FI57759C

FI57759C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat

Info

Publication number: FI57759C
Application number: FI751726A
Authority: FI
Inventors: Fritz Binnig; Manfred Raschack; Hans Joerg Treiber
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1974-06-14
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1980-10-10
Also published as: FR2274300B1; NL7506886A; CA1058181A; CH618168A5; FI751726A; AT343660B; FR2274300A1; FI57759B; BE830153A; SE7506743L; GB1445967A; ATA451475A; DE2428792A1; SE420727B; JPS5111791A; US3962449A

Description

EjäCT ΓβΊ m,KUULUTUSJULKAI*U c o o r Q

«Ti [BJ (11) utläcgnincsskrift 5 7759 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1980 ^ T ^ (51) K*.!k?/tacCL3 C 07 D 471/08 SUOMI—FINLAND (21) Patanttlhakamu· — Pat«ft<an*6kn]n| 751726 10.06.75 'r " (23) AlkupUvi—GUtighutsdag 10.06.75 (41) Tullut ]ulklMlul — Bllvlt off«mll| 15.12.75

Fatantti-ja rakistarihallftus (44) Niht^Ju+p™ j. kuuLjuiiui™ pvm.-

PabMilh och ngittentynlNn AmMcmi uttagd oeh utl.*krfft*n publleurad 30.06. Ö0 (32)(33)(31) Pyydutty «tuolkuu*—Bagirtf prtorttat ll.06.7I+

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+28792.1 (71) Knoll AG, 67 Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (72) Fritz Binnig, Fussgönnheim, Manfred Raschack, Weisenheim am Sand,

Hans Jörg Treiber, Briihl, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara Ν,Ν'-substituerade bispidinderivat

Nykyään lääkinnässä käytettyihin sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineisiin liittyy sivuvaikutuksia, esim. negatiivinen vaikutus sydämen supistusvoimaan. Siten näiden valmisteiden käyttö ei ole ongelmatonta ja vaatii vaaratekijöiden huolellis-ta punnitsemista (vrt. esim. Miirtz et ai., Med. Mschr., 2k, 239-21+5 (1970), Bleifeld et ai., Dtsch. Med. Wschr., 96, 671-680 (1971))· Siksi on toivottavaa kehittää sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineita, joilla on suurempi turvallisuusetäisyys " sykinnän epäsäännöllisyyttä estävän annoksen ja negatiivisesti lihaksia supista van annoksen välillä, so. laajempi lääkitysalue kuin esim. nykyisin tunnetuilla aineilla antatsoliini, lidokaiini ja N-propyyliajmaliini.

Julkaisussa The Journal of Organic Chemistry, 33 (1968):1 s. 355-359 on esitetty Ν,Ν'-dialkyylibispidiinien valmistus saattamalla 1-metyyli-l+-piperidoni reagoimaan metyyliammoniumasetaatin ja paraformaldehydin kanssa metanolissa ja senjälkeen pelkistämällä saatu yhdiste Wolff-Kischner-pelkistyksellä. Valmistetuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan fysiologista vaikutusta.

57759

Nyt on havaittu, että määrätyt bispidiinijohdannaiset sopivat hyvin sydäntoiminnan häiriöiden hoitoon.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-subs-tituoitujen bispidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava / V-\

R'-N > N-R" I

\ / / jossa R' on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaksi fenyylitähdettä, sekä niiden fysio logisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on - yleinen kaava R ^=° 11 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava

r"-nh2 III

jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja senjälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R' ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.

Keksinnön mukainen menetelmä on tavallinen Mannich-reaktio. Siinä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat esim. tetrahydrofuraani, kloroformi, metyleeni-kloridi ja erityisesti metanoli, etanoli ja isopropanoli. Reaktion happoina tulevat mieluiten kysymykseen jääetikka ja suolahappo. Reaktiossa voidaan formaldehydiä myös käyttää paraformaldehydin muodossa. On edullista suorittaa reaktio kohotetussa lämpötilassa, esim. käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.

3 57759

Jos saaduissa tuotteissa R' tai R" on bentsyyliryhmä, tämä voidaan lohkaista ' hydraamalla katalyyttisesti, saatu amiini saattaa reagoimaan halogeeniyhdisteen R’-Hal tai R"-Hal kanssa, joissa kaavoissa R1 ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, mieluiten klooriatomi. Sopivimmin reaktio halogeeniyhdisteen kanssa tapahtuu alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa ja korkealla kiehuvassa, reagoimattomassa liuottimessa, esim. ksyleenissä tai metyyli-isobutyyli-ketonissa.

Fysiologisesti sidettävinä happoina tulevat mm. kysymykseen suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo ja sitruunahappo.

^ Uusien yhdisteiden teho sykkeen epäsäännöllisyyteen osoitettiin eläinkokeil la määrittämällä marsujen vasemman sydäneteisen toiminnallinen vastaanottamatto-muusaika kaksoissähköärsytyksen avulla Govier W.C., J. Pharmacol. Exp. Therap., lh8, 100-105, (1965) mukaan. Näissä koe-olosuhteissa kaikki nykyään lääkkeinä käytetyt lukuisat sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet, joiden kemiallinen rakenne ja ihmiseen kohdistuva vaikutus vaihtelee, pidentävät toiminnallista vastaanotta-mattomuusaikaa. Lisäksi menetelmä mahdollistaa kuvan saamisen aineiden vaikutuksesta sydänlihaksen supistumisvoimasta (Reuter ja Heeg, Naunyn-Schmiedebergs’s Arch.Pharmak., 268, 323-333 (1971)» Zetler ja Strubelt, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmak., 271» 335~3^5 (1971))· Siten menetelmä sopii hyvin keksittäessä aineita, joilla on laajempi lääkitysalue, so. suurempi turvallisuusetäisyys sykin-nän epäsäännöllisyyttä estävän ja negatiivisesti supistavan tehoannoksen välillä.

Aineita kokeiltaessa tehtiin kiilloinkin 18-30 yksittäiskoetta. Jokaista ainetta kohti kokeiltiin kuuden sydäneteisvalmisteen vähintään kolme annostusta. Annosten tehosuhteille laskettiin lineaariset regressiofunktiot (A. Lindner, Statistische Methoden, 3. Aufl., Birkhäuser Verlag, Basel (1969)), jolloin käy-- tettiin prosentuaalisia maksimipoikkeamia lähtöarvosta kolmeenkymmeneen minuuttiin saakka koeaineen lisäämisestä haudenesteeseen.

57759 f 8 '

M H

M g M fl

M I

Vm» fl 5 Jo O'o ^ o

hm es M H O O

mi··.

i? ·

•HB

a I

a 1 ‘ wr>

H

Ό OO O O'

m «"* O t)· o O

3 β *· ·» ·> «v ·» •p g o o o o o

MM oli D * « « I

M > m fl .tr» «O V) to © fl M «S N N P* «Ί 5 li a o Q o o a •Pm g « u W W tq •HP,© P, fl Λ p m xt W w > H i .... —_____ _____ _______

O

ä ^ fl «H +»

M rH -P

fl fl i ^ *S 4J f'·

Irt ^ «*> ^ n o m *o **> r- O Ό

κβΑ^Η O <*· O H

P. 3 fl ^ © o fl O O o o o M-P© w w W ° H fl o «fl N „ _ . „

>J w IO to to to to •5-9 M es es es es p» fl fl o Q ooa

“ ¢7 W « w w S

0 -p m

Λ fl S

I I I I I

1 O · Ή ·Η d fl -p »h m a W m I S N *·? ai © m p» K fl m h +> a -h -h «i fl S ® -p H fl

P, © P» I -H fl M «H ►» M

M © Ό P.M fl · fl fl K *H

S O rH -H ,© M "H P, M

fl S M fc*«H *H M M O O

©m P, Ρ>Ά «β Ά fl fl m

OM O B M JM M P, M -P

A* m © m © P, - P. O ifl fl

3 h ö m *h m nm .*} fl m -P

S:OM I IM · M M f' M fl CO fl fl n αα-,ρ K .© M »rH -3 5 57759

Taulukon 1 sarakkeessa I on uusien yhdisteiden kaksi tyypillistä edustajaa ja tunnettuja sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineita. Sarakkeessa II on vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen, sarakkeessa III supistusvaikutus ja sarakkeessa IV yhdisteiden lääkitysalue. on tehoannos, joka pidentää vastaanottamattomuusaikaa 25 $ tai vähentää supistusvoimaa 25 $· Taulukosta ilmenee, että verrattuina tunnettuihin aineisiin uudet aineet . ovat sydämen halutun eykintää säätävän vaikutuksen ja ei-toivotun supistu-vuushäiriön välisen turvallisuusetäisyyden suhteen selvästi ylivoimaisia.

Sispidiinijohdannaisten vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen voitiin osoittaa myös terveissä koe-eläimissä kokeellisesti synnytetyillä sy-^ dämen sykehäiriöillä. Jos rottiin ruiskutettiin jatkuvasti suoneen akonitii-nia, näkyi elektrokardiogrammissa sydänsykkeen vaikeita häiriöitä kuten li-säsykäyksiä ja kammiovärinää tai lepatusta, jotka lopulta johtavat koe-eläin-"" ten kuolemaan. Esikäsittelemällä esim. H-isopropyyli-N’-p-fenyylietyylibis-pidiinillä tai f^lT-dibenteyylibiepidiinillä voidaan nämä sydämen haitalliset sykehäiriöt estää tai annettaessa jatkuvasti akonitiinia huomattavasti hidastaa. Tämän kokeellisen sykkeen epäsäännöllisyysmallin luotettavuus on jo osoitettu kliinisesti kokeiltujen vakiolääkkeiden avulla ja se sopii hyvin sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineiden eläinkokeelliseen määrittelemiseen. (Bianchi et ai., Arzneim. Forsch., 18, 845-850 (1968), Haas ja Busoh, Arzneim. Forsch., 18, 401-407 (1968), Haas et ai., Arzneim, Forsch., 21, 1392-1599 (1971)» Marmo, tfaunyn-Sehmiedelberg's Arch. Pharmakol., 269, 231-247 (I97l)t Strubelt et ai., Naunyn-Schmiedebergs’s Arch. Pharmakol., 271, 546-360 (1971))· Taulukosta 2 ilmenevät tämän kokeen tulokset. ^25 EB^0 ovat suoneen annetut annokset mg/kg käytettyä akonitiinia, jotka akoni-tiinikontrolliin verrattuna kohottavat 25 ^ ja 50 ^ lisäsykäyksiä, kammioti-heäsykintää ja kammiolepatusta.

6 57759 t "ύ co ir> 5 /-s /-» Ό- u-j r-» •Η + + ·» ·> + 4- φ Tf O' 4» H .

6

CQ

•rl a

•H

1¾ CL-H H ro ts,.: lAooco^H t^-it * D # »K J] ** ft * ^ n

I 2 H M H . N H M

•H «H r4 cH

fcfc

Pi+* O Φ Ö.-H β fl P«>H "rl «rl

0 S OO

3 g « « · '__

•H

CM <H

0 rl 1 * 13 ή g Ό S li NOO p·» CO CO _ 00 £ O » N O ** P) ^ ·| ft *t «t ft

_® H H O H H H

a φ ja

•H

•Ö O» te * ------- «s 10 o to O to o 3 CM to O to CM to 5 Q Q a Q Q Q 3

Mb] M M M M £ t , ! ® ® s « t 3 I 3 ** & t! 5 a «e ® §

s o 4* o H

«§ a5 £ S

« IS 1 w *3 Λ X 8 ►4 M e M + T 57759

Annettaessa suoneen, ilmenee tällöinkin uusien yhdisteiden ylivoimainen teho. Tämän lisäksi uudet sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet ovat suun kautta annettuina noin kymmenen kertaa tehokkaampia kuin prokaiiniamidi. Lisäksi tunnetuista sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineista poiketen ne eivät alenna verenpainetta.

Uudet yhdisteet voidaan antaa suun kautta, suoneen tai lihakseen. Suun kautta annettaessa annos on noin 1-10 mg/kg/päivä ja suoneen tai lihakseen annettaessa noin 0,05-1,0 mg/kg/päivä. Sopivia antomuotoja ovat esim. tabletit, rakeet ja liuokset.

Lähtöaineiden valmistus " N,N’-dibentsyylibispidoni

Neljään litraan kolmikaulakolvissa suspendoitiin 63 g paraformaldehydiä seokseen, jossa oli 1 000 ml metanolia, 107 g bentsyyliamiinia ja 62 g jääetikkaa. Tätä seosta kuumennettiin kiehuvaksi pystyjäähdyttäen ja puolen tunnin aikana sekoittaen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 189 g N-bentsyylipiperid-4-onia ja 60 g jääetikkaa JOO ml:ssa metanolia. Kolmen tunnin kuluttua liuotin poistettiin täysin tislaamalla. Tislausjäännös tehtiin voimakkaasti emäksiseksi liuoksella, jossa oli 126 g kaliumhydroksidia 140 ml:ssa vettä ja tämän jälkeen orgaanista ainesta uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tislattiin vakuumissa. Saatu tisle (292 g) tislattiin uudelleen, jolloin saatiin lämpötilassa 185°C/0,15 torr 190 g (60 % teoreettisesta) analyysipuhdasta Ν,Ν’-dibent-syylibispidonia, joka seisoessaan jähmettyi ja kiteytettiin uudelleen matalalla kiehuvasta petrolieetteristä, sp. 70-71°C.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: • · /-^- \ - Bispidoni: R^N W) N-R2 \_/ / ^ Taulukko 3 R.j Saanto Kiehumapiste Sulamispiste (% teoriasta) °C/torr CH3 n-heksyyli 58,9 92-95/0,1 CH3 bentsyyli 32,1 127-135/0,1 63 CH3 Λ-fenyylietyyli 15»2 148-151/0,1 72 isopropyyli /*-fenyylietyyli 47,5 81,83 fenyylietyyli fenyylietyyli 24,4 185-210/0,08 8 57759

Esimerkki 1 N,N'-dibentsyylibispidiini

Yhden litran kolmikaulakolviin lisättiin 95 g Ν,Ν'-dibentsyylibispidonia ja 98 g kaliumhydroksidia 650 ml:ssa trietyleeniglykolia. Kun sekoittaen oli hitaasti lisätty 65 g 80 #:ista hydratsiinihydraattia, kuumennettiin kolmen tunnin aikana hitaasti pystyjäähdyttäen kiehuvaksi. Tämän jälkeen haihtuva aines poistettiin tislaamalla, kunnes sisälämpötila oli 220°C. Jäähdyttämisen jälkeen sekä tislettä että 600 ml:11a vettä laimennettua jäännöstä uutettiin tarkoin eetterillä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen tislattiin va-kuumissa, jolloin saatiin lämpötilassa 178-l83°C/0,35 torr 68,5 g (75,5 % teoreettisesta) analyysipuhdasta N,N'-dibentsyylibispidiiniä. Hydrokloridin sp.

8U-86°C (isopropanolista).

Kuten esimerkissä 1 valmistettiin: ..... /“T s

Bispiduni: R^-N^ J_ jf-Rg

Taulukko k R R Saanto giehumapiste {% teoriasta) C/torr CH^ n-heksyyli 59,5 1U8/15 CH3 bentsyyli 73,2 107-108/0,5 isopropyyli P-fenyylietyyli 23,3 121/0,12 fenyylietyyli fenyylietyyli 32,7 157—165/0,01

Esimerkki 2 N-difenyylimetyyli-N1-metyylibisnididiini

Kuumennettiin 2k tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 1 k g (0,1 moolia) N-metyylibispidiinia, joka oli valmistettu hydraamalla debentsyloivasti platina-hiilikatalyytillä N-bentsyyli-N’-metyylibispidiinista (vrt. taulukon U yhdisteeseen 2), 2k,J g (0,1 moolia) bentshydryylibromidia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia. Jäähtyneeseen reatkioseokseen lisättiin vettä, orgaaninen faasi poistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin korkeavakuumissa. Tämän jälkeen jähmettyvä öljy voidaan kiteyttää uudelleen di-isopropyylieetteristä, kp. 150-155°C/ 0,01 torr, sp. 66°C, saanto 2U,8 g (81 % teoreettisesta).

9 57759

Esimerkki 3 N-(U,^-difenyylibutyyli )-N,-metyyli'bispidiini

Kuumennettiin viisi tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 14 g (0,1 moolia) N-metyylibispidiiniä, 2*+,5 g (0,1 moolia) U,k-difenyylibutyylikloridia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa ksyleeniä. Jäähtyneeseen reaktiopanok-seen lisättiin vettä, liuotinfaasi eristettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin vakuumissa, kp. 190°C/0,2 torr, saanto 22,9 g (66 % teoreettisesta).

Claims

10 57759 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R'-(/ ) \-R" I \- J / jossa R' on 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaitsi fenyylitähdettä, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava ,-( )=0 II jossa R* merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava r"-rh2 III jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja sen jälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R* ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.