) extrakcí organickým - rozpouštědlem při pH pod 4,5 a koncentrací -extraktu ke krystalizaci kyseliny,b) extraction with an organic solvent at a pH below 4.5 and an extract concentration to crystallize the acid,

c) přídavkem n-butanolu, odstraněním vody a krystalizaci draselné soli kyseliny z butanolického roztoku,c) addition of n-butanol, removal of water and crystallization of the potassium salt of the acid from the butanolic solution,

d) extrakcí organickým rozpouštědlem při pH pod 4,5, potom přídavkem soli alkalického kovu, například acetátu draselného, nebo roztoku soli alkalického kovu, například 2-ethylhexanóátu draselného, nebo aminu, např. triethylaminu nebo- cyklohexylaminu, v organickém rozpouštědle a shromážděním vysrážené -soli alkalického kovu nebo aminové soli kyseliny, nebod) extraction with an organic solvent at pH below 4.5, then addition of an alkali metal salt such as potassium acetate or an alkali metal salt solution such as potassium 2-ethylhexanoate or an amine such as triethylamine or cyclohexylamine in an organic solvent and collecting the precipitated an alkali metal salt or an amine acid salt, or

e) extrakcí organickým rozpouštědlem při pH pod 4,5 - a vysrážením desacetoxycefalosporanové kyseliny přídavkem apolárního organického prostředí, jako dieťhyletheru nebo cyklohexanu.e) extraction with an organic solvent at pH below 4.5 - and precipitation of desacetoxycephalosporanic acid by addition of an apolar organic medium such as diethyl ether or cyclohexane.

Když se provádí reakce v organickém íl Z 17 ^J rozpouštědle mísitelném s vodou, může se A^^-desacetpxycěfaiospóraiioyý^^^ť^i^ivi^i^¹ oddělit nalitím *rédkČhťáměsrbW vody X *pfiďáttím organiCkého rozpouštědla.''Aby * sé' sfněs’ * oddělila ve dvou * vrstvách, * je zapotřebí ‘ doátatečného množství * vody a organického· rozpouštědla. Organická vrstža sé * ‘rfeéďírahuje vodou při pH 7 * a spojené vodné vrstvy se promyjí * * organickým prostředím,* * jako' butylácetátem a' 'kyselina A³-desacetoxyífe^:fa·¹⁰· spořinbyá· nebo* sůl' *sé odX^léfr * výše¹ uvedéhépo*' postupů¹ a5) až*tí)' Něho' sé * může při'' skončení' * réakče 'óoganické * ' rozpouštědlo * ve vakuu, ambr'fní ' zbýték·' 'se rozpustí V rozpouštědle hémísitelnems vodou * a * přidá ' se * voda' Po ' ' upravení 'pH * na 7 se 'organická fáze *^: odstrkní.Vócíliy roztok se promyje' organickým'· ' prostředím' a potom se podrobí' ýý'é^lúvédenému·' poštupiř a)* * aže).When the reaction is carried out in an organic clay 17 ^J Z miscible solvent may be A ^^ - desacetpxycěfaiospóraiioyý ^^^ t ^ i ^ ^ i ^ IVI ¹ separate pouring water rédkČhťáměsrbW * X * pfiďáttím organic solvent. '* To sé The "separation" * separated in two * layers, * an additional amount of water and an organic solvent is required. Organic vrstža in * 'rfeéďírahuje water at pH 7 * and the combined aqueous layers washed organic medium * * * * As butylacetate and' acid and ^{3 -desacetoxyífe:} fa · ¹⁰ · · spořinbyá salt or * '* has ODX ^l EFR above * ¹ * uvedéhépo 'procedures ¹ and 5) to * ti) "Him" shall * at the' end '* Response' óoganické * '* solvent in vacuo ambr'fní' rest · 'is dissolved in a solvent hémísitelnems * * water and adding '* with water After a' modified '* pH at 7' the organic phase ^*: odstrkní.Vócíliy solution washed 'organic' · 'medium' and then subjected to 'said ýý'é ^l ·' postman (a) * * to).

Reakční směs se může také nalít do* vodného' rožtoku^ekyšelíily * při pH * asi '2, za míchání,' *a vysrážená 'kyselina' *desacetoxycéfaiósporánoVrse* odfiltr^iije: * * * ^; ' ' * * Výtěžky' kyseliny * A3-desacetoxycefalosporaňoýé * *2ísllarné ' ve *způsóbií pódle' vyhálezu se' * mohOu měnit * * podlé * *poťi.žítýeh reagénclí * reákčhích' * podmínek, * ale * pbedně* de* * lískají' ^г‘^:45®/б' * * Výtěžky konveýze,' * * vztaženo '* k nhiožství * * * použitého periícilinsulfokidu, * * *a výtěžky konverze' mohou * být * 70%·''a' dokonce nad* 90 *%. ' , ' ' ' Šulfoxidy kyseliny 6^iiustl.tuc^\^^£^i^(^-^.a_>mjnopehl·cilanové', *.poť^^ížité jako * výchozí látky' ve způsobu * podlé * vynálezu, se mobod/ * získat známým způsobem * reakcí ódptívídámcích 6-substituovaných-aminopemeliánových * * kyselin * š oxidačním činidlem. * Prd * tento * * účel se nechá * reagovat * 6--^^ubstitυ^ovan^Ý-amj^h^p^pJahiCiilanový * a.érlýát V * mertnidi' '' * organickém rbzpodštědle' * nebo vodě * š * látkou poskytující aktivní kyslík, jako jodístanem sodným, perkyselinou, peroxidem vodíku -nebo jodoSobehzehem, v množství * dostatečném к oxidaci'thiazólidiitoyého * 'atolmi síry * Пэ '—SO'-skupinu. ' ' ' ' Vzniklý * suli oxid se může *snadno získat z re-kční 'směsi zpdšoby * známými * * péi?'s^e^. Anhýdridy * *su lfoxidů' ‘ *B-subs'titu oyahé-ámihojpeíiiciianpyé * kyseliny se * moímúzískat z * kyšélin * riěfc>o)· solí * * žptisobý' známými * *peř * * se *a s výhodou se *připraví * in * siru * V/reakcním prostředí * ' *použitém * pro' * zvětšeni * kruhu·; * např. pomocí * sloučeniny * obsahující 'křemík, * * použité' j-ko *dehydratačhí *čimdlo’.prú * odstranění vody vy tvořéné'během * zVětsem'kruhu penamové struktury.The reaction mixture can also be poured into an aqueous * ^'e kyšelíily solution * pH * about' 2, under stirring, '* and the precipitated acid In desacetoxycéfaiósporánoVrse * ^ * filterable lives * * ^*; Acid yields of A33-desacetoxycephalosporonate may be varied in accordance with the present invention, depending on the nature of the reagent, but they do not deteriorate. ^'г' 45® / б '* yields konveýze,' * relative 'to nhiožství * * * * used periícilinsulfokidu * * * conversion and yields' may be * 70% * · 'and' even above 90 * *%. '''' Acid sulfoxide iiustl.tuc ^ 6 ^ \ ^^ £ ^ i ^ (^^. _And> mjnopehl · cilanové '.Then * ^ ⁱ * tant as starting substance "in the method * * according to the invention, The reaction can be carried out in a known manner by reacting the β-substituted 6-substituted-aminopemelioic acids with an oxidizing agent. Ethyl anilate in an organic solvent or water with an active oxygen-providing agent such as sodium periodate, peracid, hydrogen peroxide or iodine, in an amount sufficient to oxidize the thiazolide. The sulfur oxide formed can be easily obtained from the reaction mixture by methods known per se. Anhydrides * are sulfoxides. * B-subsites of oyah-amine-pyrophenoic acid * can be obtained from * acid * salt * * salt * well known * * feather * * * prepare * in * sulfur * in / the reaction medium * '* used * to' * enlarge * the ring *; using, for example, a silicon-containing compound, used a dehydrating agent to remove water formed during the ring structure.

Sulfoxid 6-substituované-aminopemcilanové kyseliny, použitý jako výchozí * lpfka vo způsobu * pódle vynálezu * se‘ Získá 'z * * penicilinu,* který * se může ^: * shadno * * připravit *,fer'mehtá.cí, jako* hдphíklacΓ^,hёrizylpénícilin * nebo' /ϊf^I^^1^:^^^]Ώl^^1^'hýУ^(^]hl·Ciiih, * * ale * t-ké * * * jsou 'vhodné * jiné * peniciliny,’ * připravené* * semisyn,tetický. 'Pro zvětšení' * kťůhu * na * * odpovídající *A³-desácetoxycefaVpsporanový deriváťše může * popřípadě *7-N-á’c^y^]^t^^Vá^f * * skupina * nahradit * jinou ' skupinou * * způso^<bý^,ÝZhámými * perSulfoxide of 6-substituted-aminopemcilanové acids used as starting lpfka * a * method according to the invention, * 'yield' of penicillin * * * * which can ^be: * * * shadno prepare * fer'mehtá.cí as hдphíklacΓ * ^, hizrizylpenicillin * or '/ ϊf ^ I ^^ 1 ^: ^^^] ^l ^^ 1 ^' hýУ ^ (^] hl · Ciiih, * * but * th * * * * are 'suitable * other * penicillins , '* * * semisyntheic prepared, Aunt.' enlarge 'kťůhu * * * * corresponding to A * ³ * -desácetoxycefaVpsporanový deriváťše may optionally 7 * N' c ^ y ^] ^ T ^^ ^f * Your group * replace * with another group * * method ^{<By ,} with * By * per

2 se, zahrnujícími deacylaci a následující reáCyΓáci 7-ámihoSkupmy.' ' *' *u v.”·''T^^i^i^íí^^^žppůší^l^yžh^á^mé per se“ znamená * způsoby dopoiud * * užívané * '‘nebo popsané v * litéřůtuře. * * ' ’’· ” * * * * · ;2, comprising deacylation and subsequent reaction of the 7-amine group. The term &quot; means that the methods used up to now or as described in the literature. * * '’’ · ”* * * * ·;

Následující příklady objasňují způsob podlé “Výnáléz'u‘. V *těccho^!/príkladéch; Vé' kterých byl stanoven výtěžek A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové * ‘ kýšeliny mikrobiologickou zkouškou,· * se* může* * kyselina získat zpracováním' * reakční šrriesi· *podobným způsobem* jako v následujícím příkladu I· ' :The following examples illustrate the process according to the invention. In * examples ^/ examples; In which the yield of ^β- 7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was determined by microbiological assay, the acid can be obtained by treating the reaction cross-reaction in a similar manner as in the following Example I:

Příklad IExample I

K 10,5 g (30* mmol) benzylpenlcilinsulfoxidu se * postupně * přidá dioxán ('95 mij/N.O-bs(1trinethylsilyl)acetαnid (25 ml, '02 mmol), *a-pikolln (6 ml, 6' mmol·) a * 5,8 mol. roztok a-pikojinhydrobromidu v dichlormethánu * * (5,2 * * ml, * * 33 mmol' a-pikolin hydro bromidu).To 10.5 g (30 * mmol) of benzylpenilcilinsulphoxide was added * successively * dioxane ('95 IU / NO-bs (1-triethylsilyl) acetanide (25 ml, '02 mmol), * α-picoline (6 ml, 6 'mmol). and a 5.8 molar solution of α-picojine hydrobromide in dichloromethane * (5.2 * ml, * 33 mmol a-picoline hydrobromide).

' * Ťrimethylšllylový derivát benzylpenicilinsulf oxidu * *se vytvoří * in * * šitu. * Reakční' 'směs se * vaří '6 hodin * pod zpětným * * * chladičem (teplota: '02 °C), potom sé* * ochladí na * 20* °C a' nalije * do * t500 ml * ledové * vody. Potom se přidá * 650 * ml * ethylacetátu a * * 50 ml * * bútylacetátu a za míchání se upraví pH * 4 Ibkem hydroxidů * draselného * há^!ho'dribtu 7. Směs * sé * * rozdělí do 2^!'vrstév^u'á organická vrstva * se 'nechá *šíranou.. * Vodná 'vrstva se ^τοι^ι * *300· * ml eťhýiarёfáťu X * 50 *mi bůtylacetátů. Vznikla* - organická * * vrsVa * Se * spojí s dříve získanou vrstvou * a znovu se* extrahuje' *200 ml * 0,75 mofárního * 'Vodného roztoku *fosTorečnanu draselného, upraveného na * pH í. Extrakt * sé *pHdá'k^ř'flavrilmů'vóX^;hému rbztoku· TOnto roztok * obsahuje * * 9 . 2 'g^drašei.nésoli Ás7;fceh^Уаaclt^]^ni(^^¢^-c^(^5^<IcerόxycefálospOranové 'kýšéliný', ’tj.' A³-béhzýld'ésaceťóxýcéfthdšporin * (Výěžek * * *83* * *%'j,·'jjak stanoveno mikrobiologickou zkouškou * za použití * Eschéričhi.h' * * coíi' jako' zkušéhního 'míkkborganism'ů. * *‘ ' ' ' * ' * * ^: The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The reaction mixture was refluxed for 6 hours (temperature: -02 ° C), then cooled to 20 ° C and poured into t500 ml of ice-cold water. . Ethyl acetate (650 ml) and butylacetate (50 ml) were then added and the pH was adjusted to 4 with stirring with potassium hydroxide solution ^. ho'dribtu 7. The mixture * se * * divides into 2 ^! 'layers in ^{the case',} and the organic layer was * '* left * sulfate .. The aqueous' layer was τοι ^ ^ ι * 300 mL eťhýiarёfáťu · * X * 50 * I butylacetate. The resulting organic layer was combined with the previously obtained layer and extracted again with 200 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate adjusted to pH. Extract * in * pHdá'k ^{of 'flavrilmů'vóX;} · This solution * contains * * 9. 2 'g ^ drašei.nésoli AS7; fceh Уаaclt ^ ^] ^ ni (¢ ^ ^^ c ^ (^ 5 ^ <IcerόxycefálospOranové' acid ',' i.e. 'and ³ * -béhzýld'ésaceťóxýcéfthdšporin (Výěžek * * * 83 * *% 'j ·' jjak determined by microbiological assay using * * Eschéričhi.h '* coíi' like 'zkušéhního'míkkborganism'ů. * '''' * ^'*:

Po' přidám* *500 ml butylacetátu k vodnému-roztoku sé * směs *míchái * a při sé 'upraví 4 * ' *Ň * * ''kýselmou * sírovou na * ^L hodnotu 2. Směs še * nechá stát *á 0γ^ι^.ιι1^ι^1^^^' éxtřakt se oddělí. Vodná vrstva se *zhóvh^;‘éxtráhújé' 250 ml * * bútylacéťátu. * Spojné ^butýlaběťáťóvé extrakty 'se * * filtrují * filtrem odpuzujícím* * vodu. Vodná * * vrstva, * která * ještě * obsahuje* hějákou Á3-7-tehyiácёtámídoXésáCétύkyčⁱe^!faldšpb-^< ranovou kyselmu', ’še * odstraní. K bXtyíacetátovému roztoku se potom * ^: přidá* ^!ža^: * intenzivního míchání 2,65 g (27 mmol) bezvodého jemně práškovitého acetátu draselného. Míchá * se 3 hodiny při teplotě místnosti, pojomŤse sřαžéhϊhá odfiltruje, próhíyjé malým množstvím^hůtýláičetatu * a ši^.sí vé * vakuu při 30 ⁰CX'získá' šě'‘'í'dŽg * dřáseine* soli * Δ³'-7-féhýlac^,etamiddé'sacetoxyčéfálό- * * * spOřanove‘* kyseliny * s**35%''Čistotou, jak sta' * hověnó mikrobiologickou zkouškdii ( výtěžek 23,5* mmol;.78%o )* ·π.·'^,ζ'^!ί ‘ i.ί í i <:; ’.After the 'add * 500 ml of butyl acetate to an aqueous-solution was stirred * * * mixture and PRI' adjusted * 4 '* n * *' * sulfuric kýselmou ^L * value of 2. The mixture was allowed to stand * * a ^0γ ι The extract was separated. The aqueous layer was formed ^; 'éxtráhújé' 250 ml * * butylate acetate. The combined butylated white extracts were filtered through a water repellent filter. Aqueous * layer, which * still * contains * a3-7-tehyiacёtámidoXésáCétύkyč ⁱ e ^! faldšpb- ^<kyselmu bang ',' to * removed. To the solution was then bXtyíacetátovému ^*: added ^{*! FOR:} * vigorous stirring 2.65 g (27 mmol) of finely powdered anhydrous potassium acetate. * Stir for 3 hours at room temperature, filtered pojomŤse sřαžéhϊhá, próhíyjé small amount hůtýláičetatu ^ ^ * and Si * .SI Mo vacuo at 30 ⁰ CX'získá 'Se''í'dŽg dřáseine * * * salt Δ ^3' - 7 ^féhýlac, etamiddé'sacetoxyčéfálό- spOřanove * * '* acid * 35% ** of' pure as sta '* shit microbiological zkouškdii (yield 23.5 * mmol, .78% o) * π ·. · ' ^{, ζ} ' ^{! ί} 'i.ί í i <:;'.

Атах (Н₂0): 262 пт (Е : 175).Атх (Н ₂₀ ): 262 п (Е: 175).

Struktura byla potvrzena infračerveným a magnetickým resonančním spektrem.The structure was confirmed by infrared and magnetic resonance spectra.

Analýza podle magnetického resonančního spektra byla následující:The magnetic resonance spectrum analysis was as follows:

NMR (jako draselná sůl v D2O, hodnoty v PPm).NMR (as potassium salt in D 2 O, PPm values).

δ: 1,94 (s, 3),δ: 1.94 (s, 3),

2,99 (d, J = 18 Hz, 1),2.99 (d, J = 18Hz, 1)

3,44 (d, J = 18 Hrz, 1),3.44 (d, J = 18 Hz, 1),

3,62 (s, 2),3.62 (s, 2),

4,97 (d, J = 4,5 Hz, 1),4.97 (d, J = 4.5Hz, 1)

5,58 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,27 (s, 5).5.58 (d, J = 4.5 Hz, 1), 7.27 (s, 5).

Sodná sůl 2,2-dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonanu se použila pro porovnání.The sodium salt of 2,2-dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonate was used for comparison.

Příklad IIExample II

a] 1,05 g (3 mmol) benzylpenícilínsulfoxidu se přidá ke směsi 20 ml roztoku 3,0 mmol bromovodíku v dioxanu a N,O-bis(trimethylsilyljacetamidu (2,5 ml, 10 mmol]. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu.a] 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide was added to a mixture of 20 ml of a solution of 3.0 mmol of hydrogen bromide in dioxane and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.5 ml, 10 mmol). .

Reakční směs se zahřívá na 102 °C. Po reakci se provede chromatografie v tenké vrstvě.The reaction mixture was heated to 102 ° C. After the reaction, thin layer chromatography is performed.

Po 6 hod. nebyl žádný penicilinsulfoxid v reakční směsi. Odeberou se 5 ml vzorky a nalijí se do 35 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7. Vodný roztok se promyje 10 ml ethylacetátu a zředí vodou na 50 ml. Množství draselné soli A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny ve vodném roztoku se stanoví přímou mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia coli jako zkušebního mikroorganismu. Po 6 hodinách byl výtěžek Δ³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 47%.After 6 hours there was no penicillin sulfoxide in the reaction mixture. Take 5 ml samples and pour into 35 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7. The aqueous solution is washed with 10 ml of ethyl acetate and diluted to 50 ml with water. The amount of ³ -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid potassium salt in aqueous solution is determined by direct microbiological assay using Escherichia coli as the test microorganism. After 6 hours, the yield of Δ ³ -7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid 47%.

b] Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije 18 ml toluenu a 2 ml 1,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu místo 20 ml dioxanu. Výtěžek Δ³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 46%, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.b) The procedure described under a] was repeated except that 18 ml of toluene and 2 ml of a 1.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane were used instead of 20 ml of dioxane. The yield of ^β 3-7 -phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 46% as determined by microbiological assay.

c] Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije další množství 0,9 ml (9 mmol] α-pikolinu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 82 ·%, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.c] The procedure described under a], with the difference that a further amount of 0.9 ml (9 mmol] α-picoline. Yield -7 A ^3-acid was fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové · 82%, as determined by microbiological assay.

Příklad IIIExample III

К 1,05 g (3 mmol] benzylpenicilinsulfoxidu se přidá postupně dioxan (20 ml], N,O-bís(trimethylsilyl]acetamid (3,2 ml, 13 mmol] a p-toluensulfonová kyselina (0,57 g, 3 mmol). Trimethylsilylový derivát benzyipenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách zahřívání na 101 °C nebyl v reakční směsi žádný sulfoxid. Po zpracování reakční směsi jako v příkladu II byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 41 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.To 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide were added sequentially dioxane (20 mL), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (3.2 mL, 13 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.57 g, 3 mmol) After 6 hours of heating to 101 ° C, there was no sulfoxide in the reaction mixture After working up the reaction mixture as in Example II, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 41% as determined by microbiological assay.

Příklad IVExample IV

a) Směs 2,1 g (6 mmol] benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml chloroformu, 20 ml (200 mmol) a-pikolinu, 8 ml (33 mmol) Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu a 1,6 ml (5,8 mmol] koncentrované kyseliny sírové se zahřívá na 83 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu.(a) A mixture of 2,1 g (6 mmol) of benzylpenicillin sulphoxide, 20 ml of chloroform, 20 ml (200 mmol) of α-picoline, 8 ml (33 mmol) of Ν, bis-bis (trimethylsilyl) acetamide and 1,6 ml (5, 8 mmol] of concentrated sulfuric acid was heated to 83 DEG C. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide was formed in situ.

Po 24 hodinách byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 12 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsanéhu v příkladu II·After 24 hours, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 12% as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

b) Opakuje se postup pqpsaný pod a] s rozdílem, že se použije 6,4 ml (26 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu a 1,14 g (6 mmol) p-toluensulf onové kyseliny místo 1,16 ml koncentrované kyseliny sírové. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po 24 hodinách zahřívání na 83 °C 50 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.b) The procedure described under a] is repeated except that 6.4 ml (26 mmol) of N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide and 1.14 g (6 mmol) of p-toluenesulfonic acid are used instead of 1, 16 ml concentrated sulfuric acid. The yield of ^A-3 -7 fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid was after 24 hours of heating at 83 ° C of 50%, as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

c) Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije 5 ml (20 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu a 2 ml 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu (6,6 mmol) v dichlorethanu místo 1,6 ml kyseliny sírové. Po 24 hodinách zahřívání na 85 °C byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 53 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.c) The procedure described under a] is repeated except that 5 ml (20 mmol) of N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide and 2 ml of a 3.3 molar solution of α-picoline hydrochloride (6.6 mmol) in dichloroethane are used. instead of 1.6 ml sulfuric acid. After heating at 85 ° C for 24 hours, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 53% as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

Příklad VExample V

Směs 1,5 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 10 ml benzylkyanidu, 10 ml (1.00 mmol) a-pikolinu, 3 ml molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu . (10 mmol) v 1,2-dichlorethanu a 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu se zahřívá při 95 st. Celsia. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po G hodinách byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 48 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.A mixture of 1.5 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 10 ml of benzyl cyanide, 10 ml (1.00 mmol) of α-picoline, 3 ml of a molar solution of α-picoline hydrochloride. (10 mmol) in 1,2-dichloroethane and 2.5 mL (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide were heated at 95 ° C. Celsius. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After G hours, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 48% as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

Příklad VIExample VI

Postup popsaný v příkl. V se opakuje s rozdílem, že se použije 15 ml benzylkyanidu a 5 ml (50 mmol) α-pikolinu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po 6 hodinách zahřívání při 95 °C 48 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.The procedure described in Ex. Repeat V except that 15 ml of benzyl cyanide and 5 ml (50 mmol) of α-picoline are used. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The yield of ^A-3 -7 fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid after 6 hours of heating at 95 ° C 48% as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

Příklad VIIExample VII

Postup popsaný v příkladu V se opakuje s rozdílem, že se použije 17,5 ml benzvlkyanidu, 2,5 ml (25 mmol) α-pikolinu a 2 ml 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu (6,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po šestihodinovém zahřívání při 95 °C, 48 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II·The procedure described in Example V was repeated except that 17.5 ml of benzyl cyanide, 2.5 ml (25 mmol) of α-picoline and 2 ml of a 3.3 molar solution of α-picoline hydrochloride (6.6 mmol) in 1.0 ml were used. Of 2-dichloroethane. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The yield of ^A-3 -7 fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid, after six hours of heating at 95 ° C, 48 ° / o, as determined by microbiological assay using the method described in Example II ·

Příklad VIIIExample VIII

Směs 1 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 15 ml benzylkyanidu, 7,2 ml (72 mmol) pyridinu, 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a 0,27 ml (1 mmol) 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu se zahřívá při 90 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 38 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.A mixture of 1 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 15 ml of benzyl cyanide, 7.2 ml (72 mmol) of pyridine, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 0.27 ml (1 mmol) of 3 A 3 molar solution of α-picoline hydrochloride is heated at 90 ° C. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After 6 hours, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 38% as determined by microbiological assay using the method described in Example II.

Příklad IXExample IX

Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml benzylkyanidu, 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(triimethylsilyl)acetamidu a 0,24 g (1,5 mmol) pyridinhydrobromidu se zahřívá při 90 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 10 hodinách byl výtěžek A³-fenylacetamidodesacetoxycefalo-sporanové kyseliny 54 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of benzyl cyanide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (triimethylsilyl) acetamide and 0.24 g (1.5 mmol) of pyridine hydrobromide is heated at 90 ° C. . The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After 10 hours, the yield of ^{3 3-} phenylacetamidodesacetoxycephalopropanoic acid was 54% as determined by microbiological assay.

Příklad XExample X

Opakuje se postup popsaný v příkladu IX za použití 0,48 g (3 mmol) místo 0,24 g pyridinhydrobromidu a s přídavkem 0,3 ml (3 mmol) α-pikolinu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po 10 hodinách zahřívání při 90 °C byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 59 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.The procedure described in Example IX was repeated using 0.48 g (3 mmol) instead of 0.24 g pyridine hydrobromide and adding 0.3 ml (3 mmol) α-picoline. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After heating at 90 ° C for 10 hours, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 59% as determined by microbiological assay.

Příklad XIExample XI

Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu, 2,5 ml (10 mmol) N,0 ~bis(triimethylsilyl)acetamidu, 0,48 g (3 mmol) pyridinhydrobromidu a 0,3 ml (3 mmol) α-pikolinu se zahřívá při 85 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do 150 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pIT 7, a promyje se 50 ml chloroformu· pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 2 za přítomnosti 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření ethylacetátu se získá 1 g A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny o 56)% čistotě, jak stanoveno NMR, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 mL of dioxane, 2.5 mL (10 mmol) of N, O-bis (triimethylsilyl) acetamide, 0.48 g (3 mmol) of pyridine hydrobromide and 0.3 mL (3 mmol) ) α-picoline is heated at 85 ° C. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After 22 hours, the reaction mixture is poured into 150 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pIT 7, and washed with 50 ml of chloroform. The pH of the aqueous layer is adjusted to 2 in the presence of 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the ethyl acetate gave 1 g of ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin} ester 56)% purity as determined by NMR, using 2,6-dichloroacetophenone as the reference substance.

Příklad XIIExample XII

Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu, 2,5 ml (10 mmol) N.CT-bisttrlmethylsilyljacetamidu, 0,5 ml (3 mmol) 6molárního roztoku a-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu a 0,6 ml (6' mm,ol) α-pikolinu se zahřívá při 102 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách se reakční směs nalije do směsi 200 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se promyje 50 ml ethylacetátu a po upravení pH na hodnotu 2 se vodná vrstva 2X extrahuje 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem horečnatým se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (1,07 g) obsahuje 70 % A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny, jak stanoveno ultrafialovým a magnetickým resonančním spektrem (výtěžek 2,25 mmol; 75 %).A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of dioxane, 2.5 ml (10 mmol) of N, N-bisttrlmethylsilyl acetamide, 0.5 ml (3 mmol) of a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in dichloromethane and 0.6 ml ( 6'mm, ol) α-picoline is heated at 102 ° C. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. After 6 hours, the reaction mixture is poured into a mixture of 200 ml of a 0.75 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7 and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was washed with 50 mL of ethyl acetate and after adjusting the pH to 2, the aqueous layer was extracted 2X with 100 mL of ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The residue (1.07 g) contains 70% ³ 3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid as determined by ultraviolet and magnetic resonance spectra (yield 2.25 mmol; 75%).

Příklad XIIIExample XIII

0,64 g (3,3 mmol) triethylbromsilanu se přidá ke směsi 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu a 0,9 ml (9 mmol) α-pikolinu. Po půlhodinovém míchání se vytvoří triethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu in šitu; jeho přítomnost byla potvrzena NMŘ. Potom se přidá0.64 g (3.3 mmol) of triethyl bromosilane was added to a mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 20 ml of dioxane and 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline. After stirring for half an hour, the triethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide is formed in situ; his presence was confirmed by NMŘ. Then add

2,5 ml (10 mmol) N,0 -bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs obsahující a-pikolinhydrobromid se zahřívá 4 hodiny při 102 °C. Po zpracování reakční směsi, jak popsáno v příkladu II, byl výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 73 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and the mixture containing α-picoline hydrobromide were heated at 102 ° C for 4 hours. After working up the reaction mixture as described in Example II, the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 73% as determined by microbiological assay.

Příklad XIVExample XIV

a) Ke směsi 20 ml 0,15 molárního roztoku chlorovodíku [3 mmol) v dioxanu a(a) To a mixture of 20 ml of a 0,15 molar solution of hydrogen chloride (3 mmol) in dioxane and

2,5 ml (10,2 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu se přidá 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu· Reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem (102 °C) a potom se zpracuje, jak popsáno v příkladu II. Výtěžek A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl asi 10 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.2.5 ml (10.2 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide was added with 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The reaction mixture is refluxed for 6 hours (102 ° C) and then worked up as described in Example II. A yield of ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin} ester was about 10% as determined by microbiological assay.

b) Ke směsi 2 ml (3 mmol) 1,5 molárního roztoku chlorovodíku v benzylkyanidu, 2,5b) To a mixture of 2 ml (3 mmol) of a 1.5 molar solution of hydrogen chloride in benzyl cyanide, 2.5

1q 7 31 2 mililitru (10 mmol) N,0 -bis(trimethylsilyl)qcetamidu a 0,9 ml (9 mmqí) a-pikolinu v ].9 ml benzylkyanidu se přidá 1,05 g (3 mm^oll benzylpenicilipsulfoxidu. Směs se zahřívá při 95 °C 6 hodin a výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetQxycefalPspóranpyé kyseliny byl 48 %, podle postupu popsaného v přikladu II·1q 7 2 31 ml (10 mmol) of N, 0-bis (trimethylsilyl) qcetamidu and 0.9 ml (mmqí 9) and in-picoline] .9 ml of benzyl cyanide, 1.05 g (3 mm l benzylpenicilipsulfoxidu ^ol. A mixture of was heated at 95 ° C for 6 hours and the yield of ^β -7-phenylacetamidodesacetylcephylphosphoric acid was 48% according to the procedure described in Example II.

Příklad XVExample XV

a) K 1,05 g (3 mmol) benzylpenipilinsulfoxidu se přňdá -dioxan (18 ml), N,0 -bieftrimethylsilyljacetamid (2,5 ml; IQ mipolj a a-pikolip (0,9 ml; 9 mmol). Fo někpíika minutách se přidají 2 ml roztoku 1,5 moíárního bromovpdíku (3 mpiol) v dipxáiiu a vzniklá směs se zahřívá 6 hodin při 101 °C. Trimethylsilylový derivát ' benzylpp.nicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Reakční směs se zpracuje, jak popsáno v příkladu II, a získá se A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanová kyselina v 97% výtěžku, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.a) To 1.05 g (3 mmol) of benzylpenipiline sulfoxide were added dioxane (18 mL), N, O -benztrimethylsilyl] acetamide (2.5 mL; 10 mipolj and α-picolip (0.9 mL; 9 mmol). 2 ml of a 1.5 molar bromide hydrogen (3 mpiol) solution in dipoxide was added and the resulting mixture was heated at 101 ° C for 6 hours, and the trimethylsilyl benzylniciline sulfoxide derivative was formed in situ and worked up as described in Example II. , and A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was obtained in 97% yield as determined by microbiological assay.

b) Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,Q--bisftrimethylsilylmcetamidu, 0,3 ml (3 mmol) a-pikolinu a 0,25 -ml .[1,5 mmol) 6 molárního roztoku a-pikohi^niydrobroinidu ve 20 ml dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětný.pi chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 82 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.b) A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 2.5 ml (10 mmol) of N, Q-bisphtrimethylsilylmetamide, 0.3 ml (3 mmol) of α-picoline and 0.25-ml. mmol) of a 6 molar solution of .alpha.-picoimidobroinide in 20 ml. of dioxane is refluxed for 4.5 hours. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 82% as determined by microbiological assay.

c) Opakuje se postup popsaný pod b) s rozdílem, že se použije 0,9 ml (9 ,πψιοί] místo .0,3 ml α-pikoj-inu a 420 mg . [3 mmol) kyseliny bromoctové místo a-pikolinhydrobromidu. T.rimethylsilyiov.ý derivát benzylpenicilinsulí^Qxidu se vytvoří .in šitu. Výtěžek A^^-fenylacetamiďudesacutQxycefialosporanové kyseliny byl 32 jak stanoveno -mikrobiologickou zkouškou-(c) Repeat the procedure described in (b) except that 0.9 ml (9, πψιοί) is used instead of .3.3 ml .alpha.-picojin and 420 mg. (3 mmol) of bromoacetic acid in place of .alpha.-picoline hydrobromide. The trimethylsilyl benzylpenicillin derivative is formed in a sieve. The yield of N, N-phenylacetamido-mesacutyl oxycephialosporanic acid was 32 as determined by a microbiological assay.

d) Opakuje . se postup . popsaný . po,d ^c) s rozdílem, že ..se použije 700 .mg . (3 mmol) kyseliny pikrové místo kyseliny bromoctové. Trimethylsilylový derivát benzylpěnicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek Δ³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosppranové .kyseliny byl 47 %, . jak .stanoveno . mikrobiologickou zkouškou.d) Repeats. up procedure. described. (d) c) except that 700 mg is used. (3 mmol) picric acid instead of bromoacetic acid. The trimethylsilyl derivative of benzyl foamylinsulfoxide is formed in situ. The yield of ^β- 7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporic acid was 47%. as .set. microbiological test.

e) (Opakuje se postup . popsaný .pod ,c) s rozdílem, . že se použije 875 mg . (3 mmol) tris(₍ethylsulfonyl)methanu, tj. ^! [CžH5SO2)3CH . , místo bromoctové . kyseliny. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. .Výtěžek A3-7-fenylacetamidodeзecetoxycefaloзporenpvé .kyseliny . byl 28 procent, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou. ¹.....’(e) (The procedure described under (c) is repeated with the difference,. according to claim 875 mg. (3 mmol) of tris _{((ethylsulfonyl)} methane, ^i.e.! [CžH5SO2) 3CH. , instead of bromoacetic. acid. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. Yield of A3-7-phenylacetamideodecetoxycephalosorphoric acid. was 28 percent as determined by microbiological assay. ¹ ..... '

Příklad XVIExample XVI

β) ^30 jpg (1,5 pimol). benzylpepicilinsulfo^jíhp ‘ sg' suspenduje v‘ Ϊ0 . ml . ⁱdlqxanu7’Po přidání ' QJ5 pil ‘ . (4,5 mmol) α-ρϊψοίιημ se čjrý rpztók ochladí na 0¾. Ža mťBpzívního mícháijí * se přídg' 0,05’ mí (O^^mhápl) bromidu ' . fpsfor'jt^é^jj^p.1 Sípěs. se míchá 3° minut . . pr| Q°,c; Anhýdřid 'bepzýlpeniQiljijsnifoxiďu μ bromidu fosfqr||ého'se vytvoří in šitu. . . Potom se ' . přidá' 0,9 ml' (3,5 mmol ’) 'N,0 -bis(trimethylзilyl)ecetamidu. Potom ^! se' vaří 4½ hodiny pod zpětným phl#d[čem a vznikne 85 % Δ3-7-fenylacetami^,dó-ďeзačetoxycefal.Qsporanpyé kyseliny, jak stanoveno mikrdbiOldgiCkdu zkouškou- ' ¹ β) ^ 30 jpg (1.5 µmol). benzylpepicillin sulfosulfide is suspended in '0. ml. ^and adding dlqxanu7'Po 'QJ5 drinking'. (4.5 mmol) of α-ρϊψοίιημ is cooled to 0¾. After stirring vigorously, the bromide was added to 0.05 &apos;.fpsfor'jt ^ é ^ jj ^ p.1 Sipes. is stirred for 3 ° minutes. . pr | Q °, c; Anhydride is formed in situ by forming phosphine bromide. . . Then '. N, O-bis (trimethylзilyl) ecetamide (0.9 ml) (3.5 mmol) was added. Then ^! the 'heated under reflux for 4½ hours phl # d [what to give 85% ^{Δ3-7-phenylacetate,} DO-ďeзačetoxycefal.Qsporanpyé acid as determined mikrdbiOldgiCkdu zkouškou- ^-1

b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije'' 0,05’ ml (0,5 mmol) pcěíylbrómidu Щ!з|р bromidu fosforitého. Meziprodukt . vytvořený v tomto ' případě je ac.etenhydrid b'eήžyipéničilih^з^ц^^fd^χldů. Výtěžek¹ A³.‘-^‘ϊí^z^^^.li^<^_řetairiidodésá^c^e,íOxycefαld^spqran.ové kyseliliy byl 8'7 °/o, jak stanoveno mikrobipjo^g^jplípu .zkouškou.b) The procedure described under a) was repeated except that 0.05 ml (0.5 mmol) of phosphorous tribromide bromide was used. Intermediate. in this case, the acetic anhydride is a glycolic acid. Yield ¹ A ³ .'- ^ '^ Z ^^^ ϊí. If ^ <^ _R etairiidodésá ^ C ^ e ^ íOxycefαld spqran.ové kyseliliy was 8'7 ° / o, as determined mikrobipjo ^ g ^ jplípu .zkouškou .

c) Opakuje se postup popsaný pod b) s rozdílem, že se přidá acetylbromid, zatímco směs je při teplotě místnosti. Výtěžek A3-7-í[.ellylαce1^e^цlic^(^(^(^ί^.acedOJyc^¢^i^íll(^_¼SI?pranové kyseliny Д3 θ/ο, jak stanoveno mikrpbipldgickdu zkouškou. ....c) The procedure described under b) is repeated except that acetyl bromide is added while the mixture is at room temperature. Yield A3-7 d [^ e ^ .ellylαce1 цlic ^ (^ (^ (^ ^ ί .acedOJyc ¢ ^ ^ i ^ ill (SI ^ _¼? Pranové acid Д3 θ / ο as determined mikrpbipldgickdu test. ... .

d) Opakuje s? postup pppsapý . pod .b) s rozdílem, žese použiie'O,36 ml . (4,5 mmol) pyridinu místo a-pikolinů. yý'tpžek A3-7Ífenylαce^t^e^π^ic^¢^^(^^esαcp^tdχýc¢^eí^ί^i^í^J^^(^I^^αnoyé kyseliny .byl 94 /o.......... .‘d) Repeats with? procedure pppsapý. b) except that 36 ml was used. (4.5 mmol) of pyridine in place of α-picolines. The title compound of formula (A) -phenyl-acetic acid (94%) was 94%. .......... '

e) Opakuje se postup popsaný pod d) s rozdílem, že se použije 0,07 ml . (1,0 .mmol) místo 0,05 ml acety^ro-midu. Výtěžek Δ3-7-fenyiacetamidodeзαceto.xycefaiosporano- vé kyseliny byl 92.Ρ/ί). .......e) The procedure described under d) was repeated except that 0.07 ml was used. (1.0 mmol) instead of 0.05 mL of acetic acid. The yield of Δ3-7-phenyiacetamidodisacetoxycephalosporanoic acid was 92.Ρ / ί). .......

f) Opakuje se postup . popsaný .pod d) s rozdílem, že se použije 0,14 ml (2 . mmol) místo 0,05 ml acetylbromidu. .Výtěžek Δ³-7-fenylace.tamído-deзacetoxýcefaidзporanové kyseliny byl 93 .%.f) The procedure is repeated. as described under d) except that 0.14 ml (2 mmol) was used instead of 0.05 ml acetyl bromide. .Výtěžek Δ ^{-7-3-fenylace.tamído} deзacetoxýcefaidзporanové acids was 93.%.

g) Opakuje se postup popsaný . pod .d) s rozdílem, že se použije 0,05 ml oxalylbromidu místo acetylbromidu. ,Mežiprodúkt . vytvořený .v tomto. . případě je ox^lylanůydridŮθπzýtp-eniicáinзulfdxiďu. Výtěžek’ A^/ý-fenylacetamidd7deзaCetoxýcefeidosp₍drepové . ky-g) The procedure described above is repeated. according to d) except that 0.05 ml of oxalyl bromide was used instead of acetyl bromide. , Intermediate. created in this. . in this case, the oxylalkydride is z-p-enicicin sulfide. The yield of N, N-phenylacetamide is de-methoxethoxycapididosp ₍ cephalic acid).

h) . Opakuje se .postup popsaný . pod .p) s rozdílem, že se . použije 10 ml toluenu . jako rozpouštědla m^sto ^dioxanu· Ačqtanhydrid benzylpěniqilinsůlfoxidů 'se vytvoří in . sítu. Výtěžek . A3-7-feňýlěc’etamid^c^-d^ě^s^í^(^íttQxýcefeloзpdrandvé . kyseliny . byl 76 %.'h). The procedure described above is repeated. under .p) with the difference that. 10 ml of toluene are used. As the solvent of the place of dioxane, benzyl foamediline oxides are formed in. Are you here. Yield. The A3-7-phenylethamide was 76%.

i) Opakuje se postup popsaný pod e) s rozdílem, že se použije 10 ml butylacetátu místo· dioxanu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 78 %.(i) The procedure described under (e) is repeated except that 10 ml of butyl acetate is used instead of dioxane. The yield of ^A-3 -7 fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid was 78%.

Příklad XVIIExample XVII

Roztok 10,5 g (30 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu v 150 ml dioxanu a 7,2 ml (90 mmol) pyridinu se ochladí na 6 °C. Po přidání roztoku. 1,4 ml (18,5 mmol) acetylbromidu v 50 ml dioxanu se směs míchá 30' minut při 5 °C. Acetanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Potom se • přidá 18 ml (70 mmol) N,0 -bisftrimethylsilyl)acetamidu a reakční .směs se vaří 4½ hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalije do 1 litru 0,2 molárního > vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7. Po· upravení pH 4 N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se přidá 600 ml butylacetátu. Směs se třepe a potom se oddělí 2 vrstvy v dělicí nálevce. Vodná vrstva se promyje 400 ml butylacetátu. Spojené butylacetátové vrstvy se extrahují 500 ml 0,75 molárního^: vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a extrakt se přidá k hlavnímu vodnému roztoku.A solution of 10.5 g (30 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide in 150 mL of dioxane and 7.2 mL (90 mmol) of pyridine was cooled to 6 ° C. After adding the solution. Acetyl bromide (1.4 mL, 18.5 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at 5 ° C for 30 min. Benzylpenicillin sulfoxide acetic anhydride is formed in situ. Then 18 ml (70 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide are added and the reaction mixture is refluxed for 4½ hours. After cooling, the mixture is poured into 1 liter of a 0.2 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7. After adjusting the pH to 7 with 4 N potassium hydroxide solution, 600 ml of butyl acetate are added. Shake the mixture and then separate the 2 layers in a separatory funnel. The aqueous layer was washed with 400 mL of butyl acetate. The combined butyl acetate layers were extracted with 500 ml 0.75 ^M: aqueous solution of potassium phosphate buffer adjusted to pH 7, and the extract was added to the main aqueous solution.

Spojené vodné roztoky obsahují 9,1 g draselné soli kyseliny A3-7~fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové (výtěžek 82 %), jak stanoveno· ultrafialovým. spektrem a mikrobiologickou zkouškou za použití Escheriohia coli, jako zkušebního mikroorganismu·The combined aqueous solutions contained 9.1 g of potassium salt of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid (yield 82%) as determined by ultraviolet. Spectrum and microbiological test using Escheriohia coli as a test micro-organism ·

Draselná sůl kyseliny A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové se izoluje, jak popsáno v příkladu I, a získá se 11,1 g produktu s 67% čistotou, jak stanoveno· mikrobiologickou zkouškou (výtěžek 75 %).The potassium salt of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was isolated as described in Example I to give 11.1 g of product with 67% purity as determined by microbiological assay (yield 75%).

Příklad XV III jExample XV III j

a) 530 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu se suspenduje v 10 ml dioxanu. Po přidání 0,45 ml . (4,5 mmol) α-pikolinu se čirý roztok ochladí na 0 °C. Za intenzivního míchání se přidá 0,05 ml (0,7 mmol) acetylbromidu a směs se míchá 30 minut při 0°C. Acetanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Potom se přidá 1,35 gramu (6,6 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)močoviny a vaří se 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zjistí množství Δ3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny mikrobiologickou zkouškou. Výtěžek byl 54 %.a) 530 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide are suspended in 10 ml of dioxane. After addition of 0.45 ml. (4.5 mmol) of α-picoline was cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, 0.05 mL (0.7 mmol) of acetyl bromide was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Benzylpenicillin sulfoxide acetic anhydride is formed in situ. Then, 1.35 g (6.6 mmol) of N, N moč-bis (trimethylsilyl) urea are added and refluxed for 4.5 hours. The amount of Δ3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid is then determined by microbiological assay. The yield was 54%.

b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 0,05 ml (0,5 mmol) bromidu fosforitého místo acetylbromidu. Meziprodukt vytvořený v tomto případě je anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a bromidu fosforitého. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 33 %, . jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.b) The procedure described under a) is repeated except that 0.05 ml (0.5 mmol) of phosphorus tribromide is used instead of acetyl bromide. The intermediate formed in this case is benzylpenicillin sulfoxide anhydride and phosphorus tribromide. The yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 33%. as determined by the microbiological test.

c) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 10 ml butylacetátu místo dioxanu a 0·,12 ml (1,5 mmol) acetylbromidu místo 0,7 mmol. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 54 %.c) The procedure described under a) was repeated except that 10 ml of butyl acetate was used instead of dioxane and 0.1 ml (1.5 mmol) of acetyl bromide instead of 0.7 mmol. The yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 54%.

dj Opakuje se postup popsaný pod aj s rozdílem že se použije 0,36 ml (4,5 mmol) pyridinu místo «-pikolinu a 0,22 ml (2,5 mol) trimethylbromsilanu místo acetylbromidu.The procedure described above was repeated except that 0.36 ml (4.5 mmol) of pyridine was used instead of n-picoline and 0.22 ml (2.5 mol) of trimethyl bromosilane instead of acetyl bromide.

Vytvořený meziprodukt je trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsuffoxidu· Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 80 %.The intermediate formed is a trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide. The yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 80%.

e) 525 mg ·(1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 760 mg [3,7 ’ mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se suspenduje v 10 ml toluenu. Potom se přidá 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu a 0,12 ml (1,0 mmol) benzoylbromidu a směs se zahřívá 5 hodin při 100 °C. Jako meziprodukt . se vytvoří benzoylanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu. Výtěžek Δ3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 57 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.(e) 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulphoxide and 760 mg (3.7 mmol) of N, N‘-bis (trimethylsilyl) urea are suspended in 10 ml of toluene. 0.12 ml (1.5 mmol) of pyridine and 0.12 ml (1.0 mmol) of benzoyl bromide are then added and the mixture is heated at 100 ° C for 5 hours. As an intermediate. benzylpenicillin sulfoxide benzoyl anhydride is formed. The yield of Δ3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 57% as determined by microbiological assay.

f) Opakuje se postup popsaný pod e) s rozdílem, že se použijí jiné deriváty kyselin místo benzoylbromidu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:f) The procedure described under e) is repeated except that other acid derivatives are used instead of benzoyl bromide. The results are shown in the following table:

derivát kyseliny an acid derivative množství použitého derivátu kyseliny (mmol) amount of acid derivative used (mmol) Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny (%) Yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid (%) 1. Trichloroacetylbromid 1. Trichloroacetyl bromide 1,0 1.0 67 67 2. Trichloroacetylchlorid 2. Trichloroacetyl chloride 1,0 1.0 67 67 3. Propionylbromid 3. Propionyl bromide 1,0 1.0 75 75 4. Fosgen 4. Phosgen 0,5 0.5 31 31 5. Thionylchlorid 5. Thionyl chloride 0,55 0.55 32 32 6. Thionylbromid 6. Thionyl bromide 0,65 0.65 67 67 7. p-tolylsulfonylchlorid 7. p-tolylsulfonyl chloride 1,0 1.0 21 21 8. Bromid boritý 8. Boron tribromide 0,37 0.37 81 81 9. Bromid hlinitý 9. Aluminum bromide 0,34 0.34 40 40 10. · Bromid křemičitý 10. Silica bromide 0,25 0.25 73 73 11. Bromid germaničitý 11. German bromide 0,25 0.25 82 82 12. Bromid cíničitý 12. Stannous bromide 0,25 0.25 26 26 13. Bromid fosforečný 13. Phosphorus tribromide 0,2 0.2 82 82 14. Oxybromid fosforečný 14. Phosphorus oxybromide 0,33 0.33 75 75 15. Sulfobromid fosforečný 15. Phosphorus sulphobromide 0,37 0.37 74 74 16. Bromid wolframičný 16. Tungsten bromide 0,2 0.2 56 56

Trichloracetyl (1, 2), propionyl · (3), karbonyl (4), thionyl (5, 6), p-tolylsulfonyl (7), anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a bromidu boritého· (8), bromidu hlinitého _;(9), bromidu křemičitého (10), bromidu germaničitého (11), bromidu cíničitého (12), bromidu fosforečného (13), oxybromidu fosforečného (14), sulfobromidu fosforečného (15) a bromidu wolframčného (16) se vytvoří jako meziprodukt.Trichloroacetyl (1,2), propionyl (3), carbonyl (4), thionyl (5,6), p-tolylsulfonyl (7), benzylpenicillin sulfoxide anhydride and benzylpenicillin sulfoxide and boron tribromide anhydride (8), aluminum bromide _; (9), silica bromide (10), germanium bromide (11), tin bromide (12), phosphorus tribromide (13), phosphorus oxybromide (14), phosphorus sulfobromide (15) and tungsten bromide (16) are formed as an intermediate.

Příklad XIXExample XIX

525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,4 g (7 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se· suspenduje v 10 ml dioxanu. Přidá se 0,35 ml (2 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu a směs se zahřívá 4 hod. při 100i°C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu- Bylo zjištěno 80% množství kyseliny A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové, při použití postupu podle příkladu II.525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 1.4 g (7 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of dioxane. 0.35 ml (2 mmol) of a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in dichloromethane is added and the mixture is heated at 100 ° C for 4 hours. Benzylpenicilinsulfoxidu trimethylsilyl derivative is formed in šitu- was found to be 80% acid and ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin,} using the procedure of Example II.

P ř í k 1 ad XXExample 1 XX

a) 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,05 g (5· mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)močoviny se suspenduje v 10· ml dioxanu. Přidá se 0,25 ml (3 mmol) pyridinu a 0,15· ml (1,6 mmol) trimethylbromsilanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny při 100 stupních C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Množství A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny bylo 85 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.(a) 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulphoxide and 1.05 g (5 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea are suspended in 10 ml of dioxane. 0.25 ml (3 mmol) of pyridine and 0.15 ml (1.6 mmol) of trimethyl bromosilane are added and the mixture is heated at 100 degrees C for 4.5 hours. The trimethylsilyl benzylpenicillin sulfoxide derivative is formed in situ. The amount of ^β -7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 85% as determined by microbiological assay.

b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že· se použije 0,16 ml (1,6 mmol) α-pikolinu místo pyridinu. Výtěžek byl 85 procent.(b) The procedure described in (a) is repeated except that 0.16 ml (1.6 mmol) of α-picoline is used instead of pyridine. The yield was 85 percent.

c) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 0,83 ml (3,4 mmol) N,0 -bis (trimethylsilyl) acetamidů místo N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny. Výtěžekc) The procedure described under a) is repeated except that 0.83 ml (3.4 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamides is used instead of N, N‘-bis (trimethylsilyl) urea. Yield

A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 69 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.A ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin} ester was 69%, determined by microbiological assay.

Příklad XXIExample XXI

525 mg · (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,05 g (5 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se suspenduje v 10· ml butylacetátu. Přidá se 0,23 ml (2,3 mmol] a-pikolinu a 0,2 ml {2,2 mmol) trimethylbromsilanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Potom· se směs zahřívá 4,5· hodiny při 100 °'C. Výtěžek A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 78 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 1.05 g (5 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) urea were suspended in 10 ml of butyl acetate. 0.23 ml (2.3 mmol) of α-picoline and 0.2 ml (2.2 mmol) of trimethylbromsilane are added. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The mixture was then heated at 100 ° C for 4.5 hours. A yield of ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin} ester was 78%, determined by microbiological assay.

Příklad XXIIExample XXII

Směs 1,5 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 3,1 ml (15 mmol) hexamethyldisilazanu, 6 ml 0,5· molárního roztoku bromovodíku v dioxanu a 14 ml dioxanu se zahříváA mixture of 1.5 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 3.1 ml (15 mmol) of hexamethyldisilazane, 6 ml of a 0.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane and 14 ml of dioxane is heated.

4,5 hodiny při 100 °C· Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 48 %, při použití postupu podle příkladu II.4.5 hours at 100 ° C · The trimethylsilyl benzylpenicillin sulfoxide derivative is formed in situ. The yield of ^A-3 -7 fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové acid was 48% using the process of Example II.

Příklad XX IIIExample XX III

a) Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 18 ml dioxanu, 0,9 ml · (9 mmol) a-pikolinu, 2,6' g (1^0 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl )trifluoracetamidu a 2 ml 1,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A³-7-fenylacetamidodesaceitoxycefalosporanové kyše197212 líny byl 73 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.a) A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 18 ml of dioxane, 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline, 2.6 g (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide and 2 ml of a 1.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane was refluxed for 4.5 hours. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The yield of ^β -7-phenylacetamidodesaceito-oxycephalosporan acid 1977212 lineage was 73% as determined by microbiological assay.

bj Opakuje se postup popsaný pod aj s rozdílem, že se použije 1,8 g (10 · mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)karbodiimidu místo N,O-bis (trimethylsilyl) trifluoracetamidu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulf oxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek Á³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 14 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.bj The procedure described above was repeated except that 1.8 g (10 mmol) of N, N'-bis (trimethylsilyl) carbodiimide was used instead of N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide. The trimethylsilyl derivative of benzylpenicillin sulfoxide is formed in situ. Yield and ³ -7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin ester was 14%, determined by microbiological assay.

Příklad XXIVExample XXIV

1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu se suspenduje v 15 ml dioxanu, přidá se1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide is suspended in 15 ml of dioxane, added

2,5 ml (10 mmol) · N,0 -bis(trimethylsilyl)acetamidu, 1,2 ml (9 mmol) 2-methylchinolinu a 6 ml 0,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny při 100 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Množství A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny se · stanoví podle postupu popsaného v příkladu II mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia co-li jako· zkušebního mikroorganismu. Výtěžek byl 49 %.2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 1.2 ml (9 mmol) of 2-methylquinoline and 6 ml of a 0.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane and the mixture was heated at Mp 100 ° C. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The amount of ^β -7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid is determined according to the procedure described in Example II by a microbiological assay using Escherichia coli as the test microorganism. The yield was 49%.

Pokus se opakuje s jinými bázemi než s 2-methylchinolinem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce·The experiment was repeated with bases other than 2-methylquinoline. The results are shown in the following table.

BázeBase

TABULKA množství báze [mmol) výtěžek [ %)TABLE amount of base [mmol) yield [%)

A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyselinyA3-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid

1. Difenylamin1. Diphenylamine

2. Anilin2. Anilin

3. N-methylanilin3. N-methylaniline

4. Hexamethylentetraarnin4. Hexamethylenetetraarnine

5. 3-methylpyridin5. 3-Methylpyridine

6. 4-methylpyridin6. 4-Methylpyridine

7. 2,3-6^611^^1^1117. 2.3-6 ^ 611 ^^ 1 ^ 111

8. 2,6-dimethylpyridin8. 2,6-dimethylpyridine

9. 2-ethylpyridrn.9. 2-ethylpyridine.

10. 2-propylpyridin10. 2-Propylpyridine

11. 4-benzylpyridin11. 4-Benzylpyridine

12. 4-fenyl.pyridin12. 4-Phenylpyridine

13· 2-dimethylaminopyridrn13 · 2-dimethylaminopyridine

14. 1,3,5-kollidin14. 1,3,5-collidine

15. Chinolin15. Chinolin

16. Isochinolin16. Isoquinoline

17. 3-methyl-isoch.inolin17. 3-Methyl-isoquinoline

18. Pyrazol18. Pyrazole

19. Imidazol19. Imidazole

20. N-methylimidazol20. N-Methylimidazole

Příklad XXVExample XXV

a) Směs 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 10 ml toluenu, 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu, 1,45 ml (9 mmol) N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu a 0,35 ml 6 molárního< roztoku •a-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu se zahřívá 5 hodin při 100 stupních C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 58 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.a) A mixture of 525 mg (1.5 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 10 mL of toluene, 0.12 mL (1.5 mmol) of pyridine, 1.45 mL (9 mmol) of N-methyl-N-trimethylsilylacetamide and 0.35 mL of 6 of a molar solution of .alpha.-picoline hydrobromide in dichloromethane is heated at 100 DEG C. for 5 hours. The trimethylsilyl benzylpenicillin sulfoxide derivative is formed in situ. The yield of A3-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 58% as determined by microbiological assay.

b) Opakuje se dřívější postup s rozdílem, že se použije 1,7 ml · (9,2 mmol) N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu místo N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 86 °/o.b) The previous procedure was repeated except that 1.7 ml (9.2 mmol) of N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide was used instead of N-methyl-N-trimethylsilylacetamide. The yield of A3-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 86%.

2.252.25

985985

975975

981 . 984981. 984

984984

984984

989989

972972

954954

369369

387387

Příklad XXVIExample XXVI

Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,0 -Μ5(^™61Γιι1silyljacetamidu, 0.6 ml (6 mmol) a-pikolinu · a 0,5 ml 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu v 20¹ ml dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří · in šitu·A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulphoxide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-Μ5 (™ΓΓΓΓΓsilyl) acetamide, 0.6 ml (6 mmol) of α-picoline and 0.5 ml of a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride in 20 ¹ ml dioxan are heated 4.5 hours at reflux. benzylpenicilinsulfoxidu trimethylsilyl derivative is formed in situ · ·

Množství A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny se stanoví mikrobiologickou zkouškou, jak popsáno- v příkladu II. Výtěžek byl 82 %.The amount of A3-7-phenylacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was determined by microbiological assay as described in Example II. The yield was 82%.

Pokus se opakuje v rozpouštědlech jiných než dioxan. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.The experiment was repeated in solvents other than dioxane. The results are shown in the following table.

TABULKATABLE

RozpouštědloSolvent

Výtěžek (%)Yield (%)

A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyselinyA ^{3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporin} ester

1,2,3-trichlorpropan 1,2,3-trichloropropane 40 40 toluen toluene 41 41 N,N‘-dimethylacetamid N, N‘-dimethylacetamide 44 44 diethylmethylsulfonamid diethylmethylsulfonamide 49 49 Ohlorbenzen Ohlorbenzene 52 52 isoamylacetát isoamylacetate 60 60 butylacetát butyl acetate 64 64 diethyloxalát diethyloxalate 82 82 anisol anisol 81 81 1,2-dimethoxyethan 1,2-dimethoxyethane 58 58 tetraethylenglykol tetraethylene glycol dimethylether dimethyl ether 81 81 triethylenglykol triethylene glycol dimethylether dimethyl ether 64 64

Příklad XXVIIExample XXVII

1,3 g (3 mmol) 2-ethoxynaftylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bisftrimethylsilyl)acetamidu, 0,3 ml (3 -mmol) tt-pikolinu a 0,25 ml (1,5 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu se rozpustí ve 20 ml dioxanu. Trimethylsilylový derivát 2-ethoxynaftylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Směs se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem a potom se nalije do studené směsi 200 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosferečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a 50 ml ethylacetátu. Po upravení pH 4 N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se směs přemístí do dělicí nálevky, protřepe se a nechá ustát. Vodná vrstva se promyje 50 ml ethylacetátu a po upravení pH 4 N roztokem kyseliny sírové na hodnotu 2 se extrahuje 2X 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem hořečnatým se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku. Suchý zbytek (490 mg) obsahuje 80 % A³-7- (2-ethoxynaftamidodesacetoxy cefalosporanové kyseliny, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 31 %.1.3 g (3 mmol) of 2-ethoxynaphthylpenicillin sulfoxide, 2.5 ml (10 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 0.3 ml (3-mmol) of t-picoline and 0.25 ml (1.5 mmol) A 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride is dissolved in 20 ml of dioxane. The trimethylsilyl derivative of 2-ethoxynaphthylpenicillin sulfoxide is formed in situ. The mixture was refluxed for 4.5 hours and then poured into a cold mixture of 200 ml of a 0.75 molar aqueous solution of pH 7 buffered potassium phosphate and 50 ml of ethyl acetate. After adjusting the pH to 7 with 4 N potassium hydroxide, the mixture is transferred to a separatory funnel, shaken and allowed to settle. The aqueous layer was washed with 50 mL of ethyl acetate, and after adjusting to pH 2 with 4 N sulfuric acid, it was extracted with 2X 100 mL of ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The dry residue (490 mg) contained 80% ³ 3-7- (2-ethoxynaphthamidodesacetoxy cephalosporanic acid as determined by magnetic resonance spectrum using 2,6-dichloroacetophenone as the comparator in a yield of 31%.

Příklad XXVIIIExample XXVIII

Opakuje se postup popsaný v příkladu XXVII s 1,1 g (3 mmol) ftalimidopenicilinsulfoxidu s rozdílem, že místo 0,25 ml roztoku a-pikolinhydrobromidu a 0,3 ml a-pikolinu se použije 0,5 ml (3 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu. Trimethylsilylový derivát ftalimidopenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem, jak popsáno v příkladu XXVII, za vzniku 880 mg A³-7-řtall-mido-desacetoxycefalosporanové kyseliny o 84% čistotě- Výtěžek byl 72 %.The procedure described in Example XXVII is repeated with 1.1 g (3 mmol) of phthalimidopenicillin sulfoxide except that 0.5 ml (3 mmol) of 6 molar is used instead of 0.25 ml of α-picoline hydrobromide solution and 0.3 ml of α-picoline. solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride. The trimethylsilyl derivative of phthalimidopeniciline sulfoxide is formed in situ. The reaction mixture was treated in the same manner as described in Example XXVII, to provide 880 mg of ^7-3 řtall ido-desacetoxycephalosporin acid čistotě- 84% yield was 72%.

Příklad XXIXExample XXIX

Opakuje se postup popsaný v příkladu XXVII s 1,3 g (3 mmol) benzensulfonamidomethylpenicilinsulfoxidu. Trimethylsilylový derivát benzensulfonamido-methylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Získá se 1,3 gramu A³-7-benzensulfonamidomethyl-desacetoxycefalosporanové kyseliny s 63% čistotou. Výtěžek byl 06 %.The procedure described in Example XXVII was repeated with 1.3 g (3 mmol) of benzenesulfonamidomethylpenicillin sulfoxide. The benzenesulfonamido-methylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. 1.3 g of ³ -7-benzenesulfonamidomethyl-desacetoxycephalosporanic acid of 63% purity are obtained. The yield was 06%.

Příklad XXXExample XXX

a) К 1,1 g (3 mmol) fenoxymethylpenici- linsulfoxidu se přidá dioxan (20 ml), N,O-bis(trime.thylsilyl)acetamid (2,5 ml, 10 mmol), a-pikolin (0,6 ml, 6 mmol) a 6 molární roztok α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu (0,5 ml, 3 mmol). Trimethylsilylový derivát fenoxymethylpenicilinsulfo-d xidu se vytvoří in šitu. Směs se vaří 4,5 ho-’ diny pod zpětným chladičem a potom se zpracuje, jak popsáno v příkladu II. Výtěžek A³-7-fenoxyacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 71 %, jak stanoveno přímou mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia coli jako zkušebního mikroorganismu.a) To 1.1 g (3 mmol) of phenoxymethylpenicillin sulfoxide add dioxane (20 mL), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (2.5 mL, 10 mmol), α-picoline (0.6 mL, 6 mmol) and a 6 molar solution of α-picoline hydrobromide in methylene chloride (0.5 mL, 3 mmol). The trimethylsilyl derivative of phenoxymethylpenicillin sulfide is formed in situ. The mixture was refluxed for 4.5 hours and then worked up as described in Example II. The yield of ^β -7-phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporanic acid was 71% as determined by direct microbiological assay using Escherichia coli as the test microorganism.

b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se reakční směs zpracuje jak popsáno v příkladu XXVII a získá se 860 mg A³-7-fenoxyacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny s 85% čistotou, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 70 %.b) The procedure described under a) is repeated except that the reaction mixture is worked up as described in Example XXVII to give 860 mg of ^β -7-phenoxyacetamido-desacetoxycephalosporanic acid of 85% purity as determined by magnetic resonance spectrum using 2 6-dichloroacetophenone as a reference. The yield was 70%.

Příklad XXXIExample XXXI

К suspenzi 1,35 g (3 mmol) cyklohexylamoniové soli benzylpenicilinsulfoxidu v 15 mililitrech dioxanu se přidá 2,8 ml (11 mmol) N,0 -bis (trimethylsilyl) acetamidu a 6 ml 0,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Směs se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem a výtěžek A³-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 55 %, jak sta- ( noveno mikrobiologickou zkouškou.To a suspension of 1.35 g (3 mmol) of cyclohexylammonium salt of benzylpenicillin sulfoxide in 15 ml of dioxane was added 2.8 ml (11 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 6 ml of a 0.5 molar solution of hydrogen bromide in dioxane. The benzylpenicillin sulfoxide trimethylsilyl derivative is formed in situ. The mixture was refluxed for 4.5 hours and the yield of ^β -7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was 55% as determined by microbiological assay.

Příklad XXXIIExample XXXII

Příprava směsného anhydridu fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a kyseliny octovéPreparation of mixed phenoxymethylpenicillin sulfoxide anhydride and acetic acid

a) Roztok 0,28 ml (3 mmol) acetylbromidu v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá к roztoku 1,1 g (3 mmol) fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a 0,72 ml (9 mmol) pyridinu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu- Potom se míchá 1 hodinu při 0°C, směs se filtruje a odpaří do sucha. Zbylá pěna (1,08 g, 2,6 mmol) je směsný anhydrid fenoxymethylpenicilinsulfoixidu a kyseliny octové.(a) A solution of acetyl bromide (0.28 ml, 3 mmol) in 1,2-dichloroethane (5 ml) is added to a solution of phenoxymethylpenicillin sulfoxide (1.1 g, 3 mmol) and pyridine (0.72 ml, 9 mmol) in 1,2-dichloroethane (20 ml). After stirring at 0 ° C for 1 hour, the mixture was filtered and evaporated to dryness. The remaining foam (1.08 g, 2.6 mmol) is a mixed phenoxymethylpenicillin sulfoxide anhydride and acetic acid.

Analýza podle infračerveného spektra: (v CHC13): 1820, 1800 a 1758 cm1.Infrared analysis: (in CHCl3): 1820, 1800 and 1758 cm @ -1.

Analýza podle magnetického resonnnčního spektra (v CDC13), П5:Magnetic resonance spectrum analysis (in CDC13), П5:

1,35 · (s, 3); 1,74 (s, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s,1.35 · (s, 3); 1.74 (s, 3); 2.32 (s, 3); 4.55 (s,

2); 4,67 (s, 1); 5,17 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,12 (q, 1, ) = 11 Hz aj = 4,5 Hz); 6,98 (s, 5).2); 4.67 (s, 1); 5.17 (d, J, 4.5 Hz); 6.12 (q, 1) = 11 Hz and = 4.5 Hz); 6.98 (s, 5).

b) 2,2 g (5 mmol) anhydridu fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a kyseliny octové se rozpustí v 30 ml dioxanu. Po přidání 3 ml (11,7 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, 1,1 ml [15 mmol) pyridinu a 0,6 ml dichlormethanu obsahujícího· 3,6 mmol a-pikolinhydrobromidu se směs vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se 0chladí na teplotu místnosti a nalije do míchané směsi 400 ml 0·,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného· pufrem na pH 7, a 100· ml ethylacetátu. Po upravení pH 4N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se směs přemístí do dělicí nálevky, protřepe a nechá ustát. Vodná vrstva se oddělí, promyje 100 ml ethylacetátu a po· upravení pH 4N roztokem· kyseliny sírové na 2 se extrahuje 2X 200 ml ethylacetátu. Po vysušení reakční směsi nad bezvodým síranem hořečnatým se odpaří ethylacetát za sníženého tlaku. Suchý zbytek (1,28 g) obsahuje 86 °/o A3-7-fenoxyacetamidodesacetoxycefalospo-ranové kyseliny, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 63 %.b) 2.2 g (5 mmol) of phenoxymethylpenicillin sulfoxide anhydride and acetic acid are dissolved in 30 ml of dioxane. After addition of 3 ml (11.7 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, 1.1 ml [15 mmol] of pyridine and 0.6 ml of dichloromethane containing · 3.6 mmol of α-picoline hydrobromide, the mixture is boiled 4.5 h under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred mixture of 400 ml of a 0.17 molar aqueous solution of potassium phosphate buffered to pH 7 and 100 ml of ethyl acetate. After adjusting the pH to 7 with 4N potassium hydroxide, the mixture is transferred to a separatory funnel, shaken and allowed to settle. The aqueous layer was separated, washed with 100 mL of ethyl acetate, and adjusted to pH 2 with 4N sulfuric acid solution, extracted with 2X 200 mL of ethyl acetate. After drying the reaction mixture over anhydrous magnesium sulfate, ethyl acetate was evaporated under reduced pressure. The dry residue (1.28 g) contains 86% of A3-7-phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporonic acid as determined by magnetic resonance spectrum, using 2,6-dichloroacetophenone as reference. The yield was 63%.

Tento příklad ukazuje, že anhydrid, který vznikne jako meziprodukt, se může od dělit z reakční směsi, a jestliže se anhydrid vytvoří in šitu, může se použít pro zvětšení kruhu.This example shows that the anhydride formed as an intermediate can be separated from the reaction mixture, and if the anhydride is formed in situ, it can be used to enlarge the ring.

Příklad XXX111Example XXX111

Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 0,9 ml (9 mmol) α-pikolinu a roztok 3,0 mmol bromovodíku v dioxanu se vaří 4,5 hod· pod zpětným chladičem· s rozdílným množstvím N,O-bis(.trimethylsilyl)acetamidu, jak uvedeno níže. (Celkový objem byl vždy 2,4 ml). Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny se stanovil mikrobiologickou zkouškou a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.A mixture of 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide, 0.9 ml (9 mmol) of α-picoline and a solution of 3.0 mmol of hydrogen bromide in dioxane is refluxed for 4.5 hours with different amounts of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide as shown below. (The total volume was always 2.4 ml). The yield of A3-7-phenylacetamido-desacetoxycephalosporanic acid was determined by microbiological assay and the results are shown in the following table.

Množství použitého Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu (•mmol) Amount of Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide used (• mmol) Výtěžek A3-7-fenylacetamddodesacetoxycefalosporanové kyseliny · (%) Yield of A3-7-phenylacetamdodesacetoxycephalosporanic acid · (%) 4,5 4,5 0 0 6 6 56 56 7,5 7.5 82 82 9 9 85 85 10 10 85 85 12,5 12.5 70 70 15 15 Dec 46 46 20 20 May 21 . 21. 40 40 0 0

Z tabulky vyplývá, že nej vyšší výtěžek za výše uvedených podmínek byl 85 % a získal se s množstvím 9—10 mmol N,O-bis(trimethylsily!) acetamidu.The table shows that the highest yield under the above conditions was 85% and was obtained with 9-10 mmol of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.

Claims (6)

PŘEDMĚT VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce 111,A process for the preparation of A3-desacetoxycephalosporanic acid of the general formula 111, Rf — CH— ' iRf - CH - i CH CHtCH CHt COOHCOOH CH₃ (lll}CH ₃ (III) C--N--CHC-N-CH \)~Y (IVa.) kdeY) (IVa.) Where Rl znamená fenylacetamido-, fenoxyacetamido-, 2-ethoxynaf.tylacetamido-, benzensulfonamidomethylacetamido- nebo ftalimidoskupinu, a jejich solí, vyznačený tím, že se sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce 1Va, kdeR1 denotes phenylacetamido-, phenoxyacetamido-, 2-ethoxy-naphthylacetamido-, benzenesulfonamidomethylacetamido- or phthalimido, and salts thereof, characterized in that the penicillanic acid sulfoxide of the formula 1Va, wherein: Rs má výše uvedený význam a Y je· vodík nebo kov alkalického kovu, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce Ra Hal, kde Hal představuje atom halogenu a Rž představuje skupinu anhydridu kyseliny jednoho ze vzorců V, Via, V1b, V11 a V111,R 5 is as defined above and Y is hydrogen or an alkali metal, reacted with a halide of the formula R a Hal, where Hal is a halogen atom and R 2 is an acid anhydride group of one of formulas V, VIa, V1b, V11 and V111, Rs \Rs \ MsMs ZOF R4 (V)R4 (V) Rs \Rs \ Ri—M2— /Ri — M2— / R5 (Via)R5 (Via) Ri má výše uvedený význam a R2 je skupina anhydridu kyseliny výše uvedených vzorců V, Via, VIb, VII a VIII, kde Rs až R7 a Rs’ a Rs’ mají výše uvedený význam a kromě toho jeden ze zbytků R3 až R7 nebo R3 až Rs‘ značí 3-;karbonyloxyskupinu penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVc,R 1 is as defined above and R 2 is an acid anhydride group of the above formulas V, VIa, VIb, VII and VIII, wherein R 5 to R 7 and R 5 'and R 5' are as defined above, and additionally one of R 3 to R 7 or R 3 to R 5 'denotes the 3-carbonyloxy group of the penicillin sulfoxide of formula IVc, R3* \R3 * \ R4*—Si— zR4 * —Si — z Rs (VIb)Rs (VIb) R3 \R3 \ R4—M3— //R4 — M3— // Rs/Rs / Re (VII)Re (VII) R7—C—R7 — C— II oII o (VIII) kde(VIII) where R3, Rý, R4, Rď Rs, Rs‘, Re a R7 jsou stejné nebo rozdílné a mohou znamenat atom halogenu, nebo Rs a R6 znamenají dohromady atom kyslíku nebo síry, nebo R3‘, R4* a Rs‘ znamenají alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, a R7 znamená alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo více ' atomy halogenu, nebo fenylovou skupinu, a Mi představuje atom boru, hliníku nebo' fosforu, M2 představuje atom, germania nebo cínu a Ms představuje atom fosforu nebo wolframu, nebo R2 znamená' thionylovou, oxalylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu nebo R2 znamená atom vodíku nebo' kation odvozený od atomu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, za vzniku anhydridu penicilinsulfoxidu 0becného vzorce IVb,R 3, R 6, R 4, R 6, R 5, R 5 ', R 6 and R 7 are the same or different and may be a halogen atom, or R 5 and R 6 together represent an oxygen or sulfur atom, or - 6 carbon atoms, and R 7 represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms which may be substituted by one or more halogen atoms or a phenyl group, and M 1 represents a boron, aluminum or phosphorus atom, M 2 represents a germanium or tin atom and M 5 represents a phosphorus or tungsten atom, or R 2 represents a thionyl, oxalyl or p-toluenesulfonyl group or R 2 represents a hydrogen atom or a cation derived from an alkali metal or alkaline earth metal or amine atom to form penicillin sulphoxide anhydride of formula IVb, O ŤO « Ή kde kde «Ή where where « Ri má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se zahřívá při teplotě v rozmezí 50 až 160 °C v suchém inertním’ rozpouštědle s bezvodou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou, koncentrovanou kyselinou sírovou, kyselinou jodovodíkovou, chloristou, jodistou, dusičnou, chlorečnou, jodičnou, selenovou, bromoctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, trichlormethylsulťonovou, trifluormethylsulfonovou, naltalensulfonovou, šťavelovou, pikrovou, tris (ethylsulfonyl) methanem, t pentakyanpropenem, tetrakyanpropenem, pentakyancyklopentadienem, tetrakyancyklope.ntadienem, f trikyancyklopentadienem, a dinitroacetonitrilem, za přítomnosti sloučeniny obsahující křemík, jako' N,O-bis{ trimethylsilyl jacetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny, hexamethyldisilazanu, N,O-biS’(trimethylsilyl) trifluorcetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) kar bodiimidu, N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu a N-methyl-N--rimethylsilyltrifluoracetamidu, a získaná sloučenina se hydrolyzuje in sítu a takto vytvořená A3-desacetoxycefalosporanová kyselina obecného vzorce III se oddělí jako taková nebo' jako sůl.R 1 is as defined above, and the thus obtained anhydride is heated at a temperature in the range of 50-160 ° C in a dry inert solvent with anhydrous acid such as hydrobromic, hydrochloric, p-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, hydroiodic acid, perchloric, periodic , nitric, chlorine, iodine, selenium, bromoacetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, trichloromethylsulfonic, trifluoromethylsulfonic, naltalenesulfonic, oxalic, picrous, tris (ethylsulfonyl) methane, t pentacyanpropene cyclopentene, tetracentane, tetracyanopentemate silicon containing compounds such as 'N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea, hexamethyldisilazane, N, O-biS' (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, N, N'-bis (trimethylsilyl) carbodiimide , N-methyl-N-trimethylsilylacetamide and N-methyl-N-trimethylsilyltr If the compound of formula (III) is hydrolyzed, the resulting compound is hydrolyzed in situ and the A3-desacetoxycephalosporanic acid (III) thus formed is separated as such or as a salt. 2. Způsob podle bodu 1 přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce lil, kde Rt má význam definovaný v bodě 1, a jejích solí, vyznačený tím, že se sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce IVa, kde Ri a Y mají význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s halogenidem vzorce RžHal, kde Hal představuje atom halogenu a R2 znamená anhydridovou skupinu jednoho z obecných vzorců V, Via, vib, VII nebo VIII, kde йз, йз‘, Rj, R?, R_s, Rs“, R₆,’ Й7, Ml а М2 mají význam uvedený v bodě 1 а Мз znamená atom fosforu, nebo R2 znamená oxalylovou skupinu, atom vodíku nebo kation odvozený od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, za vzniku anhydridu penícilinsulfoxidu obecného vzorce IVb, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Rž má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se přemění způsobem popsaným v bodě 1 na A³-desacetoxycefalosiporanovou kyselinu obecného vzorce III nebo její sůl.2. A process according to item 1 for the preparation of A3-desacetoxycephalosporanic acid of the formula IIIa, wherein Rt is as defined in item 1, and salts thereof, characterized in that the penicillanic acid sulfoxide of formula IVa, wherein R1 and Y are as defined in item 1 is reacted with a halide of formula RžHal wherein Hal represents a halogen atom and R2 represents anhydride group of one of formulas V, VIa, VIb, VII or VIII wherein йз, йз ', R, R ?, _R, R', R ₆ , 'Й7, M1 and М2 are as defined in item 1 а Мз means phosphorus atom, or R2 represents oxalyl, hydrogen or an alkali or alkaline earth metal or amine derived cation, to give the penicillin sulfoxide anhydride of formula IVb, wherein: R 1 is as defined in 1 and R 2 is as defined above, and the anhydride thus obtained is converted as described in 1 to A ^3- desacetoxycephalosiporanic acid of formula III or a salt thereof. 3. Způsob podle bodu 1 přípravy A³-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce III, kde Rl znamená fenylacetamidoskupinu, a jejích solí, vyznačený tím, že ss sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce IV, a kde Ri má výše definovaný význam a Y má význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat s halogenidem vzorce R2Hal, kde Hal představuje atom halogenu, a Rž znamená skupinu obecného vzorce Víc, kde3. A process according to claim 1 for the preparation of A- ^3- desacetoxycephalosporanic acid of the general formula III, wherein R1 is a phenylacetamido group and its salts, characterized in that the penicillanic acid sulfoxide of the general formula IV is present. 1, reacts with a halide of the formula R 2 Hal, where Hal is a halogen atom, and R 2 is a group of the formula VIc, where R3“, R4“ a Rs“ znamenají alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku nebo R2 znamená atom vodíku nebo kation odvozený od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, na anhydrid penícilinsulfoxidu obecněho vzorce IVb, kde Ri a R2 mají výše definovaný význam, a takto získaný anhydrid se pr&meni způsobem popsaným v bode 1 na A³-desacetoxycefalosporanovou kyselínu obecného vzorce III nebo její sůl.R 3 ", R 4" and R 5 "represent an alkyl group having 1-6 carbon atoms or R 2 represents a hydrogen atom or a cation derived from an alkali metal or an alkaline earth metal or an amine, to the penicillin sulfoxide anhydride of formula IVb, wherein R 1 and R 2 are as defined above , and the resulting anhydride with an average of the changes in a manner described in paragraph 1 to a ³ -desacetoxycefalosporanovou ester of formula III or a salt thereof. 4. Způsob ipodle bodu 1, vyznačený tím, že jako halogenid vzorce RžHal se použije bromid boritý, bromid hlinitý, bromid fosforitý, trímethylbromsilan, Ше№у1Ьготе11'ап, fosgen, acetylhromid, oxalyibromid, benzoylbromid, trichloracetylchlorid, trichloracetylbromid, propionylbromid, thionylchlorid, thionylbromid, bromid křemičitý, bromid germaničitý, bromid cíničitý, bromid fosforečný, oxybromid fosforečný, thiobromid fosforečný, bromid wolframičný a p-tolylsulfonylchloríd.4. The process according to claim 1, wherein the halide of the formula R1Hal is boron tribromide, aluminum bromide, phosphorus tribromide, trimethyl bromosilane, phosgene, acetyl bromide, oxalyibromide, benzoyl bromide, trichloroacetyl chloride, trichloroacetyl bromide, trichloroacetyl bromide, thionyl bromide, silica bromide, germanium bromide, tin bromide, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, phosphorus thiobromide, tungsten bromide and p-tolylsulfonyl chloride. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že jako halogenid vzorce RžHal se použije bromid boritý, bromid hlinitý, bromid fosforitý, trimethylbromsilan, trlethylbromsilan, fosgen, aceitylbromid, oxalylbromid, benzoylbromid, trichloracetylchlorid, trichloracetylbromid, propionylbromid, bromid křemičitý, bromid germaničitý, bromid cíničitý, bromid fosforečný, oxybromid fosforečný a thiobromid fosforečný.5. A process according to claim 2, wherein boron tribromide, aluminum bromide, phosphorus tribromide, trimethyl bromosilane, trlethyl bromosilane, phosgene, aceityl bromide, oxalyl bromide, benzoyl bromide, trichloroacetyl chloride, trichloroacetyl bromide, bromide, propionyl bromide, propionyl bromide, bromide, propionyl bromide, stannous bromide, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide and phosphorus thiobromide. 6. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, ze jako halogenid vzorce R?Hal se použije trimethylbromsilan nebo trlethylbromsilan.6. The process according to claim 3, wherein the halide of the formula R1-Hal is trimethylbromosilane or triethylbromosilane.