Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Dotychczas jeden ze znanych sposobów otrzymy¬ wania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego polega na tym, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksyce- falosporanowy przeprowadza sie w ester sililowy, a nastepnie dziala sie kolejno pieciochlorkiem fos¬ foru, alkoholem i woda. Znany z publikacji R.R.Chauvette i wspólpracowników, zamieszczonej w J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) oraz z opisów paten¬ towych holenderskich nr nr 66, 06872, 68, 12413 i belgijskich nr nr 718.824, 719.712 sposób otrzymy¬ wania kwasu 7-acyloaminodezacetoksycefalospora- nowego, polega na wytworzeniu estru penicyliny, najczesciej estru 2,2,2-trójchloroetylowego, utlenie¬ niu go do sulfotlenku, transformacji do cefalospory- ny i odblokowaniu grupy karboksylowej.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest to, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksycefalosporanowy uzy¬ skuje sie w wielostopniowym, czaso- i pracochlon¬ nym procesie przeksztalcania penicylin, trudnym do przeprowadzenia w przemysle.Ponadto istnieje koniecznosc stosowania wieloeta¬ powego przejscia od cefalosporyny do kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego poprzez odbloko¬ wanie grupy karboksylowej, ponowne zabezpiecze¬ nie tej grupy estrami sililowymi w celu wyelimi¬ nowania ubocznej reakcji dekarboksylacja w wy¬ niku której powstaja produkty biologicznie nieakty¬ wne, wytworzenie iminoestru oraz jego hydrolize.Etapy te sa trudne do przeprowadzenia w przemy¬ sle i wplywaja na mala wydajnosc produktu kon¬ cowego.Przyjmujac srednie wydajnosci opisanych etapów na poziomie 80%, koncowa wydajnosc kwasu 7-ami- nodezacetoksyfalosporanowego ksztaltuje sie w gra¬ nicach 25—30% w przeliczeniu na wyjsciowa peni¬ cyline naturalna.Sposób otrzymywania kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego wedlug wynalazku polega na tym, ze na estry acetoksymetylowe cefalosporyn o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza acyl wystepujacy w penicylinach natu¬ ralnych w postaci reszty kwasu fenoksy- lub feny¬ looctowego, w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego oraz w temperaturze pokojowej dziala sie nadmiarem pieciochlorku fosforu i pirydyny lub innej zasady organicznej, a nastepnie alkoholem, korzystnie metylowym i woda, zas po ustawieniu pH warstwy wodnej na wartosc 4—4,5 produkt koncowy krystalizuje sie.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest jego pro¬ stota oraz wyeliminowanie stadiów reakcji zwiaza¬ nych z hydroliza estrów i ponownym zabezpiecze¬ niem grupy karboksylowej estrami sililowymi. Sol- woliza estrów acetoksymetylowych cefalosporyn wobec pieciochlorku fosforu, alkoholu i wody, pro¬ wadzaca do odblokowania grupy karboksylowej i powstania kwasu 7-aminodezacetoksycefalospora- nowego jest efektem nieoczekiwanym w stosunku 94 0233 94 023 4 do dotychczas znanych wlasnosci estrów acetoksy- metylowych oraz innych estrów acyloksyalkilowych w aspekcie istniejacej literatury.W publikacji J. Med. Chem. 13, 607 (1970) oraz w opisach patentowych francuskich nr 72.11.910, 5 .20.209, szwajcarskim nr 525.241, opisie patento¬ wym RFN DOS Nr 2.215.039 rózne estry acyloalki- lowe penicylin i cefalosporyn pod dzialaniem pie- ciochlorku fosforu przechodza w nastepnych eta¬ pach tej reakcji w estry acyloksyalkilowe kwasu io 6-aminopenicylanowego lub 7-aminocefalosporano- wego. Innymi slowy estry tego typu w opisa¬ nych warunkach wykazuja duza odpornosc na d2^attieM^ieciochlorku fosforu i stanowia ochro¬ ne? ifrupjjkarbpksylc^ej penicylin i cefalosporyn. 15 Stwierdzono, ze* jedjynie estry acetoksymetylowe cefalosporyn ulegaja iakiej reakcji, bowiem w in- nycffl^CSMwfli^ nctaecetolowych grupa karboksylowa w^ycil^J^n^aeh'|l!it ulega odblokowaniu.Dodatkowa zaleta stosowania estrów acetoksyme- 20 tylowych do otrzymywania kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego jest prosty i wydajny spo¬ sób ich otrzymywania, co pozwala na uzyskanie 7-ADCA z ponad 45°/o wydajnoscia w przeliczeniu na wyjsciowa penicyline benzylowa. 25 Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane ni¬ zej przyklady.Przyklad I. 420 mg (1 mM) estru acetoksy- metylowego kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego zawiesza sie w 20 ml suchego 30 benzenu, dodaje sie 0,12 ml (1,5 mM) suchej piry¬ dyny i uruchamia mieszanie mechaniczne. Ester po¬ zostaje czesciowo nierozpuszczalny. Do mieszaniny dodaje sie w jednej porcji 312 mg (1,5 mM) spro¬ szkowanego pieciochlorku fosforu. Reszta krystali- 35 cznego estru rozpuszcza sie i z. poczatkowo klarow¬ nego roztworu zaczynaja wydzielac sie krysztaly.Reakcje prowadzi sie przez dwie godziny, nastep¬ nie dodaje sie 5 ml osuszonego metanolu i po chwili odparowuje rozpuszczalniki pod próznia. 40 Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml meta¬ nolu i wstawia sie na noc do lodówki. Nastepnie odparowuje prózniowo metanol, dodaje sie wody i metna zawiesine ekstrahuje dwukrotnie 5 ml octanu etylu. Warstwe wodna alkalizuje sie 1 N 45 roztworem wodorotlenku sodu do pH 4. Zapocza¬ tkowuje sie krystalizacje i odstawia na dwie go¬ dziny do lodówki. Po odsaczeniu, przemyciu i wy¬ suszeniu krysztalów otrzymuje sie 185 mg 7-ADCA, co stanowi 86,5% wydajnosci teoretycznej. Widma w podczerwieni i NMR sa zgodne ze standardo¬ wymi.Z miareczkowania jodometrycznego otrzymuje sie 96,7 proc. czystej substancji, zawierajacej wiazania betalaktamowe.Przyklad II. 1,616 mg (4 mM) estru aceto- ksymetylowego kwasu 7-fenyloacetamidodezaceto- ksycefalosporanowego jak w przykladzie I, za¬ wiesza sie w benzynie z pirydyna i traktuje piecio- chlorkiem fosforu. Po dwóch godzinach reakcji w pokojowej temperaturze dodaje sie 5 ml suche¬ go metanolu i odparowuje rozpuszczalniki. Oleista pozostalosc traktuje sie 10 ml metanolu i po uply¬ wie kwadransa odparowuje prózniowo, dodaje 10 ml wody i alkalizuje do pH 8,5. Dodaje sie octanu etylu i warstwe wodna oddziela, a nastepnie doda¬ je sie wegla aktywnego do odbarwienia roztworu i klarowny, bezbarwny roztwór zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym do pH 4. Czysty kwas 7-ADCA krystalizuje w ilosci 805 mg w postaci bialych platków. Czystosc stwierdzona jodometry- cznie przekracza 97%. PLThe present invention relates to the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid. Until now, one of the known methods for the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid consists in converting 7-acylaminodezacetoxycephalosporanic acid into a silyl ester, and then using phosphoryl chloride. , alcohol and water. Known from R.R.Chauvette et al., Published in J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) and Dutch patents Nos. 66, 06872, 68, 12413 and Belgian Nos. 718.824, 719.712, the method of obtaining 7-acylaminodezacetoxycephalosporinic acid consists in the preparation of a penicillin ester, most often the 2 ester, Of 2,2-trichlorethyl, oxidation it to sulfoxide, transformation to cephalosporin and deprotection of the carboxyl group. The disadvantage of the described process is that 7-acylaminodezacetoxycephalosporanic acid is obtained in a multistage, time-consuming and labor-intensive process of converting In addition, it is necessary to use a multi-step transition from cephalosporin to 7-amino-desacetoxycephalosporanic acid by deprotection of the carboxyl group, reprotection of this group with silyl esters in order to eliminate the secondary decarboxylation reaction. which produces biologically inactive products, the formation of the iminester and its hydrolysis. these are difficult to handle in the industry and result in a low yield of the end product. Assuming the average yields of the steps described are 80%, the final yield of 7-amino-desacetoxyphalosporanic acid ranges from 25-30% in terms of The method of obtaining 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid according to the invention consists in the fact that the acetoxymethyl esters of cephalosporins of the formula shown in the figure, in which R is the acyl present in natural penicillins in the form of a phenoxy or phenic acid residue Acetic acid, in the environment of an organic solvent and at room temperature, it is treated with an excess of phosphorus pentachloride and pyridine or another organic base, followed by alcohol, preferably methyl alcohol, and water, and after adjusting the pH of the aqueous layer to a value of 4-4.5, the final product crystallizes The advantage of the method according to the invention is its simplicity and elimination of reaction stages associated with ester hydrolysis and reprotection of the carboxyl group with silyl esters. The sololysis of cephalosporin acetoxymethyl esters in the presence of phosphorus pentachloride, alcohol and water, leading to the deprotection of the carboxyl group and the formation of 7-aminodezacetoxycephalosporic acid, is an unexpected effect in the ratio of 94 0233 94 023 4 to the previously known properties of acetoxymethyl esters and other esters acyloxyalkyls in the aspect of the existing literature In the publication of J. Med. Chem. 13, 607 (1970) and in French patents No. 72.11.910, 5.20.209, Swiss patents No. 525.241, German Patent Specification DOS No. 2,215,039, various acylalkyl esters of penicillins and cephalosporins under the action of phosphorus pentachloride pass into the subsequent steps of this reaction into the acyloxyalkyl esters of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid. In other words, esters of this type, under the conditions described, show a high resistance to phosphorus di-chloride and are protected against phosphorus chloride. ifrupjjjkarbpxylc ^ e penicillins and cephalosporins. 15 It has been found that * only the acetoxymethyl esters of cephalosporins undergo some kind of reaction, because in other cases the carboxyl group in ycil ^ J ^ n ^ aeh '| l! It is unblocked. The additional advantage of using acetoxymethyl esters for for the preparation of 7-aminodezacetoxycephalosporanic acid is a simple and efficient method of obtaining them, which allows to obtain 7-ADCA with over 45% efficiency in relation to the initial benzyl penicillin. The method according to the invention is illustrated by the following examples: Example I. 420 mg (1 mM) of 7-phenoxyacetamide deacetoxy-cephalosporanic acid acetoxymethyl ester is suspended in 20 ml of dry benzene, 0.12 ml (1.5 mM) is added. ) of dry pyridine and starts mechanical mixing. The ester remains partially insoluble. 312 mg (1.5 mM) of powdered phosphorus pentachloride is added to the mixture in one portion. The rest of the crystalline ester dissolves and crystals start to form from the initially clear solution. The reaction is continued for two hours, then 5 ml of dried methanol are added and after a while the solvents are evaporated under vacuum. The oily residue is dissolved in 10 ml of methanol and put in the refrigerator overnight. The methanol is then evaporated in vacuo, water is added and the final suspension is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous layer is made alkaline with a 1N sodium hydroxide solution to pH 4. Crystallization begins and is set aside for two hours in the refrigerator. After filtering, washing and drying the crystals, 185 mg of 7-ADCA are obtained, which is 86.5% of theory. The infrared and NMR spectra are in line with the standard spectra. 96.7% of the iodometric titration is obtained. a pure substance containing beta-lactam bonds. Example II. 1.616 mg (4 mM) of 7-phenylacetamide deacetoxycephalosporanic acid acetoxymethyl ester as in Example 1 are suspended in pyridine gasoline and treated with phosphorus pentachloride. After two hours of reaction at room temperature, 5 ml of dry methanol are added and the solvents are evaporated off. The oily residue is treated with 10 ml of methanol and after a quarter of an hour it is evaporated in a vacuum, 10 ml of water are added and made alkaline to pH 8.5. Ethyl acetate is added and the aqueous layer is separated, then activated charcoal is added to discolor the solution and the clear, colorless solution is acidified with dilute hydrochloric acid to pH 4. Pure 7-ADCA crystallizes at 805 mg as white flakes. The purity found iodometrically exceeds 97%. PL