PL94023B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL94023B1
PL94023B1 PL17658074A PL17658074A PL94023B1 PL 94023 B1 PL94023 B1 PL 94023B1 PL 17658074 A PL17658074 A PL 17658074A PL 17658074 A PL17658074 A PL 17658074A PL 94023 B1 PL94023 B1 PL 94023B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
esters
cephalosporins
phosphorus pentachloride
ester
Prior art date
Application number
PL17658074A
Other languages
Polish (pl)
Original Assignee
Politechnika Gdanska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Gdanska filed Critical Politechnika Gdanska
Priority to PL17658074A priority Critical patent/PL94023B1/pl
Priority to DE19752556615 priority patent/DE2556615C2/en
Priority to JP50150240A priority patent/JPS5191286A/en
Priority to BE162889A priority patent/BE836815A/en
Publication of PL94023B1 publication Critical patent/PL94023B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/187-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Dotychczas jeden ze znanych sposobów otrzymy¬ wania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego polega na tym, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksyce- falosporanowy przeprowadza sie w ester sililowy, a nastepnie dziala sie kolejno pieciochlorkiem fos¬ foru, alkoholem i woda. Znany z publikacji R.R.Chauvette i wspólpracowników, zamieszczonej w J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) oraz z opisów paten¬ towych holenderskich nr nr 66, 06872, 68, 12413 i belgijskich nr nr 718.824, 719.712 sposób otrzymy¬ wania kwasu 7-acyloaminodezacetoksycefalospora- nowego, polega na wytworzeniu estru penicyliny, najczesciej estru 2,2,2-trójchloroetylowego, utlenie¬ niu go do sulfotlenku, transformacji do cefalospory- ny i odblokowaniu grupy karboksylowej.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest to, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksycefalosporanowy uzy¬ skuje sie w wielostopniowym, czaso- i pracochlon¬ nym procesie przeksztalcania penicylin, trudnym do przeprowadzenia w przemysle.Ponadto istnieje koniecznosc stosowania wieloeta¬ powego przejscia od cefalosporyny do kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego poprzez odbloko¬ wanie grupy karboksylowej, ponowne zabezpiecze¬ nie tej grupy estrami sililowymi w celu wyelimi¬ nowania ubocznej reakcji dekarboksylacja w wy¬ niku której powstaja produkty biologicznie nieakty¬ wne, wytworzenie iminoestru oraz jego hydrolize.Etapy te sa trudne do przeprowadzenia w przemy¬ sle i wplywaja na mala wydajnosc produktu kon¬ cowego.Przyjmujac srednie wydajnosci opisanych etapów na poziomie 80%, koncowa wydajnosc kwasu 7-ami- nodezacetoksyfalosporanowego ksztaltuje sie w gra¬ nicach 25—30% w przeliczeniu na wyjsciowa peni¬ cyline naturalna.Sposób otrzymywania kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego wedlug wynalazku polega na tym, ze na estry acetoksymetylowe cefalosporyn o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza acyl wystepujacy w penicylinach natu¬ ralnych w postaci reszty kwasu fenoksy- lub feny¬ looctowego, w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego oraz w temperaturze pokojowej dziala sie nadmiarem pieciochlorku fosforu i pirydyny lub innej zasady organicznej, a nastepnie alkoholem, korzystnie metylowym i woda, zas po ustawieniu pH warstwy wodnej na wartosc 4—4,5 produkt koncowy krystalizuje sie.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest jego pro¬ stota oraz wyeliminowanie stadiów reakcji zwiaza¬ nych z hydroliza estrów i ponownym zabezpiecze¬ niem grupy karboksylowej estrami sililowymi. Sol- woliza estrów acetoksymetylowych cefalosporyn wobec pieciochlorku fosforu, alkoholu i wody, pro¬ wadzaca do odblokowania grupy karboksylowej i powstania kwasu 7-aminodezacetoksycefalospora- nowego jest efektem nieoczekiwanym w stosunku 94 0233 94 023 4 do dotychczas znanych wlasnosci estrów acetoksy- metylowych oraz innych estrów acyloksyalkilowych w aspekcie istniejacej literatury.W publikacji J. Med. Chem. 13, 607 (1970) oraz w opisach patentowych francuskich nr 72.11.910, 5 .20.209, szwajcarskim nr 525.241, opisie patento¬ wym RFN DOS Nr 2.215.039 rózne estry acyloalki- lowe penicylin i cefalosporyn pod dzialaniem pie- ciochlorku fosforu przechodza w nastepnych eta¬ pach tej reakcji w estry acyloksyalkilowe kwasu io 6-aminopenicylanowego lub 7-aminocefalosporano- wego. Innymi slowy estry tego typu w opisa¬ nych warunkach wykazuja duza odpornosc na d2^attieM^ieciochlorku fosforu i stanowia ochro¬ ne? ifrupjjkarbpksylc^ej penicylin i cefalosporyn. 15 Stwierdzono, ze* jedjynie estry acetoksymetylowe cefalosporyn ulegaja iakiej reakcji, bowiem w in- nycffl^CSMwfli^ nctaecetolowych grupa karboksylowa w^ycil^J^n^aeh'|l!it ulega odblokowaniu.Dodatkowa zaleta stosowania estrów acetoksyme- 20 tylowych do otrzymywania kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego jest prosty i wydajny spo¬ sób ich otrzymywania, co pozwala na uzyskanie 7-ADCA z ponad 45°/o wydajnoscia w przeliczeniu na wyjsciowa penicyline benzylowa. 25 Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane ni¬ zej przyklady.Przyklad I. 420 mg (1 mM) estru acetoksy- metylowego kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego zawiesza sie w 20 ml suchego 30 benzenu, dodaje sie 0,12 ml (1,5 mM) suchej piry¬ dyny i uruchamia mieszanie mechaniczne. Ester po¬ zostaje czesciowo nierozpuszczalny. Do mieszaniny dodaje sie w jednej porcji 312 mg (1,5 mM) spro¬ szkowanego pieciochlorku fosforu. Reszta krystali- 35 cznego estru rozpuszcza sie i z. poczatkowo klarow¬ nego roztworu zaczynaja wydzielac sie krysztaly.Reakcje prowadzi sie przez dwie godziny, nastep¬ nie dodaje sie 5 ml osuszonego metanolu i po chwili odparowuje rozpuszczalniki pod próznia. 40 Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml meta¬ nolu i wstawia sie na noc do lodówki. Nastepnie odparowuje prózniowo metanol, dodaje sie wody i metna zawiesine ekstrahuje dwukrotnie 5 ml octanu etylu. Warstwe wodna alkalizuje sie 1 N 45 roztworem wodorotlenku sodu do pH 4. Zapocza¬ tkowuje sie krystalizacje i odstawia na dwie go¬ dziny do lodówki. Po odsaczeniu, przemyciu i wy¬ suszeniu krysztalów otrzymuje sie 185 mg 7-ADCA, co stanowi 86,5% wydajnosci teoretycznej. Widma w podczerwieni i NMR sa zgodne ze standardo¬ wymi.Z miareczkowania jodometrycznego otrzymuje sie 96,7 proc. czystej substancji, zawierajacej wiazania betalaktamowe.Przyklad II. 1,616 mg (4 mM) estru aceto- ksymetylowego kwasu 7-fenyloacetamidodezaceto- ksycefalosporanowego jak w przykladzie I, za¬ wiesza sie w benzynie z pirydyna i traktuje piecio- chlorkiem fosforu. Po dwóch godzinach reakcji w pokojowej temperaturze dodaje sie 5 ml suche¬ go metanolu i odparowuje rozpuszczalniki. Oleista pozostalosc traktuje sie 10 ml metanolu i po uply¬ wie kwadransa odparowuje prózniowo, dodaje 10 ml wody i alkalizuje do pH 8,5. Dodaje sie octanu etylu i warstwe wodna oddziela, a nastepnie doda¬ je sie wegla aktywnego do odbarwienia roztworu i klarowny, bezbarwny roztwór zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym do pH 4. Czysty kwas 7-ADCA krystalizuje w ilosci 805 mg w postaci bialych platków. Czystosc stwierdzona jodometry- cznie przekracza 97%. PLThe present invention relates to the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid. Until now, one of the known methods for the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid consists in converting 7-acylaminodezacetoxycephalosporanic acid into a silyl ester, and then using phosphoryl chloride. , alcohol and water. Known from R.R.Chauvette et al., Published in J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) and Dutch patents Nos. 66, 06872, 68, 12413 and Belgian Nos. 718.824, 719.712, the method of obtaining 7-acylaminodezacetoxycephalosporinic acid consists in the preparation of a penicillin ester, most often the 2 ester, Of 2,2-trichlorethyl, oxidation it to sulfoxide, transformation to cephalosporin and deprotection of the carboxyl group. The disadvantage of the described process is that 7-acylaminodezacetoxycephalosporanic acid is obtained in a multistage, time-consuming and labor-intensive process of converting In addition, it is necessary to use a multi-step transition from cephalosporin to 7-amino-desacetoxycephalosporanic acid by deprotection of the carboxyl group, reprotection of this group with silyl esters in order to eliminate the secondary decarboxylation reaction. which produces biologically inactive products, the formation of the iminester and its hydrolysis. these are difficult to handle in the industry and result in a low yield of the end product. Assuming the average yields of the steps described are 80%, the final yield of 7-amino-desacetoxyphalosporanic acid ranges from 25-30% in terms of The method of obtaining 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid according to the invention consists in the fact that the acetoxymethyl esters of cephalosporins of the formula shown in the figure, in which R is the acyl present in natural penicillins in the form of a phenoxy or phenic acid residue Acetic acid, in the environment of an organic solvent and at room temperature, it is treated with an excess of phosphorus pentachloride and pyridine or another organic base, followed by alcohol, preferably methyl alcohol, and water, and after adjusting the pH of the aqueous layer to a value of 4-4.5, the final product crystallizes The advantage of the method according to the invention is its simplicity and elimination of reaction stages associated with ester hydrolysis and reprotection of the carboxyl group with silyl esters. The sololysis of cephalosporin acetoxymethyl esters in the presence of phosphorus pentachloride, alcohol and water, leading to the deprotection of the carboxyl group and the formation of 7-aminodezacetoxycephalosporic acid, is an unexpected effect in the ratio of 94 0233 94 023 4 to the previously known properties of acetoxymethyl esters and other esters acyloxyalkyls in the aspect of the existing literature In the publication of J. Med. Chem. 13, 607 (1970) and in French patents No. 72.11.910, 5.20.209, Swiss patents No. 525.241, German Patent Specification DOS No. 2,215,039, various acylalkyl esters of penicillins and cephalosporins under the action of phosphorus pentachloride pass into the subsequent steps of this reaction into the acyloxyalkyl esters of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid. In other words, esters of this type, under the conditions described, show a high resistance to phosphorus di-chloride and are protected against phosphorus chloride. ifrupjjjkarbpxylc ^ e penicillins and cephalosporins. 15 It has been found that * only the acetoxymethyl esters of cephalosporins undergo some kind of reaction, because in other cases the carboxyl group in ycil ^ J ^ n ^ aeh '| l! It is unblocked. The additional advantage of using acetoxymethyl esters for for the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid is a simple and efficient method of obtaining them, which allows to obtain 7-ADCA with over 45% efficiency in relation to the initial benzyl penicillin. The method according to the invention is illustrated by the following examples: Example I. 420 mg (1 mM) of 7-phenoxyacetamide deacetoxy-cephalosporanic acid acetoxymethyl ester is suspended in 20 ml of dry benzene, 0.12 ml (1.5 mM) is added. ) of dry pyridine and starts mechanical mixing. The ester remains partially insoluble. 312 mg (1.5 mM) of powdered phosphorus pentachloride is added to the mixture in one portion. The rest of the crystalline ester dissolves and crystals start to form from the initially clear solution. The reaction is continued for two hours, then 5 ml of dried methanol are added and after a while the solvents are evaporated under vacuum. The oily residue is dissolved in 10 ml of methanol and put in the refrigerator overnight. The methanol is then evaporated in vacuo, water is added and the final suspension is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous layer is made alkaline with a 1N sodium hydroxide solution to pH 4. Crystallization begins and is set aside for two hours in the refrigerator. After filtering, washing and drying the crystals, 185 mg of 7-ADCA are obtained, which is 86.5% of theory. The infrared and NMR spectra are in line with the standard spectra. 96.7% of the iodometric titration is obtained. a pure substance containing beta-lactam bonds. Example II. 1.616 mg (4 mM) of 7-phenylacetamide deacetoxycephalosporanic acid acetoxymethyl ester as in Example 1 are suspended in pyridine gasoline and treated with phosphorus pentachloride. After two hours of reaction at room temperature, 5 ml of dry methanol are added and the solvents are evaporated off. The oily residue is treated with 10 ml of methanol and after a quarter of an hour it is evaporated in a vacuum, 10 ml of water are added and made alkaline to pH 8.5. Ethyl acetate is added and the aqueous layer is separated, then activated charcoal is added to discolor the solution and the clear, colorless solution is acidified with dilute hydrochloric acid to pH 4. Pure 7-ADCA crystallizes at 805 mg as white flakes. The purity found iodometrically exceeds 97%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego, znamienny tym, ze na estry acetoksymetylowe cefalosporyn o wzorze przed¬ stawionym na rysunku, w którym R oznacza acyl wystepujacy w penicylinach naturalnych w posta¬ ci reszty kwasu fenoksy- lub fenylooctowego, w roztworze rozpuszczalnika organicznego dziala sie w temperaturze pokojowej nadmiarem pieciochlor¬ ku fosforu i pirydyny lub innej zasady organicz¬ nej, a nastepnie alkoholem, korzystnie, metylo¬ wym i woda, zas po ustawieniu pH warstwy wod¬ nej na wartosc 4—4,5 produkt koncowy krysta¬ lizuje sie. R—NH- —N. ^J—CH3 C00—CH2-OCOCH3 OZGral. Lz. 1698 (115 egz.) Cena 10 zl PLClaim 1. A method for the preparation of 7-aminodezacetoxy-cephalosporanic acid, characterized by the fact that acetoxymethyl esters of cephalosporins of the formula shown in the figure, in which R represents acyl present in natural penicillins in the form of phenoxy or phenylacetic acid residues, the organic solvent solution is treated at room temperature with an excess of phosphorus pentachloride and pyridine or another organic base, and then with preferably methyl alcohol and water, and after adjusting the pH of the aqueous layer to 4-4.5, the product the final one crystallizes. R — NH- —N. ^ J — CH3 C00 — CH2-OCOCH3 OZGral. Lz. 1698 (115 copies) Price PLN 10 PL
PL17658074A 1974-12-18 1974-12-18 PL94023B1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL17658074A PL94023B1 (en) 1974-12-18 1974-12-18
DE19752556615 DE2556615C2 (en) 1974-12-18 1975-12-16 Process for the preparation of 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid
JP50150240A JPS5191286A (en) 1974-12-18 1975-12-18 77 aminodeasetokishisefuarosuhoransanno seiho
BE162889A BE836815A (en) 1974-12-18 1975-12-18 PROCESS FOR PREPARATION OF 7- AMINODESACETOXYCEPHALOSPOPANIC ACID AND PRODUCT OBTAINED BY IMPLEMENTATION OF THIS PROCESS

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL17658074A PL94023B1 (en) 1974-12-18 1974-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL94023B1 true PL94023B1 (en) 1977-07-30

Family

ID=19970160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL17658074A PL94023B1 (en) 1974-12-18 1974-12-18

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5191286A (en)
BE (1) BE836815A (en)
DE (1) DE2556615C2 (en)
PL (1) PL94023B1 (en)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5035079B1 (en) * 1970-10-17 1975-11-13
BE787618A (en) * 1971-08-17 1973-02-16 Gist Brocades Nv PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC COMPOUNDS
DE2243242A1 (en) * 1972-09-02 1974-03-28 Hoechst Ag PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 7-AMINO3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID DERIVATIVES
PL98296B1 (en) * 1973-02-07 1978-04-29 Politechnika Gdanskapo METHOD OF OBTAINING CEPHALOSPORIN ACETOXYMETHYL ESTRAS

Also Published As

Publication number Publication date
DE2556615A1 (en) 1976-07-01
DE2556615C2 (en) 1981-12-17
JPS5191286A (en) 1976-08-10
BE836815A (en) 1976-04-16
JPS552433B2 (en) 1980-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3963702A (en) Phthalide penicillin ester intermediates
FI57110C (en) PROCEDURE FOR THE PREVENTION OF TRIFLUORMETHYLMERKAPTOACETAMIDOCEFALOSPORINER MED ANTIBAKTERIELL VERKAN
CH648555A5 (en) ESTER OF A THIAZOLYLACETIC ACID.
NL8205006A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PREPARATION WITH BACTERIA ANTI-ACTION, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-SUBSTITUTED ACET-AMINO-7ALFA METHOXYCEPHALOSPORINE COMPOUNDS.
US3445499A (en) Novel process for the preparation of transchrysanthemumic acid
PL94023B1 (en)
US4193918A (en) Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin
KR830001969B1 (en) 6- {D-(-) α- (4-ethyl-2.3-dioxo-1 piperazinocarbonylamino) phenyl (or hydroxyphenyl) acetamido peniclanic acid and a method for preparing the salt thereof
CA1054144A (en) 7-(.alpha.-AMINO-.omega.-(3,4-METHYLENEDIOXYPHENYL)-ACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
SU574158A3 (en) Method of preparing cephalexine or salts thereof
JP2957699B2 (en) Method for producing 7α-alkoxycephem derivative
SU577966A3 (en) Method of splitting d,l-alletrolon
CA1054147A (en) 6-(.alpha.-AMINO-.omega.-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL) ACYLAMIDO) PENICILLANIC ACID DERIVATIVES
US3966825A (en) Process for preparing β-nitroethanethiol
US3433837A (en) Method of producing adamantane-2-one
GB1584862A (en) 7-amino-3-(carboxyalkyl and carbamoylakyl-) substituted oxadiazolyl thiomethyl cephalosporin derivatives
RU2181719C2 (en) N-nitrooxazolidines-1,3 and method of their synthesis
US3833561A (en) Method for the preparation of carboxyl group containing 6-amino-penicillanic acid derivatives
PL94953B1 (en)
JP2001517248A (en) Aminothiazole derivatives useful in the production of beta-lactam antibiotics
SU543353A3 (en) The method of obtaining derivatives of 7-monochloroacetamido-3-deacetoxycephalosporanic acid
PL98296B1 (en) METHOD OF OBTAINING CEPHALOSPORIN ACETOXYMETHYL ESTRAS
KR860000451B1 (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
Rajanikanth et al. Stereoselective synthesis of 1, 2-trans-1-thioglycoses using aluminium chloride: Evidence for 1, 2-cis-1-chloroglycopyranosylperacetates as the actual reaction intermediates
CA1066291A (en) 3-formyl-4-methyl-2,6-dihydroxypyridine and a process for its preparation